Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Lixiana


Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Filmdragerad tablett 30 mg
(Rosa, runda filmdragerade tabletter (8,5 mm i diameter) märkta med ”DSC L30”.)

Övriga antitrombotiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AF03
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Lixiana filmdragerad tablett 15 mg, 30 mg och 60 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 12 augusti 2016 (filmdragerade tabletter 15 mg, 30 mg och 60 mg).

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Profylax av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer, såsom kronisk hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA).


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), samt profylax av recidiverande DVT och LE hos vuxna (se Varningar och försiktighet för hemodynamiskt instabila patienter med LE).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.


  • Kliniskt signifikant, aktiv blödning.


  • Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk.


  • Organskada eller tillstånd som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyligen inträffade ulcerationer i mag-tarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyligen inträffade hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen inträffad intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.


  • Okontrollerad svår hypertoni


  • Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), förutom vid byte av oral antikoagulationsbehandling under speciella omständigheter (se Dosering) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se Interaktioner).


  • Graviditet eller amning (se Graviditet och amning).

Dosering

Profylax av stroke och systemisk embolism

Rekommenderad dos är 60 mg edoxaban en gång dagligen.

Långtidsbehandling med edoxaban hos patienter med NVAF rekommenderas.


Behandling av DVT, behandling av LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE) Rekommenderad dos är 60 mg edoxaban en gång dagligen efter initial användning av parenteralt antikoagulans i minst 5 dagar (se Farmakodynamik). Edoxaban och initialt parenteralt antikoagulans ska inte administreras samtidigt.

Behandlingstiden vid behandling av DVT och LE (venös tromboembolism, VTE), samt profylax av recidiverande VTE, ska anpassas individuellt efter att nyttan med behandlingen har vägts omsorgsfullt mot blödningsrisken (se Varningar och försiktighet). Kort behandlingsduration (minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången operation, trauma, immobilisering) och längre behandlingsduration bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.


För NVAF och VTE är den rekommenderade dosen 30 mg edoxaban en gång dagligen hos patienter med en eller flera av följande kliniska faktorer:


  • måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCL) 15-50 ml/min)

  • låg kroppsvikt ≤60 kg

  • samtidig användning av följande P-glykoprotein (P-gp)-hämmare: ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol.


Tabell 1: Sammanfattning av dosering vid NVAF och VTE (DVT och LE)

Kortfattad doseringsguide

Rekommenderad dos


60 mg en gång dagligen

Dosrekommendation för patienter med en eller flera av följande kliniska faktorer:

Nedsatt njurfunktion

Måttligt eller svårt (CrCL 15-50 ml/min)

30 mg en gång dagligen

Låg kroppsvikt

60 kg

P-gp-hämmare

Ciklosporin, dronedaron, erytromycin, ketokonazol



Missad dos

Om en dos av Lixiana missas, ska dosen tas omedelbart och därefter fortsätter patienten följande dag med intag en gång dagligen enligt rekommendation. Patienten ska inte ta dubbel ordinerad dos samma dag för att kompensera för en glömd dos.


Byte till och från Lixiana

Det är viktigt med fortsatt antikoagulationsbehandling hos patienter med NVAF och VTE. Det kan finnas situationer som motiverar byte av antikoagulationsbehandling (tabell 2).


Tabell 2: Byte

Byte till Lixiana

Från

Till

Rekommendation

K-vitaminantagonist (VKA)

Lixiana

Avbryt behandlingen med VKA och påbörja behandling med Lixiana när den internationella normaliserade kvoten (INR) är ≤2,5.

Andra orala antikoagulantia än VKA

• dabigatran

• rivaroxaban

• apixaban

Lixiana

Avbryt behandling med dabigatran, rivaroxaban eller apixaban och påbörja behandling med Lixiana vid tidpunkten för nästa dos av oralt antikoagulans (se Farmakodynamik).

Parenterala antikoagulantia

Lixiana

Dessa läkemedel ska inte ges samtidigt. Subkutant antikoagulans (dvs. lågmolekylärt heparin, fondaparinux): avbryt behandlingen med subkutant antikoagulans och påbörja behandling med Lixiana vid tidpunkten för nästa planerade dos av subkutant antikoagulans.

Intravenöst ofraktionerat heparin (UFH): avbryt infusionen och påbörja behandling med Lixiana

4 timmar senare.


Byte från Lixiana

Från

Till

Rekommendation

Lixiana

K-vitaminantagonist (VKA)

Det finns risk för otillräcklig antikoagulation under övergången från Lixiana till VKA. Kontinuerlig adekvat antikoagulation bör säkerställas under varje övergång till alternativt antikoagulans.


Oralt alternativ: till patienter som för närvarande får en dos på 60 mg ges en dos av Lixiana på 30 mg en gång dagligen tillsammans med en lämplig VKA-dos.


Till patienter som för närvarande får en dos på 30 mg (för en eller flera av följande kliniska faktorer: måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (CrCL 15-50 ml/min), låg kroppsvikt eller användning tillsammans med vissa P-gp-hämmare) ges en dos av Lixiana på 15 mg en gång dagligen tillsammans med en lämplig VKA-dos.


Patienter ska inte ta en bolusdos av VKA. För att snabbt uppnå en stabil INR på 2 till 3 rekommenderas att hänsyn tas till underhållsdosen av VKA och om patienten tidigare tagit en VKA eller att en giltig INR-driven behandlingsalgoritm med VKA används i enlighet med lokal praxis.


När en INR på ≥2,0 har uppnåtts, bör behandling med Lixiana avbrytas. De flesta patienter (85 %) bör kunna uppnå en INR på ≥2,0 inom 14 dagar med samtidig administrering av Lixiana och VKA. Efter 14 dagar rekommenderas att administreringen av Lixiana avbryts och VKA fortsätter att titreras för att uppnå en INR mellan 2 och 3.


Under de första 14 dagarna med samtidig behandling rekommenderas att INR mäts minst 3 gånger precis före intag av den dagliga dosen av Lixiana för att minimera påverkan av Lixiana på INR-mätningar. Samtidig behandling med Lixiana och VKA kan öka INR efter Lixianadosen med upp till 46 %.


Parenteralt alternativ: avbryt behandlingen med Lixiana och ge parenteralt antikoagulans och VKA vid tidpunkten för nästa planerade dos av Lixiana. När en stabil INR på ≥2,0 uppnåtts, bör behandlingen med parenteralt antikoagulans avbrytas och behandling med VKA fortsätta.

Lixiana

Andra orala antikoagulantia än VKA

Avbryt behandling med Lixiana och påbörja behandling med icke-VKA-antikoagulans vid tidpunkten för nästa planerade dos av Lixiana.

Lixiana

Parenterala antikoagulantia

Dessa medel bör inte ges samtidigt. Avbryt behandling med Lixiana och påbörja behandling med parenteralt antikoagulans vid tidpunkten för nästa planerade dos av Lixiana.


Särskilda populationer


Bedömning av njurfunktion:

  • Njurfunktionen bör bedömas hos alla patienter genom att man beräknar kreatininclearance (CrCL) innan behandling med Lixiana påbörjas för att utesluta patienter med terminal njursjukdom (dvs. CrCL < 15 ml/min), för att använda korrekt dos av Lixiana hos patienter med CrCL 15–50 ml/min (30 mg en gång dagligen), hos patienter med CrCL > 50 ml/min (60 mg en gång dagligen) och vid övervägande av användning av Lixiana hos patienter med ökad kreatininclearance (se Varningar och försiktighet).


  • Njurfunktionen bör också bedömas om man misstänker en förändring av njurfunktionen under pågående behandling (t.ex. vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).


Den metod som användes för att beräkna njurfunktion (CrCL i ml/min) under den kliniska utvecklingen av Lixiana var Cockcroft-Gault. Formeln är som följer:

formler

Denna metod rekommenderas vid bedömning av CrCL före och under behandling med Lixiana.


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CrCL >50-80 ml/min) är rekommenderad dos 60 mg Lixiana en gång dagligen.


Hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (CrCL >15-50 ml/min) är rekommenderad dos 30 mg Lixiana en gång dagligen (se Farmakokinetik).


Hos patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (CrCL <15 ml/min) eller patienter som får dialys rekommenderas inte användning av Lixiana (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Lixiana är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk (se Kontraindikationer).


Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte Lixiana (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är rekommenderad dos 60 mg Lixiana en gång dagligen (se Farmakokinetik). Lixiana bör användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet).


Patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALAT/ASAT >2 x övre normalgräns) eller totalt bilirubin ≥1,5 x övre normalgräns exkluderades i kliniska prövningar. Därför bör Lixiana användas med försiktighet i denna patientgrupp (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Innan behandling med Lixiana påbörjas, bör leverfunktionstester utföras.


Kroppsvikt

Hos patienter med en kroppsvikt på ≤60 kg är rekommenderad dos 30 mg Lixiana en gång dagligen (se Farmakokinetik).


Äldre patienter

Inga dosjusteringar behövs (se Farmakokinetik).


Kön

Inga dosjusteringar behövs (se Farmakokinetik).


Samtidig användning av Lixiana och P-glykoprotein (P-gp)-hämmare

Hos patienter som samtidigt tar Lixiana och följande P-gp-hämmare: ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol, är rekommenderad dos 30 mg Lixiana en gång dagligen (se Interaktioner).

Ingen dosreduktion behövs vid samtidig användning av amiodaron, kinidin eller verapamil (se Interaktioner).

Användning av Lixiana tillsammans med andra P-gp-hämmare inklusive HIV-proteashämmare har inte studerats.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Lixiana för barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

För oral användning.

Lixiana kan tas med eller utan mat (se Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Lixiana 15 mg är inte indicerat som monoterapi, eftersom det kan resultera i minskad effekt. Det är endast indicerat vid byte från Lixiana 30 mg (patienter med en eller flera kliniska faktorer för ökad exponering; se tabell 1) till VKA, tillsammans med en lämplig VKA-dos (se tabell 2, Dosering).


Blödningsrisk

Edoxaban ökar risken för blödning och kan orsaka allvarlig, potentiellt dödlig blödning. Lixiana, liksom andra antikoagulantia, bör användas med försiktighet hos patienter med ökad blödningsrisk. Administrering av Lixiana bör avbrytas om svår blödning uppstår (se Biverkningar och överdosering).


I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (t.ex. epistaxis, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med edoxaban jämfört med VKA-behandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, då detta bedöms vara lämpligt.


Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att behandlingen inletts (se Biverkningar). En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett blödningsställe.


Antikoagulationseffekten av edoxaban kan inte övervakas på ett tillförlitligt sätt med standardlaboratorietester.

Det finns inget specifikt medel för reversering av antikoagulationseffekten för edoxaban (se Överdosering).


Hemodialys bidrar inte signifikant till elimineringen av edoxaban (se Farmakokinetik).


Äldre patienter

Samtidig administrering av Lixiana och acetylsalicylsyra hos äldre patienter ska användas med försiktighet på grund av en potentiellt högre blödningsrisk (se Interaktioner).


Nedsatt njurfunktion

AUC i plasma hos försökspersoner med lätt (CrCL >50-80 ml/min), måttligt (CrCL 30-50 ml/min) och svårt (CrCL <30 ml/min, men genomgår inte dialys) nedsatt njurfunktion ökade med 32 %, 74 % respektive 72 % i förhållande till försökspersoner med normal njurfunktion (se Dosering beträffande dosreduktion).


Hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter som får dialys rekommenderas inte Lixiana (se Dosering och farmakokinetik).


Njurfunktion vid NVAF

En tendens till minskad effekt med ökad kreatininclearance observerades för edoxaban jämfört med välskött warfarinbehandling (se Farmakodynamik). Edoxaban bör därför bara användas till patienter med NVAF och hög kreatininclearance efter noggrann utvärdering av den individuella tromboemboliska risken och blödningsrisken.

Bedömning av njurfunktion: CrCL bör följas i början av behandlingen hos alla patienter och därefter när det är kliniskt indicerat (se Dosering).


Nedsatt leverfunktion

Lixiana rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se Dosering och farmakokinetik).


Lixiana bör användas med försiktighet hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se Dosering).


Patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALAT/ASAT >2 x övre normalgräns) eller totalt bilirubin ≥1,5 x övre normalgräns exkluderades i kliniska prövningar. Därför ska Lixiana användas med försiktighet i denna population (se Dosering och Farmakokinetik). Innan behandling med Lixiana påbörjas ska leverfunktionstester utföras.


Regelbunden övervakning rekommenderas för patienter som behandlas med Lixiana i mer än 1 år.


Utsättande på grund av kirurgi och andra åtgärder

Om antikoagulationsbehandling måste avbrytas för att minska risken för blödning vid kirurgi eller andra åtgärder, ska behandlingen med Lixiana avbrytas så snart som möjligt och helst minst 24 timmar före åtgärden.


Vid beslut om huruvida en åtgärd ska skjutas upp till 24 timmar efter sista dosen av Lixiana, ska den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att genomföra ett akut ingrepp. Lixiana bör återinsättas efter kirurgi eller andra åtgärder så snart adekvat hemostas har uppnåtts, med beaktande av att tiden tills den terapeutiska antikoagulationseffekten av edoxaban sätter in är 1-2 timmar. Om orala läkemedel inte kan tas under eller efter kirurgiska ingrepp, överväg att ge ett parenteralt antikoagulans och byt därefter till Lixiana en gång dagligen (se Dosering).


Antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare och trombolytika

Samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostas kan öka risken för blödning. Dessa omfattar acetylsalicylsyra (ASA), trombocytaggregationshämmare (P2Y12-receptorhämmare), andra antitrombotiska medel, fibrinolytisk behandling och kronisk behandling med icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) (se Interaktioner).


Hjärtklaffprotes och måttlig till svår mitralisstenos

Edoxaban har inte studerats hos patienter med mekaniska hjärtklaffar, hos patienter under de första 3 månaderna efter implantation av en biologisk hjärtklaffprotes, med eller utan förmaksflimmer, eller hos patienter med måttlig till svår mitralisstenos. Därför rekommenderas inte användning av edoxaban hos dessa patienter.


Hemodynamiskt instabila patienter med LE eller patienter som behöver trombolys eller pulmonell embolektomi

Lixiana rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungembolism som är hemodynamiskt instabila eller som kan få trombolys eller pulmonell embolektomi, eftersom säkerhet och effekt för edoxaban inte har fastställts i dessa kliniska situationer.


Patienter med en aktiv cancer

Effekt och säkerhet för edoxaban vid behandling och/eller profylax av VTE hos patienter med aktiv cancer har inte fastställts.


Laboratorieparametrar för koagulation

Även om behandling med edoxaban inte kräver rutinmässig kontroll, kan effekten på antikoagulation beräknas med ett kalibrerat kvantativt anti-faktor Xa-test som kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut i speciella situationer som t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se även Farmakokinetik).


Edoxaban förlänger standardkoagulationstester såsom protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) till följd av FXa-hämning. De förändringar som observerats i dessa koagulationstester vid den väntade terapeutiska dosen är dock små, mycket varierande och inte användbara vid övervakning av edoxabans antikoagulationseffekt.

Interaktioner

Edoxaban absorberas huvudsakligen i övre delen av mag-tarmkanalen. Läkemedel eller sjukdomstillstånd som ökar magsäckstömningen och tarmmotiliteten kan därför minska upplösningen och absorptionen av edoxaban.


P-gp-hämmare

Edoxaban är substrat för effluxtransportören P-gp. I farmakokinetiska (PK) studier resulterade samtidig administrering av edoxaban och P-gp-hämmarna ciklosporin, dronedaron, erytromycin, ketokonazol, kinidin eller verapamil i ökade plasmakoncentrationer av edoxaban. Samtidig användning av edoxaban och ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol kräver dosreduktion till 30 mg en gång dagligen. Samtidig användning av edoxaban och kinidin, verapamil eller amiodaron kräver ingen dosreduktion baserat på kliniska data (se Dosering).


Användning av edoxaban tillsammans med andra P-gp-hämmare inklusive HIV-proteashämmare har inte studerats.


Lixiana 30 mg en gång dagligen måste administreras vid samtidig användning av följande P-gp-hämmare:


  • ciklosporin: samtidig administrering av en engångsdos av ciklosporin på 500 mg och en engångsdos av edoxaban på 60 mg ökade AUC och Cmax för edoxaban med 73 % respektive 74 %.

  • dronedaron: dronedaron 400 mg två gånger dagligen i 7 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 5 ökade AUC och Cmax för edoxaban med 85 % respektive 46 %.

  • erytromycin: erytromycin 500 mg fyra gånger dagligen i 8 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 7 ökade AUC och Cmax för edoxaban med 85 % respektive 68 %.

  • ketokonazol: ketokonazol 400 mg en gång dagligen i 7 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 4 ökade AUC och Cmax för edoxaban med 87 % respektive 89 %.


Lixiana 60 mg en gång dagligen rekommenderas vid samtidig användning av följande P-gp-hämmare:


  • kinidin: kinidin 300 mg en gång dagligen dag 1 och 4 och tre gånger dagligen dag 2 och 3, och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 3, ökade AUC för edoxaban under 24 timmar med 77 % respektive Cmax med 85 %.

  • verapamil: verapamil 240 mg en gång dagligen i 11 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 10 ökade AUC och Cmax för edoxaban med cirka 53 %.

  • amiodaron: samtidig administrering av amiodaron 400 mg en gång dagligen med edoxaban 60 mg en gång dagligen ökade AUC med 40 % och Cmax med 66 %. Detta ansågs inte vara kliniskt signifikant. I studien ENGAGE AF-TIMI 48 av NVAF var effekt- och säkerhetsresultaten likartade hos försökspersoner med och utan samtidig användning av amiodaron.


P-gp-inducerare

Samtidig administrering av edoxaban och P-gp-induceraren rifampicin ledde till en genomsnittlig minskning av AUC och en förkortad halveringstid för edoxaban med en möjlig minskning av den farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av edoxaban och andra P-gp-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört) kan leda till reducerade plasmakoncentrationer av edoxaban. Edoxaban ska användas med försiktighet när det administreras tillsammans med P-gp-inducerare.


P-gp-substrat

Digoxin: edoxaban 60 mg en gång dagligen dag 1 till 14 och samtidig administrering av flera dagliga doser av digoxin 0,25 mg två gånger dagligen (dag 8 och 9) och 0,25 mg en gång dagligen (dag 10 till 14) ökade Cmax för edoxaban med 17 % utan signifikant effekt på AUC eller njurclearance vid jämvikt. När också effekterna av edoxaban på farmakokinetiken för digoxin undersöktes, ökade Cmax för digoxin med cirka 28 % och AUC med 7 %. Detta ansågs inte vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering är nödvändig när Lixiana administreras tillsammans med digoxin.


Antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare och NSAID

Antikoagulantia: samtidig administrering av edoxaban och andra antikoagulantia är kontraindicerat på grund av den ökade risken för blödning (se Kontraindikationer).


Acetylsalicylsyra (ASA): samtidig administrering av ASA (100 mg eller 325 mg) och edoxaban ökade blödningstiden i förhållande till om något av läkemedlen gavs separat. Samtidig administrering av hög dos av ASA (325 mg) ökade Cmax och AUC för edoxaban vid jämvikt med 35 % respektive 32 %. Samtidig kronisk användning av hög dos av ASA (325 mg) tillsammans med edoxaban rekommenderas inte. Samtidig administrering av högre doser än 100 mg acetylsalicylsyra ska endast ske under medicinsk övervakning.


I kliniska studier tilläts samtidig användning av ASA (låg dos ≤100 mg/dag), andra trombocytaggregationshämmare och tienopyridiner, och resulterade i ungefär en fördubbling av större blödningar jämfört med utan samtidig användning, om än i en liknande utsträckning i edoxaban- och warfaringrupperna (se Varningar och försiktighet). Samtidig administrering av låg dos av ASA (≤100 mg) påverkade inte den maximala eller totala exponeringen för edoxaban varken efter en engångsdos eller vid jämvikt. Edoxaban kan administreras samtidigt som låg dos av ASA (≤100 mg/dag).


Trombocytaggregationshämmare: i studien ENGAGE AF-TIMI 48 tilläts samtidig användning av tienopyridiner (t.ex. klopidogrel) som monoterapi och resulterade i ökade kliniskt relevanta blödningar, även om blödningsrisken var lägre med edoxaban jämfört med warfarin (se Varningar och försiktighet).


Det finns mycket begränsad erfarenhet av användning av edoxaban tillsammans med dubbel trombocytaggregationshämmande behandling eller fibrinolytiska medel.


NSAID: samtidig administrering av naproxen och edoxaban ökade blödningstiden i förhållande till om något av läkemedlen gavs separat. Naproxen hade ingen effekt på Cmax och AUC för edoxaban. I kliniska studier resulterade samtidig administrering av NSAID i ökade kliniskt relevanta blödningar. Kronisk användning av NSAID tillsammans med edoxaban rekommenderas inte.


Effekt av edoxaban på andra läkemedel

Edoxaban ökade Cmax för samtidigt administrerat digoxin med 28 %, men AUC påverkades inte. Edoxaban hade ingen effekt på Cmax och AUC för kinidin.

Edoxaban minskade Cmax och AUC för samtidigt administrerat verapamil med 14 % respektive 16 %.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Säkerhet och effekt för edoxaban har inte fastställts hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, den inneboende risken för blödning och evidens för att edoxaban passerar placenta, är Lixiana kontraindicerat under graviditet (se Kontraindikationer).

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med edoxaban.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Säkerhet och effekt för edoxaban har inte fastställts hos ammande kvinnor. Uppgifter från djur indikerar att edoxaban utsöndras i modersmjölk. Lixiana är därför kontraindicerat under amning (se Kontraindikationer). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Fertilitet

Inga specifika studier med edoxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på fertilitet. I en studie på fertilitet hos han- och honråttor sågs inga effekter (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Lixiana har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Edoxabans säkerhet har utvärderats i två fas 3-studier omfattande 21 105 patienter med NVAF (studien ENGAGE AF-TIMI  48) och 8 292 patienter med VTE (DVT och LE) (studien Hokusai-VTE).


Den genomsnittliga exponeringen för edoxaban 60 mg (inklusive 30 mg reducerad dos) var 2,5 år hos 7 012 patienter i ENGAGE AF-TIMI 48 och 251 dagar hos 4 118 patienter i Hokusai-VTE. Biverkningar förekom hos 2 256 (32,2 %) av de patienter som behandlades med edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) i studien ENGAGE AF-TIMI 48 och 1 249 (30,3 %) i studien Hokusai-VTE.


I båda studierna var de vanligaste biverkningarna relaterade till blödning med edoxaban 60 mg, baserat på fastställda termer, kutan mjukdelsblödning (upp till 5,9 %) och epistaxis (upp till 4,7 %), medan vaginal blödning (9,0 %) var den vanligaste blödningsrelaterade biverkningen i studien Hokusai-VTE.


Blödningar kan förekomma på alla ställen och kan vara svåra och till och med fatala (se Varningar och försiktighet). Andra vanliga biverkningar med edoxaban var anemi, utslag och onormala leverfunktionstester.


Tabell över biverkningar

Tabell 3 ger listan med biverkningar från två pivotala fas 3-studier på patienter med VTE (DTE och LE) (studien Hokusai-VTE) och FF (studien ENGAGE AF-TIMI 48) kombinerade för båda indikationerna. Biverkningarna klassificeras efter organsystem och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 3: Lista över biverkningar för NVAF och VTE

Organsystem

Frekvens

Blodet och lymfsystemet


Anemi

Vanliga

Immunsystemet


Överkänslighet

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion

Sällsynta

Allergiskt ödem

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet


Intrakraniell blödning (ICH)

Mindre vanliga

Subaraknoidal blödning

Sällsynta

Ögon


Konjunktival/skleral blödning

Mindre vanliga

Intraokulär blödning

Mindre vanliga

Hjärtat


Perikardiell blödning

Sällsynta

Blodkärl


Annan blödning

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Epistaxis

Vanliga

Hemoptys

Mindre vanliga

Magtarmkanalen


Nedre gastrointestinal blödning

Vanliga

Övre gastrointestinal blödning

Vanliga

Oral/faryngeal blödning

Vanliga

Illamående

Vanliga

Retroperitoneal blödning

Sällsynta

Lever och gallvägar


Förhöjt bilirubin i blod

Vanliga

Förhöjt gammaglutamyltransferas

Vanliga

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blod

Mindre vanliga

Förhöjt transaminas

Mindre vanliga

Förhöjt aspartataminotransferas

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad


Mjukdelsblödning i hud

Vanliga

Utslag

Vanliga

Klåda

Vanliga

Urtikaria

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Intramuskulär blödning (inget kompartmentsyndrom)

Sällsynta

Intraartikulär blödning

Sällsynta

Njurar och urinvägar


Makroskopisk hematuri/uretral blödning

Vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel


Vaginal blödning1

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Blödning på punktionsställe

Vanliga

Undersökningar


Onormalt leverfunktionstest

Vanliga

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer


Blödning i operationsområdet

Mindre vanliga

Subduralblödning

Sällsynta

Blödning orsakad av åtgärd

Sällsynta

1 Rapporteringsfrekvenserna baseras på den kvinnliga populationen i kliniska prövningar. Vaginala blödningar rapporterades vanligtvis hos kvinnor under 50 års ålder, medan de var mindre vanliga hos kvinnor över 50 års ålder.


Beskrivning av utvalda biverkningar

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Lixiana medföra en ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång) varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin (se Överdosering Åtgärder vid blödning). I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (t.ex. epistaxis, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med edoxaban jämfört med VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, om detta bedöms vara lämpligt. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling som påverkar hemostasen (se Blödningsrisk i Varningar och försiktighet). Menstruationsblödningar kan intensifieras och/eller förlängas. Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. Kända sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på grund av hypoperfusion har rapporterats för Lixiana. Risken för blödning ska därför övervägas vid utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Överdosering av edoxaban kan leda till blödning. Erfarenheten av överdoseringsfall är mycket begränsad.


Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av edoxaban.


Tidig administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av edoxaban. Denna rekommendation baseras på standardbehandling av överdosering av läkemedel och tillgängliga data för liknande substanser, eftersom användningen av aktivt kol för att minska absorption av edoxaban inte har studerats specifikt i det kliniska programmet för edoxaban.


Åtgärder vid blödning

Om blödning inträffar hos en patient som får edoxaban bör nästa dos senareläggas eller behandlingen sättas ut efter behov. Edoxaban har en halveringstid på cirka 10-14 timmar (se Farmakokinetik). Åtgärderna ska anpassas efter blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Lämplig symtomatisk behandling kan ges efter behov, såsom mekanisk kompression (t.ex. för svår epistaxis), kirurgisk hemostas med procedurer för blödningskontroll, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd, blodprodukter (packade röda blodkroppar eller färskfrusen plasma, beroende på den associerade anemin eller koagulopatin) eller trombocyter.


Vid livshotande blödning som inte kan kontrolleras med åtgärder såsom transfusion eller hemostas, har administrering av ett 4-faktors protrombinkomplexkoncentrat (PCC) med 50 IE/kg visat sig reversera effekterna av Lixiana 30 minuter efter avslutad infusion.


Rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa) kan också övervägas. Det finns dock begränsad klinisk erfarenhet av användning av denna produkt hos personer som får edoxaban.


Beroende på lokal tillgänglighet, bör konsultation av koagulationsexpert övervägas vid större blödningar.


Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos edoxaban.


Erfarenhet av antifibrinolytiska medel (tranexamsyra, aminokapronsyra) hos personer som erhåller edoxaban saknas. Det finns varken någon vetenskaplig grund för fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemiska hemostatika (desmopressin, aprotinin) hos personer som erhåller edoxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas edoxaban inte vara dialyserbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Edoxaban är en mycket selektiv, direkt och reversibel hämmare av faktor Xa, serinproteaset i slutet av den gemensamma vägen i koagulationskaskaden. Edoxaban hämmar fri faktor Xa och protrombinasaktivitet. Hämning av faktor Xa i koagulationskaskaden reducerar trombinbildningen, förlänger koagulationstiden och minskar risken för att det bildas tromber.


Farmakodynamiska effekter

Edoxaban ger snabbt insättande farmakodynamiska effekter inom 1-2 timmar, vilket motsvarar maximal exponering för edoxaban (Cmax). De farmakodynamiska effekter som mäts genom analys av anti-faktor-Xa är förutsägbara och korrelerar med dosen och koncentrationen av edoxaban. Som ett resultat av FXa-hämning förlänger edoxaban också koagulationstiden i tester såsom protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). De förändringar som observerats i dessa koagulationstester är förväntade vid den terapeutiska dosen, men dessa förändringar är små, har en hög grad av variabilitet och är inte användbara vid övervakning av edoxabans antikoagulationseffekt.


Effekter av koagulationsmarkörer vid byte från rivaroxaban, dabigatran eller apixaban till edoxaban

I kliniska farmakologiska studier fick friska försökspersoner rivaroxaban 20 mg en gång dagligen, dabigatran 150 mg två gånger dagligen eller apixaban 5 mg två gånger dagligen, följt av en engångsdos av edoxaban 60 mg dag 4. Effekten på protrombintid (PT) och andra koagulationsmarkörer (t.ex. anti-FXa, aPTT) mättes. Efter bytet till edoxaban dag 4 var PT ekvivalent med dag 3 för rivaroxaban och apixaban. För dabigatran observerades en högre aPTT-aktivitet efter administrering av edoxaban med föregående dabigatranbehandling jämfört med den efter behandling med enbart edoxaban. Detta anses bero på den resterande effekten av dabigatranbehandling, men detta ledde inte till en förlängning av blödningstiden. Baserat på dessa data kan den första dosen av edoxaban sättas in vid tidpunkten för nästa planerade dos av tidigare antikoagulans vid byte från dessa antikoagulantia till edoxaban (se Dosering).


Klinisk effekt och säkerhet

Förebyggande av stroke och systemisk embolism

Edoxabans kliniska program för förmaksflimmer utformades för att visa effekt och säkerhet för två dosgrupper av edoxaban jämfört med warfarin vid förebyggande av stroke och systemisk embolism hos försökspersoner med icke-valvulärt förmaksflimmer och måttlig till hög risk för stroke och systemiska emboliska händelser (SEE).


I den pivotala studien ENGAGE AF-TIMI 48 (en händelsestyrd, randomiserad, dubbelblind multicenterstudie i fas 3 med dubbeldummy och parallella grupper) randomiserades 21 105 försökspersoner med en genomsnittlig CHADS2-poäng på 2,8 till antingen behandlingsgruppen som fick edoxaban 30 mg en gång dagligen eller behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg en gång dagligen eller warfarin. Försökspersonerna i båda behandlingsgrupperna med edoxaban fick sin dos halverad om en eller flera av följande kliniska faktorer förekom: måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30-50 ml/min), låg kroppsvikt (≤60 kg) eller samtidig användning av specifika P-gp-hämmare (verapamil, kinidin, dronedaron).


Det primära effektmåttet var det sammansatta effektmåttet bestående av stroke och SEE. De sekundära effektmåtten omfattade: det sammansatta effektmåttet bestående av stroke, SEE och kardiovaskulär (CV) mortalitet; allvarliga kardiovaskulära biverkningar (MACE), som är det sammansatta effektmåttet bestående av icke-fatal myokardinfarkt, icke-fatal stroke, icke-fatal SEE och död av kardiovaskulär orsak eller blödning; det sammansatta effektmåttet bestående av stroke, SEE och totalmortalitet.


Medianexponeringen för studieläkemedlet i de båda behandlingsgrupperna med edoxaban 60 mg och 30 mg var 2,5 år. Studiens medianuppföljning i de båda behandlingsgrupperna med edoxaban 60 mg och 30 mg var 2,8 år. Medianexponeringen i patientår var 15 471 och 15 840 för behandlingsgrupperna med 60 mg respektive 30 mg; och medianuppföljningen i patientår var 19 191 och 19 216 för behandlingsgrupperna med 60 mg respektive 30 mg.


I warfaringruppen var median-TTR (tid inom terapeutiskt intervall, INR 2,0 till 3,0) 68,4 %.


Den viktigaste effektanalysen syftade till att visa edoxabans icke-underlägsenhet jämfört med warfarin vad gäller första stroke eller SEE som inträffade under behandlingen eller inom 3 dagar från den sista dos som togs i den modifierade intention-to-treat-populationen (mITT-populationen). Edoxaban 60 mg var icke- underlägset warfarin för det primära effektmåttet stroke eller SEE (den övre gränsen för det 97,5- procentiga KI för HR understeg den förspecificerade gränsen för icke-underlägsenhet på 1,38) (tabell 4).


Tabell 4: Stroke och systemiska emboliska händelser i studien ENGAGE AF–TIMI 48 (mITT, under behandling)

Primärt effektmått

Edoxaban 60 mg

(30 mg reducerad dos) (N = 7 012)

Warfarin

(N = 7 012)

Första stroke/SEEa



n

182

232

Händelsefrekvens (%/år)b

1,18

1,50

HR (97,5 % KI)

0,79 (0,63, 0,99)


p-värde för icke-underlägsenhetc

<0,0001


Första ischemiska stroke



n

135

144

Händelsefrekvens (%/år)b

0,87

0,93

HR (95 % KI)

0,94 (0,75, 1,19)


Första hemorragiska stroke



n

40

76

Händelsefrekvens (%/år)b

0,26

0,49

HR (95 % KI)

0,53 (0,36, 0,78)


Första SEE



n (%/år)a

8 (0,05)

13 (0,08)

HR (95 % KI)

0,62 (0,26, 1,50)


Förkortningar: HR = riskkvot jämfört med warfarin, KI = konfidensintervall, n = antal händelser, mITT = modifierad Intent-To-Treat, N = antal försökspersoner i mITT-populationen, SEE = systemisk embolisk händelse.


a En försöksperson kan visas på flera rader.

b Händelsefrekvensen (%/år) beräknas som antal händelser/patientårs exponering.

c Det två-sidiga p-värdet baseras på gränsen för icke-underlägsenhet på 1,38.


Under den totala studieperioden för ITT-populationen (det analys-set som användes för att visa överlägsenhet) förekom fastställd stroke eller SEE hos 296 försökspersoner i gruppen med edoxaban 60 mg (1,57 % per år), och hos 337 försökspersoner i warfaringruppen (1,80 % per år). Jämfört med warfarinbehandlade försökspersoner var HR i gruppen med edoxaban 60 mg 0,87 (99 % KI: 0,71, 1,07,

p = 0,08 för överlägsenhet).


I undergruppsanalyser av försökspersoner i behandlingsgruppen med 60 mg, vilka fick dosen reducerad till 30 mg i studien ENGAGE AF-TIMI 48 (på grund av kroppsvikt ≤60 kg, måttligt nedsatt njurfunktion eller samtidig användning av P-gp-hämmare), var händelsefrekvensen 2,29 % per år för det primära effektmåttet, jämfört med händelsefrekvenserna på 2,66 % per år för de matchande försökspersonerna i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,86 (0,66; 1,13)].


Effektresultaten för förspecificerade större undergrupper (med dosreduktion efter behov) inklusive ålder, kroppsvikt, kön, status för njurfunktion, tidigare stroke eller TIA, diabetes och P-gp-hämmare överensstämde i allmänhet med de primära effektresultaten för hela den population som studerades i prövningen.


Riskkvoten (edoxaban 60 mg mot warfarin) för det primära effektmåttet på center med kortare genomsnittlig tid med INR inom det terapeutiska intervallet (INR TTR) för warfarin var 0,73-0,80 för de tre undre kvartilerna (INR TTR ≤57,7 % till ≤73,9 %). Den var 1,07 på center med bäst kontroll av warfarinbehandling (4:e kvartilen med >73,9 % av INR-värdena inom det terapeutiska intervallet).


Det fanns en statistiskt signifikant interaktion mellan effekten av edoxaban jämfört med warfarin på det viktigaste studieutfallet (stroke/SEE) och njurfunktionen (p-värde 0,0042; mITT, total studieperiod).


Tabell 5 visar fall av ischemisk stroke/SEE per kreatininclearance-kategori hos patienter med NVAF i NGAGE AF-TIMI 48. Händelsefrekvensen sjunker med ökande CrCL i båda behandlingsgrupperna.


Tabell 5: Antal fall av ischemisk stroke/SEE per kreatininclearance-kategori

i ENGAGE AF-TIMI 48, mITT-analysserie total studieperiod

CrCL- undergrupp (ml/min)

Edoxaban 60 mg

(N=7 012)

Warfarin

(N=7 012)


n

Antal händelser

Händelse- frekvens (%/år)

n

Antal händelser

Händelse- frekvens (%/år)

HR (95 % KI)

≥ 30 till ≤ 50

1 302

63

1,89

1 305

67

2,05

0,93 (0,66; 1,31)

> 50 till ≤ 70

2 093

85

1,51

2 106

95

1,70

0,88 (0,66; 1,18)

> 70 till ≤ 90

1 661

45

0,99

1 703

50

1,08

0,92 (0,61; 1,37)

> 90 till ≤ 110

927

27

1,08

960

26

0,98

1,10 (0,64; 1,89)

> 110 till

≤ 130

497

14

1,01

469

10

0,78

1,27 (0,57; 2,85)

> 130

462

10

0,78

418

3

0,25

--*

Förkortningar: N = antal försökspersoner; mITT-population total studieperiod; n = antal patienter i undergrupp

*HR inte beräknad om antal händelser < 5 i en behandlingsgrupp.


Inom njurfunktionsundergrupperna överensstämde resultaten för de sekundära effektmåtten med dem för det primära effektmåttet.


Överlägsenhetstester genomfördes på ITT under hela studieperioden.

Stroke och SEE förekom hos färre försökspersoner i behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg än i warfaringruppen (1,57 % respektive 1,80 % per år) med en HR på 0,87 (99 % KI: 0,71; 1,07, p=0,0807 för överlägsenhet).


De förspecificerade, sammansatta effektmåtten för jämförelse av behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg med warfarin mot stroke, SEE och CV mortalitet var HR (99 % KI) 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78;1,00) och stroke, SEE och totalmortalitet 0,90 (0,80; 1,01).


Resultaten för totalmortalitet (fastställda dödsfall) i studien ENGAGE AF-TIMI 48 var 769 (3,99 % per år) för försökspersoner som tog edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) jämfört med 836 (4,35 % per år) för warfarin [HR (95 % KI): 0,91 (0,83; 1,01)].

Totalmortalitet (fastställda dödsfall) per njurundergrupper (edoxaban jämfört med warfarin): CrCL 30 till ≤50 ml/min [HR (95 % KI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCL >50 till <80 ml/min [HR (95 % KI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCL ≥80 ml/min [HR (95 % KI): 1,15 (0,95; 1,40)].


Edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) resulterade i lägre frekvens av kardiovaskulär mortalitet jämfört med warfarin [HR (95 % KI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Fastställda effektdata för kardiovaskulär mortalitet per njurundergrupper (edoxaban jämfört med warfarin): CrCL 30 till ≤50 ml/min [HR (95 % KI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCL >50 till <80 ml/min [HR (95 % KI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCL ≥80 ml/min [HR (95 % KI): 1,16 (0,92; 1,46)].


Säkerhet hos patienter med NVAF i ENGAGE AF-TIMI 48


Det primära säkerhetsmåttet var större blödning.


Det förekom en signifikant riskreduktion till fördel för behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg jämfört med warfaringruppen när det gäller större blödning (2,75 % respektive 3,43 % per år) [HR (95 % KI): 0,80 (0,71; 0,91); p=0,0009], intrakraniell blödning (0,39 % respektive 0,85 % per år) [HR (95 % KI): 0,47 (0,34; 0,63); p<0,0001] och andra typer av blödning (tabell 6).


Reduktionen av fatala blödningar var också signifikant för behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg jämfört med warfaringruppen (0,21 % och 0,38 %) [HR (95 % KI): 0,55 (0,36; 0,84); p=0,0059 för överlägsenhet], huvudsakligen på grund av reduktionen av fatala intrakraniella blödningar [HR (95 % KI): 0,58 (0,35; 0,95) p=0,0312].


Tabell 6: Blödningshändelser i studien ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandling


Edoxaban 60 mg

(30 mg reducerad dos) (N=7 012)

Warfarin

(N=7 012)

Större blödning



n

418

524

Händelsefrekvens (%/år)a

2,75

3,43

HR (95 % KI)

0,80 (0,71; 0,91)


p-värde

0,0009


ICHb



n

61

132

Händelsefrekvens (%/år)a

0,39

0,85

HR (95 % KI)

0,47 (0,34; 0,63)


Fatal blödning



n

32

59

Händelsefrekvens (%/år)a

0,21

0,38

HR (95 % KI)

0,55 (0,36; 0,84)


CRNM blödning



n

1 214

1 396

Händelsefrekvens (%/år)a

8,67

10,15

HR (95 % KI)

0,86 (0,80; 0,93)


Någon bekräftad blödningc



n

1 865

2 114

Händelsefrekvens (%/år)a

14,15

16,40

HR (95 % KI)

0,87 (0,82; 0,92)


Förkortningar: ICH = intrakraniell blödning, HR = riskkvot jämfört med warfarin, KI = konfidensintervall, CRNM = kliniskt relevant icke-större, n = antal försökspersoner med händelser,

N = antal försökspersoner i säkerhetspopulation.


Händelsefrekvensen (%/år) beräknas som antal händelser/patientårs exponering.

b ICH inkluderar primär hemorragisk stroke, subaraknoidalblödning, epi-/subduralblödning och ischemisk stroke med större hemorragisk transformation. Alla ICH som rapporterats på eCRF-formulären för fastställd cerebrovaskulär och icke-intrakraniell blödning som bekräftats av bedömarna är inkluderade i ICH-värdena.

c ”Någon bekräftad blödning” inkluderar sådana som bedömaren definierar som kliniskt uppenbar.


Observera: en försöksperson kan ingå i flera underkategorier om han/hon hade en händelse för dessa kategorier. Den första händelsen i varje kategori inkluderas i analysen.


Tabell 7, 8 och 9 visar större, fatal respektive intrakraniell blödning per kreatininclearance-kategori hos patienter med NVAF i ENGAGE AF-TIMI 48. Händelsefrekvensen sjunker med ökande CrCL i båda behandlingsgrupperna.


Tabell 7: Antal större blödningshändelser per kreatininclearance-kategori
i ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandlinga

CrCL- undergrupp (ml/min)

Edoxaban 60 mg

(N=7 012)

Warfarin

(N=7 012)


n

Antal händelser

Händelse- frekvens (%/år)

n

Antal händelser

Händelse- frekvens (%/år)

HR (95 % KI)

≥ 30 till ≤ 50

1 302

96

3,91

1 305

128

5,23

0,75 (0,58; 0,98)

> 50 till ≤ 70

2 093

148

3,31

2 106

171

3,77

0,88 (0,71; 1,10)

> 70 till ≤ 90

1 661

108

2,88

1 703

119

3,08

0,93 (0,72; 1,21)

> 90 till ≤ 110

927

29

1,33

960

56

2,48

0,54 (0,34; 0,84)

> 110 till

≤ 130

497

20

1,70

469

24

2,14

0,79 (0,44; 1,42)

> 130

462

13

1,18

418

21

2,08

0,58 (0,29; 1,15)


Tabell 8: Antal fatala blödningshändelser per kreatininclearance-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandlinga

CrCL- undergrupp (ml/min)

Edoxaban 60 mg

(N=7 012)

Warfarin

(N=7 012)


n

Antal händelser

Händelse- frekvens

(%/år)

n

Antal händelser

Händelse- frekvens

(%/år)

HR (95 % KI)

≥ 30 till ≤ 50

1 302

9

0,36

1 305

18

0,72

0,51 (0,23; 1,14)

> 50 till ≤ 70

2 093

8

0,18

2 106

23

0,50

0,35 (0,16; 0,79)

> 70 till ≤ 90

1 661

10

0,26

1 703

9

0,23

1,14 (0,46; 2,82)

> 90 till ≤ 110

927

2

0,09

960

3

0,13

--*

> 110 till

≤ 130

497

1

0,08

469

5

0,44

--*

> 130

462

2

0,18

418

0

0,00

--*


Tabell 9: Antal intrakraniella blödningshändelser per kreatininclearance-kategori i ENGAGE AF- TIMI 48, säkerhetsanalys under behandlinga

CrCL- undergrupp (ml/min)

Edoxaban 60 mg

(N=7 012)

Warfarin

(N=7 012)


n

Antal händelser

Händelse- frekvens

(% /år )

n

Antal händelser

Händelse- frekvens

(%/år)

HR (95 % KI)

≥ 30 till ≤ 50

1 302

16

0,64

1 305

35

1,40

0,45 (0,25; 0,81)

> 50 till ≤ 70

2 093

19

0,42

2 106

51

1,10

0,38 (0,22; 0,64)

> 70 till ≤ 90

1 661

17

0,44

1 703

35

0,89

0,50 (0,28; 0,89)

> 90 till ≤ 110

927

5

0,23

960

6

0,26

0,87 (0,27; 2,86)

> 110 till

≤ 130

497

2

0,17

469

3

0,26

--*

> 130

462

1

0,09

418

1

0,10

--*

Förkortningar: N = antal försökspersoner; mITT-population total studieperiod; n = antal patienter i undergrupp

*HR inte beräknad om antal händelser < 5 i en behandlingsgrupp.

aUnder behandling: Tid från första till sista dos av studieläkemedlet plus 3 dagar.


I undergruppsanalyserna av försökspersoner i behandlingsgruppen med 60 mg som dosreducerades till 30 mg i studien ENGAGE AF-TIMI 48 vid kroppsvikt ≤60 kg, måttligt nedsatt njurfunktion eller samtidig användning av P-gp-hämmare fick 104 (3,05 % per år) av försökspersoner med 30 mg reducerad dos och 166 (4,85 % per år) av försökspersoner med reducerad warfarindos en större blödning [HR (95 % KI): 0,63 (0,50; 0,81)].


I studien ENGAGE AF-TIMI 48 blev det en signifikant förbättring av kliniskt nettoutfall (första stroke, SEE, större blödning eller totalmortalitet, mITT-population, total studieperiod) till fördel för edoxaban, HR (95 % KI): 0,89 (0,83; 0,96); p=0,0024, när behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg jämfördes med warfarin.


Behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE (VTE)

Det kliniska programmet för edoxaban avseende venös tromboembolism (VTE) utformades för att visa effekten och säkerheten med edoxaban vid behandling av DVT och LE, samt förebyggande av återkommande DVT och LE.


I den pivotala studien Hokusai-VTE randomiserades 8 292 försökspersoner till att få initial heparinbehandling (enoxaparin eller ofraktionerat heparin) följd av edoxaban 60 mg en gång dagligen eller jämförelseläkemedlet. I jämförelsearmen fick försökspersonerna initial heparinbehandling samtidigt med warfarin, titrerat till en mål-INR på 2,0 till 3,0, följd av enbart heparin. Behandlingsdurationen var mellan

3 månader och 12 månader och bestämdes av prövaren baserat på patientens kliniska karakteristika.


Majoriteten av edoxabanbehandlade patienter var kaukasier (69,6 %) och asiater (21,0 %), 3,8 % var svarta och 5,3 % kategoriserades som annat etniskt ursprung.


Behandlingsdurationen var minst 3 månader för 3 718 (91,6 %) försökspersoner som fick edoxaban mot 3 727 (91,4 %) försökspersoner som fick warfarin; minst 6 månader för 3 495 (86,1 %) försökspersoner som fick edoxaban mot 3 491 (85,6 %) försökspersoner som fick warfarin; och 12 månader för 1 643 (40,5 %)

försökspersoner som fick edoxaban mot 1 659 (40,4 %) försökspersoner som fick warfarin.


Det primära effektmåttet var återkomst av symtomatisk VTE, definierat som det sammansatta effektmåttet bestående av återkommande symtomatisk DVT, icke-fatal symtomatisk LE och fatal LE hos försökspersonerna under studieperioden på 12 månader. Sekundära effektmått inkluderade det sammansatta kliniska utfallet av återkommande VTE och totalmortalitet.


Edoxaban 30 mg en gång dagligen användes hos försökspersoner med en eller flera av följande kliniska faktorer: måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30-50 ml/min); kroppsvikt ≤60 kg; samtidig användning av specifika P-gp-hämmare.


I studien Hokusai-VTE (tabell 10) visades edoxaban vara icke-underlägset warfarin i det primära effektutfallet, återkommande VTE, som förekom hos 130 av 4 118 försökspersoner (3,2 %) i edoxabangruppen jämfört med 146 av 4 122 försökspersoner (3,5 %) i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,89 (0,70; 1,13); p <0,0001 för icke-underlägsenhet]. I warfaringruppen var median-TTR (tid inom terapeutiskt intervall, INR 2,0 till 3,0) 65,6%. För försökspersoner med LE (med eller utan DVT) fick 47 (2,8 %) edoxaban- och 65 (3,9 %) warfarinbehandlade försökspersoner återkommande VTE [HR (95 % KI): 0,73 (0,50; 1,06)].


Tabell 10: Effektresultat från studien Hokusai-VTE – mITT-population, total studieperiod

Primärt effektmåtta

Edoxaban 60 mg

(30 mg reducerad dos)

(N = 4 118)

Warfarin

(N = 4 122)

Edoxaban jämfört med warfarin HR (95 % KI)b

p-värdec

Alla försökspersoner med symtomatisk

återkommande
VTEc, n (%)

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

p-värde < 0,0001 (icke-underlägsenhet)

LE med eller utan DVT

73 (1,8)

83 (2,0)


Fatal LE eller död där

LE inte kan uteslutas

24 (0,6)

24 (0,6)


Icke-fatal LE

49 (1,2)

59 (1,4)


Endast DVT

57 (1,4)

63 (1,5)


Förkortningar: KI = konfidensintervall; DVT = djup ventrombos; mITT = modifierad intent-to-treat; HR = riskkvot jämfört med warfarin; n = antal försökspersoner med händelser; N = antal försökspersoner i mITT-populationen; LE = lungembolism; VTE = venösa tromboemboliska händelser.

a Det primära effektmåttet är fastställd symtomatisk återkommande VTE (dvs. det sammansatta effektmåttet med DVT, icke-fatal LE och fatal LE).

b HR-värdet och två-sidigt KI är baserade på Cox proportional hazard regression-modellen med behandling och följande faktorer för stratifierad randomisering som kovariater: initial diagnos (LE med eller utan DVT, endast DVT), riskfaktorer vid studiestart (tillfälliga faktorer, alla övriga) och behovet av en dos med 30 mg edoxaban/edoxabanplacebo vid randomisering (ja/nej).

c p-värdet gäller den förspecificerade gränsen för icke-underlägsenhet på 1,5.


För de försökspersoner som fick dosen reducerad till 30 mg (huvudsakligen låg kroppsvikt eller nedsatt njurfunktion) fick 15 (2,1 %) edoxaban- och 22 (3,1 %) warfarinbehandlade försökspersoner återkommande VTE [HR (95 % KI): 0,69 (0,36; 1,34)].


Det sekundära sammansatta effektmåttet bestående av återkommande VTE och totalmortalitet förekom hos 138 försökspersoner (3,4 %) i edoxabangruppen och 158 försökspersoner (3,9 %) i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,87 (0,70; 1,10)].


Resultaten för totalmortalitet (fastställda dödsfall) i studien Hokusai-VTE var 136 (3,3 %) för försökspersoner som tog edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) jämfört med 130 (3,2 %) för warfarin.


I en förspecificerad undergruppsanalys av försökspersoner med LE identifierades 447 (30,6 %) och 483 (32,2 %) edoxaban- respektive warfarinbehandlade försökspersoner ha LE och NT-proBNP ≥500 pg/ml. Primära effektresultat förekom hos 14 (3,1 %) och 30 (6,2 %) edoxaban- respektive warfarinbehandlade försökspersoner [HR (95 % KI): 0,50 (0,26; 0,94)].

 

Effektresultaten för förspecificerade större undergrupper (med dosreduktion efter behov) omfattande ålder, kroppsvikt, kön och status för njurfunktion överensstämde med de primära effektresultaten för hela den population som studerades i prövningen.


Säkerhet hos patienter med VTE (DVT och LE) i Hokusai-VTE

Det primära säkerhetsmåttet var kliniskt relevant blödning (större eller kliniskt relevant icke-större).


Tabell 11 sammanfattar fastställda blödningshändelser för säkerhetsanalysserien under perioden med behandling.

Det förekom en signifikant riskreduktion till fördel för edoxaban jämfört med warfarin när det gällde det primära säkerhetsmåttet kliniskt relevant blödning, ett sammansatt effektmått bestående av större blödning eller kliniskt relevant icke-större blödning (CRNM), som förekom hos 349 av 4 118 försökspersoner (8,5 %) i edoxabangruppen och hos 423 av 4 122 försökspersoner (10,3 %) i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,81 (0,71; 0,94); p=0,004 för överlägsenhet].


Tabell 11: Blödningshändelser i studien Hokusai-VTE – säkerhetsanalys under behandlingsperioda


Edoxaban 60 mg

(30 mg reducerad dos) (N=4 118)

Warfarin

(N=4 122)

Kliniskt relevant blödning

(större och CRNM)b, n (%)



n

349 (8,5)

423 (10,3)

HR (95 % KI)

0,81 (0,71; 0,94)


p-värde

0,004 (för överlägsenhet)


Större blödning n (%)



n

56 (1,4)

66 (1,6)

HR (95 % KI)

0,84 (0,59; 1,21)


ICH fatal

0

6 (0,1)

ICH icke-fatal

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM blödning



n

298 (7,2)

368 (8,9)

HR (95 % KI)

0,80 (0,68; 0,93)


Alla blödningar



n

895 (21,7)

1 056 (25,6)

HR (95 % KI)

0,82 (0,75; 0,90)


Förkortningar: ICH = intrakraniell blödning, HR = riskkvot jämfört med warfarin; KI = konfidensintervall; N = antal försökspersoner i säkerhetspopulation; n = antal händelser; CRNM = kliniskt relevant icke-större

a Period med behandling: tid från första dos av studieläkemedel till sista dos plus 3 dagar.

b Primärt säkerhetsmått: kliniskt relevant blödning (sammansatt effektmått bestående av större och kliniskt relevant icke-större blödning)


I undergruppsanalyserna av försökspersoner som dosreducerades till 30 mg i studien Hokusai-VTE vid kroppsvikt ≤60 kg, måttligt nedsatt njurfunktion eller samtidig användning av P-gp-hämmare fick 58 (7,9 %) försökspersoner med 30 mg reducerad edoxabandos och 92 (12,8 %) försökspersoner med warfarin en större blödning eller CRNM händelse [HR (95 % KI): 0,62 (0,44; 0,86)].


I studien Hokusai-VTE var det kliniska nettoutfallets (återkommande VTE, större blödning eller totalmortalitet, mITT-population, total studieperiod) HR (95 % KI) 1,00 (0,85; 1,18) när edoxaban jämfördes med warfarin.

 

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för edoxaban för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av arteriell trombos, behandling av tromboembolism och förebyggande av tromboembolism (se Dosering för information om pediatrisk

användning).

Farmakokinetik

Absorption

Edoxaban absorberas med maximala plasmakoncentrationer inom 1-2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 62 %. Mat ökar den maximala exponeringen i varierande grad, men har minimal effekt på total exponering. Edoxaban administrerades med eller utan mat i studierna ENGAGE AF-TIMI 48

och Hokusai-VTE. Edoxaban är dåligt lösligt vid pH 6,0 eller högre. Samtidig administrering av protonpumpshämmare hade ingen relevant inverkan på exponeringen för edoxaban.


Distribution

Fördelningen är bifasisk. Distributionsvolymen är 107 (19,9) liter, medelvärde (SD). Plasmaproteinbindningen in vitro är cirka 55 %. Det sker ingen kliniskt relevant ackumulering av edoxaban (ackumuleringskvot 1,14) vid dosering en gång dagligen. Jämviktskoncentrationer uppnås inom 3 dagar.


Metabolism

Oförändrat edoxaban är den dominerande formen i plasma. Edoxaban metaboliseras genom hydrolys (medierad av karboxylesteras 1), konjugering eller oxidation via CYP3A4/5 (<10 %). Edoxaban har tre aktiva metaboliter, den dominerande metaboliten (M-4) som bildas genom hydrolys är aktiv och når upp till mindre än 10 % av exponeringen för modersubstansen hos friska försökspersoner. Exponeringen för övriga metaboliter är mindre än 5 %. Edoxaban är substrat för effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp), men är inte substrat för upptagstransportörer såsom den organiska anjontransporterande polypeptiden OATP1B1, de organiska anjontransportörerna OAT1 eller OAT3 eller den organiska katjontransportören OCT2. Dess aktiva metabolit är substrat för OATP1B1.


Eliminering

Hos friska försökspersoner uppskattas total clearance till 22 (±3) liter/timme; 50 % elimineras via njurarna (11 liter/timme). Njurclearance står för eliminering av cirka 35 % av den administrerade dosen. Metabolism och biliär/intestinal exkretion står för den återstående elimineringen. Vid oral administrering är 10-14 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Edoxaban uppvisar ungefär dosproportionell farmakokinetik vid doser på 15 mg till 60 mg hos friska försökspersoner.


Särskilda populationer

Äldre patienter

Efter att ha tagit hänsyn till njurfunktion och kroppsvikt hade åldern ingen ytterligare kliniskt signifikant effekt på edoxabans farmakokinetik i en populationsfarmakokinetisk analys av den pivotala fas 3-studien på NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).


Kön

Efter att ha tagit hänsyn till kroppsvikt hade könet ingen ytterligare kliniskt signifikant effekt på edoxabans farmakokinetik i en populationsfarmakokinetisk analys av fas 3-studien på NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).


Etniskt ursprung

I en populationsfarmakokinetisk analys av studien ENGAGE AF-TIMI 48 var maximal och total exponering hos asiatiska patienter och icke-asiatiska patienter jämförbar.


Nedsatt njurfunktion

AUC i plasma hos försökspersoner med lätt (CrCL >50-80 ml/min), måttligt (CrCL 30-50 ml/min) och svårt (CrCL <30 ml/min, men som inte genomgår dialys) nedsatt njurfunktion ökade med 32 %, 74 % respektive 72 % i förhållande till försökspersoner med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion förändras metabolitprofilen och en större mängd aktiva metaboliter bildas.

Det finns en linjär korrelation mellan plasmakoncentrationen av edoxaban och anti-FXa-aktiviteten oavsett njurfunktion.

Försökspersoner med ESRD som genomgick peritonealdialys hade 93 % högre total exponering i förhållande till friska försökspersoner.

Populationsfarmakokinetiska modeller indikerar att exponeringen ungefär fördubblas hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCL 15-29 ml/min) i förhållande till patienter med normal njurfunktion.


Anti-FXa-aktivitet per CrCL-kategori

Tabell 12 nedan visar anti-faktor Xa-aktivitet per CrCL-kategori för edoxaban för varje indikation.


Tabell 12: Anti-FXa-aktivitet för edoxaban per kreatininclearance

Edoxabandos

CrCL

(ml/min)

Anti-FXa-aktivitet för

edoxaban

efter dosering (IE/ml)1

Anti-FXa-aktivitet för edoxaban

före dosering

(IE/ml)2


Median [intervall 2,5–97,5 %]

Förebyggande av stroke och systemisk embolism: NVAF

30 mg dagligen

≥ 30 till ≤ 50

2,92 [0,33–5,88]

0,53 [0,11–2,06]

60 mg dagligen*

> 50 till ≤ 70

4,52 [0,38–7,64]

0,83 [0,16–2,61]

> 70 till ≤ 90

4,12 [0,19–7,55]

0,68 [0,05–2,33]

> 90 till ≤ 110

3,82 [0,36–7,39]

0,60 [0,14–3,57]

> 110 till ≤ 130

3,16 [0,28–6,71]

0,41 [0,15–1,51]

> 130

2,76 [0,12–6,10]

0,45 [0,00–3,10]

Behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE (VTE)

30 mg dagligen

≥ 30 till ≤ 50

2,21 [0,14–4,47]

0,22 [0,00–1,09]

60 mg dagligen*

> 50 till ≤ 70

3,42 [0,19–6,13]

0,34 [0,00–3,10]

> 70 till ≤ 90

2,97 [0,24–5,82]

0,24 [0,00–1,77]

> 90 till ≤ 110

2,82 [0,14–5,31]

0,20 [0,00–2,52]

> 110 till ≤ 130

2,64 [0,13–5,57]

0,17 [0,00–1,86]

> 130

2,39 [0,10–4,92]

0,13 [0,00–2,43]

*Dosreduktion till 30 mg vid låg kroppsvikt ≤ 60 kg eller med specifika samtidigt administrerade P-glykoprotein (P-gp)-hämmare

1 Efter dosering motsvarar Cmax (prover efter dosering togs 1–3 timmar efter administrering av edoxaban)

2 Före dosering motsvarar Cmin


Även om behandling med edoxaban inte kräver rutinmässig kontroll kan effekten på antikoagulation beräknas med hjälp av ett kalibrerat kvantitativt anti-faktor Xa-test som kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut i speciella situationer som t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se även Varningar och försiktighet).


Hemodialys

Fyra timmars hemodialysbehandling reducerade total edoxabanexponering med mindre än 9 %.


Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion uppvisade farmakokinetik och farmakodynamik som var jämförbar med deras matchande friska kontrollgrupp. Edoxaban har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se Dosering).


Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys av studien ENGAGE AF-TIMI 48 på NVAF ökade Cmax och AUC hos patienter med låg mediankroppsvikt (55 kg) med 40 % respektive 13 % jämfört med patienter med hög mediankroppsvikt (84 kg). I kliniska fas 3-studier (båda indikationerna NVAF och VTE) fick patienter med kroppsvikt ≤60 kg 50 % reduktion av edoxabandosen och fick likartad effekt och mindre blödning jämfört med warfarin.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

PT, INR, aPTT och anti-faktor Xa korrelerar linjärt med edoxabankoncentrationerna.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet eller fototoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Reproduktionstoxikologi

Edoxaban visade vaginal blödning vid högre doser hos råtta och kanin, men hade inga effekter på reproduktionsförmågan hos föräldraråttor.


Hos råtta sågs inga effekter på fertiliteten hos hanar eller honor.


I reproduktionsstudier på djur visade kanin ökad incidens av gallblåseförändringar vid doser på 200 mg/kg, som är cirka 65 gånger den högsta rekommenderade humana dosen (MRHD) på 60 mg/dag baserat på total kroppsyta i mg/m2. Ökade dräktighetsförluster efter implantation förekom hos råtta vid 300 mg/kg/dag (cirka

49 gånger MRHD) respektive hos kanin vid 200 mg/kg/dag (cirka 65 gånger MRHD).


Edoxaban utsöndras i mjölken hos lakterande råttor.


Miljöriskbedömning

Den aktiva substansen edoxabantosilat är långlivad i miljön (beträffande anvisningar för destruktion, se Hantering, hållbarhet och förvaring).

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg, 30 mg eller 60 mg edoxaban (som tosilat), mannitol (E421), pregelatiniserad stärkelse, krospovidon, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat (E470b) , hypromellos (E464), makrogol 8000, titandioxid (E171), talk, karnaubavax och järnoxider (E172).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 15 mg Orange, runda filmdragerade tabletter (6,7 mm i diameter) märkta med ”DSC L15”.
10 tablett(er) blister, 247:81, F
Filmdragerad tablett 30 mg Rosa, runda filmdragerade tabletter (8,5 mm i diameter) märkta med ”DSC L30”.
30 tablett(er) blister, 653:97, F
100 tablett(er) blister, 2071:97, F
Filmdragerad tablett 60 mg Gula, runda filmdragerade tabletter (10,5 mm i diameter) märkta med ”DSC L60”.
30 tablett(er) blister, 653:97, F
100 tablett(er) blister, 2071:97, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av