FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Sandimmun Neoral 10, 25, 50 och 100 mg kapslar, mjuka
Sandimmun Neoral 100 mg/ml oral lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 kapsel innehåller 10, 25, 50 respektive 100 mg ciklosporin.

1 ml oral lösning innehåller 100 mg ciklosporin.

Hjälpämnen:

Kapslar 10 mg: : 40,5 mg makrogolglycerolhydroxistearat, 10 mg etanol.

Kapslar 25 mg: : 101,25 mg makrogolglycerolhydroxistearat, 25 mg etanol.

Kapslar 50 mg: 202,5 mg makrogolglycerolhydroxistearat, 50 mg etanol.

Kapslar 100 mg: 405 mg makrogolglycerolhydroxistearat, 100 mg etanol.

Oral lösning (1 ml): 383,7 mg makrogolglycerolhydroxistearat, 94,7 mg etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, mjuk:

10 mg: 8 mm, gulvita, märkta i rött, NVR och 10 mg.

25 mg: 13 mm, blågrå, märkta i rött, NVR och 25 mg.

50 mg: 20 mm, gulvita, märkta i rött, NVR och 50 mg.

100 mg: 26 mm, blågrå, märkta i rött, NVR och 100 mg.

Oral lösning: färglös-blekt gulbrun.

Sandimmun Neoral är ett vattenfritt mikroemulsion-prekoncentrat, bestående av ciklosporin och både hydrofila och lipofila lösningsmedel samt ett ytaktivt ämne. Vid kontakt med magsaft eller vätska bildas den slutgiltiga mikroemulsionen.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Steroidberoende nefrotiskt syndrom , beroende på njursjukdom såsom “Minimal change” nefropati.

Svår psoriasis, där behandling med konventionell terapi eller metotrexat varit ineffektiv eller är olämplig.

Svår atopisk dermatit, där konventionell behandling varit ineffektiv eller är olämplig.

Svår, aktiv reumatoid artrit, där annan antireumatisk behandling varit ineffektiv eller olämplig.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dygnsdosen uppdelas alltid på två doseringstillfällen.

Om en patient övergår från behandling med ett ciklosporinpreparat till behandling med ett annat ska det beaktas att olika formuleringar av ciklosporin har olika biotillgänglighet.

Steroidberoende nefrotiskt syndrom

Den rekommenderade initialdosen för inducering av remission är 5 mg/kg/dag för vuxna och 6 mg/kg/dag för barn om njurfunktionen är normal, med undantag för proteinuri.

Vid nedsatt njurfunktion bör initialdosen inte överskrida 2,5 mg/kg/dag. Patienter med förhöjda utgångsvärden bör initialt behandlas med 2,5 mg/kg/dag och övervakas noggrant.

Behandlingen bör avbrytas om inte tillfredsställande resultat uppnåtts efter tre månader.

Doserna bör anpassas individuellt efter effekt (proteinuri) och säkerhet (serumkreatinin) men bör inte överstiga 5 mg/kg/dag för vuxna och 6 mg/kg/dag för barn.

Underhållsdos: Dosen bör långsamt reduceras till lägsta effektiva dos.

Svår psoriasis

Behandling bör ske av eller i samråd med dermatolog. Dessutom bör vid behov läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi konsulteras. Doseringen är individuell. Den rekommenderade initialdosen är 2,5 (till 4) mg/kg/dag uppdelat på två doseringstillfällen, morgon och kväll. Om ingen förbättring inträtt efter 1 månad kan den dagliga dosen stegvis höjas, men bör inte överstiga 5 mg/kg. Behandlingen bör avbrytas om inte tillräcklig klinisk effekt uppnåtts inom 6 veckor vid doseringen 5 mg/kg/dag eller om effektiv dos ej går att förena med behandlingsriktlinjerna enligt nedan (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Underhållsdos: Lägsta effektiva dos måste fastläggas individuellt.

Allteftersom hudlesionerna förbättras bör dosen sänkas gradvis med 0,5-1 mg/kg kroppsvikt tills lägsta effektiva underhållsdos uppnåtts. När tillfredsställande klinisk förbättring uppnåtts, bör behandlingen avbrytas för att avgöra om behandling fortfarande är nödvändig. Vid återfall bör en eventuellt förnyad behandling återupptas med samma underhållsdos som tidigare.

Äldre patienter bör endast behandlas vid mycket svår psoriasis och njurfunktionen bör då övervakas ytterst noggrant.

Svår atopisk dermatit

Behandling bör ske av eller i samråd med dermatolog. Doseringen är individuell. Det rekommenderade dosintervallet ligger mellan 2,5 och 5 mg/kg/dag uppdelat på två doser. Om en initialdos på 2,5 mg/kg/dag inte gett tillfredsställande resultat efter två veckor, kan den dagliga dosen ökas till maximalt 5 mg/kg.

I mycket svåra fall kan snabb och effektiv kontroll troligtvis lättare erhållas med en initialdos om 5 mg/kg/dag.

När tillfredsställande resultat uppnåtts, bör dosen gradvis sänkas och om möjligt bör behandlingen avslutas. En behandlingstid om 8 veckor kan vara tillräcklig för symtomfrihet. Vid återfall efter avslutad terapi kan en ny begränsad behandlingsomgång med samma effektiva dos som tidigare prövas. Kliniska studier finns där patienter med atopisk dermatit behandlats i upp till ett års tid med symtomlindring. Dock måste risken för njurpåverkan vid längre tids behandling vägas mot den kliniska nyttan i varje enskilt fall (se nedan under Behandlingskontroll, Njurar samt avsnitt 4.8 Biverkningar).

Äldre patienter bör behandlas endast vid mycket svår atopisk dermatit och patientens njurfunktion bör följas omsorgsfullt.

Ges ej till barn eftersom klinisk erfarenhet saknas.

Svår, aktiv reumatoid artrit

Behandling bör ske av eller i samråd med reumatolog. Doseringen är individuell. För behandling under de första sex veckorna rekommenderas 2,5 mg/kg/dag uppdelat på två doseringstillfällen. Om effekten är otillräcklig efter 6-8 veckor kan den dagliga dosen gradvis ökas med 1-2 månaders intervall med 0,5-1,0 mg/kg men bör inte överstiga 5 mg/kg. För att uppnå full effekt kan behandling med högsta tolerabla dos erfordras upp till 12 veckor.

Underhållsdosen bestäms individuellt beroende på toleransen. Lägsta effektiva dos eftersträvas.

Sandimmun Neoral kan kombineras med låg dos kortikosteroider och/eller NSAID-preparat. Dosen av dessa medel bör ha varit stabil veckorna innan Sandimmun Neoral sätts in.

Kliniska studier på patienter med reumatoid artrit visade att äldre patienter (≥ 65 år) var mer benägna att utveckla högt systolisk blodtryck vid behandling med ciklosporin. De hade även större benägenhet att få förhöjningar av kreatininclearance på ≥ 50 % över utgångsvärdet efter 3-4 månaders behandling.

Äldre

Erfarenheten av användning av ciklosporin hos äldre är begränsad (se ovan under respektive indikation för ytterligare information).

Behandlingskontroll

Före behandling med Sandimmun Neoral bör följande kontroller alltid göras.

Njurar: Eftersom Sandimmun Neoral försämrar njurfunktionen bör utgångsvärdet av serumkreatininnivån fastställas med minst tre bestämningar innan behandlingen påbörjas. Variabiliteten bör vara <10 mikromol/l. Helst bör bestämning av njurfunktionen göras, t ex genom glomerulusfiltrationen.

Övriga laboratoriekontroller som bör utföras är kontroll av bilirubin, leverenzymer, serumkalium, magnesium, urinsyra, lipider (fastande) och proteiner i urinen.

Blodtrycket bör kontrolleras minst 2 gånger innan behandlingen påbörjas.

Under behandlingen bör följande kontroller göras.

Njurar: Under följande tre månader bör kreatinin i serum bestämmas var fjortonde dag. Därefter, om värdena förblir stabila, bör bestämningar göras varannan månad vid dosering 2,5 mg/kg/dag och varje månad vid högre doser. Dosen måste reduceras 25-50% när serumkreatinin ökar med mer än 30% över utgångsvärdet, även om värdet fortfarande ligger inom normala gränser. Om serumkreatininnivån ökar med mer än 50% ska dosen reduceras till hälften. Om dosreduktion inte ger önskat resultat inom 1 månad, bör behandlingen avbrytas.

Blodtrycket bör kontrolleras regelbundet. Om hypertoni som uppkommit under behandling med Sandimmun Neoral inte kan kontrolleras med lämpligt medel (t ex kalciumantagonister, dock ej diltiazem eller verapamil) bör behandlingen avbrytas (se även avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.

Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) ska inte användas under medicinering med Sandimmun Neoral på grund av risk för minskade plasmakoncentrationer och minskad klinisk effekt av Sandimmun Neoral (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Vid svår psoriasis:

Samtidig behandling med annan immunsuppressiv terapi eller strålbehandling (inkl PUVA eller UVL).

4.4 Varningar och försiktighet

Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi bör använda Sandimmun Neoral.

Den allvarligaste komplikationen vid Sandimmun Neoral-behandling är en påverkan på njurfunktionen, som visar sig i form av en ökning av serumkreatinin och urea. Denna effekt är vanligtvis reversibel vid dosreduktion. Sandimmun Neoral kan även orsaka ökningar av serumbilirubin och leverenzymer, vilka förefaller vara dosberoende och reversibla. Täta kontroller av njur- och leverfunktionen fordras. Onormala värden kan kräva dosjustering. Blodtrycket bör kontrolleras regelbundet. Vid hypertoni bör lämplig antihypertensiv behandling insättas.

Hos äldre patienter bör njurfunktionen kontrolleras särskilt noggrant.

I likhet med andra immunsuppressiva medel ger ciklosporin ökad risk att utveckla lymfom och andra maligna sjukdomar, särskilt i huden. Den ökade risken förefaller ha samband med mängden och längden av immunsuppression snarare än användningen av specifika läkemedel. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med flera immunsuppressiva medel (inklusive ciklosporin), eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar och solida organtumörer, av vilka några lett till dödsfall.

Med anledning av den potentiella risken för hudmaligniteter bör patienter som behandlas med Sandimmun Neoral uppmanas att undvika överdriven exponering av ultraviolett strålning.

Liksom andra immunsuppressiva medel kan ciklosporin leda till att patienter utvecklar bakteriella, svamp-, parasit- och virusinfektioner, ofta med opportunistiska patogener. Då detta kan leda till dödsfall, måste effektiva förebyggande och behandlingsstrategier tillämpas, särskilt hos patienter som står på multipelbehandling med immunsuppressiva medel under lång tid.

Ciklosporin ökar risken för hyperkalemi, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet ska även iakttas vid samtidig behandling med kaliumsparande läkemedel som kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister och kaliuminnehållande läkemedel samt hos patienter med högt dietintag av kalium (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Kontroll av kaliumnivån rekommenderas i dessa fall.

Ciklosporin ökar elimineringen av magnesium, vilket kan leda till symtomatisk hypomagnesemi särskilt under tiden kring transplantationen. Kontroll av magnesiumnivåerna rekommenderas därför under denna period, särskilt vid neurologiska symtom. Vid behov ges magnesiumtillägg.

Patienter med nedsatt njurfunktion (utom vid nefrotiskt syndrom hos patienter med acceptabel nedsättning), okontrollerad hypertoni, okontrollerade infektioner eller alla typer av maligna sjukdomar bör inte behandlas med ciklosporin.

Eftersom nifedipin kan orsaka gingivahyperplasi, rekommenderas att nifedipin ej ges till patienter som utvecklar dessa symtom under Sandimmun Neoral-behandling.

Levande, försvagade vacciner får inte användas vid behandling med Sandimmun Neoral.

Ciklosporin elimineras huvudsakligen via CYP3A4 och ciklosporinhalten i blod kan påverkas av andra läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4 (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Ciklosporin kan ge ökade plasmakoncentrationer av HMG-CoA reduktashämmare, vilket medför ökad risk för muskeltoxicitet (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Kombination med pravastatin, simvastatin, rosuvastatin och atorvastatin bör undvikas. Om samtidig användning ej kan undvikas erfordras täta kliniska kontroller för att möjliggöra tidig upptäckt av toxiska manifestationer (se även Produktinformation för respektive substans).

Ciklosporin kan inducera en reversibel lätt ökning av blodfetter. Det rekommenderas därför att en lipidmätning görs innan och efter 1 månads behandling.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av lerkanidipin och ciklosporin (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Samtidig användning av digoxin och ciklosporin bör undvikas (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Sandimmun Neoral kapslar och oral lösning innehåller makrogolglycerolhydroxistearat vilket kan ge magbesvär och diarré.

Sandimmun Neoral kapslar innehåller också 11,8 vol% etanol dvs en 500 mg dygnsdos av Sandimmun Neoral kapslar innehåller 500 mg etanol motsvarande 12,6 ml öl eller 5,3 ml vin per dygnsdos. Kan vara skadligt för personer som lider av alkoholism. Ska även uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med svår leversjukdom eller epilepsi.

Sandimmun Neoral oral lösning innehåller också 12 vol% etanol dvs en 500 mg dygnsdos av Sandimmun Neoral oral lösning innehåller 474 mg etanol motsvarande 12 ml öl eller 5 ml vin per dygnsdos. Kan vara skadligt för personer som lider av alkoholism. Ska även uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med svår leversjukdom eller epilepsi.

Vid steroidberoende nefrotiskt syndrom

Hos en del patienter kan det vara svårt att upptäcka ciklosporinorsakad njurfunktionspåverkan beroende på njurfunktionsförändringar som orsakas av det nefrotiska syndromet. Detta förklarar varför strukturella njurförändringar vid enstaka tillfällen observerats vid ciklosporinbehandling utan förhöjning av serumkreatinin. Av den anledningen rekommenderas njurbiopsi vid behandling av nefrotiskt syndrom under längre tid (> 1 år).

Vid svår psoriasis

Utveckling av maligniteter, framförallt i huden, har rapporterats hos psoriasispatienter vid behandling med Sandimmun Neoral.

Hudförändringar som inte är typiska för psoriasis men som misstänks vara maligna eller premaligna bör biopseras innan behandling med Sandimmun Neoral påbörjas. Patienter med maligna eller premaligna förändringar bör behandlas med Sandimmun Neoral endast efter adekvat behandling av dessa hudförändringar. Det är viktigt att under behandlingen söka efter eventuellt uppkomna maligniteter.

Erfarenhet av behandling med Sandimmun Neoral hos barn med psoriasis är begränsad.

Vid svår atopisk dermatit

Vid atopisk dermatit bör aktiva infektioner av herpes simplex läka ut innan behandling med ciklosporin påbörjas. Uppstår infektion under behandling, behöver behandlingen inte avbrytas, annat än vid mycket svår infektion.

Hudinfektioner av Staphylococcus aureus bör behandlas med lämpligt antibakteriellt medel. Erytromycin bör undvikas (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Finns inget alternativ måste blodnivåerna av ciklosporin och njurfunktionen följas noggrant och uppkomst av eventuella bieffekter av ciklosporin följas.

Överdrivet solande bör undvikas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ciklosporin metaboliseras bl a av enzymet CYP3A4. Läkemedel som kraftigt hämmar detta enzym (t ex itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare, erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon) kan ge markant ökade plasmakoncentrationer av ciklosporin. Omvänt kan läkemedel som inducerar detta enzym, t ex rifampicin, karbamazepin, fenytoin, johannesört m fl, ge minskade koncentrationer av ciklosporin.

Om samtidig användning av CYP3A4-hämmande eller -inducerande läkemedel ej kan undvikas, erfordras täta kontroller av ciklosporinnivåer och vid behov justering av ciklosporindoseringen, särskilt vid insättandet eller utsättandet av det läkemedel som ges samtidigt med ciklosporin.

Ciklosporin hämmar vissa transportproteiner t ex P-glycoprotein och kan därför hämma transporten av andra läkemedel som är substrat till sådana transportörer t ex P-glycoproteinsubstratet digoxin. Detta kan leda till ökade plasmakoncentrationer av sådana läkemedel men också till en ökad distribution till vissa vävnader t ex CNS.

Interaktioner med födoämnen

Samtidigt intag av grapefruktjuice har rapporterats öka biotillgängligheten av ciklosporin.

Interaktioner med läkemedel

Följande läkemedel höjer ciklosporinhalten i blodet:

Amiodaron: Vid insättning av amiodaron kan blodkoncentrationen av ciklosporin stiga kraftigt om inte dosen av ciklosporin reduceras. Samtidigt ses en stegring av serumkreatinin. Rapporterna avser ett 20-tal hjärt-lungtransplanterade patienter med hjärtarytmi. Amiodaron har en extremt lång halveringstid (ca 50 dagar), vilket innebär att interaktioner kan inträffa lång tid efter utsättning av preparatet.

Danazol: Det har rapporterats att danazol kan hämma metabolismen av ciklosporin med en ca 50%-ig ökning av dess blodkoncentration som följd.

Diltiazem: Ciklosporinhalterna i plasma kan öka med upp till 50% när diltiazem (90 mg/dygn) insätts, sannolikt pga hämmad metabolism av ciklosporin. Kombinationen bör undvikas.

Imatinib kan öka exponeringen och maxkoncentrationen av ciklosporin med i medeltal drygt 20%.

Makrolidantibiotika hämmar metabolismen av ciklosporin med risk för toxiska plasmanivåer.

Erytromycin: I olika studier har 4-7 gånger högre ciklosporinnivåer rapporterats i vissa fall med njurtoxicitet som följd. Omvänt finns tre fall av erytromycintoxicitet beskrivna hos levertransplanterade patienter behandlade med ciklosporin. Vid kombination med klaritromycin har tvåfaldig ökning av ciklosporinnivåerna rapporterats. Liknande effekter kan förväntas också för telitromycin. Vid kombination med azitromycin kan det ske en ökning av ciklosporinnivåerna på i medeltal 20%.

Azolantimykotika hämmar metabolismen av ciklosporin. Ketokonazol: Ciklosporinhalterna i plasma kan öka mer än 2-faldigt vid insättning av ketokonazol. Hos patienter som samtidigt behandlas med prednison och azatioprin måste ciklosporindosen sänkas kraftigt (till en fjärdedel) när ketokonazol insätts för att bibehålla konstanta ciklosporinhalter i plasma. Flukonazol i doser över 100 mg/dygn har givit upp till dubblerade plasmanivåer hos njurtransplanterade patienter.

Itrakonazol kan hämma metabolismen av ciklosporin med risk för förhöjning av plasmakoncentrationen av ciklosporin (2-3 gånger), som därför måste kontrolleras vid denna kombination.

Vorikonazol: Ciklosporinhalten i blodet ökar vid samtidig administrering av vorikonazol.

Klorokin: Hos en patient behandlad med ciklosporin steg plasmakoncentrationen 3-faldigt när en terapeutisk dos av klorokin insattes pga misstänkt malaria. Samtidigt steg serumkreatinin. Hos tre andra patienter steg också plasmakoncentrationen av ciklosporin när en profylaktisk dosering av klorokin insattes.

Kolchicin: Ciklosporinhalten i blodet ökar vid samtidig administrering av kolchicin.

Proteashämmare: Ciklosporinhalten i blodet ökar vid samtidig administrering av proteashämmare (t ex ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir).

Verapamil: Under samtidig behandling med verapamil ligger blodkoncentrationen av ciklosporin ca 2-3 gånger högre än före insättningen av verapamil pga läkemedelsmetabolisk interaktion.

Nefazodon: Ciklosporinhalten i blodet ökar vid samtidig administrering av nefazodon.

Följande läkemedel sänker ciklosporinhalten i blodet:

Bosentan: Ciklosporinhalten i blodet minskar vid samtidig administrering av bosentan.

Fenytoin, karbamazepin och oxkarbazepin: Vid samtidig behandling med fenytoin, karbamazepin eller oxkarbazepin kan ciklosporinhalterna i plasma sjunka. Inducerad metabolism eller minskad absorption av ciklosporin kan förklara observationerna.

NNRTI: Ciklosporinhalten i blodet minskar vid samtidig administrering av NNRTI (t ex efavirenz, nevirapin).

Oktreotid minskar absorptionen av oralt ciklosporin. Upp till 50% ökning av ciklosporindosen eller övergång till iv dosering kan bli aktuell beroende på minskningen av ciklosporinkoncentrationen i blod.

Orlistat kan sänka blodkoncentrationen av ciklosporin, ev beroende på påverkan på absorptionen i tunntarmen.

Rifampicin inducerar metabolismen av ciklosporin i såväl lever som tarm med sjunkande plasmahalter som följd. Doseringen av ciklosporin kan behöva ökas 3-5-faldigt efter insättning av rifampicin.

Tiklopidin har hos några patienter givit en sänkt koncentration av ciklosporin. Mekanismen är oklar.

Terbinafin kan ge en något sänkt koncentration av ciklosporin.

Johannesört: Plasma- eller (hel)blodkoncentrationer av ciklosporin kan minska vid samtidig användning av medicinering som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzym. Naturläkemedel som innehåller johannesört ska därför inte kombineras med Sandimmun Neoral. Den inducerande effekten kan kvarstå i åtminstone 2 veckor efter avslutad behandling med johannesört. Om en patient redan tar johannesört, ska ciklosporinkoncentrationerna kontrolleras innan behandling med johannesört avslutas. Ciklosporinnivåerna kan öka efter avslutad behandling med johannesört. Ciklosporindosen kan därför behöva justeras (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Effekter av ciklosporin på andra läkemedel

Everolimus och sirolimus: Ökningar av serumkreatinin har observerats vid administrering av everolimus eller sirolimus i kombination med maxdos ciklosporin. Effekten är ofta reversibel vid reduktion av ciklosporindosen. Everolimus och sirolimus påverkar i liten utsträckning ciklosporins farmakokinetik. Samtidig administrering av ciklosporin ökar blodkoncentrationerna av everolimus upp till 1,6 gånger och sirolimus upp till 1,8 gånger vid rekommenderad dosering av produkterna.

Läkemedel med känd nefrotoxisk effekt

Försiktighet ska iakttas vid användandet av ciklosporin tillsammans med systemiska antibiotika eller andra läkemedel med känd nefrotoxisk effekt, t ex aminoglykosider (inklusive gentamicin, tobramycin), amfotericin B, melfalan, NSAID, sulfadiazin + trimetoprim, sulfametoxazol + trimetoprim, trimetoprim, histamin-2-receptorantagonister (t ex cimetidin, ranitidin), metotrexat (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Om samtidig användning ej kan undvikas, ska njurfunktionen (i synnerhet serumkreatinin) noggrant kontrolleras. Om njurfunktionen påtagligt försämras, bör läkemedlet som ges samtidigt med ciklosporin ges i lägre dos alternativt annan behandling övervägas.

Hos transplanterade patienter har det förekommit enstaka rapporter av en betydande men reversibel nedsättning av njurfunktionen (med motsvarande ökning av serumkreatinin) vid samtidig administrering av ciklosporin med fibrater (t ex bezafibrat, fenofibrat). Njurfunktionen måste därför följas noggrant hos dessa patienter. Om det sker en betydande nedsättning av njurfunktionen ska den samtidiga medicineringen avslutas.

NSAID: Vid behandling av reumatoid artrit kan kombination med NSAID ge ökad risk för njurfunktionsstörningar.

Diklofenak: Samtidig användning av diklofenak och ciklosporin har givit en signifikant ökning av diklofenaks biotillgänglighet, troligen orsakad av en minskning av dess höga first-passeffekt. Detta kan leda till reversibel nedsättning av njurfunktionen.

Digoxin: Ciklosporin minskar clearance av digoxin (4-faldig ökning av digoxinhalten), vilket kan förorsaka digoxinintoxikation. Om samtidig användning ej kan undvikas, erfordras täta kliniska kontroller för att möjliggöra tidig upptäckt av toxiska manifestationer. Dosen av det läkemedel som ges samtidig med ciklosporin ska därvid sänkas alternativt annan behandling övervägas.

HMG-CoA reduktashämmare: Ciklosporin minskar clearance med påföljande ökning av plasmakoncentrationerna av pravastatin (12-faldig), simvastatin (3-faldig), rosuvastatin (7-faldig) samt atorvastatin (6-faldig), vilket medför ökad risk för muskeltoxicitet. Kombinationen bör undvikas (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Effekter även på andra HMG-CoA reduktashämmare kan inte uteslutas.

Cytostatika såsom taxaner, antracykliner, vincaalkaloider: Vid samtidig behandling med höga doser ciklosporin ökar plasmakoncentrationen av många typer av cytostatika.

Felodipin: Ciklosporin ökar felodipinkoncentrationen med 50-100%.

Lerkanidipin: Vid samtidig användning med lerkanidipin ökade AUC för lerkanidipin 3-faldigt och AUC för ciklosporin ökade med 21%. Försiktighet rekommenderas därför vid samtidig användning av lerkanidipin (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Nifedipin: Samtidig användning av nifedipin bör undvikas hos patienter som utvecklar gingivahyperplasi under behandling med ciklosporin.

Takrolimus: Samtidig användning av takrolimus och ciklosporin ska undvikas på grund av ökad risk för nefrotoxicitet.

Vacciner: Vid behandling med Sandimmun Neoral kan effekten av vaccinering minska och sådan kombination bör därför undvikas (se även avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med kaliumsparande läkemedel som kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister och kaliuminnehållande läkemedel pga risk för signifikanta ökningar av serumkalium (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Etoposid: Ciklosporin kan minska clearance och öka plasmakoncentrationerna av etoposid.

Repaglinid: Ciklosporin kan ge ökade plasmakoncentrationer av repaglinid och därigenom öka risken för hypoglykemi.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Data från ett begränsat antal graviditeter tyder inte på en ökad risk för fosterskada, men risken för en prematur födsel (< 37 veckor) ökar hos gravida kvinnor som fått immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, efter transplantation. Djurexperimentella studier har visat på reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Betydelsen av dessa för människa är okänd.

Det finns ett begränsat antal observationer på barn exponerade för ciklosporin i uterus; dessa barn uppvisade normal njurfunktion samt normalt blodtryck. Sandimmun Neoral bör användas under graviditet endast om fördelen för modern är större än den potentiella risken för fostret.

Amning

Ciklosporin passerar över i bröstmjölk i mätbara koncentrationer. Sandimmun Neoral bör inte användas under amning eftersom den lokala effekten av ciklosporin på barnets intestinala immunsystem är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga kända.

4.8 Biverkningar

Infektioner och infestationer

Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, parasitinfektioner) (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Både systemiska och lokala infektioner kan inträffa. Redan existerande infektioner kan också förvärras. Fall med dödlig utgång har rapporterats.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk att utveckla lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar, samt andra maligniteter, särskilt i huden. Frekvensen för maligniteter ökar med intensiteten och längden av behandlingen (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Vissa maligniteter kan vara dödliga.

Biverkningarna (Tabell 1) presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) inklusive enstaka rapporter.

Den allvarligaste är nedsatt njurfunktion, som vanligtvis är dosberoende men inte alltid reversibel vid dosreduktion. Övriga biverkningar är vanligtvis reversibla vid dosreduktion.

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga	Anemi
Sällsynta	Trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi, hemolytiskt uremiskt syndrom, intravasal koagulation
Metabolism och nutrition
Vanliga	Hyperlipidemi, anorexi, hyperuricemi, hyperkalemi, hypomagnesemi
Sällsynta	Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Tremor, huvudvärk, parestesi
Mindre vanliga	Tecken på encefalopati (konvulsioner, konfusion, desorientering, sänkt medvetandegrad, agitation, insomnia, synstörningar, kortikal blindhet, koma, pares, cerebellär ataxi)
Sällsynta	Motorisk polyneuropati, optiskt disködem inklusive papillödem, eventuellt med försämrad syn, sekundärt till godartad intrakraniell tryckstegring
Blodkärl
Vanliga	Hypertoni
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående, kräkningar, buksmärtor, diarré, gingivahyperplasi
Sällsynta	Pankreatit
Lever och gallvägar
Vanliga	Nedsatt leverfunktion
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Hypertrikos
Mindre vanliga	Hudutslag (troligen av allergiskt ursprung)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga	Muskelkramper, myalgi
Sällsynta	Muskelsvaghet, myopati
Njurar och urinvägar
Vanliga	Nedsatt njurfunktion som kan utvecklas till interstitiell fibros (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet)
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta	Menstruationsrubbningar (t ex dysmenorré eller amenorré), gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Trötthet
Mindre vanliga	Ödem, viktökning

Maligna och lymfoproliferativa sjukdomar har observerats med en incidens och fördelning som överensstämmer med den man finner vid konventionell immunsuppressiv behandling.

Kardiovaskulära biverkningar har rapporterats i några studier. Något säkerställt samband med behandlingen har inte kunnat fastställas.

4.9 Överdosering

Symtom

Erfarenhet av akut överdosering med ciklosporin är begränsad. Perorala doser av ciklosporin om upp till 10 g (ca 150 mg/kg) har tolererats med relativt lindriga kliniska symtom såsom kräkningar, sömnighet, huvudvärk, takykardi och, hos ett fåtal patienter, relativt allvarlig men reversibel njurfunktionsnedsättning. Svåra symtom på intoxikation har emellertid rapporterats efter tillfällig överdosering av ciklosporin givet parenteralt till prematurer.

Behandling

Symtomatisk och understödjande behandling bör ges i fall av överdosering. Det kan vara av värde att inducera kräkningar eller ventrikelskölja inom de första timmarna efter peroralt intag. Aktivt kol kan ges peroralt vid akut peroral överdosering. Ciklosporin är ej dialyserbart i någon större utsträckning och hemoperfusion med aktivt kol ökar inte eliminationen.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kalcineurinhämmare

ATC-kod: L04AD01

Ciklosporin, även känt som cyklosporin A, är en cyklisk polypeptid innehållande 11 aminosyror. Det är ett potent immunsuppressivum.

Studier visar att ciklosporin hämmar utvecklingen av cellmedierade reaktioner, inklusive avstötning av allograft, fördröjd överkänslighet i hud, experimentell allergisk encephalomyelit, Freunds adjuvans arthrit, graft-versus-host-disease och T-cells-beroende antikroppsbildning. Ciklosporin hämmar produktionen och frisättningen av lymfokiner, inklusive interleukin 2 (T-cell growth factor, TCGF). Ciklosporin förefaller blockera vilande lymfocyter i G₀- eller tidig G₁-fas i cellcykeln.

Alla tillgängliga fakta visar att ciklosporin har en specifik och reversibel verkan på lymfocyter. Till skillnad från cytostatika hämmas inte hematopoesen eller fagocytfunktionen. I större kontrollerade studier har visats att njurtransplanterade patienter utvecklade framförallt signifikant färre CMV-infektioner när ciklosporin ingick i den immunsuppressiva behandlingen jämfört med konventionell terapi i form av azatioprin och kortison med eller utan anti-lymfocytglobulin.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Sandimmun Neoral kapslar och Sandimmun Neoral oral lösning är bioekvivalenta.

AUC (baserat på blodkoncentrationer) ökade i stort sett proportionellt till den administrerade dosen efter singeldoser på 200-800 mg.

Patienter uppnår maximal blodkoncentration (C_max) efter ca 1-2 timmar (T_max). Den absoluta biotillgängligheten är 30-60%. Den inter- och intraindividuella farmakokinetiska variabiliteten är 10-20% för AUC och C_max hos friska frivilliga.

Ciklosporin distribueras till stor del utanför blodbanan. I blodet återfinns 33-47% i plasma, 4-9% i lymfocyter, 5-12% i granulocyter och 41-58% i erytrocyter. I plasma är ciklosporin till 90% proteinbundet, framför allt till lipoproteiner.

Ett samtidigt fettrikt födointag reducerar C_max och AUC med 26% respektive 15%. Doseringen behöver dock inte anpassas till tidpunkten för måltider.

Levertransplanterade patienter med externt galldränage kan uppnå adekvat koncentration inom 4-6 dagar eller tidigare efter transplantationen, vilket möjliggör tidig övergång till peroral behandling.

I studier på njurtransplanterade patienter var den interindividuella farmakokinetiska variationen 9-27% och den intraindividuella 10-22%. Medelvärdet för ciklosporin normaliserat till en 100 mg-dos var för C_max 793 ng/ml (±230 ng/ml S.D.) och AUC 2741 hXng/ml (±663 hXng/ml S.D.).

Substansen omvandlas till ca 15 metaboliter, men utan enskild huvudsaklig metaboliseringsväg. Utsöndring sker framför allt via gallan. Endast 6% vid peroral dos utsöndras i urin, varav 0,1% i oförändrad form.

Stor spridning är rapporterad vad gäller eliminationshalveringstiden för ciklosporin. Den varierar mellan 6,3 timmar (4,7-9,5 timmar) hos friska frivilliga och 20,4 timmar (10,8-48,0 timmar) hos patienter med svår leversjukdom.

Halveringstiden för elimination hos njurtransplanterade var cirka 11 timmar med en spridning mellan 4 och 25 timmar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I gängse embryonal-/fosterutvecklingsstudier i råtta och kanin sågs ingen teratogenicitet, men en ökad embryo- och fosterdödlighet efter oral administrering av ciklosporin i doser från 30 mg/kg. Publicerade studier på kaniner som doserats med ciklosporin (10 mg/kg subkutant) har visat på njurtoxiska effekter (minskat antal nefron, hypertrofi och slutligen njurinsufficiens med associerad hypertension) hos avkomman som följdes upp till 35 veckor efter födseln. I råtta inducerade ciklosporin en ökad incidens av ventrikulär septumdefekt hos avkomman efter intravenösa doser om 12 mg/kg. Dessa fynd har inte visats hos andra arter, och relevansen för människa är okänd.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapslar

all-rac-alfa-tokoferol, vattenfri etanol, propylenglykol, majsolja, makrogolglycerolhydroxistearat.

Kapselhölje: glycerol 85%, propylenglykol, gelatin, karmin (E 120), titandioxid (E 171), aluminiumklorid, hypromellos, natriumhydroxid.

I 25 mg och 100 mg kapslarna ingår även svart järnoxid (E 172).

Oral lösning

all-rac-alfa-tokoferol, vattenfri etanol, propylenglykol, majsolja, makrogolglycerolhydroxistearat.

6.2 Inkompatibiliteter

Oral lösning får ej blandas med annat än det som anges under 6.6.

6.3 Hållbarhet

Kapslar: 3 år.

Oral lösning: 3 år.

Sedan flaskan öppnats, måste den orala lösningen förbrukas inom två månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Kapslar:

Förvaras vid högst 25 °C.

Kapslarna förvaras i tryckförpackningen tills de ska intagas.

Oral lösning

Förvaras vid högst 30 °C i skydd mot kyla. Den bör helst inte förvaras under 20 °C under någon längre tid, eftersom den vegetabiliska oljan som ingår då kan stelna. Lösningen kan bli geléartad vid temperaturer under 20 °C, men återfår sin konsistens vid temperaturer upp till 30 °C. Mindre flagor eller grumlighet kan finnas kvar, men detta påverkar inte läkemedlets effekt och säkerhet.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslar: tryckförpackningar av dubbelsidigt aluminium. 60 st (kapslar 10 mg), 50 st (kapslar 25, 50 och 100 mg), 50x1 st (endos, kapslar 25, 50 och 100 mg).

Oral lösning: glasflaskor (50 ml) med aluminiumlock och gummipropp. Förpackningen innehåller två mätpipetter, 1x1 ml och 1x4 ml.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslar: Kapslarna ska sväljas hela med ett glas vätska (ej grapefruktjuice) för att doseringsnoggrannheten ska säkerställas.

Oral lösning: I förpackningen finns två mätpipetter som används till att dra upp föreskriven dos med ur flaskan. 1 ml-sprutan används för att dra upp doser som är mindre än eller lika med 1 ml (varje graderingsstreck om 0,05 ml motsvarar 5 mg ciklosporin). 4 ml-sprutan används för att dra upp doser som är större än 1 ml och upp till 4 ml (varje graderingsstreck om 0,1 ml motsvarar 10 mg ciklosporin). Den orala lösningen ska omedelbart före intag blandas i ett glas (ej plastmaterial) med kall chokladdryck, mjölk eller fruktjuice (ej grapefruktjuice). Blandningen omrörs väl och intas genast. Efter användandet torkas mätpipetten på utsidan med rent papper och placeras i skyddsfodralet. Pipetten får ej komma i kontakt med vatten eller annan vätska.

Kontrollera innan lösningen tas i bruk att förseglingen är obruten.

Bruksanvisning för mätpipetten till oral lösning:

1. Lyft av kapsylen i mitten av förseglingsringen av metall.

2. Riv bort hela förseglingsringen.

3. Tag bort den svarta gummiproppen och kasta den.

4. Tryck fast röret med den vita proppen ordentligt i flaskhalsen.

5. Välj spruta beroende på hur stor volym som är förskriven. Använd 1 ml-sprutan för 1 ml eller volym som är mindre. Använd 4 ml-sprutan för volym som är större än 1 ml. Stick ned sprutspetsen i den vita proppen.

6. Mät upp den föreskrivna dosen (den undre delen av sprutkolven ska placeras mot graderingsstrecket som motsvarar förskriven volym).

7. Om det förekommer stora luftbubblor i sprutan, pumpa då ett par gånger för att få bort bubblorna. Mät sedan upp den föreskrivna dosen igen. Om det fortfarande finns kvar ett fåtal små luftbubblor, inverkar detta inte på doseringen.

8. Tryck ut dosen ur sprutan i ett litet glas med vätska (ej grapefruktjuice). Sprutan får inte komma i kontakt med vätskan i glaset. Rör om och drick ur allt direkt. Läkemedlet ska tas direkt efter blandning.

9. Efter användningen: Torka endast av utsidan av sprutan med torrt papper och lägg tillbaka den i behållaren. Den vita proppen och röret ska sitta kvar i flaskan. Skruva fast locket på flaskan.

Senare användningstillfällen: Börja vid punkt 5.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Sverige AB

Box 1150

183 11 Täby

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

13540, 12308, 12309, 12310, 12311

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: Kapslar 10 mg 1997-08-08, kapslar 25 mg 1994-09-09, kapslar 50 mg 1994-09-09, kapslar 100 mg 1994-09-09, oral lösning 100 mg/ml 1994-09-09

Förnyat godkännande: Kapslar 10 mg 2007-09-27, kapslar 25 mg 2007-09-27, kapslar 50 mg 2007-09-27, kapslar 100 mg 2007-09-27, oral lösning 100 mg/ml 2007-09-27

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2010-05-06

UPP

Skriv ut T T