FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Femar 2,5 mg filmdragerad tablett

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Aktiv substans: letrozol.

En filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg letrozol.

En tablett innehåller 61,5 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter.

Dragerad tablett, mörkgul, rund lätt kupad med fasad kant. Kod på ena sidan "FV" och på den andra "CG".

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

• Adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig östrogenreceptorpositiv bröstcancer.

• Förlängd adjuvant behandling vid hormonberoende tidig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som tidigare behandlats med standard adjuvant tamoxifen behandling i 5 år.

• Primärbehandling av hormonberoende avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.

• Avancerad bröstcancer efter recidiv eller vid progredierande sjukdom hos kvinnor i naturlig eller artificiellt inducerad postmenopaus, som tidigare har behandlats med antiöstrogen.

Effekt har inte påvisats hos patienter med negativt östrogen-receptorstatus.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna och äldre patienter

Den rekommenderade dosen av Femar är 2,5 mg en gång om dagen. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.

Vid adjuvant behandling rekommenderas behandlingen pågå under 5 år eller tills tumörrecidiv inträffar.

Klinisk erfarenhet från studien med adjuvant behandling finns tillgänglig för 2 år (median behandlingstid 25 månader).

Klinisk erfarenhet från studien för förlängd adjuvant behandling finns tillgänglig för 4 år (median behandlingstid).

Hos patienter med avancerad eller metastaserande sjukdom bör behandlingen med Femar fortsätta tills tumörprogress inträffar.

Barn

Ej tillämpligt.

Patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med njurinsufficiens och kreatininclearance större än 30 ml/min.

Det finns ej tillräckligt med data tillgängligt för att ge doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion när kreatininclearance är lägre än 30 ml/min eller för patienter med allvarlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.4 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot andra ingående ämnen.

• Premenopausala kvinnor; graviditet, amning (se avsnitt 4.6 Graviditet och amning och 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter).

4.4 Varningar och försiktighetsmått

Hos patienter där den postmenopausala statusen är oklar måste LH, FSH och/eller östradiolnivåer utvärderas innan behandling påbörjas för att fastställa den menopausala statusen.

Nedsatt njurfunktion

Tillräcklig erfarenhet saknas för Femar hos patienter med kreatininclearance <10 ml/min.

Nytta/risk förhållandet ska noggrant övervägas innan man ger Femar till dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Femar har endast prövats hos ett begränsat antal patienter utan metastaser med varierande leverfunktion: lindrig till måttlig och allvarlig leverinsufficiens. Hos manliga frivilliga försökspersoner utan cancer men med allvarlig leversjukdom (levercirros och Child-Pugh klass C) ökade systemisk exponering och terminal halveringstid 2-3 gånger jämfört med hos friska frivilliga. Femar skall följaktligen ges till dessa patienter med försiktighet och efter noggrant övervägande av nytta/risk förhållandet (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter).

Effekter på benvävnad

Femar är ett potent östrogensänkande preparat. Vid adjuvant samt förlängd adjuvant behandling är medianuppföljningen om 30 respektive 49 månader otillräcklig för att med säkerhet kunna utvärdera frakturrisken vid förlängd användning av Femar. Kvinnor med tidigare besvär av fraktur och/eller osteoporos eller med ökad risk för osteoporos bör få en vederbörlig bentäthetsutvärdering utförd med bendensiometer innan insättande av adjuvant eller förlängd adjuvant behandling med letrozol, samt en regelbunden uppföljning under och efter behandlingen avseende utveckling av osteoporos. Behandling eller profylax av osteoporos bör sättas in vid behov och därefter följas noggrant (se avsnitt 4.8 Biverkningar).

Eftersom tabletterna innehåller laktos bör patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd inte använda Femar: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktioner av klinisk betydelse har observerats i kliniska prövningar där cimetidin och warfarin getts samtidigt med Femar.

En genomgång av den kliniska prövningsdatabasen visar inga belägg för kliniskt relevanta interaktioner med andra allmänt förskrivna läkemedel.

Klinisk erfarenhet saknas ännu av behandling med Femar i kombination med andra anticancerläkemedel.

Letrozol inhiberar, in vitro, cytokrom P450 isoenzymerna 2A6 och, i viss mån, 2C19. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig administrering av läkemedel vilkas nedbrytning huvudsakligen är beroende av dessa isoenzymer och vilkas terapeutiska bredd är liten.

4.6 Graviditet och amning

Kvinnor i anslutning till menopausen eller kvinnor som kan bli gravida

Innan den postmenopausala statusen är fullt klarlagd ska behandlande läkare diskutera behovet av graviditetstest innan behandling med Femar påbörjas samt behovet av preventivmedel hos de kvinnor som kan bli gravida (dvs. kvinnor i anslutning till menopausen eller de som nyligen blivit postmenopausala) (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått samt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet

Femar är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer och 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Amning

Femar är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Trötthet och yrsel har observerats vid behandling av Femar och i sällsynta fall har också sömnighet rapporterats.

Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

4.8 Biverkningar

Femar tolererades i allmänhet väl i samtliga studier vid primär- och sekundärbehandling av avancerad bröstcancer samt vid adjuvant behandling av tidig bröstcancer. Upp till cirka en tredjedel av de patienter som behandlades med Femar för metastatisk sjukdom, upp till cirka 70-75% av de patienter som erhöll adjuvant behandling (i såväl Femar- som tamoxifenarmen) och upp till ungefär 40% av de patienter som erhöll förlängd adjuvant behandling (i såväl Femar- som placeboarmen) fick biverkningar. Generellt sett är de observerade biverkningarna huvudsakligen av mild eller medelsvår natur.

De flesta biverkningarna kan tillskrivas normala farmakologiska konsekvenser av östrogenhämning (t ex blodvallningar).

I de kliniska prövningarna var de oftast förekommande biverkningarna; blodvallningar, artralgi, illamående och trötthet. Många biverkningar kan tillskrivas normala farmakologiska konsekvenser av östrogenhämning (t ex blodvallning, alopeci och vaginal blödning).

Efter standard adjuvant tamoxifenbehandling, baserat på en i medeltal 28 månaders uppföljning, rapporterades oberoende av orsak följande biverkningar signifikant oftare med Femar än med placebo – värmevallningar (50,7% mot 44,3%), artralgi/artrit (28,5% mot 23,2%) och myalgi (10,2% mot 7,0%). Majoriteten av dessa biverkningar observerades under behandlingens första år. Det var en högre men icke-signifikant incidens av osteoporos och kliniska frakturer hos patienter som fick Femar än hos patienter som fick placebo (7,5% mot 6,3% respektive 6,7% mot 5,9%).

Vid förlängd adjuvant behandling rapporterades i en uppdaterad analys, utförd vid i medeltal 47 månaders behandling med letrozol och 28 månader med placebo, följande biverkningar, oberoende av orsak, signifikant oftare med Femar än med placebo – värmevallningar (60,3% mot 52,6%), artralgi/artrit (37,9% mot 26,8%) och myalgi (15,8% mot 8,9%). Majoriteten av dessa biverkningar observerades under behandlingens första år. Ett liknande mönster av allmänna biverkningar uppvisades hos patienter i placeboarmen som bytte till Femar. Det var när som helst efter randomiseringen en högre incidens av osteoporos och kliniska frakturer hos patienter som fick Femar än hos patienter som fick placebo (12,3% mot 7,4% respektive 10,9% mot 7,2%). Hos patienter som bytte behandling till Femar rapporterades nydiagnostiserad osteoporos när som helst efter bytet hos 3,6% av patienterna medan kliniska frakturer rapporterades hos 5,1% av patienterna när som helst efter bytet.

Vid adjuvant behandling inträffade följande biverkningar efter randomisering, oberoende av orsak, i Femar- respektive tamoxifengruppen: tromboemboliska biverkningar (1,5% mot 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% mot 0,8%), hjärtinfarkt (0,7% mot 0,4%) och hjärtsvikt (0,9% mot 0,4%, P=0,006).

Läkemedelsbiverkningarna i tabell 1 har rapporterats från kliniska prövningar och från erfarenheter efter att Femar godkänts för försäljning.

Tabell 1

Biverkningarna i tabellen är rangordnade efter frekvens, med de vanligaste förekommande biverkningarna först, enligt följande frekvensskattning: mycket vanliga (≥10%), vanliga (≥1% till <10%), mindre vanliga (≥0,1% till <1%), sällsynta (≥0,01% till <0,1%), mycket sällsynta (<0,01%), inklusive enstaka rapporter.

Infektioner och infestationer Mindre vanliga: urinvägsinfektion Benigna, maligna och ospecificerade neoplasmer (inkluderande cystor och polyper) Mindre vanliga: tumörsmärta (gäller ej vid adjuvant eller förlängd adjuvant behandling). Blodet och lymfsystemet Mindre vanliga: leukopeni Metabolism och nutrition Vanliga: anorexi, ökad aptit, hyperkolesterolemi Mindre vanliga: generaliserat ödem Psykiska störningar Vanliga: depression Mindre vanliga: ångest inkluderande nervositet, irritabilitet Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: huvudvärk, yrsel Mindre vanliga: sömnighet, sömnlöshet, minnesförsämring, dysestesi inkluderande parestesi, hypoestesi, smakförändring,cerebrovaskulär sjukdom Ögon Mindre vanliga: katarakt, irritation i ögat, dimsyn Hjärtat Mindre vanliga: palpitationer, takykardi Blodkärl Mindre vanliga: tromboflebit inkluderande ytlig och djup tromboflebit, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom Sällsynta: lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga: dyspné, hosta Mag-tarmkanalen Vanliga: illamående, kräkning, dyspepsi, förstoppning, diarré Mindre vanliga: buksmärta, stomatit, muntorrhet. Lever- och gallvägar Mindre vanliga: ökning av leverenzymer Ingen känd frekvens: Hepatit Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga: ökad svettning Vanliga: alopeci, utslag inkluderande erytemiskt, makulopapulöst, psoriasisliknande och vesikulärt utslag Mindre vanliga: klåda, hudtorrhet, urtikaria Ingen känd frekvens: Anafylaktisk reaktion, angioödem, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme Muskulo-skeletala systemet och bindväven Mycket vanliga: artralgi Vanliga: myalgi, skelettsmärta, osteoporos, frakturer Mindre vanliga: artrit Njurar- och urinvägar Mindre vanliga: ökad urinfrekvens. Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanliga: vaginalblödning, vaginalflytning, vaginaltorrhet, bröstsmärta Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället Mycket vanliga: blodvallning, trötthet inkluderande asteni Vanliga: sjukdomskänsla, perifera ödem Mindre vanliga: feber, torra slemhinnor, törst Undersökningar Vanliga: viktökning Mindre vanliga: viktförlust

4.9 Överdosering

Isolerade fall av överdosering av Femar har rapporterats. Det finns ingen känd behandling. Behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp

Enzymhämmare.

Icke-steroid aromatashämmare (östrogensynteshämmare), antineoplastiskt medel.

ATC kod: L02BG04

Farmakodynamiska effekter

I de fall där tillväxten av tumörvävnad är beroende av östrogener och där endokrin terapi används är elimination av östrogenmedierade tillväxtstimuli en förutsättning för tumörrespons. Hos postmenopausala kvinnor bildas östrogener huvudsakligen genom aktivitet av enzymet aromatas, som omvandlar androgener från binjuren, främst androstendion och testosteron, till östron och östradiol. Östrogensyntesen i perifer vävnad och i tumören kan därför undertryckas genom specifik hämning av enzymet aromatas.

Letrozol är en icke-steroid aromatashämmare. Letrozol hämmar enzymet aromatas genom kompetitiv bindning till hemgrupper i aromatascytokrom-P450, vilket resulterar i en minskning av östrogensyntesen i all vävnad där den förekommer.

Hos friska postmenopausala kvinnor reduceras serumnivåerna av östron och östradiol med 75-78% respektive 78% efter enkeldoser av 0,1, 0,5 och 2,5 mg letrozol. Maximal hämning uppnås inom 48-78 timmar.

Hos postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer minskar plasmakoncentrationerna av östradiol, östron och östronsulfat med 75-95% av utgångsvärdet efter dygnsdoser på 0,1 till 5 mg. Efter doser på 0,5 mg och högre ligger i många fall värdena på östron och östronsulfat under analysmetodernas detektionsgräns, vilket antyder att en kraftigare östrogenhämning uppnås med dessa doser. Östrogensuppressionen kvarstod under hela behandlingen hos samtliga patienter.

Letrozol hämmar mycket specifikt aromatasaktiviteten. Hämning av binjurens steroidsyntes har inte observerats. Inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentrationen av kortisol, aldosteron, 11-deoxikortisol, 17-hydroxiprogesteron eller ACTH, eller av plasmareninaktiviteten har observerats hos postmenopausala patienter som behandlats med dygnsdoser av 0,1 till 0,5 mg letrozol. Vid ACTH-stimulering utförd efter 6 och 12 veckors behandling med dagliga doser på 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 och 5 mg kunde det inte påvisas någon minskning av aldosteron- eller kortisolproduktionen. Substitution med gluko- eller mineralkortikokoider är följaktligen inte nödvändig.

Inga förändringar i plasmakoncentrationen av androgener (androstendion och testosteron) har observerats hos friska postmenopausala kvinnor efter enkeldos av 0,1, 0,5 och 2,5 mg letrozol. Detsamma gäller plasmakoncentrationen av androstendion hos postmenopausala patienter som dagligen behandlats med doser på 0,1 till 5 mg. Detta indikerar att blockaden av östrogenbiosyntesen inte leder till ackumulering av androgena prekursorer. Plasmanivåerna av LH och FSH påverkas ej av letrozol, inte heller thyreoideafunktionen mätt med TSH, T4 och T3-upptag.

Adjuvant behandling

I en dubbelblind multicenterstudie randomiserades över 8000 postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer, resecerad och östrogenreceptor positiv till ett av följande behandlingsalternativ:

Alternativ 1:

A. Tamoxifen under 5 år

B. Femar under 5 år

C. Tamoxifen under 2 år följt av Femar under 3 år

D. Femar under 2 år följt av tamoxifen under 3 år

Alternativ 2:

A. Tamoxifen under 5 år

B. Femar under 5 år

Tabell 2 visar resultat baserat på data från monoterapiarmarna samt från de två sekventiella armarna fram till 30 dagar efter byte.

Analys av monoterapi jämfört med sekvens behandling kommer att genomföras då tillräckligt antal händelser har erhållits.

I median följdes patienterna under 26 månader, 76% av alla patienter under mer än 2 år och 16% (1252 patienter) under 5 år eller längre.

Det primära effektmåttet i studien var sjukdomsfri överlevnad (DFS) vilket utvärderades som tid från randomisering till första händelse av loko-regional metastas eller fjärrmetastas av den primära sjukdomen, utveckling av invasiv kontralateral bröstcancer, uppkomst av en andra primär cancer (icke-bröstcancer), eller död oberoende av orsak som ej var föregången av cancerrelaterad händelse. Femar reducerade återfallsrisken med 19% jämfört med tamoxifen (hazard ratio 0,81; P=0,003). Andel patienter med femårig DFS var 84,0% för Femar- och 81,4% för tamoxifenbehandlade patienter. Förbättring i DFS vid Femarbehandling kan ses så tidigt som efter 12 månader och upprätthålls under längre tid än 5 år. Femar reducerade även signifikant återfallsrisken jämfört med tamoxifen oavsett om tidigare adjuvant kemoterapi givits (hazard ratio 0,72: P=0,018) eller inte givits (hazard ratio 0,84: P=0,044).

Vad gäller det sekundära effektmåttet total överlevnad (overall survival), rapporterades totalt 358 dödsfall (166 fall vid Femarbehandling och 192 vid tamoxifenbehandling). Det fanns ingen signifikant skillnad vad gäller total överlevnad mellan behandlingarna (hazard ratio 0,86: P=0,15). Sjukdomsfri överlevnad avseende fjärrmetastaser, surrogatmarkör för totalöverlevnad, skiljde sig signifikant i totala populationen (hazard ratio 0,73: P=0,001) och i fördefinierade, stratifierade subgrupper. Femar reducerade signifikant risken för systemisk svikt med 17% jämfört med tamoxifen (hazard ratio 0,83: P=0,02).

Trots fördel för letrozol erhölls icke signifikant skillnad i kontralateral bröstcancer (hazard ratio 0,61: P=0,09). En explorativ analys av DFS baserad på lymfkörtelstatus visade att letrozol var signifikant bättre än tamoxifen i att reducera återfallsrisken hos patienter med körtelpositiv sjukdom (HR 0,71;95% CI 0,59, 0,85: P=0,0002). Ingen signifikant skillnad noterades hos patienter med körtelnegativ sjukdom (HR 0,98; 95%CI 0,77, 1,25: P=0,89). Den mindre nyttan för körtelnegativa patienter konfirmerades av en explorativ interaktionsanalys (p=0,03).

Patienter som erhöll Femar hade färre sekundära maligniteter jämfört med patienter som erhöll tamoxifen (1,9% jämfört med 2,4%). Framförallt var incidensen endometriecancer lägre hos patienter behandlade med Femar jämfört med de som behandlats med tamoxifen (0,2% jämfört med 0,4%).

Tabell 2 och 3 sammanfattar resultaten. De sammanfattade analyserna i tabell 4 exkluderar de 2 sekventiella armarna från radomiseringsalternativ 1, d.v.s. endast monoterapiarmarna tas i beaktande:

Tabell 2 Sjukdomsfri och total överlevnad (ITT population)

	Femar N=4003	Tamoxifen N=4007	Hazard Ratio (95% CI)	P-Värde1
Sjukdomsfri överlevnad (primär analys) - händelser (protokolldefinition, total)	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
Fjärrmetastasfri överlevnad (sekundär analys)	184	249	0,73 (0,60, 0,88)	0,0012
Total överlevnad (sekundär analys) - antal dödsfall (totalt)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
Systemisk sjukdomsfri överlevnad (sekundär analys)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Kontralateral bröstcancer (invasiv) (sekundär analys)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910

CI = konfidensintervall

¹ Logrank test, stratifierad för randomiseringsalternativ och användning av tidigare adjuvant kemoterapi

Tabell 3 Sjukdomsfri och total överlevnad beroende på lymfkörtel­status samt tidigare adjuvant kemoterapi (ITT population)

	Hazard Ratio, 95% CI för hazard ratio	P-Värde 1
Sjukdomsfri överlevnad
Lymfkörtelstatus - Positiv - Negativ	0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25)	0,0002 0,8875
Tidigare adjuvant kemoterapi - Ja - Nej	0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00)	0,0178 0,0435
Total överlevnad
Lymfkörtelstatus - Positiv - Negativ	0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)	0,1127 0,5070
Tidigare adjuvant kemoterapi - Ja - Nej	0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15)	0,1848 0,3951
Distansmetastasfri överlevnad
Lymfkörtelstatus - Positiv - Negativ	0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34)	0,0005 0,5973
Tidigare adjuvant kemoterapi - Ja - Nej	0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95)	0,0242 0,0184

CI = konfidensintervall

¹ Cox modell signifikansnivå

Tabell 4 Primär huvudanalys: Effektmått enligt randomiserings­alternativet monoterapiarm (ITT population)

Effektmått	Alterna­tiv	Statistik	Letrozol	Tamoxifen
DFS (Primär, protokolldefinifion)	1	Händelser/n	100/1546	137/1548
		HR (95% CI), P	0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
	2	Händelser/n	177/917	202/911
		HR (95% CI), P	0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
	Total	Händelser/n	277/2463	339/2459
		HR (95% CI), P	0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
DFS (exkluderande sekundära maligniteter)	1	Händelser/n	80/1546	110/1548
		HR (95% CI), P	0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
	2	Händelser/n	159/917	187/911
		HR (95% CI), P	0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
	Total	Händelser/n	239/2463	297/2459
		HR (95% CI), P	0,79, (0,66, 0,93), 0,0063
Fjärrmetastasfri överlevnad (Sekundär)	1	Händelser/n	57/1546	72/1548
		HR (95% CI), P	0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
	2	Händelser/n	98/917	124/911
		HR (95% CI), P	0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
	Total	Händelser/n	155/2463	196/2459
		HR (95% CI), P	0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Total överlevnad (Sekundär)	1	Händelser/n	41/1546	48/1548
		HR (95% CI), P	0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
	2	Händelser/n	98/917	116/911
		HR (95% CI), P	0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
	Total	Händelser/n	139/2463	164/2459
		HR (95% CI), P	0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

P-värdet är baserat på logranktest, stratifierat för adjuvant kemoterapi i varje randomiseringsarm, och för randomiseringsarm och adjuvant kemoterapi för total analys

Behandlingstiden var för populationen i biverkningsanalysen i median 25 månader, 73% av patienterna behandlades längre än 2 år, 22% längre än 4 år. Uppföljningstiden var i median 30 månader för både letrozol och tamoxifen.

Biverkningar som misstänktes vara relaterade till studieläkemedel rapporterades för 78% av patienterna behandlade med letrozol jämfört med 73% för de som behandlats med tamoxifen. De vanligaste biverkningarna med Femar var blodvallningar, nattliga svettningar, artralgi, viktökning och illamående. Av dessa inträffade endast artralgi signifikant oftare vid Femarbehandling jämfört med tamoxifen (20% mot 13% för tamoxifen). Femarbehandling var associerad med högre risk för osteoporos (2,2% mot 1,2% för tamoxifen). Överlag, oberoende av orsak, rapporterades kardiovaskulära/cerebrovaskulära händelser för en liknande proportion av patienter i de båda behandlingsgrupperna efter randomisering (10,8% för letrozol, 12,2% för tamoxifen).

Bland dessa rapporterades tromboemboliska händelser signifikant mer sällan för Femar (1,5%) jämfört med tamoxifen (3,2%) (P<0,001). Det var en signifikant högre rapportering av hjärtsvikt vid Femarbehandling (0,9%) jämfört med tamoxifen (0,4%) (P=0,006). Bland patienter som hade normalt utgångsvärde av totalt serumkolesterol, noterades en ökning av totalt serumkolesterol till >1,5 gånger ULN hos 5,4% i Femararmen jämfört med 1,1% i tamoxifenarmen.

Förlängd adjuvant behandling

I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad multicenterstudie med fler än 5100 postmenopausala patienter med primär bröstcancer där receptorstatus var positiv eller okänd, randomiserades patienterna, vilka var fortsatt sjukdomsfria efter slutförd adjuvant behandling med tamoxifen (4,5 till 6 år), till antingen Femar eller placebo.

Primäranalysen utförd vid en medianuppföljning om ca 28 månader (25% av patienterna följdes i minst 38 månader) visade att Femar reducerade återfallsrisken med 42% jämfört med placebo (hazard ratio 0,58 ; P=0,00003). Den statistiskt signifikanta fördelen avseende sjukdomsfri överlevnad (disease free survival, DFS) för letrozol som observerades var oberoende av nodstatus – nodnegativ: hazard ratio 0,48; P=0,002; nodpositiv: hazard ratio 0,61; P=0,002.

Som sekundär endpoint vid totalöverlevnad rapporterades totalt 113 dödsfall (51 för Femar och 62 för placebo). Överlag förelåg ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna rörande totalöverlevnad (hazard ratio 0,82; P=0,29).

Därefter fortsatte studien oblindad och patienter i placeboarmen kunde byta till Femar om de önskade. Efter att studien oblindats valde över 60% av patienterna lämpade för byte i placeboarmen att byta till Femar (dvs. sen förlängd adjuvant population). Patienter som bytte till Femar från placebo hade varit utan adjuvant tamoxifenbehandling under i medeltal 31 månader (mellan 14 till 79 månader).

Uppdaterade intent to treat analyser utfördes vid i medeltal 49 månaders uppföljande behandling. I Femararmen hade åtminstone 30% av patienterna fullföljt 5 års uppföljande behandling och 59% hade fullföljt minst 4 månaders uppföljande behandling. I den uppdaterade analysen av DFS reducerade Femar signifikant risken för återfall i bröstcancer jämfört med placebo (hazard ratio 0,68%, 95% CI 0,55, 0,83 ; P=0,0001. Femar reducerade även signifikant oddsen för en ny invasiv kontralateral cancer med 41% jämfört med placebo (odds ratio 0,59 ; 95% CI 0,36, 0,96 ; P=0,03). Det var ingen signifikant skillnad i fjärrmetastatisk sjukdomsfri överlevnad eller totalöverlevnad.

Uppdaterade resultat (mediantid för uppföljning var 40 månader) från bentäthetsmätningar (benmineraltäthet, BMD) utförda i en sub-studie (226 patienter inkluderade) visade efter 2 år jämfört med utgångsvärdet att patienter som fick letrozol hade en minskning med i median 3,8% för benmineraltäthet i höft jämfört med i median 2,0% hos placebogruppen (P=0,012), när justerat för bisfosfonatanvändning (P=0,018). Patienter som erhöll letrozol fick en mer uttalad minskning av ländkotpelarens benmineraltäthet även om skillnaden inte var signifikant.

Samtidig tillskottsbehandling med calcium och vitamin D var obligatoriskt i BMD-substudien.

Uppdaterade resultat (mediantid för uppföljning var 50 månader) från en lipid-substudie (347 patienter inkluderade) ingen signifikant skillnad mellan Femar och placebo i totalt kolesterol eller i någon lipidfraktion.

I den uppdaterade analysen av huvudstudien rapporterade 11,1% av Femarbehandlade patienter kardiovaskulära händelser under behandling jämförbart med 8,6% för placebo innan byte av behandling. Dessa händelser innefattade hjärtinfarkt (Femar 1,3%, placebo 0,9%); angina pectoris som krävde kirurgisk intervention (1,0%, placebo 0,8%), nydiagnostiserad eller försämrad angina (Femar 1,7%, placebo 1,2%), tromboemboliska händelser (Femar 1,0%, placebo 0,6%) och cerebrovaskulär händelse (Femar 1,7%, placebo 1,3%).

Inga signifikanta skillnader observerades avseende fysiska och mentala summeringsskalor (global physical and mental summary scores), vilket visar att letrozol totalt sett inte försämrade livskvaliteten jämfört med placebo. Behandlingsskillnader till placebos fördel observerades i patientutvärderingar särskilt med avseende på fysisk funktion, kroppslig smärta, vitalitet, sexuella och vasomotoriska funktioner. Trots statistiskt signifikanta skillnader ansågs dessa inte kliniskt relevanta.

Primärbehandling:

En kontrollerad dubbelblind studie har genomförts där Femar (letrozol) 2,5 mg jämförts med tamoxifen 20 mg som primärbehandling av postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Hos 907 kvinnor var letrozol bättre än tamoxifen när det gäller tid till progression (primär endpoint) och total tumörrespons, tid till behandlingssvikt och klinisk nytta.

Specifika resultat återfinns i tabell 5:

Tabell 5 Resultat efter i median 32 månaders uppföljning
Variabel	Statistik	Femar n=453	Tamoxifen n=454
Tid till progression	Median	9,4 månader	6,0 månader
	(95% CI för median)	(8,9; 11,6 månader)	(5,4; 6,3 månader)
	Hazard ratio (HR)	0,72
	(95% CI för HR)	(0,62; 0,83)
	P	<0,0001
Total objektiv tumörrespons	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI för andel)	(28; 36%)	(17; 25%)
	Odds ratio	1,78
	(95% CI för odds ratio)	(1,32; 2,40)
	P	0,0002
Grad av sammanlagd klinisk nytta	CR+PR+NC≥24 veckor	226 (50%)	173 (38%)
	Odds ratio	1,62
	(95% CI för odds ratio)	(1,24; 2,11)
	P	0,0004
Tid till behandlingssvikt	Median	9,1 månader	5,7 månader
	(95% CI för median)	(8,6; 9,7 månader)	(3,7; 6,1 månader)
	Hazard ratio	0,73
	(95% CI för HR)	(0,64; 0,84)
	P	<0,0001

Tiden till progression var signifikant längre och tumörresponsen var signifikant högre för letrozol än för tamoxifen hos patienter med tumörer av okänd receptorstatus och vid receptorpositiv status. På liknande sätt var tiden till progression signifikant längre och tumörresponsen signifikant högre för letrozol oavsett om adjuvant antiöstrogenbehandling hade givits eller inte. Tiden till progression var signifikant längre för letrozol oberoende av huvudsaklig sjukdomslokalisation. Mediantiden till progression var nästan dubbelt så lång för Femar hos patienter med enbart mjukvävnadstumör (median 12,1 månader för Femar och 6,4 månader för tamoxifen) och hos patienter med viscerala metastaser (median 8,3 månader för Femar och 4,6 månader för tamoxifen). Tumörresponsen var signifikant högre för Femar hos patienter med enbart mjukvävnadstumör (50% för Femar mot 34% för tamoxifen), och hos patienter med viscerala metastaser (28% för Femar mot 17% för tamoxifen).

Studiens cross-overdesign gjorde det möjligt för patienterna att vid progression av sjukdomen byta till den andra behandlingen, eller avbryta sin medverkan i studien. Omkring 50% av patienterna bytte till den motsatta behandlingsarmen, och cross-overförfarandet var i stort sett slutfört inom 36 månader. Mediantiden till cross-over var 17 månader (från Femar till tamoxifen) och 13 månader (från tamoxifen till Femar).

Behandling med Femar som primärterapi för patienter med avancerad bröstcancer gav medianvärdet 34 månader för totalöverlevnad, jämfört med 30 månader för tamoxifen (logrank-test p-värde=0,53, inte signifikant). Femar är associerat med bättre överlevnad i minst 24 månader. Total överlevnad vid 24 månader var 64% för gruppen med Femarbehandling mot 58% för gruppen som behandlats med tamoxifen. Att Femar saknade fördelar på total överlevnad kan förklaras med studiens cross-overdesign.

Den totala durationen för endokrin terapi (dvs. tiden fram till kemoterapi) var signifikant längre för Femar (median 16,3 månader; 95 % konfidensintervall 15 till 18 månader) än för tamoxifen (median 9,3 månader; 95% konfidensintervall 8 till 12 månader), (log-rank P=0,0047).

Sekundärbehandling:

Två kontrollerade kliniska studier har genomförts där två doser letrozol (0,5 mg och 2,5 mg) jämförts med megestrolacetat respektive aminoglutetimid hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som tidigare behandlats med antiöstrogener.

Avseende tid till progression sågs ingen signifikant skillnad mellan letrozol 2,5 mg och megestrolacetat (P=0,07). Statistiskt signifikanta skillnader sågs till fördel för letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat vad gäller total tumörrespons (24% mot 16%, P=0,04) och tid till behandlingssvikt (P=0,04). Ingen signifikant skillnad i total överlevnad sågs mellan de två behandlingsarmarna (P=0,2).

I den andra studien sågs ingen signifikant skillnad i behandlingssvar mellan letrozol 2,5 mg och aminoglutetimid (P=0,06). Letrozol 2,5 mg var statistiskt överlägset aminoglutetimid avseende tid till progression (P=0,008), tid till behandlingssvikt (P=0,003) och total överlevnad (P=0,002).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Letrozol absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen (absolut biotillgänglighet 99,9%). Absorptionshastigheten minskar något vid födointag (värdet för median t_max ökar från 1 timme till 2 timmar efter föda och genomsnittligt C_max sjunker från 129 ± 20,3 nmol/l till 98,7 ± 18,6 nmol/l). AUC ändras dock inte. Denna ringa inverkan på absorptionen kan ej anses vara av klinisk betydelse och letrozol kan tas utan hänsyn till födointag.

Distribution

Bindningen till plasmaprotein för letrozol är ca 60% och sker huvudsakligen till albumin (55%). Koncentrationen av letrozol i erytrocyterna är ungefär 80% av den i plasma. Efter tillförsel av 2,5 mg ¹⁴C-märkt letrozol utgjordes ca 82% av radioaktiviteten i plasma av oförändrad substans. Systemisk exponering för metaboliter är därför ringa. Letrozol distribueras snabbt och i stor utsträckning till vävnader. Distributionsvolymen är vid steady state ca 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolism och elimination

Metabolisk clearance med bildande av en farmakologiskt inaktiv karbinolmetabolit är den huvudsakliga eliminationsvägen för letrozol (Cl_m=2,1 l/tim) men den är relativt långsam jämfört med leverblodflödet (ca 90 l/tim). Man har funnit att isoenzymerna 3A4 och 2A6 i cytokrom-P450-systemet kan omvandla letrozol till denna metabolit. Bildandet av små mängder oidentifierade metaboliter och direkt utsöndring i urin och faeces spelar endast en liten roll i den totala eliminationen av letrozol. Inom 2 veckor efter administrering av 2,5 mg ¹⁴C-märkt letrozol till friska postmenopausala kvinnor återfanns 88,2 ±7,6% av radioaktiviteten i urin och 3,8 ± 0,9% i faeces. Åtminstone 75% av den radioaktivitet som återfanns i urin inom 216 timmar (84,7 ± 7,8% av dosen) kunde hänföras till karbinol-metabolitens glukuronid, ca 9% till två odefinierade metaboliter och 6% till oförändrat letrozol.

Halveringstiden i plasma är ungefär 2 dagar. Efter dagligt intag av 2,5 mg nås steady-state inom 2 till 6 veckor. Den uppmätta plasmakoncentrationen vid steady-state är ungefär 7 gånger högre än efter en enkeldos på 2,5 mg, medan den är 1,5 till 2 gånger högre än de steady-statevärden som kunde förväntas av den uppmätta koncentrationen efter en enkeldos. Detta indikerar att farmakokinetiken av letrozol inte är helt linjär vid dagligt intag av 2,5 mg. Eftersom steady-statenivåerna förblir konstanta vid långtidsbehandling, kan man dra slutsatsen att kontinuerlig ackumulation av letrozol ej sker.

Ålder påverkar inte farmakokinetiken av letrozol.

Speciella patientgrupper

I en studie av 19 frivilliga personer med varierande njurfunktion (24 timmars kreatininclearance 9-116 ml/min) sågs ingen påverkan på farmakokinetiken av letrozol efter en enkeldos av 2.5 mg. I en liknande studie på personer med varierande leverfunktion var medelvärdet för AUC hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) 37% högre än hos dem med normal leverfunktion, men fortfarande inom samma område som hos personer utan nedsatt leverfunktion. I en prövning jämfördes letrozols farmakokinetik hos åtta män med levercirros och allvarlig leversjukdom (Child-Pugh klass C) med den hos friska frivilliga (N=8).Efter en singeldos peroralt, steg AUC och t_1/2 med 95 respektive 187%. Femar bör därför ges med försiktighet och efter bedömning av potentiell risk/fördel till sådana patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I ett antal olika prekliniska säkerhetsstudier på vedertagna djurslag har ej framkommit hållpunkter för systemisk eller organspecifik toxicitet.

Letrozol uppvisar låg akut toxicitet hos gnagare som exponerats för upp till 2000 mg/kg. Hos hund orsakar letrozol måttliga toxiska symtom vid dosen 100 mg/kg.

I kroniska toxicitetsstudier på råtta och hund upp till 12 månader observerades huvudsakligen effekter som kan tillskrivas substansens farmakologiska effekt. ”NOAEL-level” var 0,3 mg/kg hos båda dessa djurslag.

Ingen gentoxicitet har påvisats i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo.

I en karcinogenicitetsstudie omfattande 104 veckor observerades inga behandlingsrelaterade tumörer hos hanråttor. Hos honråttor sågs en minskad förekomst av benigna och maligna mammartumörer vid alla dosnivåer.

Oral dosering av letrozol till gravida råttor resulterade i en svag ökning av incidensen fetal malformation hos behandlade djur. Det var emellertid inte möjligt att påvisa, om detta var en indirekt följd av de farmakologiska egenskaperna (hämning av östrongenbiosyntesen) eller en direkt effekt av letrozol (se rekommendation i avsnitt 4.3 Kontraindikationer och 4.6 Graviditet och amning).

De prekliniska observationerna var begränsade till dem som sammanhänger med letrozols farmakologiska effekt, då den är den enda humana säkerhetsaspekten som kan belysas i djurexperiment.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tabletten innehåller: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, natriumstärkelseglykollat, magnesiumstearat och vattenfri kolloidal kiseldioxid.

Dragering: hypromellos, talk, makrogol 8000, titandioxid (E 171) och järnoxid gul (E 172).

6.2 Inkompatibiliteter

Inte relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 tabletter i blisterförpackning (PVC/PE/PVDC/aluminium).

30 tabletter i blisterförpackning (PVC/PE/PVDC/aluminium).

100 tabletter i blisterförpackning (PVC/PE/PVDC/aluminium).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga speciella anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Sverige AB

Box 1150

183 11 Täby

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

13261

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 1996-12-10

Förnyat godkännande: 2006-07-24

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2009-10-06

UPP

Skriv ut T T