FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo
• Skyddsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Caelyx 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Läs mer
på vår hemsida En ml Caelyx innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid i en pegylerad liposomal beredning.

Caelyx, en liposomberedning, är doxorubicinhydroklorid inkapslat i liposomer med ytbundet metoxipolyetylenglykol (MPEG). Denna process kallas för pegylering och skyddar liposomer från att bli igenkända av det mononukleära fagocyteringssystemet (MPS), vilket ökar cirkulationstiden i blodet.

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Suspensionen är steril, halvgenomskinlig och röd.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Caelyx är indicerad:

• Som monoterapi till patienter med metastaserande bröstcancer hos vilka en ökad kardiologisk risk föreligger.

• För behandling av framskriden ovarialcancer hos kvinnor som har sviktat på förstahands platinumbaserad kemoterapi.

• I kombination med bortezomib för behandling av progredierande multipelt myelom hos patienter som erhållit åtminstone en tidigare behandlingsregim och som redan genomgått eller inte är lämpliga för benmärgstransplantation.

• För behandling av AIDS-relaterat Kaposis sarkom (KS) hos patienter med låg CD₄-nivå (< 200 CD₄ lymfocyter/mm³) och omfattande mukokutan eller visceral sjukdom.

Caelyx kan användas som förstahands systemisk kemoterapi eller som andrahands kemoterapi hos AIDS-KS-patienter med sjukdom som progredierat med, eller hos patienter med intolerans mot tidigare systemisk kombinationskemoterapi omfattande minst två av följande medel: en vinca-alkaloid, bleomycin och standardpreparat med doxorubicin (eller annat antracyklin).

4.2 Dosering och administreringssätt

Caelyx ska bara administreras under överinseende av en onkolog specialiserad på administrering av cytotoxiska medel.

Caelyx uppvisar unika farmakokinetiska egenskaper och får inte bytas ut mot andra beredningar av doxorubicinhydroklorid.

Bröstcancer/Ovarialcancer:

Caelyx administreras intravenöst i en dos på 50 mg/m² en gång var 4:e vecka så länge sjukdomen inte progredierar och patienten fortsätter att tolerera behandlingen.

Multipelt myelom:

Caelyx i en dos på 30 mg/m² administreras som en timmes infusion dag 4 av bortezomibs 3-veckors regim, omedelbart efter bortezomibinfusionen. Bortezomibregimen ges som 1,3 mg/m² dag 1 ,4, 8 och 11 var tredje vecka. Dosen ska upprepas så länge som patienterna svarar tillfredställande och tolererar behandlingen. Dag 4 doseringen för båda läkemedlen kan skjutas fram i upp till 48 timmar om det anses medicinskt nödvändigt. Bortezomibdoserna ska ges med minst 72 timmars mellanrum.

För doser på < 90 mg spädes Caelyx i 250 ml glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml).

För doser på ≥ 90 mg spädes Caelyx i 500 ml glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml).

För att minimera risken för infusionsreaktioner ska den initiala dosen ges i en hastighet av högst 1 mg/minut. Om inga infusionsreaktioner observeras kan följande infusioner av Caelyx ges under en 60-minuters period.

Hos de patienter som får en infusionsreaktion ska infusionssättet modifieras enligt följande:

5 % av den totala dosen infunderas långsamt de första 15 minuterna. Om detta tolereras utan reaktion ökas infusionshastigheten till det dubbla under de följande 15 minuterna. Om detta tolereras slutförs infusionen under en timme med en total infusionstid på 90 minuter.

AIDS-relaterad KS:

Caelyx administreras intravenöst i en dos på 20 mg/m² varannan till var tredje vecka. Undvik intervall kortare än 10 dagar eftersom ackumulering av läkemedlet och ökad toxicitet inte kan uteslutas. Det rekommenderas att patienten behandlas i två till tre månader för att kunna uppnå terapeutiskt svar. Fortsätt behandlingen efter behov för att bibehålla det terapeutiska svaret.

Dosen Caelyx spädes i 250 ml glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml) och administreras via en intravenös infusion under 30 minuter.

För alla patienter:

Om patienten upplever tidiga symptom eller tecken på infusionsreaktioner (se avsnitt 4.4 och 4.8) ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig premedicinering ges (antihistaminer och/eller korttidsverkande kortikosteroider) och infusionen återupptas med en lägre hastighet.

Caelyx ska inte ges som en bolusinjektion eller som outspädd lösning. Det rekommenderas att infusionssetet för Caelyx ansluts via sidoingången av en intravenös infusion av glukos 5 % (50 mg/ml) för att uppnå ytterligare utspädning och minimera risken för trombos och extravasering. Infusionen kan ges i en perifer ven. Får ej användas tillsammans med "in-line" filter. Caelyx får inte ges intramuskulärt eller subkutant (se avsnitt 6.6).

För att hantera biverkningar som palmoplantar erytrodysestesi (PPE), stomatit eller hematologisk toxicitet kan dosen reduceras eller fördröjas. Riktlinjer för dosjustering av Caelyx på grund av dessa biverkningar ges i tabellerna nedan. Graderingen av toxiciteten i dessa tabeller baseras på "National Cancer Institute Common Toxicity Criteria" (NCI-CTC).

Tabellerna för PPE (tabell 1) och stomatit (tabell 2) visar det schema för dosjustering som följdes i kliniska studier för behandling av bröst- eller ovarialcancer (justering av den rekommenderade behandlingscykeln på 4 veckor). Om dessa biverkningar uppträder hos patienter med AIDS-relaterad KS kan den rekommenderade behandlingscykeln på 2 till 3 veckor justeras på ett liknande sätt.

Tabellen för hematologisk toxicitet (tabell 3) visar det schema för dosjustering som följdes i kliniska studier för behandling av patienter med enbart bröst- eller ovarialcancer. Dosjusteringar för patienter med AIDS-KS beskrivs i avsnitt 4.8.

Riktlinjer för dosjustering av Caelyx

Tabell 1. PALMOPLANTAR ERYTRODYSESTESI
	Vecka efter föregående dos av Caelyx
Grad av toxicitet vid tidpunkt för utvärdering	Vecka 4	Vecka 5	Vecka 6
Grad 1  (lätt erytem, svullnad eller deskvamation som inte påverkar dagliga aktiviteter)	Upprepa dosering såvida inte patienten tidigare har haft en hudtoxicitet grad 3 eller 4, i vilket fall man väntar ytterligare en vecka	Upprepa dosering såvida inte patienten tidigare har haft en hudtoxicitet grad 3 eller 4, i vilket fall man väntar ytterligare en vecka	Reducera dosen med 25 % och återgå till 4-veckors intervall
Grad 2  (erytem, deskvamation eller svullnad som påverkar men inte hindrar normal fysisk aktivitet; små blåsor eller sår med en diameter mindre än 2 cm)	Vänta ytterligare en vecka	Vänta ytterligare en vecka	Reducera dosen med 25 % och återgå till 4-veckors intervall
Grad 3  (Blåsor, sår eller svullnad som påverkar gång eller normala dagliga aktiviteter; kan inte ha normala kläder)	Vänta ytterligare en vecka	Vänta ytterligare en vecka	Utsätt behandlingen
Grad 4  (diffus eller lokal process som orsakar infektiösa komplikationer eller som gör patienten sängbunden eller hospitaliserad)	Vänta ytterligare en vecka	Vänta ytterligare en vecka	Utsätt behandlingen

Tabell 2. STOMATIT
	Veckor efter föregående dos
Grad av toxicitet vid tidpunkt för utvärdering	4	5	6
Grad 1 (smärtsamma sår, erytem eller lätt ömhet)	Upprepa dosering såvida inte patienten tidigare har haft en stomatit grad 3 eller 4, i vilket fall man väntar ytterligare en vecka	Upprepa dosering såvida inte patienten tidigare har haft en stomatit grad 3 eller 4, i vilket fall man väntar ytterligare en vecka	Reducera dosen med 25 % och återgå till 4-veckors intervall eller utsätt behandlingen enligt läkares bedömning
Grad 2 (smärtsamma erytem, ödem eller sår men kan äta)	Vänta ytterligare en vecka	Vänta ytterligare en vecka	Reducera dosen med 25 % och återgå till 4-veckors intervall eller utsätt behandlingen enligt läkares bedömning
Grad 3 (smärtsamma erytem, ödem eller sår men kan inte äta)	Vänta ytterligare en vecka	Vänta ytterligare en vecka	Utsätt behandlingen
Grad 4 (kräver parenteralt eller enteralt tillägg)	Vänta ytterligare en vecka	Vänta ytterligare en vecka	Utsätt behandlingen

Tabell 3. HEMATOLOGISK TOXICITET (ANC ELLER TROMBOCYTER) - HANDHAVANDE AV PATIENTER MED BRÖST- ELLER OVARIALCANCER
GRAD	ANC	TROMBOCYTER	JUSTERING
Grad 1	1500-1900	75000-150000	Återuppta behandling utan dosjustering
Grad 2	1000-<1500	50000-<75000	Vänta till ANC är ≥1500 och trombocyterna är ≥75000 och upprepa dosering utan dosjustering.
Grad 3	500-<1000	25000-<50000	Vänta till ANC är ≥1500 och trombocyterna är ≥75000 och upprepa dosering utan dosjustering.
Grad 4	<500	<25000	Vänta till ANC är ≥1500 och trombocyterna är ≥75000 och minska dosen med 25% eller fortsätt med full dos med tillväxtfaktorer.

För patienter med multipelt myelom behandlade med Caelyx i kombination med bortezomib som upplever PPE eller stomatit, ska Caelyxdosen anpassas enligt beskrivning i tabell 1 respektive 2 ovan. I tabell 4 nedan tillhandahålls schemat som följs för andra dosjusteringar i den kliniska studien på patienter med multipelt myelom som erhåller kombinationsbehandling med Caelyx och bortezomib. För mer detaljerad information om dosering och dosjustering av bortezomib, se SPC för bortezomib.

Tabell 4. DOSJUSTERING VID KOMBINATIONSBEHANDLING MED CAELYX + BORTEZOMIB – PATIENTER MED MULTIPELT MYELOM
Patientstatus	Caelyx	Bortezomib
Feber ≥ 38ºC och ANC < 1000/mm3	Ge inte läkemedel den här cykeln om före dag 4; om efter dag 4, sänk dosen med 25 %.	Sänk nästa dos med 25 %.
Oavsett dag för administrering av läkemedel efter dag 1 i varje cykel: Antal trombocyter < 25000/mm3 Hemoglobin < 8 g/dl ANC < 500/mm3	Ge inte läkemedel den här cykeln om före dag 4; om efter dag 4, sänk dosen med 25 % och under följande cykler om bortezomibdosen sänks pga hematologisk toxicitet*	Ge inte läkemedel; om 2 eller fler doser inte ges under en cykel, minska dosen med 25 % följande cykler.
Grad 3 eller 4 läkemedelsrelaterad icke-hematologisk toxicitet	Ge inte läkemedel förrän återhämtning till grad < 2 och sänk dosen med 25 % alla följande cykler.	Ge inte läkemedel förrän återhämtning till grad < 2 och sänk dosen med 25 % alla följande cykler.
Neuropatisk smärta eller perifer neuropati	Ingen dosjustering	Se SPC för bortezomib.

^{*för mer information om dosering och dosjustering för bortezomib se SPC för bortezomib}

Patienter med nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för Caelyx fastställt hos ett litet antal patienter med förhöjda nivåer av totalbilirubin skiljer sig inte från patienter med normalt totalbilirubin. Till dess ytterligare erfarenhet föreligger ska emellertid doseringen av Caelyx reduceras hos patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på erfarenheter från de kliniska prövningsprogrammen för bröst- och ovarialcancer bör dosreduceringen ske enligt följande: om bilirubinet är mellan 1,2 – 3,0 mg/dl när behandlingen påbörjas ska den första dosen reduceras med 25 %. Om bilirubinet är > 3,0 mg/dl ska den första dosen reduceras med 50 %. Om patienten tolererar den första dosen utan någon ökning av bilirubin eller leverenzymer i serum kan dosen för cykel 2 ökas till nästa dosnivå, dvs. om den första dosen reduceras med 25 % kan dosen ökas till full dos vid cykel 2 eller om den första dosen reduceras med 50 % kan dosen ökas till 75 % av full dos vid cykel 2. Doseringen kan ökas till full dos vid nästa cykel om den tolereras. Caelyx kan ges till patienter med levermetastaser med samtidig förhöjning av bilirubin och leverenzymer upp till 4 x av den övre normalgränsen. Innan Caelyx ges ska leverfunktionen fastställas med hjälp av sedvanliga kliniska laboratorietester såsom ALAT/ASAT, alkalisk fosfatas och bilirubin.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Eftersom doxorubicin metaboliseras i levern och utsöndras i gallan, bör det inte krävas någon dosjustering. Populationsfarmakokinetikdata (med testat kreatininclearance inom intervallet 30-156 ml/min) visar att clearance av Caelyx inte påverkas av njurfunktionen. Inga farmakokinetikdata finns tillgängliga för patienter med ett kreatininclearance på mindre än 30 ml/min.

Splenektomerade AIDS-KS-patienter: Eftersom erfarenhet saknas avseende Caelyx hos splenektomerade patienter rekommenderas ej behandling med Caelyx.

Pediatriska patienter: Erfarenhet från barn är begränsad. Caelyx rekommenderas inte till patienter under 18 år.

Äldre patienter: Populationsbaserad analys visar att ålder i det område som testats (21-75 år) inte signifikant påverkar farmakokinetiken för Caelyx.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Caelyx ska ej användas för behandling av AIDS-KS som kan behandlas effektivt med lokalbehandling eller systemiskt alfainterferon.

4.4 Varningar och försiktighet

Kardiologisk toxicitet: Det rekommenderas att alla patienter som erhåller behandling med Caelyx rutinmässigt genomgår frekventa EKG-undersökningar. Övergående EKG-förändringar som T-vågsavflackning, S-T-sänkning och benigna arytmier anses inte utgöra tvingande skäl för att avbryta behandlingen med Caelyx. En reducerad QRS-våg betraktas däremot mer som ett tecken på kardiotoxicitet. Om en sådan förändring uppträder, ska användning av det mest specifika testet på antracyklinframkallad myokardskada övervägas, dvs. endomyokardbiopsi.

Mer specifika metoder för utvärdering och monitorering av hjärtfunktionen, jämfört med EKG, är en mätning av vänstra kammarens ejektionsfraktion genom ekokardiografi eller hellre med isotopscintografi (MUGA). Dessa metoder ska användas rutinmässigt innan behandling med Caelyx initieras och bör upprepas periodiskt under behandlingen. Utvärderingen av vänstra kammarfunktionen anses nödvändig före varje ytterligare administrering av Caelyx som överstiger en kumulativ livstidsdos av antracyklin på 450 mg/m².

De utvärderingstester och metoder som nämnts ovan avseende monitorering av hjärtfunktionen under antracyklinbehandling ska användas i följande ordning: EKG-monitorering, mätning av vänstra kammarens ejektionsfraktion, endomyokardbiopsi. Om testresultaten tyder på eventuell hjärtskada på grund av Caelyx-behandling, ska nyttan av fortsatt behandling noga vägas mot risken för myokardskada.

Hos patienter med behandlingskrävande kardiologisk sjukdom, ska Caelyx administreras endast om nyttan överväger riskerna för patienten.

Iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion som erhåller Caelyx.

Närhelst kardiomyopati misstänks, dvs. vänstra kammarens ejektionsfraktion har minskat väsentligt relativt sett jämfört med värdet före behandling och/eller vänstra kammarens ejektionsfraktion är lägre än ett prognostiskt relevant värde (t.ex. < 45 %), kan endomyokardbiopsi övervägas och nyttan av fortsatt behandling måste noga vägas mot risken att utveckla en irreversibel hjärtskada.

Hjärtsvikt på grund av kardiomyopati kan uppträda plötsligt, utan föregående EKG-förändring men kan också uppträda flera veckor efter avslutad behandling.

Försiktighet ska iakttas hos patienter som har erhållit andra antracykliner. Den totala dosen av doxorubicinhydroklorid ska också ta i beräkning eventuell tidigare (eller pågående) behandling med kardiotoxiska medel som andra antracykliner/antrakinoner eller t.ex. 5-fluorouracil. Hjärttoxicitet kan också uppträda vid kumulativa doser av antracyklin lägre än 450 mg/m² hos patienter som tidigare erhållit mediastenal strålning eller hos de som får samtidig behandling med cyklofosfamid.

Den kardiella säkerhetsprofilen för den rekommenderade doseringen för både bröst- och ovarialcancer (50 mg/m²) liknar den för 20 mg/m² hos patienter med AIDS-KS (se avsnitt 4.8).

Myelosuppression: Många patienter som behandlas med Caelyx har myelosuppression i utgångsläget till följd av faktorer som deras befintliga HIV-sjukdom eller samtidig eller tidigare medicinering med många andra läkemedel eller tumörer som involverar benmärgen. I den pivotala studien på patienter med ovarialcancer behandlade med en dos på 50 mg/m² var myelosuppressionen generellt lätt till måttlig, reversibel och förknippades inte med episoder av neutropen infektion eller sepsis. I en kontrollerad klinisk studie där Caelyx jämfördes med topotecan var incidensen av behandlingsrelaterad sepsis väsentligt lägre för patienter med ovarialcancer som behandlats med Caelyx jämfört med patienter behandlade med topotecan. En liknande låg incidens av myelosuppression sågs hos patienter med metastaserande bröstcancer som fick Caelyx som förstahandspreparat i en klinisk studie. I motsats till erfarenheten hos patienter med bröst- eller ovarialcancer tycks myelosuppressionen vara den dosbegränsande biverkningen för patienter med AIDS-KS (se avsnitt 4.8). På grund av risken för benmärgssuppression, ska blodstatus följas frekvent under behandlingen med Caelyx och åtminstone före varje dos av Caelyx.

Långvarig svår myelosuppression, kan leda till superinfektion eller blödning.

I kontrollerade kliniska studier på patienter med AIDS-KS mot en bleomycin/vinkristin kombination var opportunistiska infektioner mycket vanligare vid behandling med Caelyx. Patienter och läkare ska vara medvetna om denna högre incidens och vidta nödvändiga åtgärder.

Såsom med andra DNA-skadande antineoplastiska medel har sekundära akuta myeloiska leukemier och myelodysplasier rapporterats hos patienter som fått kombinationsbehandling med doxorubicin. Alla patienter som behandlas med doxorubicin bör därför stå under hematologisk övervakning.

Med anledning av skillnaderna i farmakokinetiska egenskaper och dosering får Caelyx inte bytas ut mot andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.

Infusionsrelaterade reaktioner: Allvarliga och ibland livshotande infusionsrelaterade reaktioner som kännetecknas av allergisk eller anafylaktisk reaktion, med symptom inkluderande astma, vallningar, urtikariella utslag, bröstsmärta, feber, hypertension, takykardi, pruritus, svettningar, andfåddhet, ansiktsödem, frossa, ryggvärk, trång känsla i bröstet eller i halsen och/eller hypotension kan uppkomma några minuter efter påbörjad infusion med Caelyx. I mycket sällsynta fall har också kramper observerats i samband med infusionsreaktioner (se avsnitt 4.8). Att temporärt avbryta infusionen upphäver vanligtvis dessa symptom utan ytterligare behandling. Emellertid ska läkemedel för behandling av dessa symptom (t.ex. antihistaminer, kortikosteroider, adrenalin och antiepileptika) såväl som akututrustning finnas tillgängliga för omedelbar användning. Hos de flesta patienter kan behandlingen fortsätta efter att alla symptom har upphört, utan recidiv. Infusionsreaktioner återkommer sällan efter första behandlingscykeln. För att minimera risken för infusionsreaktioner ska den initiala dosen inte administreras i en hastighet högre än 1 mg/minut (se avsnitt 4.2).

Diabetespatienter: Notera att varje Caelyx-flaska innehåller sackaros och administreras i glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml).

För vanliga biverkningar som krävde dosanpassning eller utsättning, se avsnitt 4.8.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga regelrätta läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med Caelyx, även om fas II kombinationsstudier med konventionella kemoterapipreparat har utförts på patienter med gynekologiska maligniteter. Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med läkemedel som är kända för att interagera med standardpreparat med doxorubicinhydroklorid. Caelyx kan, i likhet med andra doxorubicinpreparat, förstärka toxiciteten av andra cancerbehandlingar. I kliniska studier med patienter med solida tumörer (inklusive bröst- och ovarialcancer) som samtidigt behandlats med cyklofosfamid eller taxaner, sågs inga nya additiva toxiciteter. Hos patienter med AIDS har försämring av cyklofosfamidorsakad blödning vid cystit och ökning i hepatotoxiciteten hos 6-merkaptopurin rapporterats med standardpreparat med doxorubicinhydroklorid. Försiktighet ska iakttas när andra cytotoxiska medel, särskilt myelotoxiska medel, administreras samtidigt.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet: Doxorubicinhydroklorid misstänks orsaka allvarliga fosterskador om det ges under graviditet. Caelyx ska därför användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Kvinnor i fertil ålder ska rekommenderas att undvika graviditet under tiden de eller deras manliga partner behandlas med Caelyx och sex månader efter avslutad behandling (se avsnitt 5.3).

Amning: Det är okänt om Caelyx utsöndras i modersmjölk. Då många läkemedel, inklusive antracykliner, utsöndras i modersmjölk och med tanke på risken för allvarliga ogynnsamma reaktioner hos spädbarn måste mödrar därför upphöra med amningen innan behandlingen med Caelyx börjar. Experter rekommenderar att HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn för att undvika överföring av HIV.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Caelyx har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Emellertid har i vissa fall, yrsel och sömnighet (< 5 %) relaterats till Caelyx användning i kliniska studier. Patienter som besväras av dessa biverkningar, bör undvika att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Den vanligaste biverkningen som rapporterats i kliniska studier på bröst-/ovarialcancer (50 mg/m² var 4:e vecka) var palmo-plantar erytrodysestesi (PPE). Den totala rapporterade incidensen av PPE var 44,0 % - 46,1 %. Dessa biverkningar var till största delen milda, med svåra (grad III) fall rapporterade mellan 17 % - 19,5 %. Den rapporterade incidensen av livshotande (grad IV) fall var < 1 %. PPE resulterade sällan i permanent avbrytande av behandlingen (3,7 % - 7,0 %). PPE karakteriseras av smärtsamma, rödfläckiga hudutslag. Hos patienter som får denna reaktion ses den i allmänhet efter två eller tre behandlingscykler. Förbättring sker vanligtvis efter en till två veckor och i vissa fall kan det ta upp till 4 veckor eller längre för fullständig läkning. Pyridoxin givet i en dos på 50 – 150 mg per dag och kortikosteroider har använts som profylax och behandling av PPE, emellertid har dessa behandlingar inte utvärderats i fas III studier. Andra metoder för att förhindra och behandla PPE, vilka kan påbörjas 4 till 7 dagar efter behandling med Caelyx, inkluderar att hålla händer och fötter kalla genom att ha dem i kallt vatten (blötläggning, bad eller simning), undvika att utsätta dem för överdriven hetta/varmt vatten och hålla dem bara (inga sockor, handskar eller skor som sitter tätt). PPE verkar primärt vara relaterat till doseringsschemat och kan reduceras genom att dosintervallet förlängs med 1 - 2 veckor (se avsnitt 4.2). Denna reaktion kan vara svår och försvagande hos vissa patienter och kan kräva att behandlingen avbryts. Stomatit/mukosit och illamående rapporterades också ofta hos patienter med bröst-/ovarialcancer däremot i AIDS-KS programmet (20 mg/m² varannan vecka) var myelosuppression (mestadels leukopeni) den vanligaste biverkningen (se AIDS-KS). PPE rapporterades hos 16 % av patienterna med multipelt myelom som behandlades med Caelyx plus bortezomib som kombinationsbehandling. Grad 3 PPE rapporterades hos 5 % av patienterna. Ingen grad 4 PPE rapporterades. De mest frekvent rapporterade (läkemedelsrelaterade, till följd av behandling) biverkningarna vid kombinationsbehandling (Caelyx + bortezomib) var illamående (40 %), diarré (35 %), neutropeni (33 %), trombocytopeni (29 %), kräkningar (28 %), trötthet (27 %) och förstoppning (22 %).

Bröstcancerprogrammet: 509 patienter med avancerad bröstcancer som inte tidigare hade fått kemoterapi för metastaserande sjukdom behandlades med en Caelyxdos (n=254) på 50 mg/m² var 4:e vecka eller en doxorubicindos (n=255) på 60 mg/m² var 3:e vecka i en klinisk fas III studie (I97-328). Följande vanliga biverkningar rapporterades oftare för doxorubicin än för Caelyx: illamående (53 % vs 37 %, grad III/IV 5 % vs 3 %), kräkningar (31 % vs 19 %, grad III/IV 4 % vs mindre än 1 %), all form av alopeci (66 % vs 20 %), uttalad alopeci (54 % vs 7 %) och neutropeni (10 % vs 4 %, grad III/IV 8 % vs 2 %).

Mukosit (23 % vs 13 %, grad III/IV 4 % vs 2 %) och stomatit (22 % vs 15 %, grad III/IV 5 % vs 2 %) rapporterades oftare för Caelyx än med doxorubicin. Medeldurationen av de vanligaste svåra (grad III/IV) biverkningarna för båda grupperna var 30 dagar eller mindre. Se tabell 5 för en komplett lista på biverkningar rapporterade hos Caelyx-behandlade patienter.

Incidensen av livshotande (grad IV) hematologiska effekter var < 1,0 % och sepsis rapporterades hos 1 % av patienterna. Tillägg av tillväxtfaktor eller tillägg av transfusion var nödvändig hos 5,1 % respektive 5,5 % av patienterna (se avsnitt 4.2).

Graden av kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser (grad III och IV) i denna grupp var låg med förhöjt totalbilirubin, ASAT och ALAT rapporterat hos 2,4 %, 1,6 % respektive < 1 % av patienterna. Ingen kliniskt signifikant höjning av serumkreatinin rapporterades.

Tabell 5. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade i kliniska studier på bröstcancer (50 mg/m² var 4:e vecka) (Caelyx-behandlade patienter) fördelade efter svårighetsgrad, MedDRA organsystem och benämning enligt ”Preferred Term”

Mycket vanlig (≥1/10); Vanlig (≥1/100,<1/10); Mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100)

CIOMS III

Biverkning per organsystem	Bröstcancer Alla svårighetsgrader n=254  (≥5 %)	Bröstcancer Grad III/IV n=254 (≥5 %)	Bröstcancer n=404 (1-5 %) inte tidigare rapporterad i kliniska studier
Infektioner och infestationer
Vanlig	Faryngit		Follikulit, svampinfektion, herpes labialis (icke herpetisk), övre luftvägsinfektion
Mindre vanlig		Faryngit
Blodet och lymfsystemet
Vanlig	Leukopeni, anemi, neutropeni, trombocytopeni	Leukopeni, anemi	Trombocytopeni
Mindre vanlig		Neutropeni
Metabolism och nutrition
Mycket vanlig	Anorexi
Vanlig		Anorexi
Centrala och perifera nervsystemet
Vanlig	Parestesier	Parestesier	Perifer neuropati
Mindre vanlig	Somnolens
Ögon
Vanlig			Lakrimation, dimsyn
Hjärtat
Vanlig			Ventrikulär arytmi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanlig			Epistaxis
Magtarmkanalen
Mycket vanlig	Illamående, stomatit, kräkningar
Vanlig	Buksmärta, förstoppning, diarré, dyspepsi, munsår	Buksmärta, diarré, illamående, stomatit	Oral smärta
Mindre vanlig		Munsår, förstoppning, kräkningar
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanlig	PPE*, alopeci, utslag	PPE*
Vanlig	Torr hud, hudmissfärgning, onormal pigmentering, erytem	Utslag	Bullös eruption, dermatit, erytematösa utslag, nagelproblem, fjällande hud
Mindre vanlig		Onormal pigmentering, erytem
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanlig			Benkramper, skelettsmärta, muskuloskeletal smärta
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Vanlig			Bröstsmärta
Allmänna symptom och/eller symptom vid administrerings-stället
Mycket vanlig	Asteni, trötthet, mukosit UNS
Vanlig	Svaghet, feber, smärta	Asteni, mukosit UNS	Ödem, benödem
Mindre vanlig		Trötthet, svaghet, smärta

* palmar-plantar erytrodysestesi (Hand- fot syndrom).

Ovarialcancerprogrammet: 512 patienter med ovarialcancer (en subpopulation av 876 patienter med solida tumörer) behandlades med en Caelyxdos på 50 mg/m² i kliniska studier. Se tabell 6 för biverkningar rapporterade hos Caelyx-behandlade patienter.

Tabell 6. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade i kliniska studier på ovarialcancer (50 mg/m² var 4:e vecka)

(Caelyx-behandlade patienter) fördelade efter svårighetsgrad, MedDRA organsystem och benämning enligt ”Preferred Term”

Mycket vanlig (≥1/10); Vanlig (≥1/100, <1/10); Mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100)

CIOMS III

Biverkning per organsystem	Ovarialcancer Alla svårighetsgrader n=512 (≥5 %)	Ovarialcancer Grad III/IV n=512 (≥5 %)	Ovarialcancer n=512 (1-5%)
Infektioner och infestationer
Vanlig	Faryngit		Infektion, oral moniliasis, herpes zoster, urinvägs-infektion
Mindre vanlig		Faryngit
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanlig	Leukopeni, anemi, neutropeni, trombocytopeni	Neutropeni
Vanlig		Leukopeni, anemi, trombocytopeni	Hypokrom anemi
Immunsystemet Vanlig			Allergisk reaktion
Metabolism och nutrition
Mycket vanlig	Anorexi
Vanlig			Dehydrering, kakexi
Mindre vanlig		Anorexi
Psykiska störningar
Vanlig			Ångest, depression, sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet
Vanlig	Parestesier, somnolens		Huvudvärk, yrsel, neuropati, hypertoni
Mindre vanlig		Parestesier, somnolens
Ögon
Vanlig			Konjunktivit
Hjärtat
Vanlig			Kardiovaskulära problem
Blodkärl
Vanlig			Vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanlig			Dyspné, ökad hosta
Magtarmkanalen
Mycket vanlig	Förstoppning, diarré, illamående, stomatit, kräkningar
Vanlig	Buksmärta, dyspepsi, munsår	Illamående, stomatit, kräkningar, buksmärta, diarré	Munsår, esofagit, illamående och kräkningar, gastrit, dysfagi, muntorrhet, flatulens, gingivit, smakförändring
Mindre vanlig		Förstoppning, dyspepsi, munsår
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanlig	PPE*, alopeci, utslag	PPE*
Vanlig	Torr hud, hudmissfärgning	Alopeci, utslag	Vesikobullösa utslag, klåda, exfoliativ dermatit, hudproblem, makulopapulösa utslag, svettning, akne, hudulceration
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanlig			Ryggsmärta, myalgi
Njurar och urinvägar
Vanlig			Dysuri
Reproduktions-organ och bröstkörtel
Vanlig			Vaginit
Allmänna symptom och/eller symptom vid administrerings-stället
Mycket vanlig	Asteni, slemhinneförändring
Vanlig	Feber, smärta	Asteni, slemhinneförändring, smärta	Frossa, bröstsmärta, sjukdomskänsla, perifert ödem
Mindre vanlig		Feber
Undersökningar
Vanlig			Viktminskning

* palmar-plantar erytrodysestesi (Hand- fot syndrom)

Myelosupression var mestadels mild eller måttlig och hanterbar. Sepsis relaterad till leukopeni observerades mindre ofta (< 1 %). Tillägg av tillväxtfaktor krävdes mindre ofta (< 5 %) och tillägg av transfusion krävdes hos ungefär 15 % av patienterna (se avsnitt 4.2).

I en subpopulation med 410 patienter med ovarialcancer inkluderade de kliniskt betydelsefulla laboratorieavvikelser som förekom i kliniska studier med Caelyx en ökning av totalbilirubin (vanligtvis hos patienter med levermetastaser) (5 %) och serumkreatininnivåer (5 %). Ökningar av ASAT rapporterades mindre ofta (< 1 %).

Patienter med solida tumörer: I en större kohort med 929 patienter med solida tumörer (inklusive bröstcancer och ovarialcancer) till största delen behandlade med en dos på 50 mg/ m² var 4:e vecka, är säkerhetsprofilen och incidensen av biverkningar jämförbara med de hos patienter behandlade i de pivotala bröstcancer- och ovarialcancerstudierna.

Multipelt myelom program: I en klinisk studie fas III med 646 patienter med multipelt myelom, som fått åtminstone en tidigare behandlingsregim, behandlades 318 patienter med kombinationsbehandling med Caelyx 30 mg/m² givet som en timmes intravenös infusion dag 4, omedelbart efter bortezomib, (bortezomib gavs som 1,3 mg/m² dag 1, 4, 8 och 11 var tredje vecka) eller med bortezomib som monoterapi. Se tabell 7 för biverkningar rapporterade hos ≥5 % av de patienter som behandlats med Caelyx plus bortezomib som kombinationsbehandling.

Neutropeni, trombocytopeni och anemi var de mest frekvent rapporterade hematologiska biverkningarna, rapporterade för både kombinationsbehandling med Caelyx plus bortezomib och för bortezomib som monoterapi. Incidensen för grad 3 och 4 neutropeni var högre i gruppen som fick kombinationsbehandling än i monoterapigruppen (28 % vs 14 %). Incidensen för grad 3 och 4 trombocytopeni var högre i gruppen som fick kombinationsbehandling än i monoterapigruppen (22 % vs 14 %). Incidensen för anemi var likartad i båda behandlingsgrupperna (7 % vs 5 %).

Stomatit rapporterades mer frekvent i gruppen som fick kombinationsbehandling (16 %) än i monoterapigruppen (3 %) och de flesta fallen var av svårighetsgrad 2 eller lägre. Grad 3 stomatit rapporterades hos 2 % av patienterna i gruppen som fick kombinationsbehandling. Ingen grad 4 stomatit rapporterades.

Illamående och kräkningar rapporterades mer frekvent i gruppen som fick kombinationsbehandling (40 % och 28 %) än i monoterapigruppen (32 % och 15 %) och var mestadels av svårighetsgrad 1 och 2.

Behandlingsutsättning av ett eller båda medlen på grund av biverkningar sågs hos 38 % av patienterna. Vanliga biverkningar som ledde till behandlingsutsättning av bortezomib och Caelyx omfattade PPE, neuralgi, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, trombocytopeni, sänkt ejektionsfraktion och trötthet.

Tabell 7. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade i kliniska studier av multipelt myelom (Caelyx 30 mg/m2 i kombination med bortezomib var tredje vecka) fördelade efter svårighetsgrad, MedDRA organsystem och benämning enligt ”Preferred term” Mycket vanlig (≥ 1/10); Vanlig (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100) CIOMS III
Biverkning per organsystem	Alla svårighetsgrader n=318 (≥ 5 % )	Grad III/IV** n=318 (≥ 5 %)	Alla svårighetsgrader n=318 (1-5 % )
Infektioner och infestationer
Vanlig	Herpes simplex, herpes zoster	Herpes zoster	Pneumoni, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion, oral candidainfektion
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanlig	Anemi, neutropeni, trombocytopeni	Neutropeni, trombocytopeni
Vanlig	Leukopeni	Anemi, leukopeni	Febril neutropeni, lymfopeni
Metabolism och nutrition
Mycket vanlig	Anorexi
Vanlig	Minskad aptit	Anorexi	Dehydrering, hypokalemi, hyperkalemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypokalcemi
Mindre vanlig		Minskad aptit
Psykiska störningar
Vanlig	Sömnlöshet		Ångest
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanlig	Perifer sensorisk neuropati, neuralgi, huvudvärk
Vanlig	Perifer neuropati, neuropati, parestesier, polyneuropati, yrsel, smakstörning	Neuralgi, perifer neuropati, neuropati	Letargi, hypoestesi, synkope, dysestesi
Mindre vanlig		Huvudvärk, perifer sensorisk neuropati, parestesier, yrsel
Ögon
Vanlig			Konjunktivit
Blodkärl
Vanlig			Hypotension, ortostatisk hypotension, vallningar, hypertension, flebit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanlig	Dyspné		Hosta, epistaxis, ansträngningsutlöst dyspné
Mindre vanlig		Dyspné
Magtarmkanalen
Mycket vanlig	Illamående, diarré, kräkningar, förstoppning, stomatit
Vanlig	Buksmärta, dyspepsi	Illamående, diarré, kräkningar, stomatit	Övre buksmärta, munsår, muntorrhet, dysfagi, aftös stomatit
Mindre vanlig		Förstoppning, buksmärta, dyspepsi
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanlig	PPE*, utslag
Vanlig	Torr hud	PPE*	Pruritus, papulösa utslag, allergisk dermatit, erytem, hyperpigmentering av huden, petekier, alopeci, läkemedelsutslag
Mindre vanlig		Utslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanlig	Smärta i extremiteterna		Ledvärk, myalgi, muskelkramp, muskelsvaghet, muskuloskeletal smärta, muskuloskeletal bröstsmärta
Reproduktions-organ och bröstkörtel
Vanlig			Skrotalt erytem
Allmänna symptom och/eller symptom vid administrerings-stället
Mycket vanlig	Asteni, trötthet, pyrexi
Vanlig		Asteni, trötthet	Perifert ödem, frossa, influensaliknande sjukdom, sjukdomskänsla, hypertermi
Mindre vanlig		Pyrexi
Undersökningar
Vanlig	Viktnedgång		ASAT-stegring, ejektionsfraktions-minskning, blodkreatininökning, ALAT-stegring

^{* palmar-plantar erytrodysestesi (Hand- fot syndrom).}

^{** Grad 3/4 biverkningar baseras på biverkningsterminologi för alla svårighetsgrader med en total incidens på ≥ 5 % (se biverkningar listade i första kolumnen).}

AIDS-KS programmet: Kliniska studier på AIDS-KS-patienter behandlade med Caelyx 20 mg/m² visar att den vanligaste biverkan (som anses vara relaterad till Caelyx-behandlingen) var myelosuppression som var mycket vanligt förekommande (hos cirka hälften av patienterna).

Leukopeni är den mest frekventa biverkan av Caelyx i denna population. Neutropeni, anemi och trombocytopeni har observerats. Dessa biverkningar kan inträffa tidigt i behandlingen. Hematologisk toxicitet kan kräva dosreduktion eller avbruten eller fördröjd behandling. Behandlingen med Caelyx ska tillfälligt avbrytas hos patienter där granulocyt-värdet < 1000/mm³ och/eller trombocytvärdet är < 50000/mm³. G-CSF (eller GM-CSF) kan ges som samtidig stödbehandling när granulocytvärdet är < 1000/mm³ i följande cykler. Hematologisk toxicitet hos patienter med ovarialcancer är inte lika allvarlig som hos patienter med AIDS-KS (se avsnitt ovan om ovarialcancer).

Respiratoriska biverkningar var vanligt förekommande i kliniska studier med Caelyx och kan tänkas vara relaterade till opportunistiska infektioner i patientgruppen med AIDS. Opportunistiska infektioner (OI) kan iakttas hos KS-patienter efter administrering av Caelyx och ses frekvent hos patienter med HIV-inducerad immunbrist. De vanligaste iakttagna OI i kliniska studier var candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumoni och mycobacterium avium-komplex.

Biverkningar obseverade hos patienter med AIDS-KS enligt CIOMS III frekvenskategorier (Mycket vanlig (> 1/10); Vanlig (> 1/100), < 1/10); Mindre vanlig (>1/1 000, < 1/100)), var som följer:

Infektioner och infestationer:

Vanlig: Oral moniliasis

Blodet och lymfsystemet:

Mycket vanlig: Neutropeni, anaemi, leukopeni

Vanlig: Trombocytopeni

Metabolism och nutrition:

Vanlig: Anorexi

Psykiska störningar:

Mindre vanlig: Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanlig: Yrsel

Mindre vanlig: Parestesier

Ögon:

Vanlig: Retinit

Blodkärl:

Vanlig: Vasodilatation

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Vanlig: Dyspné

Magtarmkanalen:

Mycket vanlig: Illamående

Vanlig: Diarré, stomatit, kräkningar, munsår, buksmärta, glossit, förstoppning, illamående och kräkningar

Hud och subkutan vävnad:

Vanlig: Alopeci, utslag

Mindre vanlig: Palmar-plantar erytrodysestesi (PPE)

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället:

Vanlig: Asteni, feber, infusionsrelaterade akuta reaktioner

Undersökningar:

Vanlig: Viktminskning.

Andra mindre vanliga (< 5 %) rapporterade biverkningar var överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner. Efter marknadsintroduktionen har bullösa utslag rapporterats i sällsynta fall i denna population.

Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser inträffade frekvent (≥ 5 %) inklusive ökning i alkaliskt fosfatas, ASAT och bilirubin vilka ansågs vara relaterade till den underliggande sjukdomen och inte till Caelyx. Minskning av hemoglobinvärde och trombocyttal rapporterades mindre frekvent (< 5 %). Sepsis relaterad till leukopeni observerades i sällsynta fall (< 1 %). En del av dessa avvikelser kan tänkas ha berott på den underliggande HIV-infektionen och inte på Caelyx.

Alla patienter: 100 av 929 patienter (10,8 %) med solida tumörer beskrevs en infusionsrelaterad reaktion under behandling med Caelyx definerad med följande Costart-termer: allergisk reaktion, anafylaktisk reaktion, astma, ansiktsödem, hypotoni, vasodilatation, urticaria, ryggvärk, bröstsmärta, frossa, feber, hypertoni, takykardi, dyspepsi, illlamående, yrsel, dyspné, faryngit, hudutslag, klåda, svettningar, reaktion vid injektionsstället och läkemedelsinteraktion. Permanent avbrytande av behandlingen rapporterades mindre ofta, 2 %. En liknande incidens av infusionsreaktioner (12,4 %) och avbrytande av behandlingen (1,5 %) observerades i bröstcancerprogrammet. Hos patienter med multipelt myelom som erhöll Caelyx plus bortezomib, har infusionsrelaterade reaktioner rapporterats med en frekvens på 3 %. Hos patienter med AIDS-KS karakteriserades infusionsrelaterade reaktioner av flush, andfåddhet, ansiktsödem, huvudvärk, frossa, ryggvärk, tryck över bröst och strupe och/eller hypotoni som kan förväntas i en frekvens av 5 % till 10 %. I mycket sällsynta fall har kramper observerats i samband med infusionsreaktioner. Hos alla patienter inträffade infusionsrelaterade reaktioner i första hand under den första behandlingscykeln. Tillfälligt uppehåll av infusionen gör att dessa symptom går över utan ytterligare symptomatisk behandling. Hos nästan alla patienter kan behandlingen med Caelyx återupptas efter att alla symptom har gått över, utan att de återkommer. Infusionsreaktioner återkommer sällan efter den första behandlingscykeln med Caelyx (se avsnitt 4.2).

Myelosuppression associerad med anemi, trombocytopeni, leukopeni och i sällsynta fall febril neutropeni, har rapporterats hos patienter behandlade med Caelyx.

Stomatit har rapporterats hos patienter som givits kontinuerliga infusioner av konventionellt doxorubicinhydroklorid och rapporterades frekvent hos patienter som erhöll Caelyx. Det hindrade inte patienten från att fullfölja behandlingen och ingen dosjustering erfordras i allmänhet, såvida inte stomatiten inverkar på patientens förmåga att äta. I så fall kan dosintervallet förlängas med 1-2 veckor eller dosen minskas (se avsnitt 4.2).

En ökad incidens av kronisk hjärtsvikt förekommer vid behandling med doxorubicin vid kumulativa livstidsdoser på > 450 mg/m² eller vid lägre doser för patienter med kardiella riskfaktorer. Endomyokardbiopsier på nio av tio patienter med AIDS-KS, vilka erhållit kumulativa doser Caelyx överstigande 460 mg/m², gav inga tecken på antracyklininducerad kardiomyopati. Rekommenderad dos av Caelyx för AIDS-KS-patienter är 20 mg/m² varannan till var tredje vecka. Den kumulativa dos vid vilken kardiotoxicitet kan bli ett bekymmer för dessa AIDS-KS-patienter (> 400 mg/m²) skulle kräva över 20 behandlingscykler med Caelyx över en tidsrymd av 40 till 60 veckor.

Dessutom utfördes endomyokardiella biopsier på 8 patienter med solida tumörer med kumulativa antracyklindoser på 509 mg/m² – 1680 mg/m². Spridningen i ”Billingham cardiotoxicity score” var från grad 0-1,5. Denna spridning överensstämmer med ingen eller mild hjärttoxicitet.

I den pivotala fas III studien mot doxorubicin, uppfyllde 58/509 (11,4 %) randomiserade patienter (10 behandlade med Caelyx med en dos på 50 mg/m² var 4:e vecka mot 48 behandlade med doxorubicin med en dos på 60 mg/m² var 3:e vecka) de protokolldefinierade kriterierna för hjärttoxicitet under behandlingen och/eller uppföljningen. Hjärttoxicitet definierades som en minskning av 20 punkter eller mer från utgångsvärdet om LVEF i viloläge förblev inom normalområdet eller en minskning av 10 punkter eller mer vid onormal LVEF (mindre än nedre normalgränsen). Ingen av de 10 Caelyxpatienterna som hade en hjärttoxicitet enligt LVEF kriterierna utvecklade tecken och symptom på hjärtsvikt. Däremot utvecklade 10 av 48 doxorubicinpatienter som hade hjärttoxicitet enligt LVEF kriterierna också tecken och symptom på hjärtsvikt

Hos patienter med solida tumörer, inklusive en subpopulation av patienter med bröst- och ovarialcancer, behandlade med en dos på 50 mg/m²/cykel med kumulativa livstidsdoser av antracyklin på upp till 1532 mg/m², var incidensen av kliniskt betydelsefulla hjärtdysfunktioner låg. Av de 418 patienterna behandlade med Caelyx 50 mg/m²/cykel vilka hade ett utgångsvärde på vänstra kammarens ejektionsfraktion (LVEF) och minst ett uppföljningsvärde utvärderade genom ”MUGA-scan” hade 88 patienter en kumulativ antracyklindos på > 400 mg/m², en exponeringsnivå som förknippas med en ökad risk för kardiovaskulär toxicitet med konventionellt doxorubicin. Bara 13 av dessa 88 patienter (15 %) hade minst en klinisk betydelsefull förändring av sitt LVEF, definierat som ett LVEF-värde mindre än 45 % eller en minskning med minst 20 punkter från utgångsvärdet. Dessutom avbröt endast en patient (kumulativ antracyklindos på 944 mg/m²) behandlingen på grund av kliniska symptom på kronisk hjärtsvikt.

Såsom med andra DNA-skadande antineoplastiska medel har sekundära akuta myeloiska leukemier och myelodysplasier rapporterats hos patienter som fått kombinationsbehandling med doxorubicin. Alla patienter som behandlas med doxorubicin bör därför stå under hematologisk övervakning.

Även om lokala nekroser i samband med extravasering endast har rapporterats i sällsynta fall, betraktas Caelyx som ett irriterande medel. Djurstudier tyder på att administrering av doxorubicinhydroklorid som en liposomal beredning minskar risken för extravaseringsskador. Om något tecken på extravasering uppkommer (t.ex. sveda, erytem), ska infusionen omedelbart avbrytas för att åter inledas i en annan ven. Att lägga is över extravaseringsstället under cirka 30 minuter kan bidra till att lindra den lokala reaktionen. Caelyx får ej ges intramuskulärt eller subkutant.

Uppblossande av tidigare strålinducerad hudreaktion har rapporterats i sällsynta fall med Caelyx.

Efter marknadsintroduktionen av Caelyx har allvarliga hudtillstånd omfattande erytema multiforme, Stevens Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys rapporterats i mycket sällsynta fall.

Hos patienter som behandlas med Caelyx är fall med venös trombooemboli, inklusive trombofleblit, ventrombos och lungemboli mindre vanliga. Eftersom cancerpatienter har en ökad risk för tromboembolisjukdom, kan ett orsakssamband emellertid inte fastställas.

4.9 Överdosering

Akut överdosering med doxorubicinhydroklorid förvärrar den toxiska effekten av mukosit, leukopeni och trombocytopeni. Behandling av akut överdosering hos patienter med svår myelosuppression består av sjukhusvistelse, antibiotika, trombocyt- och granulocyttransfusioner och symtomatisk behandling av mukosit.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel (antracykliner och närbesläktade substanser), ATC-kod: L01D B.

Den aktiva substansen i Caelyx är doxorubicinhydroklorid, ett cytotoxiskt antracyklinantibiotikum, som erhålls ur Streptomyces peuceticus var. caesius. Den exakta mekanismen av effekten mot cancer hos doxorubicin är inte känd. Det anses allmänt att inhibition av DNA, RNA och proteinsyntes ansvarar för större delen av den cytotoxiska effekten. Denna är troligen resultatet av interkalering av antracyklinet mellan angränsande baspar i DNA:s dubbelspiral, vilket förhindrar deras frigörelse för replikation.

En randomiserad jämförande fas III studie med Caelyx mot doxorubicin hos patienter med metastaserande bröstcancer fullföljdes av 509 patienter. Den protokollspecificerade målsättningen att visa att Caelyx inte var sämre än doxorubicin uppnåddes, hazard ratio (HR) för progressionsfri överlevnad (PFS) var 1,00 (95 % CI för HR=0,82 – 1,22). Behandlingens HR för PFS, när denna justerats avseende prognostiska variabler, överensstämde med PFS för ITT-populationen.

Den primära analysen av hjärttoxicitet visade att risken för att utveckla hjärtbiverkningar som beror på en kumulativ antracyklindos var signifikant lägre för Caelyx än med doxorubicin (HR=3,16, p < 0,001). Vid kumulativa doser större än 450 mg/m² rapporterades inga hjärtbiverkningar med Caelyx.

En jämförande fas III studie med Caelyx mot topotekan hos patienter med ovarialcancer av epitelialursprung som sviktat på förstahands platinumbaserad kemoterapi fullföljdes hos 474 patienter. Det var en fördel i total överlevnad för Caelyx-behandlade patienter mot topotekan-behandlade patienter som framgår av ett hazard ratio (HR) på 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478), p=0,050. Överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var respektive 56,3 %, 34,7 % och 20,2 % för Caelyx jämfört med 54,0 %, 23,6 % och 13,2 % för topotekan.

För subgruppen av patienter med platinumkänslig sjukdom var skillnaden större: HR på 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var respektive 74,1 %, 51,2 % och 28,4 % för Caelyx jämfört med 66,2 %, 31,0 % och 17,5 % för topotekan.

Behandlingarna var jämförbara i subgruppen av patienter med platinumresistent sjukdom: HR på 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var respektive 41,5 %, 21,1 % och 13,8 % för Caelyx, jämfört med 43,2 %, 17,2 % and 9,5 % för topotekan.

En fas III, randomiserad, parallelgrupp, öppen, multicenterstudie där man jämförde säkerhet och effekt av Caelyx plus bortezomib som kombinationsbehandling med bortezomib som monoterapi, hos patienter med multipelt myelom som fått åtminstone en tidigare behandlingsregim och som inte progredierat under tiden de fått antracyklinbaserad behandling, genomfördes på 646 patienter. Man erhöll en signifikant förbättring av primär endpoint, tid till progress (TTP), hos patienter som behandlats med Caelyx plus bortezomib som kombinationsbehandling jämfört med patienter behandlade med bortezomib som monoterapi, vilket visades i en riskreduktion (RR) på 35 % (95 % CI; 21-47 %), p < 0,0001, baserat på 407 TTP-händelser. Median TTP var 6,9 månader för bortezomib som monoterapi jämfört med 8,9 månader för de patienter som fick kombinationsbehandling med Caelyx plus bortezomib. En protokolldefinierad interimsanalys (baserat på 249 TTP-händelser) utlöste att studien stängdes tidigt på grund av effekt. Denna interimsanalys visade en riskreduktion för TTP på 45 % (95 % CI; 29-57 %), p,0001. Median TTP var 6,5 månader för bortezomib som monoterapi jämfört med 9,3 månader för de patienter som fick kombinationsbehandling med Caelyx plus bortezomib. Dessa resultat utgjorde den finala analysen, definierad i protokollet, trots att de inte var fullständiga.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Caelyx är en långtidscirkulerande pegylerad liposomberedning av doxorubicinhydroklorid. Pegylerade liposomer innehåller yttransplanterade segment av den hydrofila polymeren metoxipolyetylenglykol (MPEG). Dessa linjära MPEG-grupper sträcker sig ut från liposomytan och bildar en skyddande beläggning som minskar interaktionen mellan lipidens tvåskiktsmembran och plasmakomponenterna. Detta gör det möjligt för Caelyx-liposomerna att cirkulera under en längre tid i blodet. Pegylerade liposomer är tillräckligt små (cirka 100 nm i genomsnittlig diameter) för att intakta passera (extravasera) genom defekta blodkärl som försörjer tumörer. Bevis på förmågan till penetration hos pegylerade liposomer från blodkärl och deras penetration och ackumulering i tumörer har setts hos möss med C-26 kolonkarcinomtumörer och hos transgena möss med KS-liknande lesioner. Pegylerade liposomer har även en lipidmatrix med låg genomträngning och ett internt vattenbuffertsystem som samverkar till att hålla doxorubicinhydroklorid inkapslat under den tid liposomerna cirkulerar.

Plasmafarmakokinetiken hos Caelyx hos människa skiljer sig signifikant från den som beskrivits i litteraturen rörande standardberedningar av doxorubicinhydroklorid. Vid lägre doser (10 mg/m² – 20 mg/m²) uppvisade Caelyx linjär farmakokinetik. I dosintervallet 10 mg/m² – 60 mg/m² uppvisade Caelyx icke-linjär farmakokinetik. Standardpreparat med doxorubicinhydroklorid uppvisar omfattande vävnadsfördelning (distributionsvolym 700 till 1100 l/m²) och en snabb elimnineringsclearance (24 till 73 l/h/m²). Som kontrast antyder den farmakokinetiska profilen för Caelyx att Caelyx begränsas huvudsakligen till den vaskulära vätskevolymen och att doxorubicinets eliminering från blodet är beroende av liposombäraren. Doxorubicinet blir tillgängligt efter det att liposomerna har extravaserats och kommit in i vävnadsrummet.

Vid ekvivalenta doser är plasmakoncentrationen och AUC-värdena för Caelyx, som representerar huvudsakligen liposominkapslat doxorubicinhydroklorid (innehållande 90 % till 95 % av det uppmätta doxorubicinet), signifikant högre än dem som uppnås med standardberedningar av doxorubicinhydroklorid.

Caelyx får inte bytas ut mot andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.

Populationsfarmakokinetik

Farmakokinetiken hos Caelyx utvärderades hos 120 patienter från 10 olika kliniska studier genom att använda en populationsfarmakokinetisk tillämpning. Farmakokinetiken hos Caelyx i dosintervallet 10 mg/m² till 60 mg/m² kunde bäst beskrivas genom en icke-linjär 2-kompartment modell med nollte ordnings input och Michaelis-Menten eliminering. Den genomsnittliga intrinsic clearance av Caelyx var 0,030 l/h/m² (variationsvidd 0,008 till 0,152 l/h/m²) och den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,93 l/m² (variationsvidd 0,96 – 3,85 l/m²) vilket närmar sig plasmavolymen. Skenbara halveringstiden var 24 till 231 timmar, med ett medelvärde på 73,9 timmar.

Patienter med bröstcancer

Farmakokinetiken för Caelyx, fastställd hos 18 patienter med bröstcancer, liknade farmakokinetiken som fastställdes i en större population på 120 patienter med olika former av cancer. Den genomsnittliga clearance var 0,016 l/h/m² (varierar mellan 0,008 - 0,027 l/h/m²), den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,46 l/m² (varierar mellan 1,10 - 1,64 l/m²). Den genomsnittliga skenbara halveringstiden var 71,5 timmar (varierar mellan 45,2 - 98,5 timmar).

Patienter med ovarialcancer

Farmakokinetiken för Caelyx, fastställd hos 11 patienter med ovarialcarcinom, liknade farmakokinetiken som fastställdes i en större population på 120 patienter med olika former av cancer. Den genomsnittliga intrinsic clearance var 0,021 l/h/m² (varierar mellan 0,009 till 0,041 l/h/m²) och den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,95 l/m² (varierar mellan 1,67 – 2,40 l/m²). Den genomsnittliga skenbara halveringstiden var 75,0 timmar (varierar mellan 36,1 – 125 timmar).

Patienter med AIDS-KS

Farmakokinetiken i plasma hos Caelyx utvärderades hos 23 patienter med KS, som erhöll engångsdoser på 20 mg/m² administrerade som en 30 minuters infusion. De farmakokinetiska parametrarna för Caelyx (huvudsakligen utgörande pegylerat liposomalt doxorubicinhydroklorid och låga nivåer av ej inkapslat doxorubicinhydroklorid) som observerats efter dosen 20 mg/m² framgår av tabell 8.

Tabell 8. Farmakokinetiska parametrar hos patienter med AIDS-KS behandlade med Caelyx

	Medelvärde ± medelfel
Parameter	20 mg/m2 (n=23)
Maximal plasmakoncentration* (μg/ml)	8,34 ± 0,49
Plasmaclearance (l/h/m2)	0,041 ± 0,004
Distributionsvolym (l/m2)	2,72 ± 0,120
AUC (μg/ml · h)	590,00 ± 58,7
λ1 halveringstid (timmar)	5,2 ± 1,4
λ2 halveringstid (timmar)	55,0 ± 4,8

* Mätt vid slutet av en 30 minuters infusion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I djurstudier med upprepad dosering är toxicitetsprofilen för Caelyx mycket lik den som ses hos människa som erhåller långtidsinfusion av standardpreparat med doxorubicinhydroklorid. Med Caelyx resulterar inkapslingen av doxorubicinhydroklorid i pegylerade liposomer i att följande förändringar skiljer i styrka:

Kardiotoxicitet: Studier på kanin har visat att kardiotoxiciteten för Caelyx är reducerad jämfört med standardberedningar av doxorubicinhydroklorid.

Dermal toxicitet: I studier med upprepad dosering till råtta och hund, observerades svåra dermala inflammatoriska lesioner och ulcerationer vid kliniskt relevanta doser. I studien på hund kunde frekvensen och svårighetsgraden av dessa lesioner reduceras genom dossänkning eller förlängning av dosintervallet. Liknande dermala lesioner, som beskrivs som palmoplantar erytrodystesi har också rapporterats hos patienter efter intravenös infusion under längre tid. (se avsnitt 4.8).

Anafylaktiska reaktioner: I toxikologistudier på hund med upprepad dosering, observerades en akut reaktion bestående av hypotension, bleka slemhinnemembran, salivutsöndring, kräkningar, och perioder av hyperaktivitet följt av hypoaktivitet och letargi efter administrering av liposomer (placebo). En liknande, men mindre svår reaktion sågs också på hundar behandlade med Caelyx och standardpreparat med doxorubicin.

Hypotensionen kunde minskas genom förbehandling med antihistaminer. Reaktionen var emellertid inte livshotande och hundarna återhämtade sig snabbt när preparatet utsattes.

Lokal toxicitet: Subkutana toleransstudier tyder på att Caelyx till skillnad från standardpreparat med doxorubicinhydroklorid, orsakar mindre lokal irritation eller vävnadsskada efter en eventuell extravasering.

Mutagenicitet och carcinogenicitet: Även om inga studier utförts med Caelyx har doxorubicinhydroklorid, den farmakologiskt aktiva substansen i Caelyx, mutagena och carcinogena effekter. Pegylerade placeboliposomer är varken mutagena eller genotoxiska.

Reproduktionstoxikologi: Caelyx resulterade i mild till måttlig atrofi av ovarier och testiklar hos möss efter en engångsdos på 36 mg/kg. Minskade testikelvikter och hypospermi sågs hos råttor efter upprepade doser ≥0,25 mg/kg/dag och diffus degeneration av sädeskanalerna och en uttalad minskning i spermatogenesen sågs hos hundar efter upprepade doser av 1 mg/kg/dag (se avsnitt 4.6).

Nefrotoxicitet: En studie har visat att Caelyx givet som intravenös engångsdos i mer än den dubbla kliniska dosen ger renal toxicitet hos apor. Renal toxicitet har observerats vid ännu lägre engångsdoser med doxorubicinhydroklorid hos råttor och kaniner. Eftersom en utvärdering av säkerhetsdatabasen för Caelyx efter marknadsföringen inte har visat någon benägenhet för nefrotoxicitet av Caelyx har dessa fynd hos apor har troligen ingen relevans för patient riskbedömning.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

α-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)fosfooxi]etylkarbamoyl)-ω-metoxipoly(oxietylen)-40 natriumsalt (MPEG-DSPE), fullt hydrerat sojafosfatidylkolin (HSPC), kolesterol, ammoniumsulfat, sackaros, histidin, vatten för injektionsvätskor, saltsyra, natriumhydroxid.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

20 månader

Efter spädning:

• Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 24 timmar vid 2 °C – 8 °C.

• Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2°C - 8°C.

• Delvis förbrukade injektionsflaskor ska destrueras.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C). Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska typ I glas med silikoniserad grå brombutylpropp och aluminiumförsegling och med en uttagbar volym på 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).

Caelyx tillhandahålls som engångsförpackning eller förpackningar om tio injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Använd inte flaskor med utfällning eller andra partiklar.

Försiktighet ska iakttas vid hantering av Caelyx-lösning. Handskar måste bäras. Om Caelyx kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, ska stället genast tvättas noga med tvål och vatten. Caelyx ska hanteras och destrueras på samma sätt som andra läkemedel mot cancer i enlighet med lokala krav.

Bestäm vilken Caelyx-dos som ska administreras (baserad på rekommenderad dos och patientens kroppsyta). Dra upp lämplig volym Caelyx i en steril injektionsspruta. Septisk teknik måste tillämpas, eftersom bakteriedödande Caelyx inte innehåller konserveringsmedel. Den lämpliga Caelyx-dosen måste spädas med glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml) innan den administreras. För doser på < 90 mg ska Caelyx spädas med 250 ml och för doser på <90 mg spädes Caelyx med 500 ml. Denna kan infunderas under 60 eller 90 minuter som beskrivs i avsnitt 4.2.

Användning av andra lösningsmedel än glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml) eller förekomst av något bakteriedödande medel, som bensylalkohol, kan förorsaka utfällning av Caelyx.

Det rekommenderas att infusionssetet för Caelyx ansluts via sidoingången på en intravenös infusion av glukos infusionsvätska, lösning, 5 % (50 mg/ml). Infusionen kan ges i en perifer ven. Får ej användas tillsammans med "in-line" filter.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

SP Europe

Rue de Stalle 73

B-1180 Bruxelles

Belgien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/96/011/001, EU/1/96/011/002, EU/1/96/011/003, EU/1/96/011/004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 21 juni, 1996

Förnyat godkännande:
19 maj 2006

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2007-12-14

UPP

Skriv ut T T