Ändringar i denna text

Skriv ut T T Läs upp      Vad är en FASS-text?

Gå direkt till: Välj rubrik Indikationer Kontraindikationer Dosering Varningar och försiktighet Interaktioner Graviditet Amning Trafik Biverkningar Överdosering Farmakodynamik Farmakokinetik Innehåll Blandbarhet Miljöpåverkan Hantering, hållbarhet och förvaring Egenskaper hos läkemedelsformen Förpackningsinformation OK

Indikationer

Egentlig depression med melankoli. Djupa eller långvariga egentliga depressioner utan melankoli. Paniksyndrom med eller utan agorafobi. Agorafobi. Tvångstillstånd. Associerade symptom vid narkolepsi (speciellt kataplexi, sömnparalys och hypnagoga hallucinationer). Idiopatiskt smärtsyndrom med depressiva symptom.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot klomipramin eller mot något hjälpämne. Korsöverkänslighet mot tricykliska antidepressiva av dibensazepin-gruppen. Nyligen genomgången hjärtinfarkt. Samtidig behandling med MAO-hämmare. Kongenitalt långt QT-syndrom.

Dosering

Dos och administrering bedöms individuellt för varje patient. Optimal effekt bör eftersträvas med så låg dos som möjligt. Detta gäller speciellt äldre och yngre patienter vars autonoma nervsystem kan vara mer instabilt än hos andra åldersgrupper. Anafranil tabletter och Anafranil Retard depottabletter bör sväljas hela. Depottabletterna kan delas men får ej krossas eller tuggas.

För att förebygga QT_c förlängning och förebygga utveckling av eventuell serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till rekommenderade doser och att varje dosökning görs med försiktighet när läkemedel som förlänger QT_c intervall eller andra serotonerga läkemedel ges samtidigt (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Allmänna riktlinjer för äldre: Dagsdosen bör hållas låg och inledas med 10 mg. Dosen höjs stegvis med 10 mg var eller varannan dag. Dagsdosen uppdelas på två dostillfällen.

Depressionsbehandling av vuxna: Behandling med enbart tabletter inleds i regel med en dagsdos på 25-50 mg. Dagsdosen ökas gradvis upp till 75-150 mg under första veckan. Dosen ges vid ett eller uppdelas på tre tillfällen. 3×25 mg kan direkt bytas mot en depottablett 75 mg. Huvuddelen av dosen kan med fördel ges till kvällen. Dosen bibehålls tills en tydlig förbättring av det depressiva tillståndet inträtt. Behandlingen bör pågå under minst 3, vanligen 6 månader efter symptomfrihet. Utsättning bör ske successivt.

Terapeutiska effekten kan i regel bedömas först efter 2-3 veckors behandling. Om förbättring av patientens tillstånd ej inträtt inom en månad bör specialist konsulteras.

Ångest med panikattacker, agorafobi: Behandlingen inleds med 10 mg dagligen och dosen höjs därefter stegvis tills påtaglig effekt ses, oftast mellan 25-100 mg dagligen. Om så erfordras kan dosen höjas till 150 mg dagligen. Doshöjning bör ske med större försiktighet än vid behandling av depressioner då vissa patienter initialt kan reagera med övergående ångestförstärkning. Behandlingen är långvarig (minst 6 månader).

Tvångstillstånd: Dosen höjs stegvis tills påtaglig effekt ses, ibland till 150-200 mg dagligen. Som regel är en försiktig doshöjning indicerad på grund av stor biverkningskänslighet.

Narkolepsi: Initialt ges 25 mg till natten och dosen höjs sedan gradvis under 2-4 veckor. Den maximala dosen är ofta lägre än vid depressionsbehandling (25-100 mg). Effekten kan sätta in redan efter 1-2 dygn. "Rebound" av kataplexi kan förekomma vid utsättande. Behandlingen är långvarig.

Idiopatiskt smärtsyndrom: Behandlingen inleds med 10 mg/dag. Dosen höjs därefter stegvis tills påtaglig effekt ses. Som regel är en försiktig doshöjning indicerad på grund av stor biverkningskänslighet. Dosen är individuell och kan variera mellan 25-150 mg/dygn.

Intramuskulär behandling: Behandlingen inleds med 25-50 mg (1-2 ampuller). Dosen ökas dagligen med en ampull upp till 100-150 mg (4-6 ampuller). Sedan tydlig förbättring av det depressiva tillståndet inträtt kan behandlingen gradvis övergå till peroral underhållsbehandling. Vid övergång till oral behandling motsvarar 2 tabletter Anafranil 25 mg en ampull à 25 mg.

Intravenös infusionsbehandling: En till tre ampuller (25-75 mg klomipramin) löses väl i 250-500 ml fysiologisk koksaltlösning eller 5%-ig isoton glukoslösning och ges en gång dagligen under 1½-3 timmar. Terapeutisk effekt inträder oftast inom den första veckan. Infusionsbehandlingen bör därefter fortsätta i ytterligare 3-5 dagar. Därefter sker ett gradvis byte till peroral medicinering. Vid övergång till oral behandling motsvarar två tabletter Anafranil 25 mg i regel en ampull à 25 mg.

Användning hos barn och ungdomar under 18 år

Hos barn och ungdomar finns det inte tillräckliga bevis för säkerheten och effekten av Anafranil vid behandling av depressiva tillstånd, ångest- och panikattacker, narkolepsi och kroniska smärttillstånd. Användning av Anafranil hos barn och ungdomar under 18 år på dessa indikationer rekommenderas därför inte. Ingen erfarenhet finns av behandling av barn som är yngre än 5 år.

Varningar och försiktighet

Anafylaktisk chock: Isolerade fall av anafylaktisk chock har rapporterats. Speciell försiktighet bör iakttas vid intravenös administrering av Anafranil.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring: Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Andra psykiska tillstånd för vilka Anafranil förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Modifiering av behandlingen, inkluderande eventuellt avbrytande av läkemedlet, bör övervägas för dessa patienter, särskilt om ovannämnda förändringar är allvarliga, snabbt insättande eller inte har varit en del i patientens tidigare symptom (se avslutande av behandlingen i avsnitt Varningar och försiktighet).

Användning hos barn och ungdomar under 18 år: Anafranil ska inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. Kliniska studier av depression hos barn i denna åldersgrupp har inte påvisat någon effekt för denna grupp av läkemedel. Kliniska studier av andra antidepressiva läkemedel har påvisat risk för suicidalitet, självskadebeteende och fientlighet hos barn och ungdomar. Denna risk kan också föreligga för Anafranil. Behandling med Anafranil är också förenat med risk för kardiovaskulära biverkningar i alla åldersgrupper. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling.

Ingen erfarenhet finns av behandling med barn som är yngre än 5 år. Familjer och vårdnadshavare alla patienter, vilka behandlas med antidepressiva läkemedel för både psykiatriska och andra indikationer, skall uppmärksammas på behovet att monitorera patienter för uppkomsten av andra psykiatriska symptom (se Biverkningar) såväl som uppkomsten av självmordsbeteende samt att rapportera dessa symptom omedelbart till läkare.

Recept på Anafranil bör skrivas ut på den minsta förpackningen för att minska risken för överdos.

Andra psykiatriska effekter: Vid behandling av det depressiva inslaget hos patienter med schizofreni kan de psykotiska symptomen förvärras. Hos patienter med manodepressiv psykos kan en förskjutning mot den maniska fasen äga rum.

Kardiovaskulära sjukdomar: Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Anafranil till patienter med: Hjärtinsufficiens, AV-block och vissa andra arytmier.

Det finns en risk för QT_c-förlängning och Torsades de points, särskilt vid plasmakoncentrationer av klomipramin som överskrider de terapeutiska. Höga plasmakoncentrationer av klomipramin kan uppstå vid terapeutiska doser om klomipramin administreras tillsammans med serotoninupptagshämmare, SSRI, eller serotonin- eller noradrenalin återupptagshämmare, SNRI. Därför skall samtidig administrering av läkemedel som kan orsaka ackumulering av klomipramin undvikas. Även samtidig användning av läkemedel som kan förlänga QT intervallet skall undvikas (se Dosering samt Interaktioner).

Det är fastställt att hypokalemi utgör en riskfaktor för QT_c-förlängning och Torsades de points. För att undvika ökad risk för QT_c-förlängning bör hypokalemi behandlas innan Anafranil insättes (se Dosering). Anafranil bör användas med försiktighet tillsammans med SSRI, SNRI och diuretika.

Patienter med hjärtsjukdomar under långvarig behandling med höga doser bör fortlöpande undersökas med avseende på hjärtfunktion. Detsamma gäller äldre patienter under långvarig behandling med höga doser. Patienter med benägenhet för ortostatism bör regelbundet kontrolleras med avseende på blodtryck. Hos patienter med hypertyreoidism kan oönskade kardiella effekter förväntas öka som ett resultat av antikolinerga effekter.

Konvulsioner: Okontrollerad epilepsi, sänkt kramptröskel. Utsättning av kramptröskelhöjande substanser (t ex bensodiazepiner) bör ske med försiktighet. Patienter med epilepsi skall ha adekvat antiepileptisk medicinering under behandlingen.

Serotonergt syndrom: På grund av risken för serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till de rekommenderade doserna. Serotonergt syndrom med symptom som konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, delirium och koma kan förekomma när klomipramin ges samtidigt med serotonerga läkemedel som SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva eller litium (se Dosering samt Interaktioner). Vissa opioider medför samma problematik (dextrometorfan, petidin och tramadol).

Samtidig behandling med serotoninåterupptagshämmare och MAO-hämmare skall undvikas på grund av risk för serotonergt syndrom. För patienter som tidigare behandlats med irreversibla MAO-hämmare bör minst 14 dagar förflyta innan patienten överförs till Anafranil. Patienter som behandlats med reversibla MAO-hämmare med kort halveringstid (t ex moklobemid) kan överföras till Anafranil efter ett dygn. Omvänt bör cirka två veckor förflyta innan patienter som behandlats med Anafranil överförs till en MAO-hämmare.

Antikolinerga effekter: Behandling med Anafranil kan leda till ökad kariesrisk hos vissa patienter till följd av minskad salivsekretion, speciellt vid långtidsbehandling. Patienterna bör därför informeras om vikten av noggrann tandhygien. Hos kontaktlinsbärare kan minskat tårflöde förorsaka skador på hornhinnan.

Attack av akut glaukom, orsakad av pupillvidgning, kan utlösas hos en person med grund främre kammare och trång kammarvinkel, vilket dock är ovanligt.

Särskilda patientpopulationer: Svår njur- eller leverinsufficiens. Binjuremärgtumörer, t ex feokromocytom. Uttalad ortostatism. Prostatahypertrofi och benägenhet för urinretention.

Anafranil kan orsaka paralytisk ileus, speciellt hos äldre och sängliggande patienter, därför skall den användas med försiktighet till patienter med kronisk obstipation.

Hud- och slemhinneblödningar har rapporterats vid behandling med Anafranil. Anafranil bör därför användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som ger ökad risk för blödningar, t ex antikoagulantia, salicylsyraderivat, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) samt hos patienter med känd blödningsbenägenhet.

Avslutande av behandlingen: Hastigt utsättande av klomipramin kan ge upphov till utsättningssymptom, se vidare Biverkningar. Om beslutet har fattats att avsluta behandlingen, skall läkemedlet så fort som möjligt utsättas, men med medvetande om att snabb utsättande kan vara förenat med utsättningssymptom (se Biverkningar).

Laktos och sackaros: Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, fruktosintolerans, total laktasbrist, sukras-isomaltas brist eller glukos-galaktosmalabsorption. Detta gäller endast Anafranil tabletter och inte Anafranil Retard eller Anafranil injektionsvätska.

Interaktioner   (Läs mer om interaktioner)

Effekten av andra läkemedel på klomipramins farmakokinetik

Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP2D6 (t ex kinidin, propafenon, terbinafin, paroxetin, fluoxetin, moklobemid m fl) kan leda till förhöjda koncentrationer av klomipramin och den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin. Fullständig hämning av enzymet kan ge upp till 3 gånger högre plasmakoncentrationer av de aktiva substanserna. En reduktion av klomipramindosen kan krävas vid insättning av CYP2D6-hämmare och en ökning kan krävas vid utsättning. Indikationer finns för att också hämmare av enzymet CYP3A4 och/eller transportproteinet P-glykoprotein (makrolidantibiotika, vissa svampmedel, flera HIV proteashämmare, etc) kan ge ökade plasmakoncentrationer av de båda aktiva substanserna.

Enzymerna CYP2C19 och CYP3A4 samt möjligen CYP1A2 förefaller katalysera metabolismen av klomipramin till den aktiva N-desmetylmetaboliten. Hämmare av dessa enzym kan öka plasmakoncentrationen av klomipramin och sänka koncentrationen N-desmetylklomipramin. Interaktionens kliniska relevans är okänd.

Läkemedel som inducerar cytokrom P450 enzymer ökar sannolikt klomipramins metabolism. Detta kan ge en reduktion av de aktiva substansernas plasma koncentrationer och därmed av den terapeutiska effekten. En justering av dosen krävs sannolikt vid in- och utsättning av inducerande läkemedel. Kända inducerare är t ex rifampicin, antikonvulsiva läkemedel, vissa HIV-läkemedel, johannesört (Hypericum perforatum), cigarettrök mm.

Rökning inducerar enzymet CYP1A2. Hos rökare var steady state plasma koncentrationen av klomipramin sänkt 2-faldigt jämfört med hos ickerökare (ingen förändring i N-desmetylklomipramin). En dosjustering kan krävas vid en drastisk förändring av cigarettkonsumtionen.

Effekter av klomipramin på andra läkemedels farmakokinetik

Klomipramin hämmar enzymet CYP2D6. Klomipramin kan därför ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta är särskilt viktigt för läkemedel vars dos titreras individuellt t ex B-blockerare, antiarrytmika, tricykliska antidepressiva medel, SSRIs, mianserin, venlafaxin, många neuroleptika etc.

Följande kombinationer med klomipramin bör undvikas

Moklobemid: Vid övergång från en serotoninupptagshämmare till MAO-hämmaren moklobemid måste ca 2 veckor förflyta innan behandling med moklobemid insättes. På grund av den långa halveringstiden för serotoninupptagshämmare finns det annars en risk att utveckla serotonergt syndrom (konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, diarré). Patienten kan däremot byta från moklobemid till serotoninupptagshämmare efter 24 timmar eftersom moklobemid har kort halveringstid. Moklobemid är en potent hämmare av CYP2D6.

Tioridazin: Kombinationer med tioridazin kan ge svåra hjärtarytmier.

Följande kombinationer med klomipramin kan kräva dosanpassning

Adrenalin: Terapeutiska doser av tricykliska antidepressiva har gett en 3-faldig ökning av adrenalins pressoreffekt. Samtidig behandling kan utgöra en risk för ökad kardiovaskulär effekt av adrenalin.

Cimetidin: H2-receptor agonister hämmar ett flertal cytokrom P450 enzymer, inklusive CYP2D6 och CYP3A4 och kan därigenom höja koncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Dopamin: Dopamin frisätter noradrenalin vars effekt kan förstärkas när dess återupptag i adrenerga nerver är blockerad. Dopamin skall därför endast ges i låga doser till patienter som behandlas med antidepressiva medel och de cirkulatoriska effekterna skall noga övervakas.

Fenobarbital: Barbiturater kan minska plasmakoncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Fluoxetin: Fluoxetin har en starkt hämmande effekt på CYP2D6, det enzym som metaboliserar tricykliska antidepressiva. Plasmakoncentrationen av antidepressiva kan därför stiga kraftigt om fluoxetin insättes. På grund av den långa halveringstiden för fluoxetin och dess metabolit kan interaktionen kvarstå veckor efter avslutad behandling. Vid insättning av fluoxetin kan hämningen uppträda först efter flera dagar och därefter öka gradvis i veckor.

Fluvoxamin: Fluvoxamin hämmar enzymen CYP1A2 och CYP2C19. Samtidig behandling med fluvoxamin och tricykliska antidepressiva har resulterat i ökad plasmakoncentration av de tricykliska medlen. Steady-state serum koncentrationer av klomipramin ökade ca 4 gånger vid samtidig administrering av fluvoxamin.

Kinidin och propafenon: Kinidin och propafenon är potenta hämmare av CYP2D6. En kombination med tricykliska antidepressiva kan sannolikt öka koncentrationen av antidepressiva till nivåer jämförbara med en långsam metaboliserare avseende CYP2D6.

Klonidin: Den blodtrycksnedsättande effekten av klonidin kan möjligen reduceras av tricykliska antidepressiva.

Kodein: Kodein är sannolikt verksamt genom att O-demetyleras till morfin via CYP2D6. Denna bioaktivering hämmas av ett flertal CYP2D6-substrat såsom t ex antidepressiva medel. Dessa läkemedel kan därför motverka effekten av kodein.

Levomepromazin: Plasmakoncentrationen av klomipramin och dess demetylerade metabolit tenderar att öka vid samtidig administrering av levomepromazin.

Metylfenidat: Kan genom hämning av metabolismen höja koncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Morfin: Klomipramin förstärker den analgetiska effekten av morfin. Detta kan delvis förklaras av att antidepressiva medel ökar biotillgängligheten av morfin.

Neuroleptika: Ett flertal neuroleptika och de flesta antidepressiva medel metaboliseras av CYP2D6 och de kan därför hämma varandras metabolism, ge förhöjd koncentrationen av tricykliska antidepressiva läkemedel och därigenom orsaka sänkt tröskel för konvulsioner och epileptiska anfall.

Noradrenalin: Effekten av noradrenalin förstärks av tricykliska antidepressiva eftersom de hämmar upptaget av noradrenalin i adrenerga nerver. Samtidig administrering utgör en risk för adrenergt syndrom.

NSAIDs och antikoagulantia: Farmakodynamiska interaktioner med läkemedel som ger ökad risk för blödningar, t ex antikoagulantia, salicylsyraderivat, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) och bör beaktas på grund av ökad risk för blödning då klomipramin ges samtidigt.

Paroxetin och sertralin: Paroxetin har en starkt hämmande effekt på CYP2D6 som metaboliserar tricykliska antidepressiva. Sertralin har också en hämmande effekt på CYP2D6. Detta kan resultera i en kraftigt ökad plasmakoncentration av antidepressiva medel.

Warfarin: Vissa tricykliska antidepressiva kan förstärka den antikoagulatoriska effekten hos kumarina läkemedel som warfarin. Detta sker möjligen genom hämning av dess metabolism (CYP2C9). Det har inte visats att klomipramin har förmågan att hämma metabolismen av antikoagulantia, som warfarin, men en noggrann monitorering av plasma protrombin rekommenderas vid in- och utsättning av klomipramin.

Svaret på alkohol kan förstärkas vid samtidigt intag av klomipramin.

Graviditet   (Läs mer om graviditet)

Kategori C.

Erfarenhet med Anafranil under graviditet är begränsad. Eftersom det har funnits enstaka rapporter av möjligt samband med användningen av tricykliska antidepressiva och biverkningar (utvecklingsstörningar) på foster, skall behandling med Anafranil undvikas under graviditet om inte förväntade fördelar överväger jämfört med den potentiella risken för fostret.

Tri- och tetracykliska antidepressiva passerar placenta.

Nyfödda vars mödrar hade behandlats med tricykliska antidepressiva medel ända till förlossningen visade utsättningssymptom såsom dyspné, letargi, kolik, irritabilitet, hyper- eller hypotension samt tremor, spasmer och konvulsioner under de första timmarna eller dagarna.

Klomipramin har hos nyfödda också beskrivits ge upphov till bl a tremor och krampanfall.

För att undvika dessa symptom, bör Anafranil om möjligt gradvis sättas ut åtminstone 7 veckor före beräknat förlossningsdatum.

Amning   (Läs mer om amning)

Grupp III.

Klomipramin passerar över i modersmjölk och bör inte ges till ammande mödrar annat än i de fall då moderns behov bedömts vara större än den potentiella risken för barnet.

Trafik   (Läs mer om trafik)

Vid behandling med klomipramin kan, hos vissa patienter, reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

Biverkningar   (Läs mer om biverkningar)

Tricykliska antidepressiva har antikolinerga effekter som är dosberoende och som minskar under behandlingens gång. Biverkningar minskar vanligtvis efter en tids behandling. Vanligaste biverkan är muntorrhet (mer än 50%). Biverkningarna redovisas efter organsystem och frekvens (mycket vanlig ≥1/10, vanlig ≥1/100, <1/10, mindre vanlig ≥1/1000, <1/100, sällsynt ≥1/10 000, <1/1 000, mycket sällsynt <1/10 000, okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med klomipramin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Malignt neuroleptika syndrom är en mycket sällsynt oönskad reaktion när patienter behandlas med Anafranil. Allvarliga symptom eller ändringar i biologiska parametrar som kan ha samband med Anafranil är rabdomyolys, kreatininkinasstegring, myoglobinuria samt muskelstelhet.

En initial ökning av ångest kan erfaras av patienter med ångesttillstånd. Dessa symptom försvinner inom 1-2 veckor. Äldre patienter är speciellt känsliga för antikolinerga effekter och för neurologiska, psykiska och kardiovaskulära reaktioner.

Förekomsten av kramper tycks vara dosrelaterad. I händelse av allvarliga biverkningar, t ex av neurologisk eller psykiatrisk art eller allergiska hudreaktioner skall behandling med Anafranil utsättas.

Symptom vid utsättning: Om behandlingen avbryts abrupt, särskilt efter en längre behandlingstid och med höga doser, uppträder ofta symptom i form av allmän sjukdomskänsla, illamående och tarmbesvär, darrighet och svettningar, sömnstörningar, overklighetskänsla och irritabilitet. Därför bör behandlingen avslutas gradvis, ibland under loppet av åtskilliga veckor. Risk finns annars att symptomen tolkas som ett recidiv och att läkemedelsbehandlingen förlängs i onödan.

Överdosering   (Läs mer om överdosering)

Stora individuella variationer. Barn är proportionellt sett mer känsliga. Kliniska tecken på överdosering med Anafranil liknar de som rapporterats för andra tricykliska antidepressiva. Hjärtpåverkan och neurologiska störningar är huvudkomplikationer. Oavsiktligt intag hos barn skall bedömas som allvarligt och potentiellt dödligt oavsett intagen mängd.

Symptom uppträder i allmänhet inom 4 timmar efter intag och når sin högsta allvarlighetsgrad efter 24 timmar. På grund av försenad absorption (antikolinergisk effekt), lång halveringstid samt enterohepatisk cirkulation, kan patienten utsättas för risk upp till 4-6 dagar.

Symptom: Symptomdebuten kan dröja eller komma snabbt och överraskande. Under de första timmarna dåsighet eller excitation, oro, hallucinationer men även extrapyramidala symptom. Mydriasis, takykardi, urinretention, torra slemhinnor, nedsatt tarmmotorik (toxisk megakolon i enstaka fall). Kramper. Feber. Senare plötsligt insättande CNS-depression, medvetslöshet, andningsdepression. Oftalmoplegi. Hjärtsymptom: Breddökade QRS-komplex, vanligen parallellitet mellan QRS-bredd och förgiftningens svårighetsgrad. Arytmier, främst de ventrikulära innebär risk (VT, "torsade de pointes", ventrikelflimmer); hjärtsvikt, blodtrycksfall, kardiogen chock. I uppvakningsskedet eventuellt åter förvirring, oro, hallucinos, ataxi, muskelstelhet, ARDS beskrivet vid svår förgiftning. Enstaka fall med esofagusspasm. Symptom liknande serotonergt syndrom (konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, delirium och koma) kan observeras.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Täta kontroller av elektrolyter och blodgaser. Speciell risk utgör hypoxi, metabolisk acidos och hypokalemi, som korrigeras noggrant. Kontinuerlig EKG-övervakning. Intubation och respiratorbehandling vid indikation. Breddökade QRS-komplex, hjärtsvikt och ventrikulära arytmier kan eventuellt reverseras av alkaliskt pH i blod (bikarbonat och moderat hyperventilation) samt snabbinfusion av hyperton natriumklorid (100-200 mmol Na⁺). Vid cirkulationssvikt trots ovanstående åtgärder lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska intravenöst, dobutamin, och eventuellt noradrenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min). Glukagon 10 mg till vuxna (barn 50-150 μg/kg) intravenöst under 2 minuter, eventuellt följt av infusion kan också prövas. Vid ventrikulära arytmier lidokain. Vid "torsade de pointes" och bradyarytmier isoprenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min) eller pacemaker. Vid ventrikulära arytmier av typ "torsade de pointes" kan även infusion av magnesiumsulfat vara effektivt. Vid cirkulations­stillestånd kan återupplivnings­åtgärder under flera timmar vara befogat. Vid oro, hallucinos och kramper ges diazepam. Vid långdragna frekventa kramper muskelrelaxation och respiratorbehandling. Symptomatisk behandling.

Farmakodynamik

Klomipramin (klorimipramin) skiljer sig från imipramin, genom en klorering på en av molekylens sidoringar. Den antidepressiva effekten anses bero på en påverkan på monoaminerga neuron i CNS. Klomipramin hämmar framför allt återupptaget av 5-hydroxitryptamin (serotonin). Klomipramin och dess biologiskt aktiva metabolit desmetylklomipramin hämmar också återupptaget av noradrenalin. I likhet med övriga antidepressiva inducerar klomipramin och dess metaboliter förändringar i monoaminerga receptorers känslighet. Härtill kommer antihistaminerga och antikolinerga effekter.

Anafranil ger endast undantagsvis upphov till besvärande sedering.

Speciellt vid parenteral administrering ger Anafranil snabba behandlingsresultat. Detta antas bero på en långsammare metabolisering (ingen ”första passage-effekt”) vilket resulterar i ett högre förhållande mellan modersubstans och metabolit.

Farmakokinetik

Absorption injektionsvätska: Efter daglig tillförsel av 50 - 100 mg Anafranil intravenöst eller intramuskulärt uppnås steady state-koncentrationer under andra behandlingsveckan. Dessa koncentrationer (morgonfastevärden) varierar mellan 15 och 447 ng/ml för klomipramin och från 15 till 669 ng/ml för desmetylklomipramin, vilken också är farmakologiskt aktiv. Plasmakoncentrationsnivåerna uppvisar emellertid stora interindividuella variationer.

Absorption tabletter: Efter snabb (T_max =3½ tim) och i det närmaste fullständig absorption vid peroral tillförsel sker en snabb metabolisering i levern. Biotillgängligheten av klomipramin är ca 50% på grund av första passage metabolism till den aktiva metaboliten desmetylklomipramin. Vid samtidigt intag av föda kan absorptionen bli något fördröjd men biotillgängligheten påverkas inte märkbart.

Vid upprepad dosering med klomipramin varierar steady-state koncentrationen kraftigt mellan olika individer. 25 mg tre gånger dagligen eller en depottablett 75 mg per dag ger steady state-koncentrationer som varierar mellan 20 och 175 ng/ml. Steady state-koncentrationen för metaboliten desmetylklomipramin visar motsvarande variation men är 40-85% högre än för klomipramin.

AUC för depottabletten är cirka 15% lägre och C_max är cirka 50% lägre än för konventionell beredningsform. Depottablettens T_max är 6 timmar. Vid upprepad behandling med samma dos av depottablett och konventionell tablett är morgonfastevärdena jämförbara (dock förekommer stor interindividuell variation i plasmakoncentrationsvärden).

Distribution: Plasmaproteinbindningsgraden för klomipramin är 98%. Skenbar distributionsvolym är cirka 12 till 17 l/kg kroppsvikt. Halten av klomipramin i cerebrospinalvätskan är ungefär 2% av plasmakoncentrationshalten. Klomipramin passerar över i modersmjölk och ger motsvarande plasmakoncentrationer.

Biotransformation: Klomipramin elimineras huvudsakligen genom metabolism katalyserad av ett flertal enzymer. Det första och främsta metabolismsteget förefaller vara demetylering till den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin katalyserad av CYP2C19, CYP3A och möjligen CYP1A2. Både klomipramin och den aktiva metaboliten metaboliseras vidare genom hydroxyleringar och konjugering. Eliminationen av de båda aktiva beståndsdelarna verkar delvis katalyseras av CYP2D6.

Eliminering injektionsvätska: Den biologiska halveringstiden för klomipramin och desmetylklomipramin är cirka 21 respektive 36 timmar. Efter i.m. och i.v. administration elimineras klomipramin ur plasma med en medel terminal halveringstid på 25 timmar (range 20-40 timmar) och 18 timmar. Ungefär 2/3 av en singeldos klomipramin utsöndras i urinen och 1/3 i faeces. Av en given dos utsöndras ungefär 2% klomipramin oförändrat och 0,5% som desmetylklomipramin.

Eliminering tabletter: Den biologiska halveringstiden för klomipramin och desmetylklomipramin är cirka 21 respektive 36 timmar. Ungefär 2/3 av en singeldos klomipramin utsöndras i urinen och 1/3 i faeces. Av en given dos utsöndras ungefär 2% klomipramin oförändrat och 0,5% som desmetylklomipramin.

Äldre: Hos äldre patienter kan klomipramin­koncentrationerna vara högre än hos yngre beroende på reducerat metabolt clearence.

Den farmakokinetiska effekten på klomipramin vid nedsatt lever- och njurfunktion har inte bestämts.

Innehåll   (Läs mer om innehåll)

Avsnittet gäller för: Depottablett 75 mg

Visa läkemedlets innehåll

Blandbarhet

Anafranil injektionsvätska får inte blandas med Voltaren injektionsvätska (diklofenaknatrium).

Detaljerad miljöinformation

Level 3

PEC/PNEC = 0.407 ng/L / 320 ng/L = 0.00127 for Clomipramine HCl, which means that the phrase

"Risk of environmental impact cannot be excluded, however some ecotoxicity data are available" is used for Level 1 and 2.

The PEC is based on the following data:

A = 411.1 kg (use data from Läkemedelsstatistik AB, LSAB)

Approximately 100% excretion of pharmacologically active substance.

Approximately 34% elimination in sewage works (from ready biodeg. test

PEC = 1.5 × 10 ^-6 ×411.1 kg × 1 × 0.66 = 0.407 ng/L

Ecotoxicological studies:

Green algae: not available

predicted: 96h-EC50 = 10.932 mg/L (EPIWIN / ECOSAR v0.99; aliphatic amines)*

96h-ChV = 2.499 mg/L

Daphnia sp.: not available

read-across from close structural analogue Imipramine (structure see below):

EC50 = 12 mg/L NOEC = 0.58 mg/L Water flee (Daphnia magna), 24h, OECD 202

Fish: LC50 = 0.43 mg/L NOEC = 0.32 mg/L Zebrafish (Brachydanio rerio), 96h, OECD 203

Bacterial Respiration Inhibition: not available

read-across from close structural analogue Imipramine:

EC20 > 100 mg/L (3h, activated sludge; OECD 209)

The PNEC is based on the following data:

PNEC (μg/l) = lowest EC50/1000, or acute NOEC/1000, where 1000 is the assessment factor used.

The calculation of the PNEC is based on the lowest effect concentration, including predicted values,

i.e. the NOEC of 320 μg/l for zebrafish:

PNEC = 320 μg/L /1000 = 320 ng/l

Biodegradation: 34.0 % (28 days, 21 - 25 °C, Method: OECD 301E) not readily degradable

Bioaccumulation: Not expected, based on low Kow (see trigger values for concern for bioaccumulation potential in EMEA, 2006 and TGD, 2003)

BCF calculated: 12.16 (Veith et al. 1979)

from: http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/c/clopresstab.htm data sheet clomipramine HCl accessed: March 29, 2007

Structure: CAS-Nr. 17321-77-6 Structure of Imipramine

(structural and mechanistic analogue for read-across)

Phys.-chem. Properties:

Water Solubility > 100 g/L (23°C, experimentally determined)

Partition Coefficient

(logKow) 2.1 (23°C, experimentellt bestämt)

*Information on EPIWIN/ECOSAR used for prediction of missing environmental toxicity data:

The SAR used for the estimation of acute toxicity of clomipramine in green algae is based on

11 aliphatic amines for the chronic value for green algae with a Coefficient of Determination (R2) of 0.61;

An estimate of uncertainty for the prediction (beyond the SAR performance indicators mentioned above) could not be provided.

Literature:

EMEA, 2006 Doc. Ref: EMEA/CHMP/SWP/4447/00; Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use.

EC-JRC,IHCP-ECB,2003:Technical guidance document on risk assessment Part II Environmental risk assessment.

Veith, G:D:,Defoe, DL. and Bergstedt,B:V:,1979:mesuring and estimating the bioConcentration factor of chemicals on fish. Journal of Fischeries Research Board of Canada, 36, 1040-1048.