Neupogen®
Neupogen®
Amgen
Injektionsvätska, lösning 0,3 mg/ml
(Neupogen är en klar, färglös injektionsvätska)
Cytokiner och immunmodulerande medel
Fråga om läkemedletLäkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Skriv ut
Läs uppTexten nedan gäller för:
Neupogen® injektionsvätska, lösning 0,3 mg/ml;
Neupogen® Novum injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 0,6 mg/ml och 0,96 mg/ml
Texten är baserad på produktresumé: 2011-06-13.
Indikationer
Neupogen är indicerad för att reducera durationen av neutropeni och incidensen febril neutropeni hos patienter som behandlas med etablerade cytostatika för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplasi) och för att reducera durationen av neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation som bedöms utsättas för ökad risk av förlängd allvarlig neutropeni.
Säkerheten och effekten av Neupogen är densamma för vuxna och barn som behandlats med cytostatika.
Neupogen är indicerad för mobilisering av perifera stamceller (PBPC).
Hos patienter, barn eller vuxna, med allvarlig kongenital, cyklisk eller idiopatisk neutropeni där antalet neutrofila granulocyter ≤0,5x109/l och som tidigare haft allvarliga eller återkommande infektioner, är långtidsbehandling med Neupogen indicerad för att öka antalet neutrofila granulocyter och för att minska incidensen och durationen av infektionsrelaterade händelser.
Neupogen är indicerad vid behandling av persisterande neutropeni (antalet neutrofila granulocyter färre eller lika med 1,0x109/l) hos patienter med avancerad HIV infektion för att reducera risken för bakteriell infektion då annan behandling av neutropeni är olämplig.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.
Dosering
Etablerad cytostatika terapi
Rekommenderad dos Neupogen är 5 mikrogram (0,5 milj. E)/kg/dag. Den första dosen får ges tidigast 24 timmar efter avslutad cytostatikaterapi. Neupogen doseras 1 gång per dag, antingen som en subkutan injektion eller som en intravenös infusion utspädd i 5%-ig glukoslösning given under 30 minuter (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring). Den subkutana administreringen är lämpligast i de flesta fall. Det finns belägg från en studie med singeldos administrering att intravenös tillförsel kan förkorta durationen av effekten. Den kliniska relevansen av detta fynd vid upprepad dosering är inte klarlagd. Val av administreringssätt ska göras med tanke på individuella omständigheter. I randomiserade kliniska studier har subkutana doser på 230 mikrogram/m2/dag (4,0 till 8,4 mikrogram/kg/dag) använts.
Daglig behandling med Neupogen bör fortsätta tills den förväntade risken för neutropeni är över och antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Behandlingen kan pågå upp till ca 14 dagar efter avslutad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida leukemier. Vid induktion- och konsolideringsbehandling vid akut myeloisk leukemi är behandlingstiden avsevärt längre (upp till 38 dagar) beroende på typ och dosintensitet för den aktuella cytotoxiska kemoterapin.
Hos patienter som behandlas med cytostatika ser man en kortvarig ökning av antalet neutrofila granulocyter 1-2 dagar efter påbörjad Neupogen-behandling. Det är viktigt att Neupogen inte utsätts förrän den förväntade neutropenin har passerat nadir och antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Det rekommenderas ej att behandlingen med Neupogen avslutas innan den förväntade risken för neutropeni är över.
Till patienter behandlade med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation
Rekommenderad initial dos Neupogen är 10 mikrogram (1,0 milj. E)/kg/dag som 30 minuter eller 24 timmars intravenös infusion alternativt som 24 timmars kontinuerlig subkutan infusion. Neupogen bör spädas i 20 ml 5%-ig glukoslösning (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring).
Den första dosen Neupogen får ges tidigast 24 timmar efter avslutad cytostatikaterapi och bör ges tidigast 24 timmar efter benmärgstransfusion.
När nadir för neutrofila granulocyter har passerats, ska dagsdosen Neupogen titreras mot neutrofilsvaret enligt följande:
|
Antal neutrofila granulocyter |
Dosjustering av Neupogen |
|---|---|
|
>1,0x109/l i 3 dagar i följd |
Dosreducering till 5 mikrogram/kg/dag |
|
Om antalet neutrofila granulocyter fortsätter vara |
Avsluta Neupogen-behandlingen |
|
Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till <1,0x109/l under behandlingsperioden bör Neupogen-dosen stegvis höjas enligt steg ovan. |
|
För mobilisering av perifera stamceller hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av autologa perifera stamceller
Rekommenderad dos Neupogen vid mobilisering av perifera stamceller med enbart Neupogen: 10 mikrogram (1,0 milj.E)/kg/dag som 24 timmars kontinuerlig subkutan infusion eller som en daglig subkutan injektion. Behandlingen ska pågå 5 till 7 dagar i följd. Neupogen bör vid infusion spädas i 20 ml 5%-ig glukoslösning (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring). Tidpunkt för leukaferes: En eller två leukafereser på dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under andra förhållanden kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga. Neupogen-behandlingen bör fortsätta till den sista leukaferesen.
Rekommenderad dos Neupogen vid mobilisering av perifera stamceller efter myelosuppressiv behandling: 5 mikrogram (0,5 milj. E)/kg/dag som daglig subkutan injektion från första dagen efter avslutad kemoterapi till förväntat neutrofila granulocyters nadir har passerats och återgått till normalintervallet. Leukaferes bör göras under den period då antalet neutrofila granulocyter ökar från <0,5x109/l till >5,0x109/l. För patienter som inte fått omfattande cytostatikaterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra förhållanden rekommenderas ytterligare leukafereser.
För mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer före allogen perifer stamcellstransplantation.
För mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer bör Neupogen ges subkutant i 4 till 5 konsekutiva dagar med en dos av 10 mikrogram/kg/dag. Leukaferes bör påbörjas dag 5 och fortsätta till dag 6 om det behövs för att samla 4x106 CD34+ celler/kg av mottagarens kroppsvikt.
Till patienter med allvarlig kronisk neutropeni
Kongenital neutropeni: Rekommenderad initial dosering: 12 mikrogram (1,2 milj. E)/kg/dag subkutant som enkeldos eller uppdelat på flera doser. Vid idiopatisk eller cyklisk neutropeni: Rekommenderad initial dosering 5 mikrogram (0,5 milj.E)/kg/dag subkutant som singeldos eller uppdelat på flera doser.
Dosjustering: Neupogen bör administreras dagligen subkutant för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter över 1,5x109/l. När svar på behandlingen erhållits bör minsta effektiva dos som krävs för att bibehålla denna nivå fastställas. Långtidsbehandling krävs för att bibehålla ett adekvat antal neutrofila granulocyter. Efter 1-2 veckors behandling kan dosen dubbleras eller halveras, beroende på terapisvar. Dessutom kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka så att antalet neutrofila granulocyter är mellan 1,5x109/l – 10x109/l. En snabbare dosökning kan göras vid svårare infektioner. 97% av de patienter som svarade på behandlingen i kliniska studier svarade på doser ≤24 mikrogram/kg/dag. Säkerheten vid långtidsbehandling med doser över 24 mikrogram/kg/dag, till patienter med allvarlig kronisk neutropeni, har ej fastställts.
Övriga uppgifter
Behandling med Neupogen bör endast ske i samarbete med onkolog- eller hematologklinik som har erfarenhet av G-CSF behandling och som har tillgång till nödvändiga diagnostiska hjälpmedel. Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkolog-hematologklinik med erfarenhet inom detta område och där kontroll av utbytet av hematopoetiska stamceller kan göras på ett korrekt sätt.
Endast ett litet antal äldre patienter har ingått i kliniska studier med Neupogen och inga specifika studier har genomförts i denna patientgrupp varför inga specifika doseringsrekommendationer kan ges.
Studier av Neupogen till patienter med kraftigt nedsatt njur- och leverfunktion visar liknande farmakokinetiska och farmakodynamiska profil som hos normala individer. Dosjustering behövs inte i dessa fall.
Användning till barn med allvarlig kronisk neutropeni eller vid cancerbehandling
65% av patienter med allvarlig kronisk neutropeni, som ingått i kliniska studier var under 18 år. Effekten av behandlingen hos denna åldersgrupp vilken främst omfattade patienter med kongenital neutropeni var påtaglig. Det fanns inga skillnader i biverkningsprofil för pediatriska patienter som behandlats för allvarlig kronisk neutropeni.
Data från kliniska studier vid pediatrisk användning visar att säkerhet och effekt av Neupogen är densamma för vuxna och barn som behandlats med cytostatika.
Doseringsrekommendationer till barn är desamma som för vuxna vilka behandlats med myelosuppressiv cytostatika.
Till patienter med HIV infektion
För att behandla neutropeni:
Rekommenderad initial dos Neupogen är 1 mikrogram (0,1 milj. E)/kg/dag dagligen som subkutan injektion med en titrering upp till maximalt 4 mikrogram (0,4 milj. E)/kg/dag tills dess antalet neutrofila granulocyter har normalisterats och kan bibehållas (antalet neutrofila granulocyter >2,0x109/l). I kliniska studier har mer än 90% av patienterna svarat på dessa doser med upphävd neutropeni på en median av 2 dagar.
För en mindre patientgrupp (<10%) krävdes doser på upp till 10 mikrogram (1,0 milj. E)/kg/dag för att upphäva neutropenin.
För att bibehålla normalt antal neutrofila granulocyter:
När neutropenin är upphävd bör minsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt antal neutrofila granulocyter fastställas. Initial dosjustering till 300 mikrogram (30 milj. E)/dag varannan dag via subkutan injektion rekommenderas. Beroende på antalet neutrofila granulocyter hos patienten, kan ytterligare dosjustering vara nödvändig, för att bibehålla antalet >2,0x109/l. I kliniska studier krävdes 300 mikrogram (30 milj. E)/dag i 1 till 7 dagar per vecka för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter >2,0x109/l, med en doseringsfrekvens på en median av 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter >2,0x109/l.
Varningar och försiktighet
Neupogen Novum ska inte användas för att öka dosen av cytostatika utöver fastställda doseringsanvisningar.
Neupogen Novum ska inte ges till patienter med allvarlig kongenital neutropeni som utvecklar leukemi eller som uppvisar tecken på att leukemi är under utveckling.
Malign celltillväxt
G-CSF kan aktivera tillväxt av myeloida celler in vitro och liknande effekt har också setts hos vissa icke-myeloida cellinjer in vitro.
Säkerhet och effekt av Neupogen hos patienter med myelodysplasi eller kronisk myeloisk leukemi har ej fastställts.
Neupogen är inte indicerat för användning vid dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttagas för att skilja diagnosen blast transformering av kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.
Då det föreligger begränsad säkerhets- och effektdata hos patienter med sekundär AML, bör försiktighet iakttas vid Neupogen-administrering.
Säkerhet och effekt av Neupogen-administrering hos de novo AML patienter < 55 år med god cytogenetik (t(8;21), t(15;17) och inv(16)) har inte fastställts.
Övrig försiktighet
Monitorering av skelettdensitet kan vara indicerat hos patienter med underliggande osteoporos som genomgår långtidsbehandling i mer än 6 månader.
Pulmonella biverkningar, framförallt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering av G-CSF. Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller pneumoni kan risken vara större. Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné i förening med radiologiska fynd såsom lunginfiltrat eller nedsatt lungfunktion kan vara begynnande tecken på akut andnödssyndrom (ARDS). Administrering av Neupogen bör avbrytas och lämplig behandling ges.
Speciell försiktighet hos cancerpatienter
Leukocytos:
Vid behandling med Neupogen-doser över 3 mikrogram (0,3 milj. E)/kg/dag har <5% av patienterna erhållit leukocytvärden ≥100x10/l. Inga biverkningar som direkt kan hänföras till denna grad av leukocytos har rapporterats. Dock, mot bakgrund av de potentiella risker allvarlig leukocytos kan innebära bör leukocytantalet kontrolleras regelbundet under behandlingen med Neupogen. Om antalet leukocyter överstiger 50x109/l efter förväntat nadir bör Neupogen omedelbart utsättas. När Neupogen används för mobilisering av hematopoetiska perifera stamceller bör behandlingen avbrytas eller dosen minskas om leukocytantalet ökar till >70x109/l.
Risker associerade med ökade cytostatikadoser
Speciell försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får högdos-cytostatika, eftersom förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av cytostatika kan leda till ökad toxicitet, inkluderande kardiella, pulmonella, neurologiska och dermatologiska effekter (se produktinformation för respektive cytostatika som används).
Behandling med Neupogen förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv cytostatika. Högre doser cytostatika (dvs. fulldos enligt doseringsschemat) medför att patienten löper större risk att utveckla trombocytopeni och anemi. Trombocytantalet och hematokritvärden bör därför kontrolleras regelbundet. Särskild försiktighet bör iakttagas vid administrering av cytostatikum eller en kombination av cytostatika som är kända för att orsaka allvarlig trombocytopeni.
Mobilisering av perifera stamceller med Neupogen, har visats reducera graden och durationen av den trombocytopeni som följer av myelosuppressiv eller myeloablativ cytostatika.
Övrig försiktighet
Effekterna av Neupogen hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har ej studerats. Neupogen verkar primärt på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt antal neutrofila granulocyter erhålls. Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (såsom de som behandlats med omfattande strålbehandling eller cytostatika eller har tumörinfiltrat i benmärgen).
Det har kommit rapporter om GVHD och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt Farmakodynamik).
Ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen som svar på behandling med tillväxtfaktor har associerats med övergående abnorm benscanning. Detta bör beaktas vid tolkning av resultaten av benscanning.
Speciell försiktighet hos patienter som genomgår mobilisering av perifera stamceller
Mobilisering:
Det finns inga prospektiva randomiserade jämförelser mellan de två rekommenderade mobiliseringsmetoderna (Neupogen enbart eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) inom samma patientpopulation. Variation mellan individer och mellan mätmetoder för att bestämma CD34+ celler, gör att en direkt jämförelse mellan olika studier är svår. Det är därför svårt att rekommendera en optimal metod. Val av mobiliseringsmetod bör därför övervägas i relation till patientens övriga behandling.
Tidigare exponering för cytostatika
Hos patienter som tidigare genomgått omfattande myelosuppressiv behandling uppnås i vissa fall ej tillräcklig mobilisering av perifera stamceller för att åstadkomma rekommenderad minimimängd (≥2,0x106 CD34+ celler/kg). Dessa patienter kan även ha problem att uppnå en påskyndad trombocytnormalisering.
Vissa cytostatika uppvisar särskild toxicitet på stamceller och kan därför påverka mobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och karboplatin, administrerat under långa perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan påverka resultatet negativt. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsammans med Neupogen har däremot visats sig vara effektivt för mobilisering av perifera stamceller. När transplantation av perifera stamceller förutses, bör man planera in mobiliseringen tidigt i behandlingsplanen. Speciell uppmärksamhet bör riktas på antalet mobiliserade stamceller innan administrering av högdos-cytostatika sker. Om utbytet är otillräckligt bör andra behandlingsalternativ, som ej kräver stamceller, övervägas.
Bestämning av stamcellsutbytet
Vid bestämning av antalet perifera stamceller efter skörd hos patienter behandlade med Neupogen, bör särskild uppmärksamhet riktas på kvantifieringsmetoden. Resultat av flödescytometrianalyser av antalet CD34+ celler kan variera beroende på den exakta metoden som används och rekommendationer för cellantal baserat på studier vid andra laboratorier bör tolkas med försiktighet.
Statistisk analys av förhållandet mellan det antal CD34+ celler som återförs till patienten och hastigheten för trombocytnormalisering efter högdos-cytostatika, indikerar ett komplext men positivt dos-effekt samband.
Det rekommenderade minimiutbytet på ≥2,0x106 CD34+ celler/kg, som baseras på publicerad erfarenhet, resulterar i en adekvat hematologisk återhämtning. Ett högre utbyte anses höra samman med en snabbare återhämtning, ett lägre utbyte med långsammare återhämtning.
Speciell försiktighet hos friska donatorer som genomgår mobilisering av perifera stamceller
Mobilisering av perifera stamceller ger inte en direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast övervägas vid allogen stamcellstransplantation.
Mobilisering av perifera stamceller bör endast övervägas hos donatorer som är friska och har normala laboratorievärden och som är lämpliga för stamcellsdonation, speciellt med hänseende på hematologiska värden och infektionssjukdomar.
Säkerhet och effekt av Neupogen har inte utvärderats hos friska donatorer yngre än 16 år eller äldre än 60 år.
Övergående trombocytopeni (antal trombocyter <100x109/l) efter filgrastimbehandling och leukaferes observerades hos 35% av de undersökta donatorerna. Av dessa rapporterades två fall där antalet trombocyter var mindre än 50x109/l och orsakades av leukaferesen.
Om mer än en leukaferes krävs bör speciell uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal <100x109/l före leukaferesen. Generellt bör inte aferes utföras när antalet trombocyter är <75x109/l.
Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända koagulationsrubbningar.
Administrering av Neupogen bör avbrytas eller dosen minskas när leukocytantalet ökar till >70x109/l.
Donatorer som behandlas med G-CSFs för mobilisering av perifera stamceller bör kontrolleras tills dess att hematologiska värden återgår till normala.
Övergående cytogenetiska abnormiteter har observerats hos friska donatorer efter behandling med G-CSF. Signifikansen av dessa förändringar är okänd.
Långtidsuppföljning avseende säkerhet hos donatorer pågår. Risk för aktivering av en malign myeloid klon kan inte uteslutas. Det rekommenderas att aferescentrum utför en systematisk registrering och följer stamcellsdonatorer i minst 10 år, för att försäkra sig om uppföljning avseende långtidssäkerheten.
Vanliga men normalt asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer (och patienter) efter behandling med granulocyt-kolonistimulerande faktorer (G-CSFs). Enstaka fall av mjältruptur var fatala. Därför ska mjältens storlek kontrolleras noggrant (t ex klinisk undersökning, ultraljud). En diagnos av mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar smärta i övre vänstra kvadranten av buken eller smärta vid skulderbladspetsen.
Efter godkännandet för försäljning har biverkningar i lungorna (hemoptys, lungblödning, lunginfiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall hos normala donatorer. Vid misstänkt eller bekräftad biverkning i lungorna ska utsättande av behandlingen med Neupogen övervägas och lämplig medicinsk vård ges.
Speciell försiktighet hos mottagare av allogena perifera stamceller mobiliserade med Neupogen
Nuvarande data tyder på att immunologiska interaktioner mellan allogent PBPC-transplantat och mottagaren kan vara förenat med en ökad risk för akut och kronisk GVHD jämfört med vid benmärgstransplantation.
Speciell försiktighet hos patienter med allvarlig kronisk neutropeni
Blodbilden:
Trombocytantalet bör kontrolleras regelbundet, särskilt under de första veckorna av Neupogen-behandlingen. Tillfälligt behandlingsuppehåll eller dosreducering av Neupogen bör övervägas hos patienter som utvecklar trombocytopeni (trombocytantal <100x109/l).
Även andra blodbildsförändringar kan förekomma såsom anemi och övergående ökningar av myeloblaster, vilka kräver regelbunden kontroll.
Övergång till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom
Speciell uppmärksamhet bör iakttagas vid diagnosen allvarlig kronisk neutropeni för att skilja denna från andra hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloid leukemi. Fullständig kontroll av perifera blodbilden med trombocyträkning, utredning av benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras innan behandling startas.
Låg frekvens av fallrapporter föreligger (ca 3%) om uppkomst av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller leukemi vid kliniska försök hos patienter med allvarlig kronisk neutropeni som behandlats med Neupogen. Denna observation har bara gjorts hos patienter med kongenital neutropeni. MDS och leukemi kan förekomma i naturalförloppet av kongenital neutropeni och sambandet är osäkert med Neupogen-behandling. En subgrupp, cirka 12% av patienterna vilka hade normal cytogenetik vid ″baseline″ utvecklade abnormaliteter, inklusive monosomi 7, vid upprepad utvärdering. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med allvarlig kronisk neutropeni predisponerar dessa patienter för omvandling av onormal cytogenetik, MDS eller leukemi. Morfologisk och cytogenetisk benmärgsundersökning rekommenderas regelbundet (ca var 12:e månad) hos patienterna.
Övrig försiktighet
Orsaker till övergående neutropeni, såsom virusinfektioner, bör uteslutas.
Splenomegali är en direkt effekt av behandling med Neupogen. 31% av patienterna i kliniska studier hade palperbar splenomegali. Ökning i volym (mätt med röntgen), uppkom tidigt under behandlingen med Neupogen och tenderade att plana ut. Dosreduktion fördröjde eller hindrade progression av mjältförstoring och hos 3% av patienterna var splenektomi nödvändig. Mjältens storlek bör kontrolleras regelbundet. Abdominell palpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal ökning av mjältens volym.
Urinanalys bör genomföras regelbundet, då hematuri/proteinuri förekommit hos ett fåtal patienter.
Säkerhet och effekt hos nyfödda och patienter med autoimmun neutropeni har ej fastställts.
Speciell försiktighet hos patienter med HIV infektion
Blodbilden:
Antalet neutrofila granulocyter ska monitoreras noggrant, speciellt under de första veckorna med Neupogen-behandlingen. En del patienter kan svara mycket snabbt på den första dosen Neupogen med en väsentlig ökning av antalet neutrofila granulocyter. Antalet neutrofila granulocyter bör kontrolleras dagligen under de 2-3 första dagarna vid Neupogen-behandlingen. Därefter bör antalet neutrofila granulocyter kontrolleras minst två gånger per vecka de första två veckorna och därefter en gång per vecka eller en gång varannan vecka vid underhållsbehandling. Vid oregelbunden dosering av 300 mikrogram (30 milj. E)/dag Neupogen kan en stor variation över tiden av antalet neutrofila granulocyter förekomma. För att bestämma patientens nadir rekommenderas att antalet neutrofila granulocyter kontrolleras före en planerad Neupogen-behandling.
Risker associerade med ökade doser av myelosuppressiv behandling
Behandling med Neupogen förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv behandling. Högre doser av myelosuppressiv behandling kan medföra att patienten löper större risk att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av blodvärden rekommenderas (se ovan).
Myelosuppression orsakad av infektioner och maligniteter
Påverkan av benmärgen vid opportunistiska infektioner såsom Mycobacterium avium eller av maligniteter såsom lymfom kan orsaka neutropeni. Hos neutropena patienter med känd benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet ska behandling av den underliggande orsaken övervägas som komplement till behandlingen med Neupogen. Effekten av Neupogen på neutropeni som orsakats genom benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet är inte helt fastställd.
Speciell försiktighet hos patienter med sicklecellanemi
Sicklecellkris, i vissa fall dödlig, har rapporterats vid användning av Neupogen hos patienter med sicklecellanemi. Läkare ska iaktta försiktighet vid bedömning om Neupogen ska användas av patienter med sicklecellanemi. Neupogen ska endast ges efter noggrann bedömning av potentiella risker och fördelar.
Samtliga patienter
Neupogen innehåller sorbitol (E420). Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans.
Neupogen innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 0,3 mg/ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.
För att förbättra spårbarheten hos granulocytkolonistimulerande faktorer (G CSF) skall produktnamnet på den administrerade produkten tydligt anges i patientjournalen.
Interaktioner (Läs mer om interaktioner)
Säkerhet och effekt av Neupogen-behandling given samma dag som myelosuppressiv cytostatika har inte fastställts definitivt. Neupogen rekommenderas ej i intervallet 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi pga. snabbt delande myeloiska cellers känslighet för myelosuppressiv cytostatika. Preliminära resultat från ett litet antal patienter, vilka behandlats samtidigt med Neupogen och 5-fluorouracil visar att graden av neutropenin kan förvärras.
Möjlig interaktion med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har ej undersökts i kliniska studier.
Då litium påverkar antalet av neutrofila granulocyter är det troligt att litium kan förstärka effekten av Neupogen. Fastän denna interaktion inte har studerats formellt finns det inga bevis för att en sådan interaktion är skadlig.
Graviditet (Läs mer om graviditet)
Kategori B:3.
Säkerheten för Neupogen hos gravida kvinnor har inte fastställts. Rapporter från litteraturen har påvisat övergång av filgrastim till placentan hos gravida kvinnor. I studier på råtta och kanin finns inget som tyder på att Neupogen är teratogent. I försök på kanin har en ökad incidens av intrauterin fosterdöd observerats men inga missbildningar har setts. Under graviditet bör möjliga risker för fostret vid administrering av Neupogen vägas mot de förväntade behandlingsfördelarna.
Uppgift saknas om Neupogen passerar över i modersmjölk. Neupogen rekommenderas ej till ammande kvinnor.
Amning (Läs mer om amning)
Grupp IVa.
Uppgift saknas om Neupogen passerar över i modersmjölk. Neupogen rekommenderas ej till ammande kvinnor.
Trafik (Läs mer om trafik)
Inga studier har utförts.
Biverkningar (Läs mer om biverkningar)
Erfarenhet från kliniska prövningar
Alla biverkningar grupperas i ordningsföljd baserad på MedDRAs klassificering av organsystem (SOC). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Bedömningen av biverkningar är baserad på följande frekvensområden:
Mycket vanliga ≥1/10, Vanliga ≥1/100 <1/10, Mindre vanliga ≥1/1 000 <1/100, Sällsynta ≥1/10 000 <1/1 000, Mycket sällsynta <1/10 000
Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data
Cancerpatienter
De vanligaste biverkningarna i kliniska studier med rekommenderad dos Neupogen var mild till måttlig muskel- och skelettvärk (hos 10% av patienterna) och allvarlig muskel- och skelettvärk (hos 3% av patienterna). Dessa biverkningar kan lindras med vanliga analgetika. Mindre vanliga biverkningar var påverkan på urinvägarna, främst mild eller måttlig dysuri.
I randomiserade, placebo-kontrollerade kliniska studier, ökade inte Neupogen incidensen av kliniska biverkningar förknippade med cytostatika. De biverkningar som rapporterats, med samma frekvens hos patienter behandlade med Neupogen/cytostatika och placebo/cytostatika, inkluderade illamående, kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, inflammation i slemhinnorna, huvudvärk, hosta, utslag, bröstsmärta, asteni, faryngolaryngeal smärta, förstoppning och smärta.
Reversibla, dosberoende och vanligen lätt eller måttligt förhöjda värden av LD, ALP, urinsyra respektive gammaGT kan ses i upp till 50%, 35%, 25% respektive 10% av behandlade patienter vid rekommenderad dos Neupogen.
Övergående minskning av blodtrycket, som inte kräver medicinsk behandling, har rapporterats i enstaka fall.
Det har kommit rapporter om GVHD och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt Farmakodynamik).
Vaskulära störningar, inkluderande veno-ocklusiv sjukdom och påverkad vätskedistribution, har rapporteras i enstaka fall hos patienter som genomgår högdos-behandling med cytostatika följd av autolog benmärgstransplantation. Orsakssambandet med Neupogen har ej fastställts.
| Mycket vanliga (>1/10) |
Gastrointestinala: Illamående/kräkningar Lever: Förhöjd nivå av gammaglutamyltransferas i blodet Metabolism och nutrition: Förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjd nivå av laktatdehydrogenas i blodet, förhöjd nivå av urinsyra i blodet |
| Vanliga (1/10 - 1/100) |
Allmänna: Trötthet, asteni, slemhinneinflammation, bröstsmärta CNS/PNS: Huvudvärk Gastrointestinala: Förstoppning, diarré Hud: Alopeci, utslag Luftvägarna: Hosta, faryngolaryngeal smärta Metabolism och nutrition: Anorexi Muskuloskel.: Muskuloskeletal smärta |
|
Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) |
Allmänna: Smärta |
|
Sällsynta (1/1000 - 1/10000) |
Kärlsjukdomar: Angiopati |
|
Mycket sällsynta (<1/10000) |
Luftvägarna: Lunginfiltrat Urinvägarna: Onormal urin |
Mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer
Den vanligaste rapporterade biverkningen var mild till måttlig övergående muskel- och skelettvärk. Leukocytos (leukocyter >50x109/l) samt övergående trombocytopeni (trombocyter <100x109/l) observerades hos 41% respektive 35% av donatorerna efter administrering av filgrastim och leukaferes.
Övergående mindre höjning av alkalisk fosfatas, laktatdehydrogenas, aspartataminotransferas och urinsyra har rapporterats hos friska donatorer som har behandlats med filgrastim. Dessa gav inga kliniska sequela.
Förvärrande av artritsymtom har observerats i mycket sällsynta fall.
Huvudvärk som troligen kan ha orsakats av filgrastim har rapporterats i studier med perifera stamcellsdonatorer.
Vanliga men normalt asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter som behandlats med granulocyt-kolonistimulerande faktorer (G-CSFs) (se avsnitt Varningar och försiktighet).
| Mycket vanliga (>1/10) |
Blod: Leukocytos, trombocytopeni CNS/PNS: Huvudvärk Muskuloskel.: Muskuloskeletal smärta |
| Vanliga (1/10 - 1/100) |
Metabolism och nutrition: Förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjd nivå av laktatdehydrogenas i blodet |
|
Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) |
Blod: Mjältrubbning Metabolism och nutrition: Förhöjd nivå av aspartataminotransferas, hyperurikemi Muskuloskel.: Förvärrad reumatoid artrit |
Patienter med allvarlig kronisk neutropeni
Biverkningar relaterade till Neupogen-behandling hos patienter med allvarlig kronisk neutropeni har rapporterats och för några av dessa tycks frekvensen avta med tiden.
Den vanligaste biverkningen förknippad med Neupogen var skelettsmärta och allmän muskel- och skelettvärk.
Andra biverkningar som har observerats är splenomegali, vilken var progressiv i en minoritet av fallen, samt trombocytopeni. Huvudvärk och diarré har rapporterats kort efter Neupogen-behandlingens start hos färre än 10% av patienterna. Anemi och näsblödning har också rapporterats.
Övergående förhöjda serumvärden av LD, ALP och urinsyra utan kliniska symtom och övergående måttlig nedgång i blodglukosvärde (icke-fastevärde) har också observerats.
Biverkningar som möjligen kan relateras till Neupogen-behandling och som förekom hos <2% av patienterna som behandlas för allvarlig kronisk neutropeni var reaktion vid injektionsstället, huvudvärk, hepatomegali, artralgi, alopeci, osteoporos och utslag.
Under långtidsbehandling har kutan vaskulit rapporterats hos 2% av patienterna som behandlats för allvarlig kronisk neutropeni. Proteinuri och hematuri har rapporterats i mycket enstaka fall.
| Mycket vanliga (>1/10) |
Blod: Anemi, splenomegali Luftvägarna: Epistaxis Metabolism och nutrition: Förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjd nivå av laktatdehydrogenas i blodet, sänkt blodsocker, hyperurikemi Muskuloskel.: Muskuloskeletal smärta |
| Vanliga (1/10 - 1/100) |
Allmänna: Smärta vid injektionsstället Blod: Trombocytopeni CNS/PNS: Huvudvärk Gastrointestinala: Diarré Hud: Alopeci, kutan vaskulit, utslag Lever: Hepatomegali Muskuloskel.: Osteoporos |
|
Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) |
Blod: Mjältrubbning Urinvägarna: Hematuri, proteinuri |
Patienter med HIV
De enda biverkningar som i kliniska studier konsekvent ansågs vara relaterade till behandling med Neupogen var muskel- och skelettvärk, främst mild till måttlig muskel- och skelettvärk. Incidensen liknade den som rapporterats för cancerpatienter.
Splenomegali rapporterades vara relaterat till behandling med Neupogen i mindre än 3% av patienterna. I samtliga fall var den mild till måttlig vid palpation och förloppet var benignt. Ingen patient hade hypersplenism och ingen genomgick splenektomi. Orsakssambandet är oklart då splenomegali är ett vanligt fynd hos patienter med HIV infektion och förekommer i olika grad hos de flesta AIDS patienter.
| Vanliga (1/10 - 1/100) |
Blod: Mjältrubbning |
|
Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) |
Muskuloskel.: Muskuloskeletal smärta |
Erfarenheter efter godkännadet för försäljning
Cancerpatienter:
Kutan vaskulit har rapporterats hos patienter som behandlats med Neupogen. Mekanismen bakom vaskulit hos patienter som får Neupogen är okänd.
Fall av Sweets syndrom (akut febril dermatos) har rapporterats.
Förvärrande av reumatoid artrit har observerats i enstaka fall.
Biverkningar i lungorna, däribland interstitiell pneumoni, lungödem och lunginfiltrat har rapporterats, i vissa fall med andningssvikt eller akut andnödssyndrom (ARDS), som kan ha dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rapporter om överkänslighetsrelaterade reaktioner, däribland anafylaxi, utslag, urtikaria, angioödem, dyspné och hypotoni som har uppträtt vid den första behandlingen eller vid efterföljande behandling, hos cancerpatienter har inkommit efter godkännandet för försäljning. Generellt har rapporter varit vanligare efter intravenös administrering. I vissa fall har symtomen återkommit när patienten behandlats på nytt, vilket tyder på ett orsakssamband. Neupogen skall sättas ut permanent hos patienter som drabbas av en allvarlig allergisk reaktion.
Enstaka fall av sicklecellkris har rapporterats hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Pseudogout har rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med filgrastim.
Friska stamcellsdonatorer
Hos friska stamcellsdonatorer har anafylaxi rapporterats efter godkännandet för försäljning.
Hos friska stamcellsdonatorer har biverkningar i lungorna (hemoptys, lungblödning, lunginfiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats efter godkännandet för försäljning (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Överdosering (Läs mer om överdosering)
Effekterna av överdosering med Neupogen har ej fastställts. Upphörande av Neupogenbehandling resulterar vanligen i en 50%-ig nedgång i antalet cirkulerande neutrofila granulocyter inom 1-2 dagar, med återgång till normala värden inom 1-7 dagar.
Farmakodynamik
Humant G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktion och frisättning av neutrofila granulocyter från benmärg. Neupogen innehåller r-metHuG-CSF (filgrastim) som ökar antalet neutrofila granulocyter i perifert blod inom 24 timmar efter administrering. En mindre ökning kan även ses av antalet monocyter. I vissa fall av allvarlig kronisk neutropeni kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet eosinofila och basofila granulocyter jämfört med utgångsvärdena; En del av dessa patienter kan redan före behandlingsstart ha eosinofili och basofili. Ökningen av antalet neutrofila granulocyter är dosberoende vid rekommenderad dos. Neutrofila granulocyter som produceras i samband med behandling med filgrastim uppvisar normal eller ökad funktion i tester av kemotaxi och fagocytos. Vid avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofila granulocyter till hälften inom 1-2 dagar och återgår till normala värden inom 1-7 dagar.
Behandling med filgrastim till patienter som behandlas med cytostatika leder till en signifikant minskning av förekomst, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni. Behandling med filgrastim medför en signifikant minskning av den febrila neutropenitiden, antibiotika användningen och sjukhusvistelsen efter induktionskemoterapi vid akut myeloisk leukemi eller myeloablativ behandling följt av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner minskade inte vid någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som genomgick myeloablativ behandling följd av benmärgstransplantation.
Behandling med filgrastim, enbart eller efter kemoterapi, mobiliserar stamceller till den perifera cirkulationen. Dessa autologa perifera stamceller kan skördas och infunderas efter högdos-cytostatikaterapi antingen istället för, eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av perifera stamceller påskyndar hematopoesens återhämtning och minskar risken för blödningskomplikationer och behovet av trombocyttransfusioner.
Mottagare av allogena perifera stamceller mobiliserade med Neupogen erhöll signifikant snabbare hematologisk återhämtning vilket gav en signifikant kortare tid för trombocytåterhämtning utan behandlingsstöd jämfört med vid allogen benmärgstransplantation.
En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen benmärgstransplantation hos patienter med akut leukemi visade på en ökad risk för GVHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet vid administrering av G-CSF. I en separat retrospektiv internationell studie på patienter med akut och kronisk myelogen leukemi, observerades ingen effekt på risken för GVHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet. I en metaanalys av studier av allogena transplantationer, som omfattade resultatet av nio prospektiva randomiserade prövningar, 8 retrospektiva studier och en fallkontrollerad studie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GVHD, kronisk GVHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet.
|
Relativ risk (95% KI) för GVHD och behandlingsrelaterad mortalitet efter behandling med G-CSF efter benmärgstransplantation |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Publikation |
Studerad period |
N |
Akut GVHD av grad II-IV |
Kronisk GVHD |
Behandlings- relaterad mortalitet |
|
Metaanalys (2003) |
1986-2001a |
1 198 |
1,08 (0,87, 1,33) |
1,02 (0,82, 1,26) |
0,70 (0,38, 1,31) |
|
Europeisk retrospektiv studie (2004) |
1992-2002b |
1 789 |
1,33 (1,08, 1,64) |
1,29 (1,02, 1,61) |
1,73 (1,30, 2,32) |
|
Internationell retrospektiv studie (2006) |
1995-2000b |
2 110 |
1,11 (0,86, 1,42) |
1,10 (0,86, 1,39) |
1,26 (0,95, 1,67) |
|
aAnalysen omfattade studier av benmärgstransplantationer under denna period; vissa studier använde GM-CSF bAnalysen omfattade patienter som genomgick benmärgstransplantation under denna period |
|||||
Användning av filgrastim för mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer före allogen perifer stamcellstransplantation
Hos majoriteten av friska donatorer som under 4 till 5 konsekutiva dagar behandlas med en subkutan dos av 10 mikrogram/kg/dag, erhölls en skörd av ≥4x106 CD34+ celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter 2 leukafereser.
Behandling med filgrastim till barn och vuxna med allvarlig kroniskneutropeni (allvarlig kongenital, cyklisk och idiopatisk neutropeni) inducerar en fördröjd ökning av antalet neutrofila granulocyter i perifert blod och en reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser.
Behandling med filgrastim normaliserar antalet neutrofila granulocyter hos patienter med HIV- infektion, vilket underlättar planerad dosering av antiviral och/eller annan myelosuppressiv behandling. Det finns inga belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim visar en ökning i HIV-replikation.
Som andra hematopoetiska tillväxtfaktorer, har G-CSF visat in vitro-stimulerande egenskaper på humana endotelceller.
Farmakokinetik
Clearance av filgrastim har visats följa första ordningens kinetik både efter subkutan och intravenös administrering. Halveringstid för elimination av filgrastim är ca 3,5 timmar och clearance är ungefär 0,6 ml/min/kg. Kontinuerlig infusion av Neupogen upp till 28 dagar till patienter som genomgått autolog benmärgstransplantation, resulterade i jämförbara halveringstider och utan tecken på ackumulering. Det är en positiv linjär korrelation mellan dos och serumkoncentration av filgrastim både vid intravenös och subkutan administrering. Efter subkutan administrering av rekommenderade doser bibehålls serumkoncentrationer över 10 ng/ml under 8-16 timmar. Distributionsvolymen i blod är ca 150 ml/kg.
Prekliniska uppgifter
Det finns inga ytterligare relevanta prekliniska data än de som omnämns i andra avsnitt av denna produktresume som kan tillföra något till förskrivaren.
Innehåll (Läs mer om innehåll)
Varje injektionsflaska innehåller 300 mikrogram respektive 480 mikrogram filgrastim (30 miljoner enheter respektive 48 miljoner enheter) per 1 ml respektive 1,6 ml injektionsvätska (0,3 mg/ml).
Filgrastim (rekombinant-human metionyl granulocyt-kolonistimulerande faktor) framställt med rekombinant DNA-teknik i E. coli (K12).
Hjälpämnen som har känd verkan:
Varje ml lösning innehåller 0,0010 till 0,0022 mmol eller 0,023 till 0,051 mg natrium och 50 mg sorbitol (E420).
Förteckning över hjälpämnen.
Natriumacetat*
Sorbitol (E420)
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
* Natriumacetat bildas vid titrering av koncentrerad ättiksyra med natriumhydroxid.
Blandbarhet
Neupogen ska ej spädas i fysiologisk koksaltlösning.
Utspädd filgrastim kan adsorberas till glas- och plastmaterial.
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring..
Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)
Filgrastim
Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.
Hantering, hållbarhet och förvaring
30 månader
Den spädda lösningen för infusion har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar vid 2 °C–8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den spädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsbetingelser användarens ansvar och förvaringstiden ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt Förvaring och hållbarhet.
Tillfällig förvaring vid frystemperatur påverkar ej stabiliteten av Neupogen negativt.
Om erforderligt, kan Neupogen spädas i 5%-ig glukoslösning.
Lösningen ska aldrig spädas till en slutkoncentration mindre än 2 mikrogram/ml (0,2 milj. E/ml).
Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.
För patienter som behandlas med filgrastim spätt till en koncentration lägre än 15 mikrogram/ml (1,5 milj. E/ml), bör humant serum albumin (HSA) tillföras till en slutlig koncentration av 2 mg/ml.
Exempel: Vid en slutlig injektionsvolym av 20 ml då totaldosen av filgrastim ska vara lägre än 0,3 mg (30 milj. E) ska man tillsätta 0,2 ml 20% human serum albumin lösning Ph. Eur.
Neupogen innehåller inget konserveringsmedel. Beroende på risken för mikrobiell kontaminering är Neupogen injektionsflaskor endast avsedda för engångsbruk.
Utspädd i 5%-ig glukoslösning är Neupogen kompatibelt med glas och flera olika plaster, såsom PVC, polyolefin (co-polymer av polypropen och polyeten) och polypropen.
Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.
Förpackningsinformation
NEUPOGEN®
Injektionsvätska, lösning 0,3 mg/ml Neupogen är en klar, färglös injektionsvätska
1 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
5 x 1 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
5 x 1 milliliter injektionsflaska, 3917:50, F
10 x 5 x 1 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
30 x 5 x 1 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
1.6 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
5 x 1.6 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
NEUPOGEN® NOVUM
Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 0,6 mg/ml Neupogen är en klar, färglös injektionsvätska
0.5 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
5 x 0.5 milliliter förfylld spruta, 4834:50, F
Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 0,96 mg/ml Neupogen är en klar, färglös injektionsvätska
0.5 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
5 x 0.5 milliliter förfylld spruta, 7347:50, F
UPP
Prenumerera på RSS-flöden