Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Otezla


Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Celgene

Filmdragerad tablett 30 mg
(30 mg: Beige, rombisk, 12 mm lång och märkt med ”APR” på ena sidan och ”30” på den andra sidan.)

Immunsuppressiva medel, selektiva immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA32
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Otezla filmdragerad tablett 10 mg + 20 mg + 30 mg och 30 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras för 1) Psoriasisartrit, endast för monoterapi för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). 2) Plackpsoriasis, för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A-ljus (PUVA).


Texten är baserad på produktresumé: 2016-12-08.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Psoriasisartrit

Otezla, ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD-behandling (se Farmakodynamik).


Psoriasis

Otezla är avsett för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A-ljus (PUVA).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.


Graviditet (se Graviditet)

Dosering

Behandling med Otezla ska initieras av specialister med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis eller psoriasisartrit.


Dosering

Rekommenderad dos av apremilast är 30 mg två gånger dagligen som tas oralt morgon och kväll, med ca 12 timmars mellanrum, utan födorestriktioner. Det behövs ett schema för initial titrering såsom visas nedan i tabell 1. Det behövs ingen förnyad titrering efter den initiala titreringen.


Tabell 1. Dostitreringsschema

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Dag 5

Dag 6 och därefter

FM

FM

EM

FM

EM

FM

EM

FM

EM

FM

EM

10 mg

10 mg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

20 mg

20 mg

30 mg

30 mg

30 mg


Om patienten glömmer en dos ska nästa dos tas så snart som möjligt. Om det nästan är tid för nästa dos ska den glömda dosen inte tas och nästa dos tas vid vanlig tid.


I de pivotala kliniska prövningarna observerades den största förbättringen inom de första 24 veckorna av behandlingen. Om en patient inte uppvisar tecken på terapeutisk nytta efter 24 veckor bör behandlingen omprövas. Patientens svar på behandling bör utvärderas regelbundet. Det finns ingen klinisk erfarenhet efter 52 veckor (se Farmkodynamik).


Särskilda populationer

Äldre patienter : Det behövs ingen dosjustering för denna patientpopulation (se Biverkningar och Farmakokinetik).


Patienter med nedsatt njurfunktion : Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion. Dosen av apremilast ska reduceras till 30 mg en gång dagligen hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på mindre än 30 ml per minut beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation). Vid initial dostitrering i denna grupp rekommenderas att apremilast titreras genom att enbart använda det förmiddagsschema som anges i tabell 1 och att eftermiddagsdoserna hoppas över (se Farmakokinetik).


Patienter med nedsatt leverfunktion : Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population : Säkerhet och effekt för apremilast för barn i åldern 0 till 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Otezla är avsett för oral användning. De filmdragerade tabletterna ska sväljas hela och kan tas antingen med eller utan mat.

Varningar och försiktighet

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Psykiska störningar

Apremilast är förknippat med en ökad risk för psykiska störningar som sömnlöshet och depression. Förekomst av suicidala tankar och beteenden, inklusive självmord, har observerats hos patienter med eller utan tidigare depression (se Biverkningar). Riskerna och nyttan med att inleda eller fortsätta en behandling med apremilast ska beaktas noga om patienter redogör för tidigare eller befintliga psykiska symtom eller om samtidig behandling med andra läkemedel som kan orsaka psykiska händelser planeras. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela den förskrivande läkaren om eventuella förändringar avseende beteende eller humör samt om suicidala tankar. Om patienter drabbas av nya eller försämrade psykiska symtom, eller om suicidala tankar eller självmordsförsök identifieras, bör behandlingen med apremilast avbrytas.


Gravt nedsatt njurfunktion

Dosen av Otezla ska reduceras till 30 mg en gång dagligen hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se Dosering och Farmakokinetik).


Underviktiga patienter

Patienter som är underviktiga när behandlingen påbörjas ska få sin vikt kontrollerad regelbundet. Vid oförklarlig och kliniskt signifikant viktförlust ska dessa patienter utvärderas av läkare och man bör överväga att avbryta behandlingen.

Interaktioner

Samtidig administrering av en stark inducerare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-enzym, rifampicin, resulterade i minskad systemisk exponering av apremilast, vilket kan leda till förlust av effekt av apremilast. Därför rekommenderas inte användning av starka inducerare av CYP3A4-enzym (t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört) tillsammans med apremilast. Samtidig administrering av apremilast med flera doser av rifampicin resulterade i en minskning av ytan under koncentrations-tidskurvan (AUC) och maximal serumkoncentration (Cmax) för apremilast med cirka 72 % respektive 43 %. Apremilastexponeringen minskar vid administrering tillsammans med starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin) och kan leda till minskat kliniskt svar.


I kliniska studier har apremilast administrerats samtidigt som topikal behandling (däribland kortikosteroider, schampo innehållande stenkolstjära och hårbottenpreparat innehållande salicylsyra) och UVB-fototerapi.


Det förekom ingen kliniskt betydelsefull läkemedelsinteraktion mellan ketokonazol och apremilast. Apremilast kan administreras tillsammans med en potent CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol.


Det förekom ingen farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan apremilast och metotrexat hos patienter med psoriasisartrit. Apremilast kan administreras tillsammans med metotrexat.


Det förekom ingen farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan apremilast och orala preventivmedel innehållande etinylestradiol och norgestimat. Apremilast kan administreras tillsammans med orala preventivmedel.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.


Kvinnor i fertil ålder

Graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas. Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod för att förhindra graviditet under behandling.


Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av apremilast hos gravida kvinnor.


Apremilast är kontraindicerat under graviditet. Effekterna av apremilast på graviditet inkluderade embryofetal förlust hos mus och apa, samt minskade fostervikter och försenad ossifikation hos mus vid doser högre än nuvarande rekommenderad högsta humana dos. Inga sådana effekter observerades när exponeringen hos djur var 1,3 gånger den kliniska exponeringen (se Prekliniska uppgifter).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Apremilast detekterades i mjölk hos lakterande möss (se Prekliniska uppgifter). Det är okänt om apremilast eller dess metaboliter utsöndras i human bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas och därför ska apremilast inte användas under amning.

Fertilitet

Det finns inga fertilitetsdata tillgängliga för människa. I djurstudier på mus observerades inga negativa effekter på fertiliteten hos hanar vid exponeringsnivåer på 3 gånger klinisk exponering och hos honor vid exponeringsnivåer på 1 gånger klinisk exponering. Se Prekliniska uppgifter beträffande prekliniska fertilitetsdata.

Trafik

Apremilast har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska fas III-studier har varit rubbningar i mag-tarmkanalen, däribland diarré (15,7 %) och illamående (13,9 %). Dessa gastrointestinala biverkningar var huvudsakligen av lindrig till måttlig svårighetsgrad, där 0,3 % av diarréerna och 0,3 % av illamåendena rapporterades som allvarliga. Dessa biverkningar uppstod i allmänhet inom de första två behandlingsveckorna och försvann vanligtvis inom fyra veckor. De övriga vanligaste rapporterade biverkningarna omfattade övre luftvägsinfektioner (8,4 %), huvudvärk (7,9 %) och spänningshuvudvärk (7,2 %). De flesta biverkningar ansågs vara av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.


De vanligaste biverkningarna som ledde till studieavbrott under de första 16 veckorna av behandlingen var diarré (1,7 %) och illamående (1,5 %). Den totala incidensen av allvarliga biverkningar var låg och indikerade inte engagemang av något specifikt organsystem.


Det var mindre vanligt att överkänslighetsreaktioner observerades i kliniska studier med apremilast (se Kontraindikationer).


Tabell över biverkningar

De biverkningar som observerades hos patienter som behandlades med apremilast anges nedan efter organsystem (SOC) och frekvens för alla biverkningar. Inom varje organsystem och frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Biverkningarna bestämdes baserat på data från det kliniska utvecklingsprogrammet för apremilast. Biverkningsfrekvenserna är de som rapporterades i behandlingsarmarna med apremilast i de fyra fas III-studierna på psoriasisartrit (PsA) (n=1 945) eller de två fas III-studierna på psoriasis (PSOR) (n=1 184) (högsta frekvensen från någon av datapoolerna presenteras i tabell 2).

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000).


Tabell 2. Sammanfattning av biverkningar vid psoriasisartrit (PsA) och/eller psoriasis (PSOR)

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Bronkit

Övre luftvägsinfektion

Nasofaryngit*

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Vanliga

Nedsatt aptit*

Psykiska störningar


Vanliga

Sömnlöshet

Depression

Mindre vanliga

Suicidala tankar och beteenden#

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Migrän*

Spänningshuvudvärk*

Huvudvärk*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Hosta

Magtarmkanalen


Mycket vanliga

Diarré*

Illamående*

Vanliga

Kräkningar*

Dyspepsi

Täta tarmtömningar

Övre buksmärta*

Gastroesofagal refluxsjukdom

Mindre vanliga

Magtarmblödning

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ryggsmärta*

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Undersökningar

Mindre vanliga

Viktminskning

*Minst en av dessa biverkningar rapporterades som allvarlig.


Beskrivning av utvalda biverkningar


# I kliniska studier och efter marknadsförandet har mindre vanliga fall av suicidala tankar och beteenden rapporterats, medan fullbordat självmord har rapporterats efter marknadsförandet. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela den förskrivande läkaren om eventuella suicidala tankar skulle förekomma (se även Varningar och försiktighet).


Viktförlust : Patientvikt mättes rutinmässigt i kliniska studier. Den genomsnittliga observerade viktförlusten hos patienter som behandlades i upp till 52 veckor med apremilast var 1,99 kg. Totalt 14,3 % av de patienter som fick apremilast hade en observerad viktförlust på 5-10 %, medan 5,7 % av de patienter som fick apremilast hade en observerad viktförlust som var större än 10 %. Ingen av dessa patienter fick uppenbara kliniska konsekvenser till följd av viktförlust. Totalt 0,1 % av de patienter som behandlades med apremilast avbröt behandlingen på grund av biverkningen viktminskning.


Se ytterligare varning i Varningar och försiktighet för patienter som är underviktiga i början av behandlingen.


Särskilda populationer


Äldre patienter : Inga generella skillnader observerades i säkerhetsprofilen för äldre patienter ≥65 år och yngre vuxna patienter <65 år i de kliniska studierna.


Patienter med nedsatt leverfunktion : Säkerheten för apremilast utvärderades inte hos patienter med PsA eller PSOR som hade nedsatt leverfunktion.


Patienter med nedsatt njurfunktion : I de kliniska studierna på PsA eller PSOR var den säkerhetsprofil som observerades hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion jämförbar med den hos patienter med normal njurfunktion. Säkerheten för apremilast utvärderades inte hos patienter med PsA eller PSOR som hade måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion i de kliniska studierna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Apremilast studerades hos friska försökspersoner med en högsta total daglig dos på 100 mg (som gavs som 50 mg BID) i 4,5 dagar utan tecken på dosbegränsande toxiciteter. Vid överdosering rekommenderas att patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in. Vid överdosering rekommenderas symtomatisk och stödjande vård.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Apremilast, en oral småmolekylär hämmare av fosfodiesteras 4 (PDE4), verkar intracellulärt genom att modulera ett nätverk av proinflammatoriska och antiinflammatoriska mediatorer. PDE4 är ett cykliskt monofosfat (cAMP)-specifikt PDE och det PDE som dominerar i inflammatoriska celler. PDE4-hämning ökar de intracellulära cAMP-nivåerna, vilket i sin tur nedreglerar det inflammatoriska svaret genom att modulera uttrycket av TNF-α, IL-23, IL-17 och andra inflammatoriska cytokiner. Cykliskt AMP modulerar också nivåerna av antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10. Dessa pro- och antiinflammatoriska mediatorer har visats vara delaktiga i psoriasisartrit och psoriasis.


Farmakodynamisk effekt

I kliniska studier på patienter med psoriasisartrit modulerade apremilast signifikant, men hämmade inte helt, plasmaproteinnivåerna av IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 och TNF-α. Efter 40 veckors behandling med apremilast sågs en minskning av plasmaproteinnivåerna av IL-17 och IL-23 och en ökning av IL-10. I kliniska prövningar på patienter med psoriasis minskade apremilast epidermal tjocklek hos hud med lesion, infiltration av inflammatoriska celler och uttryck av proinflammatoriska gener, inklusive dem för inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 och IL-8.


Apremilast som administrerades i doser på upp till 50 mg BID förlängde inte QT-intervallet hos friska försökspersoner.


Erfarenhet från kliniska prövningar


Psoriasisartrit


Säkerhet och effekt för apremilast utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier (studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3) med likartad design på vuxna patienter med aktiv PsA (≥3 svullna leder och ≥3 ömma leder) trots tidigare behandling med småmolekylära eller biologiska DMARDs. Totalt 1 493 patienter randomiserades och behandlades med antingen placebo, apremilast 20 mg eller apremilast 30 mg som gavs oralt två gånger dagligen.


Patienterna i dessa studier hade haft en diagnostiserad PsA i minst 6 månader. I PALACE 3 krävdes även en kvalificerande psoriatisk hudlesion (minst 2 cm i diameter). Apremilast användes som monoterapi (34,8 %) eller i kombination med stabila doser av småmolekylära DMARDs (65,2 %). Patienterna fick apremilast i kombination med ett eller flera av följande läkemedel: metotrexat (MTX ≤25 mg/vecka, 54,5 %), sulfasalazin (SSZ ≤2 g/dag, 9,0 %) och leflunomid (LEF ≤20 mg/dag, 7,4 %). Samtidig behandling med biologiska DMARDs, inklusive TNF-hämmare, var inte tillåtet. Patienter med varje subtyp av PsA rekryterades i de tre studierna, inklusive symmetrisk polyartrit (62,0 %), asymmetrisk oligoartrit (26,9 %), distal interfalangeal (DIP) ledartrit (6,2 %), mutilerande artrit (2,7 %) och övervägande spondylit (2,1 %). Patienter med preexisterande entesopati (63 %) eller preexisterande daktylit (42 %) rekryterades. Totalt 76,4 % av patienterna hade tidigare behandlats med enbart småmolekylära DMARDs och 22,4 % av patienterna hade tidigare behandlats med biologiska DMARDs, vilket inkluderar 7,8 % som hade fått terapisvikt med en tidigare biologisk DMARD. Mediandurationen av PsA-sjukdom var fem år.

Baserat på studiedesignen ansågs de patienter vars ömma och svullna leder inte hade förbättrats med minst 20 % vara icke-responders vid vecka 16. Placebobehandlade patienter som ansågs vara icke-responders re-randomiserades 1:1 på ett blint sätt till att få antingen apremilast 20 mg två gånger dagligen eller 30 mg två gånger dagligen. Vid vecka 24 bytte alla återstående placebobehandlade patienter till antingen apremilast 20 eller 30 mg BID.

Det primära effektmåttet var procentandelen patienter som uppnådde ACR (American College of Rheumatology) 20-svar vid vecka 16.


Behandling med apremilast resulterade i signifikanta förbättringar av tecken och symtom på PsA enligt uppskattning med svarskriterierna för ACR 20 jämfört med placebo vid vecka 16. Andelen patienter med ACR 20/50/70 (svar i studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3, samt sammanslagna data för studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3) för apremilast 30 mg två gånger dagligen vid vecka 16 visas i tabell 3. ACR 20/50/70-svaren kvarstod vid vecka 24.


Hos de patienter som initialt randomiserades till behandling med apremilast 30 mg två gånger dagligen bibehölls frekvenserna av ACR 20/50/70-svar till och med vecka 52 i de sammanslagna studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3 (figur 1).


Tabell 3. Andel patienter med ACR svar i studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3, samt sammanslagna studier vid vecka 16

PALACE 1

PALACE 2

PALACE 3

SAMMANSLAGNA

Na

Placebo +/- DMARDsN=168

Apremilast 30 mg BID+/-DMARDsN=168

Placebo +/- DMARDs

N=159

Apremilast 30 mg BID +/- DMARDsN=162

Placebo +/- DMARDsN=169

Apremilast 30 mg BID +/- DMARDsN=167

Placebo +/- DMARDsN=496

Apremilast 30 mg BID+/-DMARDsN=497

ACR 20a

        

Vecka 16

19,0 %

38,1 %**

18,9 %

32,1 %*

18,3 %

40,7 %**

18,8 %

37,0 %**

ACR 50

        

Vecka 16

6,0 %

16,1 %*

5,0 %

10,5 %

8,3 %

15,0 %

6,5 %

13,9 %**

ACR 70

        

Vecka 16

1,2 %

4,2 %

0,6 %

1,2 %

2,4 %

3,6 %

1,4 %

3,0 %

*p≤0,01 för apremilast mot placebo.

**p≤0,001 för apremilast mot placebo.

a N är antalet patienter som randomiserades och behandlades.


Figur 1. Andel svarande som uppnådde ACR 20/50/70 till och med vecka 52 i den sammanslagna analysen av studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3 (NRI*)

Fig 1

*NRI: Imputering av icke-svarande. Försökspersoner som avbröt tidigt, före tidpunkten, och försökspersoner som inte hade tillräckligt med data för ett slutgiltigt fastställande av svarsstatus vid tidpunkten räknas som icke-responders.


Av de 497 patienter som initialt randomiserades till att få apremilast 30 mg två gånger dagligen fick 375 (75 %) patienter fortfarande denna behandling vecka 52. Hos dessa patienter var ACR 20/50/70-svaren 57 %, 25 % respektive 11 % vid vecka 52.


De svar som observerades i gruppen som behandlades med apremilast var likartade hos de patienter som fick och inte fick samtidiga DMARDs, inklusive MTX.


Patienter som tidigare behandlats med DMARDs eller biologiska läkemedel och som fick apremilast uppnådde ett högre ACR 20-svar vid vecka 16 än patienter som fick placebo.


Likartade ACR-svar observerades hos patienter med olika subtyper av PsA, inklusive DIP. Antalet patienter med subtyperna mutilerande artrit och övervägande spondylit var för litet för att möjliggöra meningsfull utvärdering.


I PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3 var förbättringar i sjukdomsaktivitetsskala (DAS) 28 C-reaktivt protein (CRP) och andelen patienter som uppnådde ett modifierat PsA-svarskriterium (PsARC) större i apremilastgruppen jämfört med placebo vid vecka 16 (nominellt p-värde p≤0,0004 respektive p-värde ≤0,0017). Dessa förbättringar kvarstod vid vecka 24. Hos patienter som kvarstod på den apremilastbehandling till vilken de hade randomiserats vid studiestart bibehölls DAS28(CRP)-poängen och PsARC-svaret till och med vecka 52.


Vid vecka 16 och 24 sågs förbättringar i parametrar för perifer aktivitet som är karakteristisk för psoriasisartrit (t.ex. antal svullna leder, antal smärtande/ömma leder, daktylit och entesit) och i hudmanifestationer av psoriasis hos de apremilastbehandlade patienterna. Hos patienter som kvarstod på den apremilastbehandling till vilken de hade randomiserats vid studiestart bibehölls dessa förbättringar till och med vecka 52.


Fysisk funktion och hälsorelaterad livskvalitet

Apremilastbehandlade patienter visade statistiskt signifikant förbättring av fysisk funktion enligt bedömning av förändring från studiestart av funktionsnedsättningsindexet i enkäten för hälsoutvärdering (HAQ-DI) jämfört med placebo vid vecka 16 i PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3, samt i de sammanslagna studierna. Förbättringen av HAQ-DI-poängen kvarstod vid vecka 24.


Hos patienter som initialt randomiserades till att behandlas med apremilast 30 mg två gånger dagligen var förändringen från studiestart av HAQ-DI-poängen vid vecka 52 -0,333 i gruppen som fick apremilast 30 mg två gånger dagligen i en sammanslagen analys av den öppna fasen av studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3.


I studierna PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3 visades signifikanta förbättringar av hälsorelaterad livskvalitet mätt som förändringar från studiestart i domänen för fysisk funktion (PF) i den korta hälsoenkäten version 2 (SF-36v2) och av poäng vid funktionell utvärdering av trötthet vid behandling av kronisk sjukdom (FACIT-fatigue) hos patienter som behandlades med apremilast jämfört med placebo vid vecka 16 och 24. Hos patienter som kvarstod på den apremilastbehandling till vilken de hade randomiserats vid studiestart bibehölls förbättringen av fysisk funktion och FACIT-fatigue till och med vecka 52.


Psoriasis

Säkerhet och effekt för apremilast utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier (studierna ESTEEM 1 och ESTEEM 2) som rekryterade totalt 1 257 patienter med måttlig till svår plackpsoriasis där ≥10 % av kroppsytan (BSA) var påverkad, poäng för utbredning och svårighetsgrad av psoriasis (PASI) var ≥12, läkarens statiska totala bedömning (sPGA) var ≥3 (måttlig eller svår), och de var kandidater för fototerapi eller systemisk behandling.


Dessa studier hade en likartad design till och med vecka 32. I båda studierna randomiserades patienterna 2:1 till att få apremilast 30 mg BID eller placebo i 16 veckor (placebokontrollerad fas) och vecka 16-32 fick alla patienter apremilast 30 mg BID (underhållsfas). Under den randomiserade utsättningsfasen (vecka 32-52) re-randomiserades de patienter som ursprungligen randomiserats till att få apremilast och som uppnått minst 75 % reduktion av sin PASI-poäng (PASI-75) (ESTEEM 1) eller 50 % reduktion av sin PASI-poäng (PASI-50) (ESTEEM 2) vid vecka 32 till att få antingen placebo eller apremilast 30 mg BID. De patienter som re-randomiserats till att få placebo och som förlorat PASI-75 svaret (ESTEEM 1) eller förlorat 50 % av PASI-förbättringen vid vecka 32 jämfört med utgångsvärdet (ESTEEM 2) behandlades på nytt med apremilast 30 mg BID. De patienter som inte uppnått det avsedda PASI-svaret vid vecka 32, eller som initialt randomiserats till att få placebo, kvarstod på apremilast till vecka 52. Användning av lågpotenta topikala kortikosteroider i ansikte, armhålor och ljumskar, schampo innehållande stenkolstjära och/eller hårbottenpreparat innehållande salicylsyra tilläts i alla studierna. Vid vecka 32 tilläts dessutom försökspersoner som inte uppnådde ett PASI-75-svar i ESTEEM 1 eller ett PASI-50-svar i ESTEEM 2 att använda topikala psoriasisbehandlingar och/eller fototerapi förutom behandlingen med apremilast 30 mg BID.


I båda studierna var det primära effektmåttet andelen patienter som uppnådde PASI-75 vid vecka 16. Det viktigaste sekundära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde PGA-poängen 0 eller 1 vid vecka 16.


Den genomsnittliga PASI-poängen vid studiestart var 19,07 (median 16,80) och andelen patienter med sPGA-poängen 3 (måttlig) och 4 (svår) vid studiestart var 70,0 % respektive 29,8 % med ett genomsnittligt BSA-engagemang på 25,19 % (median 21,0 %). Cirka 30 % av alla patienter hade tidigare fått fototerapi och 54 % hade tidigare fått konventionell systemisk och/eller biologisk behandling mot psoriasis (inklusive behandlingssvikt), där 37 % tidigare fick konventionell systemisk behandling och 30 % tidigare fick biologisk behandling. Cirka en tredjedel av patienterna hade inte tidigare fått fototerapi, konventionell systemisk eller biologisk behandling. Totalt 18 % av patienterna hade en anamnes med psoriasisartrit.


Andelen patienter som uppnådde PASI-50-, PASI-75- och PASI-90-svar, samt PGA-poängen 0 eller 1, visas i tabell 4 nedan. Behandling med apremilast resulterade i signifikant förbättring av måttlig till svår plackpsoriasis, vilket visades med andelen patienter med PASI-75-svar vid vecka 16 jämfört med placebo. Klinisk förbättring mätt med sPGA-, PASI-50- och PASI-90-svar visades också vid vecka 16. Dessutom visade apremilast behandlingsnytta vid flera manifestationer av psoriasis, inklusive klåda, nagelsjukdom, hårbottenengagemang och livskvalitetsmått.


Tabell 4. Kliniskt svar vid vecka 16 i studierna ESTEEM 1 och ESTEEM 2 (FASa LOCFb)

ESTEEM 1

ESTEEM 2

 

Placebo

30 mg BID APR*

Placebo

30 mg BID APR*

N

282

562

137

274

PASIc 75, n (%)

15 (5,3)

186 (33,1)

8 (5,8)

79 (28,8)

PGA-poäng 0 eller 1d , n (%)

11 (3,9)

122 (21,7)

6 (4,4)

56 (20,4)

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

330 (58,7)

27 (19,7)

152 (55,5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

55 (9,8)

2 (1,5)

24 (8,8)

Procentuell förändring BSAe (%)medelvärde ± SD

−6,9

± 38,95

−47,8

± 38,48

−6,1

± 47,57

−48,4

± 40,78

Förändring av klåda VASf (mm), medelvärde ± SD

−7,3

± 27,08

−31,5

± 32,43

−12,2

± 30,94

−33,5

± 35,46

Förändring av DLQIg, medelvärde ± SD

−2,1

± 5,69

−6,6

± 6,66

−2,8

± 7,22

−6,7

± 6,95

Förändring av SF 36 MCSh, medelvärde ± SD

−1,02

± 9,161

2,39

± 9,504

0,00 ± 10,
498

2,58

± 10,129

* p<0,0001 för apremilast mot placebo, utom för PASI 90 i ESTEEM 2 och förändring av SF-36 MCS som hade p=0,0042 respektive p=0,0078.

a FAS = fullständig analysserie

b LOCF= senaste observation som överförts

c PASI = utbredning och svårighetsgrad av psoriasis

d sPGA = läkarens statiska totala bedömning

e BSA = kroppsyta

f VAS = visuell analog skala; 0 = bäst, 100 = sämst

g DLQI = dermatologiskt livskvalitetsindex; 0 = bäst, 30 = sämst

h SF-36 MCS = kort 36-punkters hälsoenkät för studie av medicinsk utfall, sammanfattning av mental komponent


Den kliniska nyttan av apremilast visades i flera subgrupper definierade med demografiska och kliniska sjukdomskarakteristika vid studiestart (inklusive duration av psoriasissjukdom och patienter med anamnes på psoriasisartrit). Den kliniska nyttan av apremilast visades också oberoende av tidigare användning av psoriasisläkemedel och svar på tidigare psoriasisbehandlingar. Likartade svarsfrekvenser observerades i alla viktklasser.


Svaret på apremilast var snabbt, med signifikant större förbättringar av tecken och symtom på psoriasis, inklusive PASI, hudbesvär/smärta och klåda, jämfört med placebo vid vecka 2. I allmänhet uppnåddes PASI-svar vid vecka 16 och bibehölls till och med vecka 32.


I båda studierna förblev den genomsnittliga, procentuella förbättringen av PASI från studiestart stabil under den randomiserade utsättningsfasen hos patienter som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32 (tabell 5).


Tabell 5. Kvarstående effekt hos patienter som randomiserades till att få APR 30 mg BID vid vecka 0 och som re randomiserades till att få APR 30 mg BID vid vecka 32 till vecka 52

ESTEEM 1

ESTEEM 2

 

Tidpunkt

Patienter som uppnådde PASI-75 vid vecka 32

Patienter som uppnådde PASI-50 vid vecka 32

Procentuell förändring av PASI från studiestart, medelvärde (%) ± SDa

Vecka 16

−77,7 ± 20,30

−69,7 ± 24,23

Vecka 32

−88 ± 8,30

−76,7 ± 13,42

Vecka 52

−80,5 ± 12,60

−74,4 ± 18,91

Förändring av DLQI från studiestart, medelvärde ± SDa

Vecka 16

−8,3 ± 6,26

−7,8 ± 6,41

Vecka 32

−8,9 ± 6,68

−7,7 ± 5,92

Vecka 52

−7,8 ± 5,75

−7,5 ± 6,27

Andel försökspersoner med hårbottenpsoriasis, PGA (ScPGA) 0 eller 1, n/N (%)b

Vecka 16

40/48 (83,3)

21/37 (56,8)

Vecka 32

39/48 (81,3)

27/37 (73,0)

Vecka 52

35/48 (72,9)

20/37 (54,1)

a Inkluderar försökspersoner som re-randomiserades till att få APR 30 mg BID vid vecka 32 med ett värde vid studiestart och ett värde efter studiestart vid den utvärderade studieveckan.

bN baseras på försökspersoner med måttlig eller svårare hårbottenpsoriasis vid studiestart, vilka re-randomiserades till att få APR 30 mg BID vid vecka 32. patientermed saknade data räknades som icke-responders.


I studien ESTEEM 1 hade cirka 61 % av de patienter som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32 ett PASI-75-svar vid vecka 52. Av de patienter med minst ett PASI-75-svar som re-randomiserades till att få placebo vid vecka 32 under en randomiserad utsättningsfas hade 11,7 % PASI-75-svar vid vecka 52. Mediantiden till förlust av PASI-75-svar hos de patienter som randomiserades till att få placebo var 5,1 veckor.


I studien ESTEEM 2 hade cirka 80,3% av de patienter som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32 ett PASI-50-svar vid vecka 52. Av de patienter med minst ett PASI-50-svar som re randomiserades till att få placebo vid vecka 32 hade 24,2% PASI-50-svar vid vecka 52. Mediantiden till förlust av 50 % av deras PASI förbättring vid vecka 32 var 12,4 veckor.


Efter randomiserad utsättning av behandling vid vecka 32 återfick cirka 70 % av patienterna i studien ESTEEM 1 och 65,6 % av patienterna i ESTEEM 2 PASI-75-svar (ESTEEM 1) eller PASI-50-svar (ESTEEM 2) efter återinsättning av apremilastbehandling. På grund av studiedesignen varierade durationen av den upprepade behandlingen från 2,6 till 22,1 veckor.


I studien ESTEEM 1 tilläts de patienter som randomiserats till att få apremilast vid studiestart och som inte uppnått ett PASI-75-svar vid vecka 32 att använda samtidiga topiska behandlingar och/eller UVB fototerapi mellan vecka 32 och 52. Av dessa patienter uppnådde 12 % ett PASI-75-svar vid vecka 52 med apremilast plus topisk behandling och/eller fototerapi.


I studierna ESTEEM 1 och ESTEEM 2 observerades signifikanta förbättringar (reduktioner) av nagelpsoriasis mätt som genomsnittlig procentuell förändring av svårighetsgraden av nagelpsoriasis (NAPSI) från studiestart hos patienter som fick apremilast jämfört med placebobehandlade patienter vid vecka 16 (p<0,0001 respektive p=0,0052). Ytterligare förbättringar av nagelpsoriasis observerades vid vecka 32 hos patienter som kontinuerligt behandlades med apremilast.


I studierna ESTEEM 1 och ESTEEM 2 observerades signifikanta förbättringar av hårbottenpsoriasis av minst måttlig svårighetsgrad (≥3) mätt som andelen patienter som uppnådde läkarens totala bedömning av psoriasis i hårbotten (ScPGA) fri från (0) eller minimal (1) vid vecka 16 hos patienter som fick apremilast jämfört med placebobehandlade patienter (p<0,0001 för båda studierna). Förbättringarna bibehölls i allmänhet hos patienter som re-randomiserades till att få Otezla vid vecka 32 till och med vecka 52 (tabell 5).


I studierna ESTEEM 1 och ESTEEM 2 visades signifikanta förbättringar av livskvaliteten mätt med dermatologiskt livskvalitetsindex (DLQI) och SF-36v2MCS hos patienter som fick apremilast jämfört med placebobehandlade patienter (tabell 4). Förbättringarna av DLQI bibehölls till och med vecka 52 hos försökspersoner som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32 (tabell 5). I studien ESTEEM 1 uppnåddes dessutom signifikanta förbättringar av arbetsbegränsningarna (WLQ-25) hos patienter som fick apremilast jämfört med placebo.

Farmakokinetik

Absorption

Apremilast absorberas väl med en absolut oral biotillgänglighet på cirka 73 %, och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås efter en mediantid (tmax) på cirka 2,5 timmar. Farmakokinetiken för apremilast är linjär med en dosproportionell ökning av systemisk exponering i dosområdet 10 till 100 mg dagligen. Ackumuleringen är minimal när apremilast administreras en gång dagligen och cirka 53 % hos friska försökspersoner och 68 % hos patienter med psoriasis vid administrering två gånger dagligen. Administrering tillsammans med mat förändrar inte biotillgängligheten och därför kan apremilast administreras med eller utan mat.


Distribution

Proteinbindningen av apremilast i human plasma är cirka 68 %. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen (Vd) är 87 liter, vilket tyder på extravaskulär distribution.


Metabolism

Apremilast metaboliseras i stor utsträckning via både CYP- och icke-CYP-medierade vägar inklusive oxidation, hydrolys och konjugering, vilket tyder på att hämning av en enda elimineringsväg sannolikt inte orsakar någon markant läkemedelsinteraktion. Oxidativ metabolism av apremilast medieras huvudsakligen av CYP3A4, med mindre bidrag från CYP1A2 och CYP2A6. Apremilast är den huvudsakliga cirkulerande komponenten efter oral administrering. Apremilast genomgår omfattande metabolism där endast 3 % och 7 % av den administrerade modersubstansen återfinns i urin respektive feces. Den huvudsakliga cirkulerande aktiva metaboliten är glukuronidkonjugatet av O-demetylerat apremilast (M12). I överensstämmelse med att apremilast är ett substrat till CYP3A4, minskar exponeringen av apremilast när det administreras tillsammans med rifampicin, en stark inducerare av CYP3A4.


In vitro är apremilast inte en hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer. Därför är det inte sannolikt att apremilast som administreras tillsammans med substrat till CYP-enzymer påverkar elimineringen och exponeringen av aktiva substanser som metaboliseras av CYP-enzymer.


In vitro är apremilast ett substrat och en svag hämmare av P-glykoprotein (IC50 >50 µM), men kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner medierade via P-gp förväntas inte förekomma.


In vitro har apremilast liten eller ingen hämmande effekt (IC50 >10 µM) på organisk anjontransportör (OAT)1 och OAT3, organisk katjontransportör (OCT)2, organisk anjontransporterande polypeptid (OATP)1B1 och OATP1B3, eller bröstcancerresistent protein (BCRP) och är inte substrat till dessa transportörer. Därför är kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner inte sannolika när apremilast administreras tillsammans med läkemedel som är substrat till eller hämmare av dessa transportörer.


Eliminering

Plasmaclearance av apremilast är i genomsnitt cirka 10 liter/timme hos friska försökspersoner, med en terminal elimineringshalveringstid på cirka 9 timmar. Efter oral administrering av radioaktivt märkt apremilast återfinns cirka 58 % och 39 % av radioaktiviteten i urin respektive feces, där cirka 3 % och 7 % av den radioaktiva dosen återfinns som apremilast i urin respektive feces.


Äldre patienter

Apremilast studerades hos unga och äldre friska försökspersoner. Vid exponering hos äldre försökspersoner (65 till 85 år) har apremilast cirka 13 % högre AUC och cirka 6 % högre Cmax än hos unga försökspersoner (18 till 55 år). Det finns begränsade farmakokinetiska data från försökspersoner som är äldre än 75 år i kliniska prövningar. Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.


Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen viktig skillnad i farmakokinetiken för apremilast mellan försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion och matchande friska försökspersoner (n=8 vardera). Resultaten ger stöd för att ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion. Reducera dosen av apremilast till 30 mg en gång dagligen hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR mindre än 30 ml/min/1,73 m2 eller CLcr <30 ml/min). Hos åtta försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion till vilka en engångsdos på 30 mg apremilast administrerades, ökade AUC och Cmax för apremilast med cirka 89 % respektive 42 %.


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för apremilast och dess huvudsakliga metabolit M12 påverkas inte av måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Det finns inget belägg för immuntoxisk, hudirriterande eller fototoxisk potential.


Fertilitet och tidig embryoutveckling

I en studie av fertilitet hos hanmöss gav apremilast i orala doser på 1, 10, 25 och 50 mg/kg/dag inga effekter på hanarnas fertilitet; ingen observerad biverkningsnivå (NOAEL) för hanarnas fertilitet var mer än 50 mg/kg/dag (3 gånger klinisk exponering).


I en kombinerad toxicitetsstudie av fertilitet och embryofetal utveckling hos honmöss med orala doser på 10, 20, 40 och 80 mg/kg/dag observerades en förlängning av estruscyklerna och längre tid till parning vid 20 mg/kg/dag och däröver; trots detta parade sig alla möss och dräktighetsfrekvenserna påverkades inte. Ingen observerad effektnivå (NOEL) för honornas fertilitet var 10 mg/kg/dag (1,0 gånger klinisk exponering).


Embryofetal utveckling

I en kombinerad toxicitetsstudie av fertilitet och embryofetal utveckling hos honmöss med orala doser på 10, 20, 40 och 80 mg/kg/dag ökade de absoluta och/eller relativa hjärtvikterna hos moderdjuren vid 20, 40 och 80 mg/kg/dag. Ökat antal tidiga resoptioner och minskat antal ossifierade tarsalben observerades vid 20, 40 och 80 mg/kg/dag. Minskade fostervikter och försenad ossifikation av supraoccipitalbenet i skallen observerades vid 40 och 80 mg/kg/dag. Maternell och utvecklingsmässig NOEL hos mus var 10 mg/kg/dag (1,3 gånger klinisk exponering).


I en toxicitetsstudie av embryofetal utveckling hos apa resulterade orala doser på 20, 50, 200 och 1 000 mg/kg/dag i en dosrelaterad ökning av prenatal förlust (aborter) vid doser på 50 mg/kg/dag och däröver; ingen testsubstansrelaterad effekt på prenatal förlust observerades vid 20 mg/kg/dag (1,4 gånger klinisk exponering).


Pre- och postnatal utveckling

I en pre- och postnatal studie administrerades apremilast oralt till dräktiga honmöss i doser på 10, 80 och 300 mg/kg/dag från gestationsdag (GD) 6 till dag 20 av laktationen. Minskningar av maternell kroppsvikt och viktökning, samt ett dödsfall i samband med svårighet att föda ungarna, observerades vid 300 mg/kg/dag. Fysiska tecken på maternell toxicitet i samband med födande av ungar observerades hos en mus vid vardera av 80 och 300 mg/kg/dag. Ökade peri- och postnatala dödsfall hos ungarna och minskade kroppsvikter hos ungarna under de första laktationsveckorna observerades vid ≥80 mg/kg/dag (≥4,0 gånger klinisk exponering). Det förekom inga apremilastrelaterade effekter på dräktighetsduration, antal dräktiga möss i slutet av gestationsperioden, antal möss som födde en kull ungar eller några utvecklingseffekter hos ungarna efter dag 7 postnatalt. Det är sannolikt att de utvecklingseffekter hos ungarna som observerades under den första veckan av den postnatala perioden hade samband med den apremilastrelaterade toxiciteten hos ungarna (minskad vikt och livsduglighet hos ungarna) och/eller bristande modersomsorg (högre incidens av ingen mjölk i ungarnas magsäck). Alla utvecklingseffekter observerades under den första veckan av den postnatala perioden; inga apremilastrelaterade effekter sågs under de återstående perioderna före och efter avvänjning, inklusive sexuell mognad, beteende, parning, fertilitet och uterusparametrar. NOEL hos mus för maternell toxicitet och F1-generationen var 10 mg/kg/dag (1,3 gånger klinisk AUC).


Karcinogenicitetsstudier

Karcinogenicitetsstudier på mus och råtta visade inga tecken på karcinogenicitet som hade samband med behandling med apremilast.


Gentoxicitetsstudier

Apremilast är inte gentoxiskt. Apremilast inducerade inte mutationer i Ames test eller kromosomavvikelser hos odlade humana lymfocyter från perifert blod i närvaro eller frånvaro av metabolisk aktivering. Apremilast var inte klastogent i ett mikrokärntest på mus in vivo i doser på upp till 2 000 mg/kg/dag.


Övriga studier

Det finns inget belägg för immuntoxisk, hudirriterande eller fototoxisk potential.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller: 10 mg, 20 mg eller 30 mg apremilast, respektive 57 mg, 114 mg eller 171 mg laktos (som laktosmonohydrat), mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, titandioxid (E171), makrogol 3350, talk, röd järnoxid (E172), 20 mg tabletter innehåller även gul järnoxid (E172), 30 mg tabletter innehåller även gul järnoxid (E172) och svart järnoxid (E172).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30 °C.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Rosa, rombisk 10 mg filmdragerad tablett som är 8 mm lång och märkt med ”APR” på ena sidan och ”10” på den andra sidan.

Brun, rombisk 20 mg filmdragerad tablett som är 10 mm lång och märkt med ”APR” på ena sidan och ”20” på den andra sidan.

Beige, rombisk 30 mg filmdragerad tablett som är 12 mm lång och märkt med ”APR” på ena sidan och ”30” på den andra sidan.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 10 mg + 20 mg + 30 mg 10 mg: Rosa, rombisk, 8 mm lång och märkt med ”APR” och ”10”. 20 mg: Brun, rombisk, 10 mm lång och märkt med ”APR” och ”20”. 30 mg: Beige, rombisk, 12 mm lång och märkt med ”APR” och ”30”.
27 tablett(er) blister, 3613:19, (F)
Filmdragerad tablett 30 mg 30 mg: Beige, rombisk, 12 mm lång och märkt med ”APR” på ena sidan och ”30” på den andra sidan.
56 tablett(er) blister, 7443:29, (F)
168 tablett(er) blister, tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  10 mg + 20 mg + 30 mg
Filmdragerad tablett  30 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av