Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Rosuvastatin Glenmark

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Glenmark Pharmaceuticals Nordic

Filmdragerad tablett 40 mg
(Rosafärgade, filmdragerade, ovala tabletter med en storlek på cirka 11,6 x 7,00 mm, präglade med ”G 264” på ena sidan av tabletten och ”40” på den andra sidan.)

HMG CoA reduktashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: C10AA07
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras vid nyinsättning endast för patienter som inte har uppnått behandlingsmålet med generisk statin.


Texten är baserad på produktresumé: 2017-06-29.

Indikationer

Behandling av hyperkolesterolemi


Vuxna, ungdomar och barn från 6 års ålder med primär hyperkolesterolemi (typ IIa, inkluderande heterozygot familjär hyperkolesterolemi) eller kombinerad hyperlipidemi (typ IIb) som tillägg till diet när effekt av diet och annan icke-farmakologisk behandling (t.ex. motion eller viktminskning) är otillräcklig.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi; ensamt eller som tillägg till annan lipidsänkande behandling (t.ex. LDL-aferes) eller när sådan behandling inte är lämplig.


Prevention av kardiovaskulära händelser

Prevention av större kardiovaskulära händelser hos patienter som bedöms löpa hög risk för en första kardiovaskulär händelse (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper), som komplement till korrigering av andra riskfaktorer.

Kontraindikationer

Rosuvastatin Glenmark är kontraindicerat:

  • för patienter som är överkänsliga för rosuvastatin eller något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

  • för patienter med aktiv leversjukdom inkluderande oförklarade, kvarstående förhöjda aminotransferaser eller vid ökning av aminotransferaser till mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet

  • för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

  • för patienter med myopati

  • för patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin

  • under graviditet och amning samt för kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

40 mg dosen är kontraindicerad för patienter med faktorer som predisponerar för myopati/rabdomyolys:

  • måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min)

  • hypotyreos

  • tidigare muskelsjukdom eller ärftlighet för sådan sjukdom

  • tidigare muskelsymtom vid behandling med annan HMG-CoA reduktashämmare eller fibrat

  • alkoholmissbruk

  • situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå

  • patienter med asiatiskt ursprung

  • samtidig användning av fibrater

(Se avsnitt Varningar och Försiktighet , Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper).

Dosering

Innan behandling med Rosuvastatin Glenmark initieras ska patienten påbörja en kolesterolsänkande diet som ska fortsätta under behandlingen. Dosen ska individanpassas utifrån patientens svar på behandlingen och behandlingsmålet som bör utgå ifrån gällande riktlinjer.


Rosuvastatin Glenmark kan ges vid valfri tidpunkt på dagen, med eller utan samtidigt intag av föda.


Behandling av hyperkolesterolemi

Rekommenderad startdos är 5 eller 10 mg en gång dagligen både för patienter som inte tidigare behandlats med en HMG-CoA-reduktashämmare och för patienter som initieras på Rosuvastatin Glenmark från behandling med en annan HMG-CoA-reduktashämmare. Vid val av startdos ska patientens kolesterolnivå och framtida kardiovaskulära risk liksom den potentiella risken för biverkningar tas i beaktande (se nedan). Om nödvändigt kan dosjustering till nästa dosnivå göras efter fyra veckor (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). En högre grad av biverkningsrapportering har observerats för dosen 40 mg jämfört med lägre doser (se avsnitt Biverkningar). En sista ökning av dosen till maxdosen 40 mg ska därför endast övervägas för patienter med svår hyperkolesterolemi och hög risk för kardiovaskulär sjukdom (särskilt patienter med familjär hyperkolesterolemi) som inte når behandlingsmål med 20 mg och för dessa ska rutinuppföljning genomföras (se avsnitt Varningar och Försiktighet). Samråd med specialist rekommenderas när behandling med 40 mg initieras.


Prevention av kardiovaskulära händelser

I studien som undersökte prevention av kardiovaskulära händelser var den studerade dosen 20 mg dagligen (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).


Pediatrisk population

Pediatriskt bruk får endast hanteras av specialister.


Barn och ungdomar i åldern 6-17 år (Tannerstadium <II-V)

För barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi är 5 mg dagligen den vanliga startdosen.

  • För barn i åldern 6-9 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi är den vanliga dosen 5-10 mg peroralt en gång dagligen. Säkerhet och effekt för doser över 10 mg har inte studerats i denna population.

  • För barn i åldern 10-17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi är den vanliga dosen 5-20 mg peroralt en gång dagligen. Säkerhet och effekt för doser över 20 mg har inte studerats i denna population.

    Titrering ska genomföras i enlighet med individuellt behandlingssvar och tolerabilitet hos pediatriska patienter, enligt rekommendationerna för pediatrisk population (se avsnitt Varningar och Försiktighet). Barn och ungdomar bör påbörja gängse kolesterolsänkande diet innan behandling med rosuvastatin påbörjas; denna diet ska fortsätta under behandlingen med rosuvastatin.

    Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling av barn i åldern 8–17 år med homozygot familjär kolesterolemi.


    40 mg-tabletten är ej lämplig för pediatriska patienter.


    Barn under 6 år

    Säkerhet och effekt vid användning hos barn under 6 år har inte studerats. Rosuvastatin Glenmark rekommenderas därför inte till barn under 6 år.


    Behandling av äldre

    5 mg rekommenderas som startdos för patienter över >70 år (se avsnitt Varningar och Försiktighet). För övrigt behövs inga dosjusteringar för äldre.


    Behandling av patienter med nedsatt njurfunktion

    Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Rekommenderad startdos är 5 mg för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min). Dosen 40 mg är kontraindicerad för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Samtliga doser av Rosuvastatin Glenmark är kontraindicerade för patienter med gravt nedsatt njurfunktion. (Se avsnitt Kontraindikationer och avsnitt Farmakokinetiska egenskaper)


    Behandling av patienter med nedsatt leverfunktion

    Det förekom ingen ökning av den systemiska exponeringen av rosuvastatin för patienter med Child-Pugh score 7 eller lägre. Ökad exponering har dock setts hos patienter med Child-Pugh score 8 eller 9 (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Värdering av njurfunktionen bör övervägas för dessa patienter (se avsnitt Varningar och Försiktighet). Det finns inga data för patienter med Child-Pugh score över 9. Rosuvastatin är kontraindicerat för patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).


    Etnisk tillhörighet

    Ökad systemisk exponering har observerats hos asiater (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och Försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). Rekommenderad startdos är 5 mg för patienter av asiatiskt ursprung. Dosen 40 mg är kontraindicerad för dessa patienter.


    Genetiska polymorfismer

    Vissa typer av genetiska polymorfismer är kända för att leda till ökad rosuvastatinexponering (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). För patienter som man vet har sådana specifika typer av polymorfismer rekommenderas en lägre daglig dos av Rosuvastatin Glenmark.


    Patienter predisponerade för myopati

    Rekommenderad startdos är 5 mg för patienter predisponerade för myopati (se avsnitt Varningar och Försiktighet). Dosen 40 mg är kontraindicerad för vissa av dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).


    Samtidig behandling

    Rosuvastatin är ett substrat för olika transportproteiner (t.ex. OATP1B1 och BCRP). Risken för myopati (inklusive rabdomyolys) ökar när Rosuvastatin Glenmark ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av rosuvastatin på grund av interaktioner med dessa transportproteiner (t.ex. ciklosporin och vissa proteashämmare inklusive kombinationer av ritonavir med atazanavir, lopinavir och/eller tipranavir; se avsnitt Varningar och Försiktighet och Interaktioner). När det är möjligt bör alternativa läkemedel övervägas och, om det behövs, bör man överväga att tillfälligt avbryta behandling med Rosuvastatin Glenmark. I situationer där samtidig administrering av dessa läkemedel med Rosuvastatin Glenmark är oundviklig, bör nyttan och risken med samtidig behandling och dosjusteringar av Rosuvastatin Glenmark noggrant övervägas (se avsnitt Interaktioner).


Varningar och försiktighet

Renala effekter

Hos patienter som behandlats med högre doser av rosuvastatin, framför allt 40 mg, har proteinuri påvisats med urinsticka. Proteinurin har huvudsakligen varit tubulär och övergående eller intermittent och inte prediktiv för akut eller progressiv njursjukdom (se avsnitt Biverkningar).

Rapporteringsfrekvensen av allvarliga renala effekter vid användning efter lansering är högre vid dosering med 40 mg. Vid rutinuppföljning av patienter som behandlas med 40 mg ska en värdering av njurfunktionen övervägas.


Muskeleffekter

Skelettmuskelpåverkan, t.ex. myalgi, myopati samt i sällsynta fall rabdomyolys har rapporterats för patienter som behandlats med rosuvastatin i samtliga doser och särskilt vid doser >20 mg. Väldigt sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats vid användning av ezetimib i kombination med HMG-CoA-reduktashämmare. En farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas (se avsnitt Interaktioner) och försiktighet bör iakttas vid samtidig användning.


Som för övriga HMG-CoA-reduktashämmare är rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys i samband med användning av Rosuvastatin Glenmark efter lansering högre vid dosering med 40 mg.


Mätning av kreatinkinas (CK)

Mätning av CK bör inte utföras efter ansträngande träning eller när andra orsaker till ökat CK-värde kan påverka bedömning av resultatet. Om CK är markant förhöjt (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline bör ett nytt prov tas inom 5-7 dagar. Om detta prov bekräftar ett CK-värde på >5 gånger övre gränsen för normalvärdet bör behandling inte påbörjas.


Innan behandling

Rosuvastatin Glenmark liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör förskrivas med försiktighet till patienter med faktorer som predisponerar för myopati/rabdomyolys. Sådana faktorer inkluderar:

  • nedsatt njurfunktion

  • hypotyreos

  • tidigare muskelsjukdom eller ärftlighet för sådan sjukdom

  • tidigare muskelsymtom vid behandling med annan HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrat

  • alkoholmissbruk

  • ålder >70 år

  • situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper)

  • samtidig användning av fibrater.

För dessa patienter ska en bedömning av nyttan med behandling ställas mot eventuell risk och klinisk uppföljning rekommenderas. Om CK är markant förhöjt (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline bör behandling inte påbörjas.


Under behandlingen

Patienten ska uppmanas att rapportera oförklarlig muskelvärk, muskelsvaghet eller kramper omedelbart, särskilt om den är associerad med sjukdomskänsla eller feber. Kreatinkinasvärdet (CK) bör mätas hos dessa patienter. Behandling med Rosuvastatin Glenmark bör avbrytas vid kraftigt förhöjt CK-värde (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) eller om muskelsymtomen är svåra och orsakar dagliga besvär (även vid CK-värden ≤5 gånger övre gränsen för normalvärdet). Behandling med lägsta dos av Rosuvastatin Glenmark eller annan HMG-CoA-reduktashämmare under noggrann uppföljning kan övervägas om symtomen försvinner och CK-värdet återgår till det normala.

Rutinkontroll av CK-värden är inte befogad hos asymtomatiska patienter. Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om en immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med statiner, inklusive rosuvastatin. IMNM karakteriseras kliniskt av proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, vilket kvarstår trots utsättning av statinbehandling.


I kliniska studier med rosuvastatin har ingen ökad förekomst av skelettmuskelpåverkan setts hos det mindre antal patienter som samtidigt behandlats med rosuvastatin och andra läkemedel. En ökad incidens av myosit och myopati har dock setts för patienter som erhållit andra HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med fibrater, inklusive gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsyra, antimykotika (azolderivat), proteashämmare och makrolidantibiotika. Gemfibrozil ökar risken för myopati när det ges samtidigt med HMG-CoA-reduktashämmare. Kombinationen rosuvastatin och gemfibrozil rekommenderas därför inte. Nyttan med ytterligare förändring av lipidnivåer genom samtidig användning av rosuvastatin och fibrater eller niacin ska noggrant övervägas mot den potentiella risken. Dosen 40 mg är kontraindicerad vid samtidig användning av fibrater (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).


Kombinationen rosuvastatin och fusidinsyra rekommenderas inte. Rapporter om rabdomyolys (i några fall med dödlig utgång) har förekommit hos patienter som fått denna kombination (se avsnitt Interaktioner). Rosuvastatin ska inte användas till patienter med allvarliga akuta tillstånd som medför ökad risk för myopati eller av patienter predisponerade för njursvikt sekundärt till rabdomyolys (t.ex. sepsis, hypotension, större operation, trauma, allvarlig metabolisk- eller endokrin- eller elektrolytrubbning eller vid risk för okontrollerade krampanfall).


Levereffekter

Liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör Rosuvastatin Glenmark användas med försiktighet av patienter med stort alkoholintag och/eller med leversjukdom i anamnesen.


Leverfunktionsprov rekommenderas innan behandling med Rosuvastatin Glenmark påbörjas och 3 månader efter behandlingsstart. Behandlingen bör avbrytas eller dosen reduceras vid aminotransferasförhöjningar över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet. Rapporteringsfrekvensen av allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade levertransaminaser) vid användning efter lansering är högre vid dosering med 40 mg.


För patienter med sekundär hyperkolesterolemi orsakad av hypotyreoidism eller nefrotiskt syndrom bör den underliggande sjukdomen behandlas innan terapi med rosuvastatin påbörjas.


Etnisk tillhörighet

Farmakokinetikstudier visar en ökad exponering hos asiater jämfört med kaukasier (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).


Proteashämmare

Ökad systemisk exponering för rosuvastatin har observerats hos patienter som fått rosuvastatin samtidigt som olika proteashämmare i kombination med ritonavir. Såväl fördelen med lipidsänkning genom användning av rosuvastatin hos HIV-patienter som får proteashämmare som potentialen för ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin bör övervägas vid behandlingsstart och upptitrering av rosuvastatindoser hos patienter som behandlas med proteashämmare. Samtidig användning av vissa proteashämmare rekommenderas inte, såvida inte dosen rosuvastatin justeras (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Interaktioner).


Laktosintolerans

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.


Interstitiell lungsjukdom

Undantagsvis har fall av interstitiell lungsjukdom rapporterats med vissa statiner, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt Biverkningar). Sjukdomen kan visa sig genom dyspné, icke-produktiv hosta och försämring av allmänt hälsotillstånd (trötthet, viktnedgång och feber). Om man misstänker att en patient utvecklat interstitiell lungsjukdom, skall statinbehandlingen sättas ut.


Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter.


I JUPITER-studien var den rapporterade frekvensen av diabetes mellitus 2,8 % för rosuvastatin och 2,3 % för placebo, främst hos patienter med fasteglukos på 5,6 till 6,9 mmol/l.


Pediatrisk population

Utvärderingen av linjär tillväxt (kroppslängd), vikt, BMI (kroppsmasseindex) och sekundära tecken på könsmognad enligt Tanners stadieindelning hos pediatriska patienter i åldern 6-17 år som tog rosuvastatin är begränsad till en två-årsperiod. Efter två års studiebehandling påvisades ingen effekt på tillväxt, vikt, BMI eller könsmognad (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

I en klinisk studie på barn och ungdomar som behandlades med rosuvastatin under 52 veckor observerades förhöjda CK-värden >10 gånger övre gränsen för normalvärdet och muskelsymtom efter motion eller ökad fysisk aktivitet oftare än i kliniska studier på vuxna (se avsnitt Biverkningar).

Interaktioner

Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på rosuvastatin


Hämmare av transportproteiner:

Rosuvastatin är ett substrat för vissa transportproteiner inklusive OATP1B1, som är en transportör ansvarig för upptag i levern, och effluxtransportören BCRP. Samtidig administrering av Rosuvastatin Glenmark med läkemedel som är hämmare av dessa transportproteiner kan leda till ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin och en ökad risk för myopati (se avsnitt dosering och administreringssätt, Varningar och Försiktighet och Interaktioner, tabell 1).


Ciklosporin

Vid samtidig behandling med Rosuvastatin Glenmark och ciklosporin sågs i genomsnitt en 7-faldig ökning av AUC för rosuvastatin jämfört med vad som observerats hos friska frivilliga (se tabell 1). Rosuvastatin är kontraindicerat hos patienter som samtidigt får ciklosporin (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering påverkade inte plasmakoncentrationen av ciklosporin.


Proteashämmare

Även om den exakta mekanismen för interaktion är okänd, kan samtidig användning av proteashämmare starkt öka exponeringen av rosuvastatin (se tabell 1). I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga, visade till exempel samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och en kombinationsprodukt med två proteashämmare (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir), ungefär en 3-faldig och 7-faldig ökning av AUC respektive Cmax för rosuvastatin. Samtidig användning av Rosuvastatin Glenmark och vissa kombinationer av proteashämmare kan övervägas efter noggrant övervägande av dosjusteringar av Rosuvastatin Glenmark, baserade på förväntad ökad exponering för rosuvastatin (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och Försiktighet och Interaktioner, tabell 1).


Gemfibrozil och andra lipidsänkande läkemedel

Samtidig användning av rosuvastatin och gemfibrozil resulterade i en 2-faldig ökning av Cmax och AUC för rosuvastatin (se avsnitt Varningar och Försiktighet).


Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas inga farmakokinetiskt relevanta interaktioner med fenofibrat, en farmakodynamisk interaktion kan inträffa. Gemfibrozil, fenofibrat, andra fibrater och lipidsänkande doser (> eller lika med 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) ökar risken för myopati när det ges samtidigt med HMG-CoA-reduktashämmare. Detta beror troligen på att de kan orsaka myopati som monoterapi. Dosen 40 mg är kontraindicerad vid samtidig användning med en fibrat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och Försiktighet). Dessa patienter bör också börja med dosen 5 mg.


Ezetimib

Samtidig användning av 10 mg Rosuvastatin Glenmark och 10 mg ezetimib resulterade i en 1,2-faldig ökning av AUC för rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolemi (tabell 1). En farmakodynamisk interaktion mellan rosuvastatin och ezetimib, i form av biverkningar, kan dock inte uteslutas (se avsnitt Varningar och Försiktighet).


Antacida

Samtidig användning av Rosuvastatin Glenmark och ett antacida innehållande aluminium- och magnesiumhydroxid resulterade i en minskning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin med cirka 50 %. Denna effekt minskade när antacida gavs 2 timmar efter Rosuvastatin Glenmark. Den kliniska relevansen av denna interaktion har inte studerats.


Erytromycin

Samtidig användning av Rosuvastatin Glenmark och erytromycin resulterade i en minskning av AUC med 20 % och av Cmax med 30 % för rosuvastatin. Denna interaktion kan vara orsakad av ökad tarmmotilitet genererad av erytromycin.


Cytokrom P450-enzymer

Resultat från in vitro- och in vivo-studier visar att rosuvastatin varken hämmar eller inducerar cytokrom P450-isoenzymer. Rosuvastatin har dessutom låg affinitet dessa enzymer. Interaktioner på grund av cytokrom P450-baserad metabolism förväntas därför inte. Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats mellan rosuvastatin och flukonazol (en hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) eller ketokonazol (en hämmare av CYP2A6 och CYP3A4).


Interaktioner som kräver dosjusteringar av rosuvastatin (se även tabell 1): När det är nödvändigt att administrera Rosuvastatin Glenmark tillsammans med andra läkemedel som är kända för att öka exponeringen för rosuvastatin bör doserna av Rosuvastatin Glenmark justeras. Börja med en daglig dos på 5 mg av Rosuvastatin Glenmark om den förväntade ökningen i exponering (AUC) är ungefär 2-faldig eller högre. Den maximala dagliga dosen av Rosuvastatin Glenmark bör justeras så att den förväntade exponeringen för rosuvastatin troligen inte överstiger den vid en daglig dos på 40 mg av Rosuvastatin Glenmark som tas utan interagerande läkemedel, till exempel en dos på 20 mg av Rosuvastatin Glenmark tillsamman med gemfibrozil (1,9-faldig ökning), och en dos på 10 mg av Rosuvastatin Glenmark i kombination med atazanavir/ritonavir (3,1-faldig ökning).

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för rosuvastatin (AUC; i fallande storleksordning) från publicerade kliniska prövningar

Dosregim för interagerande läkemedel

Dosregim för rosuvastatin

Förändring av AUC* för rosuvastatin

Ciklosporin 75 mg BID till 200 mg BID, 6 månader

10 mg OD, 10 dagar

7,1-faldig ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dagar

10 mg, engångsdos

3,1-faldig ↑

Simeprevir 150 mg OD, 7 dagar

10 mg, engångsdos

2,8-faldig ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dagar

20 mg OD, 7 dagar

2,1-faldig ↑

Klopidogrel 300 mg som laddningsdos, följt av 75 mg vid 24 timmar

20 mg, engångsdos

2-faldig ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dagar

80 mg, engångsdos

1,9-faldig ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dagar

10 mg, engångsdos

1,6-faldig ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dagar

10 mg OD, 7 dagar

1,5-faldig ↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dagar

10 mg, engångsdos

1,4-faldig ↑

Dronedaron 400 mg BID

Ej tillgänglig

1,4-faldig ↑

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dagar

10 mg, engångsdos

1,4-faldig ↑**

Ezetimib 10 mg OD, 14 dagar

10 mg OD, 14 dagar

1,2-faldig ↑**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dagar

10 mg, engångsdos

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dagar

40 mg, 7 dagar

Silymarin 140 mg TID, 5 dagar

10 mg, engångsdos

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dagar

10 mg, 7 dagar

Rifampin 450 mg OD, 7 dagar

20 mg, engångsdos

Ketokonazol 200 mg BID, 7 dagar

80 mg, engångsdos

Flukonazol 200 mg OD, 11 dagar

80 mg, engångsdos

Erytromycin 500 mg QID, 7 dagar

80 mg, engångsdos

20 % ↓

Baicalin 50 mg TID, 14 dagar

20 mg, engångsdos

47 % ↓

*Data som anges som x-faldig förändring motsvarar ett enkelt förhållande mellan samtidig administrering och rosuvastatin ensamt. Data som anges som % förändring motsvarar % skillnad i förhållande till rosuvastatin ensamt.

Ökning anges som ”↑”, ingen förändring som ”↔”, minskning som ”↓”.

**Flera interaktionsstudier har genomförts med olika doser av rosuvastatin, tabellen visar det mest signifikanta förhållandet.

OD = en gång dagligen; BID = två gånger dagligen; TID = tre gånger dagligen; QID = fyra gånger dagligen

Effekt av rosuvastatin på samtidigt administrerade läkemedel


Vitamin K-antagonister

Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare kan initiering av behandling eller dosökning av Rosuvastatin Glenmark resultera i en ökning av International Normalised Ratio (INR) för patienter som samtidigt behandlas med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller andra kumarinantikoagulantia). Avbruten behandling eller sänkning av dosen kan resultera i minskning av INR. I dessa fall bör INR kontrolleras.


Antikonceptionsmedel/Hormonell substitutionsbehandling (HRT):

Samtidig användning av Rosuvastatin Glenmark och ett antikonceptionsmedel resulterade i ökning av AUC för etinylöstradiol och norgestrel med 26 % respektive 34 %. De ökade plasmanivåerna bör tas i beaktande vid val av antikonceptionell dos. Det finns inga farmakokinetiska data vid samtidig behandling med Rosuvastatin Glenmark och HRT och därför kan en liknande effekt inte uteslutas. Kombinationen har dock använts i stor omfattning i kliniska studier och tolererades då väl.


Andra läkemedel

Digoxin: Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med digoxin.


Fusidinsyra: Inga interaktionsstudier med rosuvastatin och fusidinsyra har utförts. I likhet med andra statiner har muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys, rapporterats efter godkännande för försäljning när rosuvastatin och fusidinsyra administrerats samtidigt.

Kombinationen rosuvastatin och fusidinsyra rekommenderas därför inte. Tillfälligt uppehåll i rosuvastatinbehandlingen rekommenderas när så är möjligt. Om detta inte är möjligt ska patienterna övervakas noggrant.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Omfattningen av interaktioner i den pediatriska populationen är inte känd.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Rosuvastatin Glenmark är kontraindicerat vid graviditet och amning.


Kvinnor i fertil ålder ska använda lämpliga preventivmedel.


kolesterol och andra produkter i kolesterolsyntesen är nödvändiga för fostrets utveckling, överväger den potentiella risken för hämning av HMG-CoA-reduktas nyttan med behandling under graviditet. Djurstudier har givit vissa bevis för reproduktiv toxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter.). Om en patient blir gravid under behandling med rosuvastatin ska behandlingen omedelbart avbrytas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Hos råttor utsöndras rosuvastatin i modersmjölken. Det finns inga humandata för eventuell utsöndring i modersmjölk (se avsnitt Kontraindikationer).

Trafik

Påverkan på förmågan att köra bil eller sköta maskiner har inte studerats men de farmakodynamiska egenskaperna tyder på att denna förmåga inte påverkas. Patienter som kör bil eller sköter maskiner bör informeras om att yrsel kan uppträda under behandling.

Biverkningar

De biverkningar som ses med Rosuvastatin Glenmark är vanligen milda och övergående. Färre än 4 % av de patienter som behandlats med rosuvastatin i kliniska studier avbröt studien p.g.a. biverkningar.


Tabell över biverkningar

Baserat på data från kliniska studier och omfattande erfarenhet efter marknadsintroduktion presenterar följande tabell rosuvastatins biverkningsprofil. De biverkningar som anges nedan klassificeras efter frekvens och organsystem.


Beräknade biverkningsfrekvenser rangordnas enligt följande konvention: Vanliga (≥1/100, <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2. Biverkningar baserade på data från kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktion

Organsystem

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet



Trombocytopeni



Immunsystemet



Överkänslighets-reaktioner inklusive angioödem



Endokrina systemet

Diabetes mellitus1





Psykiska störningar





Depression

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel



Polyneuropati

Minnesförlust

Perifer neuropati

Sömnstörningar (inklusive insomni och mardrömmar)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum





Hosta

Dyspné

Magtarmkanalen

Förstoppning

Illamående

Buksmärta


Pankreatit


Diarré

Lever och gallvägar



Förhöjda levertransaminaser

Ikterus

Hepatit


Hud och subkutan vävnad


Klåda

Utslag

Urtikaria



Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi


Myopati (inklusive myosit)

Rabdomyolys

Artralgi

Sensjukdomar, ibland med ruptur som komplikation.

Immunmedierad nekrotiserande myopati

Njurar och urinvägar




Hematuri


Reproduktionsorgan och bröstkörtel




Gynekomasti


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni




Ödem

1 Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension i anamnesen).


I likhet med andra HMG-CoA-reduktashämmare tenderar biverkningarna att vara dosberoende.


Renala effekter

Proteinuri, huvudsakligen tubulär, har påvisats med urinsticka hos patienter som behandlats med Rosuvastatin Glenmark. Förändring av urinprotein från inget eller spår till 2+ eller mer har setts någon gång hos <1 % av dem som behandlats med 10 eller 20 mg och hos cirka 3 % av dem som behandlats med 40 mg. Vid behandling med 20 mg sågs ringa ökning från inget eller spår till 1+. I de flesta fall minskar eller försvinner proteinurin spontant vid fortsatt behandling. Granskning av data från kliniska studier och erfarenheter efter lansering fram till idag har inte visat på något samband mellan proteinuri och akut eller progressiv njursjukdom.


Hematuri har observerats hos patienter som behandlats med Rosuvastatin Glenmark men data från kliniska studier visar att förekomsten är låg.


Skelettmuskelpåverkan:

Skelettmuskelpåverkan, t.ex. myalgi, myopati (inklusive myosit) samt i sällsynta fall rabdomyolys med eller utan akut njursvikt har rapporterats för patienter som behandlats med Rosuvastatin Glenmark i samtliga doser och särskilt vid doser >20 mg.


En dosrelaterad ökning av CK har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin. I majoriteten av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående. Behandling med Rosuvastatin Glenmark bör avbrytas vid förhöjt CK-värde (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Leverpåverkan

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare har en dosrelaterad ökning av transaminaser observerats hos ett mindre antal patienter som behandlats med rosuvastatin. I majoriteten av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående.


Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner:


Sexuell dysfunktion

Undantagsvis fall av interstitiell lungsjukdom, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet)


Rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys, allvarliga renala effekter och allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade levertransaminaser) är högre vid dosering med 40 mg.


Pediatrisk population

Förhöjda kreatinkinasvärden >10 gånger övre gränsen för normalvärdet och muskelsymtom efter motion eller ökad fysisk aktivitet observerades oftare i en 52-veckors klinisk studie på barn och ungdomar än hos vuxna (se avsnitt Varningar och Försiktighet). För övrigt var säkerhetsprofilen för rosuvastatin hos barn och ungdomar jämförbar med den för vuxna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Överdosering

Det finns ingen specifik behandling vid överdos. Patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder ska vidtas. Leverfunktion och CK-värden bör övervakas. Hemodialys är troligen inte till någon nytta.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Rosuvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutaryl coenzym A till mevalonat, en prekursor till kolesterol. Det primära verkningsstället för rosuvastatin är levern vilket är målorganet för kolesterolreduktion.


Rosuvastatin ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, förbättrar upptag och katabolism av LDL samt hämmar hepatisk syntes av VLDL och minskar därigenom det totala antalet VLDL- och LDL-partiklar.


Farmakodynamisk effekt

Rosuvastatin sänker LDL-kolesterol, totalkolesterol och triglycerider samt höjer HDL-kolesterol. Rosuvastatin Glenmark sänker också ApoB, nonHDL, VLDLC, VLDL-TG och höjer ApoA-I (se tabell 3). Rosuvastatin Glenmark minskar LDL-C/HDL-C, total kolesterol/HDL, nonHDL-/HDL-C och ApoB/ApoA-I-kvoterna.


Tabell 3 Dos-respons för patienter med primär hyperkolesterolemi (typ IIa och IIb) (genomsnittlig förändring från baseline i procent)

Dos (mg)

N

LDL-C

Total-C

HDL-C

TG

nonHDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

Terapeutiskt svar ses inom 1 vecka efter påbörjad behandling och 90 % av maximal effekt uppnås oftast inom 2 veckor. Maximal effekt uppnås inom 4 veckor och kvarstår vid fortsatt behandling.


Klinisk effekt och säkerhet

Rosuvastatin Glenmark är effektivt för vuxna patienter med hyperkolesterolemi, med eller utan hypertriglyceridemi, oberoende av etnisk grupp, kön och ålder samt för särskilda patientgrupper såsom diabetiker och patienter med familjär hyperkolesterolemi.


Poolade fas III data visar att rosuvastatin är effektivt för behandling av majoriteten av patienter med typ IIa och IIb hyperkolesterolemi (genomsnittligt LDL-kolesterol ca 4,8 mmol/l vid baseline) till behandlingsmål fastställda av European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); ca 80 % av patienterna behandlade med 10 mg nådde behandlingsmål för LDL-kolesterol (EAS; <3,0 mmol/l).


I en stor studie på patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi behandlades 435 patienter med 20 mg till 80 mg rosuvastatin via forcerad titrering. Samtliga doser visade en positiv effekt på lipidfraktioner och uppställda behandlingsmål. Efter titrering till en daglig dos på 40 mg (12 veckors behandling) hade LDL-kolesterol minskat med 53 %. 33 % av patienterna nådde mål för LDL-kolesterol (<3 mmol/l).


I en öppen studie (forcerad titrering) behandlades 42 patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi med Rosuvastatin Glenmark 20-40 mg. I den totala studiepopulationen var den genomsnittliga LDL sänkningen 22 %.


I kliniska studier på ett begränsat antal patienter har Rosuvastatin Glenmark visats ge additiv effekt på sänkning av triglycerider i kombination med fenofibrat och på höjning av HDL-kolesterol i kombination med niacin (Se avsnitt Varningar och försiktighet)


I en multi-center, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie (METEOR) randomiserades 984 patienter mellan 45 och 70 år med låg risk för koronar hjärtsjukdom (definierad som Framingham risk <10 % under 10 år), med genomsnittligt LDL-C på 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), men med subklinisk arterioskleros (detekterad med Carotid Intima media Thickness) till 40 mg rosuvastatin en gång dagligen eller placebo under 2 år. Rosuvastatin fördröjde signifikant graden av progression av maximum CIMT för de 12 platserna i halspulsådern jämfört med placebo med -0,0145 mm/år [95 % konfidensintervall -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Förändringen från baseline var -0,0014 mm/år (-0,12 %/år [icke-signifikant]) för rosuvastatin jämfört med en progression på +0,0131 mm/år (1,12 %/år [p<0,0001]) för placebo. Ingen direkt korrelation mellan minskning av CIMT och reduktion av risk för kardiovaskulära händelser har ännu visats. Populationen som studerades i METEOR hade låg risk för koronar hjärtsjukdom och representerar inte målgruppen för Rosuvastatin Glenmark 40 mg. Dosen 40 mg bör endast förskrivas till patienter med svår hyperkolesterolemi och hög kardiovaskulär risk (se avsnitt Dosering och administreringssätt).


I studien Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) utvärderades effekten av rosuvastatin på förekomsten av större kardiovaskulära händelser till följd av ateroskleros hos 17 802 män (≥50 år) och kvinnor (≥60 år).


Studiedeltagarna randomiserades till att erhålla placebo (n=8 901) eller rosuvastatin 20 mg en gång dagligen (n=8 901) och följdes under en medelduration på 2 år.

LDL-kolesterol reducerades med 45 % (p<0,001) i rosuvastatingruppen jämfört med placebogruppen.


I en post hoc-subgruppsanalys av högriskpatienter med en Framingham risk score vid baseline >20 % (1 558 patienter) förelåg en signifikant reduktion av det kombinerade effektmåttet kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt (p=0,028) med rosuvastatinbehandling jämfört med placebo. Den absoluta riskreduktionen uttryckt i händelsefrekvens per 1 000 patientår var 8,8. Den totala mortaliteten var oförändrad i denna högriskgrupp (p=0,193). I en post hoc-subgruppsanalys av högriskpatienter (totalt 9 302 patienter) med en SCORE-risk vid baseline ≥5 % (extrapolerad för att inkludera patienter över 65 år) förelåg en signifikant reduktion av det kombinerade effektmåttet kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt (p=0,0003) med rosuvastatinbehandling jämfört med placebo. Den absoluta riskreduktionen uttryckt i händelsefrekvens var 5,1 per 1 000 patientår. Den totala mortaliteten var oförändrad i denna högriskgrupp (p=0,076).


I JUPITER-studien avbröt 6,6 % av rosuvastatinbehandlade och 6,2 % av placebobehandlade patienter användningen av studieläkemedlen på grund av en biverkning. De vanligaste biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var: myalgi (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), buksmärtor (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) och hudutslag (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De vanligaste biverkningarna som förekom i minst lika hög frekvens som med placebo var urinvägsinfektion (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngit (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), ryggsmärtor (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) och myalgi (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).


Pediatrisk population

I en dubbelblind, randomiserad, multicenter, placebokontrollerad 12-veckorsstudie (n=176, 97 pojkar och 79 flickor) följd av en öppen 40-veckors dostitreringsfas med rosuvastatin (n=173, 96 pojkar och 77 flickor) erhöll patienter i åldern 10-17 år (Tannerstadium II-V, flickor minst 1 år efter menarche) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo dagligen under 12 veckor, varefter alla erhöll rosuvastatin dagligen under 40 veckor. Vid studiestart var cirka 30 % av patienterna i åldern 10-13 år och cirka 17 %, 18 %, 40 % respektive 25 % befann sig i Tannerstadium II, III, IV respektive V.


LDL-C reducerades med 38,3 %, 44,6 % respektive 50,0 % av rosuvastatin 5, 10 respektive 20 mg, jämfört med 0,7 % för placebo.


I slutet av den 40 veckor öppna titreringen till måldos, med dosering på upp till maximalt 20 mg en gång dagligen, hade 70 av 173 patienter (40,5 %) uppnått LDL-C-målet på mindre än 2,8 mmol/l.


Efter 52 veckors studiebehandling påvisades ingen effekt på tillväxt, vikt, BMI eller könsmognad (se avsnitt Varningar och Försiktighet). Denna studie (n=176) lämpade sig inte för jämförelse av sällsynta biverkningar av läkemedlet.


Rosuvastatin studerades också i en 2-årig öppen studie med titrering till måldos, där 198 barn i åldern 6–17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi deltog (88 pojkar och 110 flickor), Tannerstadium <II–V). Startdosen var 5 mg rosuvastatin en gång dagligen för samtliga patienter. Patienterna i åldern 6–9 år (n=64) kunde upptitreras till en max-dos om 10 mg en gång dagligen, medan max-dosen för patienterna i åldern 10–17 år (n=134) var 20 mg en gång dagligen.


Efter 24 månaders behandling med rosuvastatin var den genomsnittliga minskningen av minsta kvadratmedelvärdet (LS) från baslinjen för LDL-C-43 % (vid baslinjen: 236 mg/dl, månad 24: 133 mg/dl). För de olika åldersgrupperna var genomsnittlig minskning av LS från baslinjen för LDL-C -43 % (vid baslinjen: 234 mg/dl, månad 24: 124 mg/dl), -45 % (vid baslinjen: 234 mg/dl, 124 mg/dl) och -35 % (vid baslinjen: 241 mg/dl, månad 24: 153 mg/dl) för åldersgruppen 6 till <10, 10 till <14 respektive 14 till <18 år.


Rosuvastatin 5 mg, 10 mg och 20 mg uppnådde även statistiskt signifikanta genomsnittliga förändringar från baslinjen för följande sekundära lipid- och lipoproteinvariabler: HDL-C, TC, nonHDL-C,LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL C/HDL-C, ApoB och ApoB/ApoA-1. Förändringarna var samtliga i riktning mot förbättrad lipidrespons och kvarstod under 2 år.


Inga effekter på tillväxt, vikt, BMI eller könsmognad kunde påvisas efter 24 månaders behandling (se avsnitt Varningar och Försiktighet).


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för rosuvastatin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi, primär kombinerad dyslipidemi och som prevention mot kardiovaskulära händelser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administrering uppnås maximal plasmakoncentration efter ca 5 timmar. Absolut biotillgänglighet är cirka 20 %.


Distribution

Rosuvastatin tas upp i betydande grad i levern, det primära organet för kolesterolsyntes och LDL-clearance. Distributionsvolymen för rosuvastatin är cirka 134 liter. Proteinbindningsgraden är ca 90 %. Rosuvastatin binds i huvudsak till albumin.


Metabolism

Rosuvastatin metaboliseras endast till en liten del (cirka 10 %). In vitro metabolismstudier på humana hepatocyter indikerar att rosuvastatin har låg affinitet till cytokrom P450-baserad metabolism. CYP2C9 är det isoenzym som är huvudsakligen involverat medan CYP2C19, CYP3A4 och CYP2D6 deltar i mindre omfattning. De huvudsakliga metaboliterna är N-desmetylmetaboliten och laktonmetaboliten. N-desmetylmetaboliten är cirka 50 % mindre aktiv än rosuvastatin medan laktonmetaboliten anses vara inaktiv. Rosuvastatin står för mer än 90 % av hämningen av cirkulerande HMG-CoA-reduktas.


Utsöndring

Cirka 90 % av rosuvastatin utsöndras oförändrat i faeces (kombination av absorberad och icke-absorberad substans) och resterande del utsöndras i urin. Cirka 5 % utsöndras oförändrat i urin. Halveringstiden är cirka 19 timmar och ökar inte med ökande dos. Medelplasmaclearance är cirka 50 l/h (variationskoefficient 21,7 %). I likhet med andra HMG-CoA-reduktashämmare är transportproteinet OATP-C involverat vid upptag i levern. Detta protein är av betydelse vid hepatisk elimination av rosuvastatin.


Linjäritet

Systemisk exponering av rosuvastatin ökar proportionellt med ökad dos. Ingen förändring i farmakokinetiska egenskaper ses vid upprepad dosering.


Särskilda populationer:


Ålder och kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik har setts beroende på ålder eller kön hos vuxna. Exponeringen hos barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi förefaller vara liknande eller lägre än exponeringen hos vuxna patienter med dyslipidemi (se ”Pediatrisk population” nedan).


Etnisk tillhörighet

Farmakokinetikstudier visar en ca tvåfaldig ökning av median AUC och Cmax hos asiater (japaner, kineser, filippinare, vietnameser och koreaner) jämfört med kaukasier. Asiatindier visar en ca 1,3-faldig ökning av median AUC och Cmax. En populationsfarmakokinetisk analys visade inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan kaukasier och svarta.


Nedsatt njurfunktion

I en studie på personer med olika grad av njurfunktionsnedsättning sågs att lätt till måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkar plasmakoncentrationen av rosuvastatin eller N-desmetylmetaboliten. Personer med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) hade en 3-faldig ökning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin och en 9-faldig ökning av N-desmetylmetabolitkoncentrationen jämfört med friska frivilliga. Plasmakoncentrationen vid steady-state för patienter som genomgår hemodialys var cirka 50 % högre än hos friska frivilliga.


Nedsatt leverfunktion

I en studie på personer med olika grad av nedsatt leverfunktion sågs inga tecken på ökad exponering av rosuvastatin hos personer med Child-Pugh score 7 eller lägre. Hos två personer med Child-Pugh score 8 och 9 sågs dock en ökad systemisk exponering på minst 2 gånger jämfört med personer med lägre Child-Pugh score. Det finns inga data för patienter med Child-Pugh score över 9.


Genetiska polymorfismer

Disposition för HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive rosuvastatin, involverar transportproteiner för OATP1B1 och BCRP. Hos patienter med genetiska polymorfismer i SLCO1B1 (OATP1B1) och/eller ABCG2 (BCRP) finns det risk för ökad exponering för rosuvastatin. Individuella polymorfismer av SLCO1B1 c.521CC och ABCG2 c.421AA är förknippade med högre exponering för rosuvastatin (AUC) jämfört med genotyperna SLCO1B1 c.521TT eller ABCG2 c.421CC. Denna specifika genotypning är inte vedertagen in klinisk praxis, men för patienter som man vet har dessa typer av polymorfismer rekommenderas en lägre daglig dos av Rosuvastatin Glenmark.


Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier med rosuvastatin (i tablettform) givet till pediatriska patienter i åldern 10-17 eller 6-17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (totalt 214 patienter) visade att exponeringen hos pediatriska patienter förefaller jämförbar med eller lägre än exponeringen hos vuxna patienter. Exponeringen för rosuvastatin var förutsägbar vad gäller dos och tid under en 2-årsperiod.

Prekliniska uppgifter

Studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Specifika tester för effekter på hERG har inte utvärderats. Biverkningar som inte observerades i kliniska studier, men som sågs hos djur vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer var följande: I allmäntoxicitetsstudier observerades histopatologiska leverförändringar, troligen på grund av den farmakologiska effekten av rosuvastatin hos mus, råtta och i mindre utsträckning med effekter på gallblåsa hos hundar men inte hos apor. Därtill observerades testikulär toxicitet hos apor och hundar vid högre doser. Reproduktionstoxicitet var tydlig hos råttor, med minskad kullstorlek, vikt och överlevnad vid maternellt toxiska doser, där systemiska exponeringar var flera gånger högre än de nivåer som ses vid terapeutiska doser.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller antingen 5 mg, 10 mg, 20 mg eller 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).


5 mg: En tablett innehåller 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

Hjälpämnen med känd effekt: En tablett innehåller 17,43 mg laktosmonohydrat.


10 mg: En tablett innehåller 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

Hjälpämne med känd effekt: En tablett innehåller 34,87 mg laktosmonohydrat.


20 mg: En tablett innehåller 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

Hjälpämne med känd effekt: En tablett innehåller 69,73 mg laktosmonohydrat.


40 mg: En tablett innehåller 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

Hjälpämne med känd effekt: En tablett innehåller 139,47 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Natriumvätekarbonat

Magnesiumstearat


Tablettdragering

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Järnoxid, röd (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för rosuvastatin är framtagen av företaget AstraZeneca för Crestor®, Visacor

Miljörisk: Användning av rosuvastatin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Rosuvastatin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Rosuvastatin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.031 μg/L/1.8 μg/L = 0.017

 PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)(Ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 204.26 kg  

R = 0

PEC = 1.5 * 10-6 * 204.26 * (100-0) = 0.031 μg/L


Metabolism 

Rosuvastatin undergoes limited metabolism (approximately 10%), mainly to the N-desmethyl form, and 90% is eliminated as unchanged drug in the faeces with the remainder being excreted in the urine (Ref.2).


Ecotoxicity data


Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Reference

NOEC - Based on Largest Specific Growth Rate

Microcystis aeruginosa

Cyano-bacterium (Blue-Green Alga)

US FDA Technical Assistance Document 4.01

16 d

330 mg/L

Note 1

3

LOEC - Based on Largest Specific Growth Rate

640 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Largest Specific Growth Rate

96 h

330 mg/L Note 1

ErC50 - Based on Largest Specific Growth Rate

>640 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Maximum Standing Crop

16 d

640 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Maximum Standing Crop

>640 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Largest Specific Growth Rate

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capri-cornutum)

Green Alga

US FDA Technical Assistance Document 4.01

10 d

350 mg/L

Note 1

4

LOEC - Based on Largest Specific Growth Rate

800 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Largest Specific Growth Rate

96 h

350 mg/L

Note 1

ErC50 - Based on Largest Specific Growth Rate

>800 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Maximum Standing Crop

10 d

350 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Maximum Standing Crop

800 mg/L

Note 1

LC50

Daphnia magna

Giant Water Flea

US FDA Technical Assistance Document

4.09

48 h

>0.32 mg/L

Note 2

5

LC50

21 d

0.17 mg/L

Note 2

NOEC - Based on Overall Endpoints

Note 3

0.018 mg/L

Note 2

LOEC- Based on Overall Endpoints

Note 3

0.032 mg/L

Note 2

EC50 - Based on Immobili-sation

OECD 202 Part I

92/69/EEC

48 h

63 mg/L

Note 2

6

NOEC - Based on Immobili-sation

OECD 203

92/69/EEC

48 h

5.6 mg/L

Note 2

NOEC - Based on Overall Endpoints

Note 4

Chironomus riparius

Midge

OECD 218

28 d

10 mg/kg (Dry weight)

Note 5

7

LOEC - Based on Overall Endpoints

Note 4

>10 mg/kg (Dry weight)

Note 5

LC50

Oncorhynchus mykiss

Rainbow Trout

US FDA Technical Assistance Document 4.11

96 h

>1000 mg/L

Note 2

8

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

1000 mg/L

Note 2

LC50

Lepomis macrochirus

Bluegill Sunfish

US FDA Technical Assistance Document 4.11

96 h

>1000 mg/L

Note 2

9

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

560 mg/L

Note 2

NOEC - Based on Overall Endpoints

Note 6

Pimephales promelas

Fathead Minnow

OECD 210

32 d (28 d post-hatch)

1.0 mg/L

Note 2

10

LOEC - Based on Overall Endpoints

Note 6

Pimephales promelas

Fathead Minnow

OECD 210

32 d (28 d post-hatch)

3.2 mg/L

Note 2

EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

ETAD 103

3 h

> 100 mg/L

Note 6

11

NOEC - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition

100 mg/L

Note 6

Note 1: Results are expressed as time weighted mean measured concentrations.

Note 2: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.
Note 3: The population relevant endpoints measured were length & number of surviving offspring.

Note 4: The population relevant endpoints measured were mean & individual emergence times, total number of emerged adult insects and their sex ratio.

Note 5: Concentrations were confirmed by radiochemical analysis, and results expressed as nominal concentrations.

Note 6: The population relevant endpoints measured were survival, hatchability, length and dry weight.

Note 7: Results are based on mean measured concentrations.


PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the chronic toxicity to the giant water flea (Daphnia magna), the most sensitive species, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA (Ref. 12).


PNEC = 18/10 = 1.8 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.031 / 1.8 μg/L = 0.017 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ‘Use of rosuvastatin has been considered to result in insignificant environmental risk’.


In Swedish: “Användning av rosuvastatin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data


Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Reference

Photolysis Half-life

US FDA Technical Assistance Document 3.10

EPA OPPTS 835.2210

61.7 mg/L

-

T1/2 = 7.7 min (Measured)

13

Photolysis Half-life

-

T1/2 = 12.4 min (Estimated at 50°N in summer)

Percentage Hydrolysis

US FDA Technical Assistance Document 3.09

50 mg/L

5 d

< 10 % @

pH 5,7,or 9

14

Hydrolysis Half-life

-

-

T1/2 ≥ 1 yr (Estimated)

Percentage Biodegradation

OECD 301F

50 & 100 mg/L

28 d

<10 % ThOD

15

COD

-

-

-

1.22 g O2/g

BOD

OECD 301F

50 - 100 mg/L

28 d

<0.1 g O2/g

Percentage Dissolved Organic Carbon Removal

<10 %

Percentage Compound Removal

0 %

Percentage Anaerobic Biodegradation

ISO 11734

25 & 50 mg/L Carbon

56 d

<5 % Gas production

16

Percentage Anaerobic Compound Removal

3 - 4 %

Percentage Biodegradation

Modified OECD 302B

1 mg/L & 45 mg/L

28 d

< 1 % Mineralisation

17

Percentage Compound Removal

80 %

(Primary Degradation)

Biodegradation Half-life

1 mg/L

T1/2 = 3.1 d

(Primary Degradation)

Biodegradation Half-life

45 mg/L

T1/2 = 5.2 d

(Primary Degradation)

Degradation Half-life from Aqueous Layer

(sediment from Choptank River)

OECD 308

0.1 mg/kg in Low Organic Matter Content Sediment/Water System

103 d

DT50 = 4.4 d

18

Degradation Half-life from Aqueous Layer

sediment from Choptank River)

OECD 308

1.0 mg/ kg in Low Organic Matter Content Sediment/Water System

103 d

DT50 = 5.2 d

Degradation Half-life from Aqueous Layer
(sediment from Brandywine creek)

0.1 mg/kg in High Organic Matter Content Sediment/Water System

DT50 = 10.5 d

Degradation Half-life from Aqueous Layer

(sediment from Brandywine creek)

1.0 mg/kg in High Organic Matter Content Sediment/Water System

DT50 = 4.2 d

Ultimate Biodegradation

0.1 mg/kg in High Organic Matter Content Sediment/Water System

0.5 - 1.2 %

(Mineralisation)

Ultimate Biodegradation

1.0 mg/kg in High Organic Matter Content Sediment/Water System

0.4 %

(Mineralisation)

Ultimate Biodegradation

0.1 mg/kg in Low Organic Matter Content Sediment/Water System

1.3 - 2.3 %

(Mineralisation)

Ultimate Biodegradation

1.0 mg/kg in Low Organic Matter Content Sediment/Water System

0.6 %

(Mineralisation)

Partition Coefficient Octanol Water

UD FDA Technical Assistance Document 3.02

100 & 1000 mg/l

-

Log P = 1.79 to 1.80 @ pH 5

Log P = 0.26 to 0.30 @ pH 7

Log P = -0.90 to -0.97 @ pH 9

19

Biodegradation

Aerobic biodegradation

The aerobic biodegradation of rosuvastatin was assessed according to guideline OECD 301F (ready biodegradability) (ref 15). The results showed that rosuvastatin is not readily biodegradable, with <10% biodegradation after 28 days.


In addition, rosuvastatin is not inherently biodegradable (OECD 302B) (ref 17).


Anaerobic biodegradation

The anaerobic biodegradation of rosuvastatin was assessed according to guideline ISO 11734, UK HMSO (ref 16). Rosuvastatin was shown to be not biodegradable (<5%) under the anaerobic conditions of the test over a period of 56 days.


Aerobic transformation in aquatic sediment systems

The biodegradation of rosuvastatin in aquatic sediment systems was assessed according to the OECD Test Guideline 308. In this test two different sediments were used, one with high and one with low organic matter content. Radiolabelled test substance was dosed into the overlying water and the subsequent dissipation from the water phase, and partitioning and/or degradation in the sediment, was observed over the 103-day test period. For the 1.0 mg/kg high organic sediment, a number of different extraction solvents (acetone, chloroform, hexane, methanol with 50 mg/L sodium bicarbonate, and water, were used to remove radioactivity associated sediment in addition to acidified acetonitrile/ethyl acetate (solvent used throughout the study). Overall, only a small percentage of dosed radioactivity was removed with the additional solvents.


Rosuvastatin demonstrated rapid transformation in each sediment-water type at concentrations of 0.1 and 1.0 mg/kg. The major loss process of rosuvastatin in the test systems was attributable to extensive primary degradation of parent in the aqueous layer, with minimal partitioning of rosuvastatin to sediment in the low organic matter vessels and half of the radioactivity partitioning to sediment in the high organic matter vessels. Less than 10% of the applied radioactivity remained as bound residues on any of the sediments. The maximum percentage of dosed radioactivity recovered as rosuvastatin from the sediment-water test systems at Day 103 was 1.4%. Good mass balances were obtained throughout the study. Overall, the evidence from this study suggests that rosuvastatin is degraded in the environment.


Therefore rosuvastatin has been assigned the phrase ‘Rosuvastatin is degraded in the environment’.


In Swedish: “Rosuvastatin bryts ned i miljön” under the heading “Nedbrytning”.


Hydrolysis

Rosuvastatin is hydrolytically stable, with an estimated half-life of ≥ 1 year at 25°C (Technical Assistance Document 3.09) (ref 14).


Photolysis

The photolysis of rosuvastatin was assessed according to the guideline US Food and Drug Administration Technical Assistance Document 3.10 (ref 13). The measured half-life () of an aqueous solution of rosuvastatin in a solar simulator was 7.7 minutes. The calculated at 50oN in summer was 12.4 minutes. These results indicate that rosuvastatin is susceptible to photodegradation.


Bioaccumulation

Since Log P < 4 at pH 7, the substance has been assigned the phrase: “Rosuvastatin has low potential for bioaccumulation.”

In Swedish: “Rosuvastatin har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data


Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Reference

Dissociation Constant

OECD 112 &

US FDA Technical Assistance Document 3.04

25oC

pKa = 4.76

20

Solubility Water

US FDA Technical Assistance Document 3.01

pH 5

3820 mg/L

21

pH 7

22000 mg/L

pH 9

4860 mg/L

Sorption Distribution Coefficient Corrected for Soil Organic Content

US FDA Technical Assistance Document 3.08

25 mg/L in Sandy Loam Soil, pH 6.2

Koc = 130

Note 7

22

25 mg/L in Clay Loam Soil, pH 6.5

Koc = 68 

Note 7

25 mg/L in Silty Clay Loam Soil, pH 5.0

Koc = 140 

Note 7

Sorption Distribution Coefficient

25 mg/L in Sandy Loam Soil, pH 6.2

Kd = 1.7

Note 7

25 mg/L in Clay Loam Soil, pH 6.5

Kd = 2.7

Note 7

25 mg/L in Silty Clay Loam Soil, pH 5.0

Kd = 2.9

Note 7


References

1. [ECHA] European Chemicals Agency. Febuary 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0)

http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf


2. Investigator's Brochure, Rosuvastatin calcium (AZD4522, CRESTOR), Edition 15. Doc ID-001370265. January 2014.


3. ZD4522 (Ca Salt): Toxicity to the blue-green alga Microcystis aeruginosa. Brixham Environmental Laboratory Report BL6563/B. 1999.


4. ZD4522 (Ca Salt): Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Brixham Environmental Laboratpry Report BL6562/B. 1999.


5. ZD4522 (Ca Salt): Chronic toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory Report BL6566/B. 1999.


6. ZD4522 (Ca Salt): Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory Report BL6858/B. 2000.


7. [14C]Rosuvastatin calcium: Effets in sediment on emergence of the midge, Chironomus riparius. Brixham Environmental Laboratory, Brixham. Report No. BL8463/B August 2007.


8. ZD4522 (Ca Salt): Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory Report Bl6567/B. 1999.


9. ZD4522 (Ca Salt): Acute toxicity to bluegill sunfish (Lepornis machochirus). Brixham Environmental Laboratory Report BL6568/B. 1999.


10. Rosuvastatin calcium: Determination of effects on the Early-life Stage of the fathead minnow (Pimephales promelas). Brixham Environmental Laboratory. Report No. BL8416/B. March 2007.


11. ZD4522 (Ca Salt): Effect on the respiration rate of activated sludge. Brixham Environmental Laboratory. Report BL6807/B. 2000.


12. ECHA, European Chemicals Agency. May 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment

http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf


13. ZD4522 (Ca Salt): Photodegradation in water. Brixham Environmental Laboratory. Report Bl6705/B. 1999.


14. ZD4522 (Ca Salt): Hydrolysis as a function of pH. Brixham Environmental Laboratory. Report BL6574/B. 1999.


15. ZD4522 (Ca Salt): Determination of 28 day ready biodegradability. Brixham Environmental Laboratory. Report BL6561/B. 1999.


16. ZD4522 (Ca Salt): Determination of anaerobic biodegrability. Report No. BL8535/B, Project No. BL6560/B, Brixham Environmental Laboratory, Brixham. October 1999.


17. Rosuvastatin: Biodegradation in a modified OECD 302B study. Brixham Environmental Laboratory. Report BL7416/B. 2003.


18. Rosuvastatin: Aerobic transfomation in aquatic sediment systems. Report No. BL8535/B, Project No. 123E-101. Wildlife international, Ltd, Maryland, USA, October 2007.


19. ZD4522 (Ca Salt): Determination of n-octanol-water partition coefficient. Brixham Environmental Laboratory. Report BL6570/B. 1999.


20. ZD4522 (Ca Salt): Determination of dissociation constant. Report No. BL6751/B, Brixham Environmantal Laboratory. Brixham. SafePharm SPL Project No. 659/003. September 1999.


21. ZD4522 (Ca Salt): Determination of water solubility. Brixham Environemtal Laboratory. Report No. BL6569/B. October 1999.


22. [14C]ZD4522 (Ca Salt): Soil sorption and desorption. Brixham Environmental Laboratory. Report BL6706/B. 1999.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Om tabletterna levereras i en plastbehållare ska locket vara väl förslutet.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 40 mg Rosafärgade, filmdragerade, ovala tabletter med en storlek på cirka 11,6 x 7,00 mm, präglade med ”G 264” på ena sidan av tabletten och ”40” på den andra sidan.
28 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
98 tablett(er) blister, 187:10, (F)

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av