Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

OPSUMIT


Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Actelion Pharmaceuticals

Filmdragerad tablett 10 mg
(5,5 mm, runda, bikonvexa, vita till benvita filmdragerade tabletter präglade med ”10” på ena sidan.)

Övriga antihypertensiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: C02KX04
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter med pulmonell arteriell hypertension där sildenafil eller tadalafil inte haft tillräcklig effekt.


Texten är baserad på produktresumé: Januari 2017

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Opsumit, som monoterapi eller i kombination, är indicerat för långtidsbehandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) hos vuxna patienter med WHO funktionsklass II till III.


Effekt har påvisats i en PAH-population inkluderande idiopatisk och ärftlig PAH,

PAH associerad med bindvävssjukdomar och PAH associerad med korrigerade enkla kongenitala hjärtfel (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

  • Graviditet (se Fertilitet och Graviditet).

  • Kvinnor i fertil ålder som inte använder tillförlitliga preventivmedel (se Varningar och försiktighet och Fertilitet och Graviditet).

  • Amning (se Amning).

  • Patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (med eller utan cirros) (se Dosering).

  • Baselinevärden av leveraminotransferas (aspartataminotransferas (ASAT) och/eller alaninaminotranferas (ALAT) > 3 × ULN) (se Dosering och Varningar och försiktighet).

Dosering

Behandling ska endast inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av att behandla PAH.


Opsumit ska tas peroralt i dosen 10 mg en gång dagligen, med eller utan mat. De filmdragerade tabletterna är inte delbara och ska sväljas hela tillsammans med vatten.


Opsumit ska tas varje dag vid ungefär samma tid. Om patienten glömmer att ta en dos av Opsumit ska patienten rådas att ta den så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid vanlig tid. Patienten ska inte rådas att ta två doser vid samma tillfälle om en dos har glömts.


Äldre: Ingen dosjustering krävs för patienter över 65 år (se Farmakokinetik). Det finns begränsad klinisk erfarenhet av patienter över 75 år. Opsumit ska därför användas med försiktighet i denna population (se Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion: Baserat på farmakokinetiska (PK) data krävs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttlig eller allvarlig leverfunktionsnedsättning (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Det finns dock ingen klinisk erfarenhet av användning av macitentan till PAH-patienter med måttlig till allvarlig leverfunktionsnedsättning. Behandling med Opsumit skall inte påbörjas hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning eller kliniskt signifikant förhöjda leveraminotransferaser (högre än 3 gånger den övre normalgränsen (> 3 × ULN), se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Nedsatt njurfunktion: Baserat på PK-data krävs ingen dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av macitentan till PAH-patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning. Opsumit rekommenderas inte till patienter som genomgår dialys (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt av macitentan för barn har ännu inte fastställts.

Varningar och försiktighet

Risk/nyttabalansen för macitentan har inte fastställts hos patienter med WHO funktionsklass 1 av pulmonell arteriell hypertension.


Leverfunktion

Förhöjda leveraminotransferaser (ASAT, ALAT) har associerats med PAH och med endotelinreceptorantagonister (ERA). Behandling med Opsumit ska inte inledas hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning eller förhöjda aminotransferaser (> 3 × ULN) (se Dosering och Kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Analys av leverenzymer ska göras innan behandling med Opsumit inleds.


Patienter bör observeras avseende tecken på leverskada och månatlig kontroll av ALAT och ASAT rekommenderas. Vid ihållande, oförklarliga, kliniskt relevant förhöjda aminotransferasvärden, eller om höjningarna åtföljs av förhöjt bilirubinvärde > 2 × ULN, eller vid kliniska symtom på leverskada (t.ex. gulsot), ska behandlingen med Opsumit avbrytas.


Återinsättning av Opsumit kan övervägas när leverenzymerna återgått till normalvärdena hos patienter som inte har haft kliniska symtom på leverskada. Konsultation med hepatolog rekommenderas.


Hemoglobinkoncentration

Liksom för övriga ERA har behandling med macitentan associerats med sänkt hemoglobinkoncentration (se Biverkningar). I placebokontrollerade studier var macitentanrelaterade sänkningar av hemoglobinkoncentrationen inte progressiva, stabiliserades efter de första 4-12 behandlingsveckorna och förblev stabila vid långtidsbehandling. Fall av anemi som krävt blodtransfusion har rapporterats med macitentan och andra ERA. Opsumit rekommenderas inte till patienter med svår anemi. Mätning av hemoglobinkoncentrationen rekommenderas innan behandling inleds och upprepade provtagningar under behandlingen, när så är kliniskt indicerat.


Pulmonell venös ocklusiv sjukdom

Vid användning av vasodilaterande läkemedel (främst prostacykliner) till patienter med pulmonell venös ocklusiv sjukdom har fall av lungödem rapporterats. Om tecken på lungödem uppstår när macitentan ges till patienter med PAH ska därför möjligheten av pulmonell venös ocklusiv sjukdom övervägas.


Användning hos kvinnor i fertil ålder

Hos kvinnor i fertil ålder ska behandling med Opsumit endast påbörjas då negativt graviditetstest erhållits, när rekommendationer om lämpliga preventivmedel har lämnats och ett tillförlitligt preventivmedel används (se Kontraindikationer och Fertilitet och Graviditet). Kvinnor ska inte bli gravida den första månaden efter utsättning av Opsumit. Månatliga graviditetstester rekommenderas under behandlingen med Opsumit för att möjliggöra tidig upptäckt av graviditet.


Samtidig användning med starka CYP3A4-inducerare

I närvaro av starka CYP3A4-inducerare kan effekten av macitentan reduceras. Macitentan i kombination med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, Johannesört, karbamazepin och fenytoin) ska undvikas (se Interaktioner).


Samtidig användning med starka CYP3A4-hämmare

Försiktighet ska iakttas när macitentan administreras samtidigt med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, ritonavir och sakvinavir) (se Interaktioner).


Nedsatt njurfunktion

Patienter med njurfunktionsnedsättning kan löpa högre risk att drabbas av hypotoni och anemi under behandling med macitentan. Monitorering av blodtryck och hemoglobinvärde ska därför övervägas. Klinisk erfarenhet vid användning av macitentan hos PAH-patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning saknas. Försiktighet rekommenderas till denna population. Det finns ingen erfarenhet vid användning av macitentan till patienter som genomgår dialys och Opsumit rekommenderas därför inte till denna population (se Dosering och Farmakokinetik).


Äldre

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av macitentan hos patienter över 75 år och Opsumit ska därför användas med försiktighet i denna population (se Dosering).


Hjälpämnen

Opsumit tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Opsumit tabletter innehåller lecitin som erhålls från soja. Om en patient är överkänslig mot soja ska inte Opsumit användas (se Kontraindikationer).

Interaktioner



In vitro-studier

Cytokrom P450-enzymerna CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 är involverade i metabolismen av macitentan och bildningen av dess metaboliter (se Farmakokinetik). Macitentan och dess aktiva metabolit har inte några kliniskt relevanta hämmande eller inducerande effekter på cytokrom P450-enzymer.


Varken macitentan eller dess aktiva metabolit hämmar transportörer vid hepatiskt eller renalt upptag vid kliniskt relevanta koncentrationer, vilket även inkluderar organiska anjontransporterande polypeptider (OATP1B1 och OATP1B3).

Macitentan och dess aktiva metabolit är inte relevanta substrat för OATP1B1 eller OATP1B3 utan kommer in i levern genom passiv diffusion.


Macitentan och dess aktiva metabolit hämmar inte hepatiska eller renala effluxpumpar vid kliniskt relevanta koncentrationer, däribland multiläkemedelsresistent protein (P-gp, MDR-1) och multiläkemedels- och toxinutdrivande transportörer (MATE1 och MATE2-K). Macintentan hämmar bröstcancerrestistent protein (BCRP) vid kliniskt relevanta koncentrationer i tarmen. Macitentan är inte substrat för P-gp/MDR-1.


Macitentan eller dess aktiva metabolit interagerar inte, vid kliniskt relevanta koncentrationer, med proteiner som deltar i transport av gallsalter dvs. BSEP (Bile Salt Export Pump) och den natriumberoende taurokolat-co-transporterande polypeptiden (NTCP).


In vivo-studier

Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.


Warfarin: Macitentan i upprepade doser om 10 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen för S-warfarin (CYP2C9-substrat) eller R-warfarin

(CYP3A4-substrat) efter en enkeldos om 25 mg warfarin. Den farmakodynamiska effekten av warfarin på International Normalized Ratio (INR) påverkades inte av macitentan. Farmakokinetiken för macitentan och dess aktiva metabolit påverkades inte av warfarin.


Sildenafil: Vid steady-state ökade exponeringen för sildenafil 20 mg tre gånger dagligen med 15 % vid samtidig administrering av macitentan 10 mg en gång dagligen. Sildenafil, ett CYP3A4-substrat, påverkade inte macitentans farmakokinetik, men man såg en 15 % lägre exponering för den aktiva metaboliten av macitentan. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt relevanta. I en placebokontrollerad studie av patienter med PAH kunde man visa effekt och säkerhet av macitentan i kombination med sildenafil.


Ketokonazol: I närvaro av ketokonazol 400 mg en gång dagligen, en stark CYP3A4-hämmare, ökade exponeringen för macitentan till ungefär det dubbla. I närvaro av ketokonazol 200 mg 2 gånger dagligen var den förutspådda ökningen 3-faldig med hjälp av fysiologiskt baserad farmakokinetik-modell (PBPK). Osäkerheten med denna modell bör övervägas. Exponeringen för macitentans aktiva metabolit minskade

med 26 %. Försiktighet ska iakttas när macitentan administreras samtidigt med starka CYP3A4-hämmare (se Varningar och försiktighet).


Cyklosporin A: Samtidig administrering av cyklosporin A 100 mg två gånger dagligen, en kombinerad CYP3A4- och OATP-hämmare, förändrade inte exponeringen vid steady-state för macitentan eller dess aktiva metabolit i någon kliniskt relevant utsträckning.


Starka CYP3A4-inducerare: Samtidig behandling med rifampicin 600 mg dagligen, en potent inducerare av CYP3A4, minskade exponeringen vid steady-state för macitentan med 79 %, men påverkade inte exponeringen för den aktiva metaboliten. Den reducerade effekten av macitentan i närvaro av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin ska beaktas. Macitentan i kombination med starka

CYP3A4-inducerare ska undvikas (se Varningar och försiktighet).


Hormonella preventivmedel: Macitentan 10 mg en gång dagligen påverkade inte farmakokinetiken för ett oralt preventivmedel (noretisteron 1 mg och

etinylestradiol 35 µg).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användning av macitentan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är fortfarande okänd. Opsumit är kontraindicerat under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder tillförlitliga preventivmedel (se Kontraindikationer).


Användning hos kvinnor i fertil ålder

Hos kvinnor i fertil ålder ska behandling med Opsumit endast påbörjas då negativt graviditetstest erhållits, när rekommendationer om lämpliga preventivmedel har lämnats och ett tillförlitligt preventivmedel används (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Kvinnor ska inte bli gravida den första månaden efter utsättning av Opsumit. Månatliga graviditetstester rekommenderas under behandlingen med Opsumit för att möjliggöra tidig upptäckt av graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om macitentan utsöndras i bröstmjölk. Hos råtta utsöndras macitentan och dess metaboliter i mjölk under laktation (se Prekliniska uppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Opsumit är kontraindicerat under amning (se Kontraindikationer).

Fertilitet

Manlig fertilitet

Utvecklingen av testikulär tubulär atrofi hos handjur observerades efter användning av macitentan (se Prekliniska uppgifter). Det är okänt om detta fynd är relevant för människa, men en försämring av spermatogenesen kan inte uteslutas.

Trafik

Macitentan kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för macitentan (t.ex. huvudvärk, hypotoni) ska övervägas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är nasofaryngit (14,0 %), huvudvärk (13,6 %) och

anemi (13,2 %, se Varningar och försiktighet). De flesta biverkningarna är lindriga till måttliga i intensitet.


Tabell med lista över biverkningar

Säkerheten hos macitentan har undersökts i en placebokontrollerad långtidsstudie omfattande 742 patienter med symtomatisk PAH. Behandlingen pågick i genomsnitt i 103,9 veckor i gruppen som fick macitentan 10 mg och 85,3 veckor i placebogruppen. Biverkningar från denna kliniska studie som sätts i samband med macitentan redovisas i tabellen nedan.


Frekvensen delas in i: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Nasofaryngit

 

Mycket vanliga

Bronkit

 

Vanliga

Faryngit

 

Vanliga

Influensa

 

Vanliga

Urinvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighetsreaktioner (t.ex. angioödem, klåda, hudutslag)*

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni**

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Nästäppa*

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Ödem, vätskeretention***

* Uppgifter kommer från poolade placebo-kontrollerade studier.


Beskrivning av ett urval biverkningar


**Hypotoni har associerats vid användning av ERA. I en dubbelblind långtidsstudie av patienter med PAH rapporterades hypotoni hos 7,0 % av patienterna som fick macitentan 10 mg och hos 4,4 % av placebopatienterna. Detta motsvarar 3,5 händelser/100 patientår för macitentan och 2,7 händelser / 100 patientår för placebo.


*** Ödem/vätskeretention har associerats vid användning av ERA. I en dubbelblind långtidsstudie av patienter med PAH var incidensen av ödem som biverkning i behandlingsgrupperna med macitentan 10 mg och placebo 21,9 % respektive 20,5 %. I en dubbelblind studie av patienter med idiopatisk lungfibros var incidensen av perifert ödem som biverkning i behandlingsgrupperna med macitentan och placebo 11,8 % respektive 6,8 %. I två dubbelblindade kliniska studier av patienter med digitala sår associerat med systemisk skleros, var incidensen av perifert ödem som biverkning mellan 13,4 % och 16,1 % i behandlingsgrupperna med macitentan 10 mg och mellan 6,2 % och 4,5 % i placebogrupperna.


Laboratorieavvikelser


Leveraminotransferaser: I en dubbelblind studie av patienter med PAH var incidensen av förhöjda aminotransferaser (ALAT/ASAT > 3 × ULN) 3,4 % för macitentan 10 mg och 4,5 % för placebo. Förhöjda värden av > 5 × ULN inträffade hos 2,5 % av patienterna som fick macitentan 10 mg och hos 2 % av patienterna som fick placebo.


Hemoglobin: I en dubbelblind studie av patienter med PAH associerades macitentan 10 smg med en genomsnittlig minskning av hemoglobinvärdet på 1 g/dl jämfört med placebo. En minskning av hemoglobinkoncentrationen från baseline till mindre än 10 g/dl rapporterades hos 8,7 % av patienterna som fick macitentan 10 mg och hos 3,4 % av placebopatienterna.


Vita blodkroppar: I en dubbelblind studie av patienter med PAH associerades macitentan 10 mg med en minskning av genomsnittligt leukocytantal från baseline med 0,7 × 109/l, medan ingen förändring sågs hos placebopatienterna.


Trombocyter: I en dubbelblind studie av patienter med PAH associerades macitentan 10  mg med en minskning av genomsnittligt trombocytantal på 17 × 109/l jämfört med en minskning på 11 × 109/l hos placebopatienterna.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för macitentan hos barn har ännu inte fastställts.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Macitentan har administrerats som enkeldos upp till 600 mg till friska försökspersoner. Biverkningar som huvudvärk, illamående och kräkningar observerades. I händelse av ven överdosering måste understödjande rutinåtgärder vidtas efter behov. Dialys har sannolikt ingen effekt på grund av den höga proteinbindningsgraden av macitentan.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism

Endotelin (ET)-1 och dess receptorer (ETA och ETB) medierar flera olika effekter såsom vasokonstriktion, fibros, proliferation, hypertrofi och inflammation. Vid sjukdomstillstånd som PAH är det lokala ET-systemet uppreglerat och är involverat i kärlhypertrofi och organskador.


Macitentan är en oralt aktiv potent endotelinreceptorantagonist med verkan på både ETA- och ETB-receptorer och ungefär 100 gånger mer selektiv för ETA jämfört med ETB in vitro. Macitentan uppvisar hög affinitet och ihållande bindning till ET-receptorerna i glatta muskelceller i lungartärerna hos människa. Blockeringen förhindrar den endotelinmedierade aktiveringen av sekundära budbärarsystem som resulterar i vasokonstriktion och proliferation av glatta muskelceller.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekt hos patienter med pulmonell arteriell hypertension: En multicenter-, dubbelblind, placebokontrollerad, event-driven utfallsstudie med parallella grupper i fas III (AC-055-302/SERAPHIN) utfördes på 742 patienter med symtomatisk PAH som randomiserades till tre behandlingsgrupper (placebo [N = 250], 3 mg macitentan [N = 250] eller 10 mg [N = 242] macitentan en gång dagligen). Långtidseffekten på morbiditet och mortalitet utvärderades.


Vid baseline behandlades majoriteten (64 %) av patienterna i studien med en stabil dos av en specifik PAH-behandling, som antingen var en fosfodiesterashämmare (61 %) och/eller inhalerade/perorala prostanoider (6 %).


Primär endpoint var tid till första morbiditets- eller mortalitetshändelse, fram till slutet av den dubbelblinda behandlingsperioden, definierat som dödsfall eller förmaksseptostomi eller lungtransplantation eller påbörjande av intravenös eller subkutan prostanoidbehandling eller annan försämring av PAH. Annan försämring av PAH definierades som förekomst av samtliga följande tre komponenter: varaktig minskning av 6 minuters gångsträcka (6MWD) med minst 15 % jämfört med baseline och försämring av PAH-symtom (försämrad WHO-funktionsklass eller högerhjärtsvikt) och behov av ny behandling av PAH. Samtliga händelser bekräftades av en oberoende endpointkommitté blindad för behandlingstilldelning.


Samtliga patienter följdes avseende vitalstatus fram till studiens slut. Studien förklarades vara avslutad när det förutbestämda antalet händelser som utgjorde primär endpoint hade uppnåtts. I perioden mellan behandlingsavslut (End Of Treatment - EOT) och studiens slut (End Of Study - EOS) kunde patienterna oblindat få macitentan 10 mg eller annan alternativ PAH-behandling. Total behandlingsduration för den dubbelblinda behandlingen var 115 veckor i median (upp till som mest

188 veckor för macitentan).


Medelåldern för samtliga patienter var 46 år (intervall 12-85 år; inklusive 20 patienter under 18 år, 706 patienter mellan 18-74 år och 16 patienter i åldern 75 år och äldre). Majoriteten av deltagarna var kaukasier (55 %) och kvinnor (77 %). Cirka 52 % av patienterna var i WHO funktionsklass (FC) II, 46 % i FC III och 2 % i FC IV.


Idiopatisk eller ärftlig PAH var den vanligaste etiologin i studiepopulationen (57 %), följt av PAH orsakad av bindvävssjukdomar (31 %), PAH associerad med korrigerade enkla kongenitala hjärtfel (8 %) och PAH med annan etiologi (läkemedel och

toxiner [3 %] och HIV [1 %]).


Resultat: Behandling med macitentan 10 mg resulterade i en 45 % riskreduktion

(riskkvot [HR] 0,55; 97,5 % CI: 0,39 till 0,76; logrank p < 0,0001) för den kombinerade endpointen morbiditet-mortalitet fram till EOT i jämförelse med placebo (figur 1 och tabell 1). Behandlingseffekten inträdde tidigt och var kvarstående.


Effekten av macitentan 10 mg avseende den primära endpointen var konsekvent i undergrupperna; ålder, kön, etniskt ursprung, geografiskt område, etiologi, monoterapi, i kombinationsbehandling med annan PAH-behandling och

WHO-funktionsklass (I/II och III/IV).


Figur 1 Kaplan-Meier-skattning av första morbiditets-mortalitetshändelsen i SERAPHIN

Kaplan Meier


Tabell 1 Summering av endpoints

Endpoints & Statistik

Patienter med händelser

Behandlingsjämförelse:
Macitentan 10 mg jämfört med placebo

Placebo

(N = 250)

Macitentan

10 mg

(N = 242)

Absolut riskreduktion

Relativ riskreduktion

(97,5 % av CI)

HR a

(97,5 % CI)

Logrank

p-värde

Morbiditet/mortalitets-händelser b

53 %

37 %

16 %

45 %

(24 %; 61 %)

0,55

(0,39; 0,76)

< 0,0001

Dödsfall c

n (%)

19 (7,6 %)

14 (5,8 %)

2 %

36 %

(−42 %; 71 %)

0,64

(0,29; 1,42)

0,20

Försämrad PAH

n (%)

93 (37,2 %)

59

(24,4 %)

13 %

49 %

(27 %, 65 %)

0,51

(0,35; 0,73)

< 0,0001

i.v./s.c.

Initiering av prostanoid

n (%)

6 (2,4 %)

1 (0,4 %)

2 %

a = baserat på Cox modell för proportionell risk

b = % av patienterna med en händelse vid 36 månader = 100 × (1 - KM-skattning)

c= dödsfall av alla orsaker upp till EOT oavsett tidigare försämring


Antalet dödsfall av alla orsaker fram till EOS var 35 för macitentan 10 mg och 44 för placebo (HR 0,77; 97,5 % CI: 0,46 till 1,28).


Risken för PAH-relaterad död eller sjukhusinläggning på grund av PAH fram till EOT minskade med 50 % hos patienterna (HR 0,50; 97,5% CI: 0,34 till 0,75; logrank p < 0,0001) som fick macitentan 10 mg (50 händelser) jämfört med placebo (84 händelser). Vid 36 månader hade 44,6 % av patienterna som fått placebo och 29,4 % av patienterna som fått macitentan 10 mg (Absolut Riskreduktion = 15,2 %) varit inlagda på sjukhus till följd av PAH eller avlidit till följd av PAH-relaterade orsaker.


Symtomatiska endpoints: Arbetskapacitet utvärderades som en sekundär endpoint. Behandling med macitentan 10 mg resulterade vid månad 6 i en placebokorrigerad genomsnittlig ökning av 6MWD med 22 meter (97,5 % CI: 3 till 41; p = 0,0078). Bedömning av 6MWD per funktionsklass resulterade i en placebokorrigerad genomsnittlig ökning från baseline till månad 6 hos patienter i funktionsklass III/IV på 37 meter (97,5 % CI: 5 till 69) och i funktionsklass I/II på 12 meter (97,5 % CI: -8 till 33). Ökningen av 6MWD vid användning av macitentan kvarstod under hela studien.


Behandling med macitentan 10 mg resulterade vid månad 6 i 74 % större chans till förbättrad WHO funktionsklass jämfört med placebo (riskkvot 1,74; 97,5 % CI: 1,10 till 2,74; p = 0,0063).


Macitentan 10 mg förbättrade livskvaliteten enligt frågeformuläret SF-36.


Hemodynamiska endpoints: Hemodynamiska parametrar bedömdes i en subgrupp av patienter (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]) efter 6 månaders behandling. Patienterna som behandlades med macitentan 10 mg fick en genomsnittlig minskning av pulmonellt kärlmotstånd med 36,5 % (97,5 % CI: 21,7 till 49,2 %) och en ökning av cardiac index med 0,58 l/min/m2 (97,5 % CI: 0,28 till 0,93 l/min/m2) jämfört med placebo.


Pediatrisk population: Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för macitentan för alla grupper av den pediatriska populationen för PAH (information om pediatrisk användning finns under Dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiska data för macitentan och dess aktiva metabolit har främst dokumenterats hos friska försökspersoner. Exponeringen för macitentan hos patienter med PAH var cirka 1,2 gånger högre än hos friska försökspersoner. Exponeringen för den aktiva metaboliten, som är cirka 5 gånger mindre potent än macitentan, var hos patienter cirka 1,3 gånger högre än hos friska försökspersoner. Farmakokinetiska data för macitentan hos patienter med PAH påverkades inte av sjukdomens allvarlighetsgrad.


Efter upprepad administrering är farmakokinetiken för macitentan dosproportionell upp till och med 30 mg.


Absorption

Maximala plasmakoncentrationer av macitentan uppnås cirka 8 timmar efter administreringen. Därefter minskar plasmakoncentrationen av macitentan och dess aktiva metabolit långsamt, med en terminal halveringstid på omkring 16 timmar respektive 48 timmar.


Hos friska försökspersoner är exponeringen för macitentan och dess aktiva metabolit oförändrad i närvaro av föda. Macitentan kan därför tas med eller utan föda.


Distribution

Macitentan och dess aktiva metabolit binds i hög grad till plasmaproteiner (>99 %), främst till albumin och i mindre utsträckning till alfa-1-glykoproteinsyra. Macitentan och dess aktiva metabolit ACT-132577 distribueras väl i vävnaderna vilket visas av den skenbara distributionsvolymen (Vss/F) på cirka 50 l för macitentan och 40 l för ACT-132577.


Metabolism

Macitentan har fyra primära metaboliseringsvägar. Oxidativ depropylering av sulfamiden resulterar i en farmakologiskt aktiv metabolit. Denna reaktion är avhängig cytokrom P450-systemet, främst CYP3A4 (cirka 99 %) med ett mindre bidrag från CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Den aktiva metaboliten cirkulerar i human plasma och kan bidra till den farmakologiska effekten. Övriga metaboliseringsvägar resulterar i produkter utan farmakologisk aktivitet. Flera olika CYP2C-enzymer medverkar i bildandet av dessa metaboliter, nämligen CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19, men även CYP3A4.


Eliminering

Macitentan utsöndras först efter omfattande metabolism. Utsöndring sker främst via urinen som står för cirka 50 % av dosen.


Särskilda populationer

Det finns ingen kliniskt relevant effekt av ålder, kön eller etniskt ursprung på farmakokinetiken för macitentan och dess aktiva metabolit.


Nedsatt njurfunktion: Exponeringen för macitentan och dess aktiva metabolit ökade med 1,3 respektive 1,6 gånger hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion: Exponeringen för macitentan minskade med 21 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion, med 34 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och med 6 % hos patienter med allvarligt nedsatt leverfuntion. För den aktiva metaboliten var motsvarande siffror 20 %, 25 % och 25 %. Denna minskning anses inte vara kliniskt relevant (se Dosering och Varningar och försiktighet).

Prekliniska uppgifter

Hos hund sänkte macitentan blodtrycket vid exponeringar motsvarande den terapeutiska exponeringen hos människa. Förtjockad intima i kransartärerna observerades efter 4 till 39 veckors behandling vid en exponering som var 17 gånger högre än exponeringen hos människa. På grund av artspecifik känslighet och på grund av säkerhetsmarginalen anses detta fynd inte vara relevant för människa.


Ökad levervikt och hepatocellulär hypertrofi observerades hos mus, råtta och hund efter behandling med macitentan. Dessa förändringar var till stor del reversibla och ansågs bero på leverns icke skadliga anpassning till den ökade metabolismen.


I en karcinogenicitetsstudie på mus orsakade macitentan minimal till lätt slemhinnehyperplasi och inflammationsinfiltrat i submukosan i näshålan vid samtliga doser. Inga fynd i näshålan observerades vid den 3 månader långa toxicitetsstudien på mus och inte heller i studier av råtta och hund.


Macitentan var inte gentoxiskt i standardanalyser in vitro och in vivo. Macitentan var inte fototoxiskt in vivo efter en enkeldos vid exponeringar på upp till 24 gånger exponeringen hos människa.

Karcinogenicitetsstudier som pågick i 2 år visade inte någon karcinogen potential vid exponeringar hos råtta och mus som var 18 respektive 116 gånger exponeringen hos människa.


Tubulär dilatation i testis observerades vid långtidsstudier av toxicitet hos hanråtta och hanhund med säkerhetsmarginaler på 11,6 respektive 5,8. Tubulär dilatation var helt reversibel. Efter 2 års behandling sågs tubulär atrofi i testis vid en exponering som var 4 gånger högre hos råtta än hos människa. Hypospermatogenes observerades vid en livslång karcinogenicitetsstudie hos råttor och toxicitetsstudier med upprepad dos hos hundar vid exponeringar med säkerhetsmarginaler på 9,7 hos råttor och 23 hos hundar. Säkerhetsmarginalerna för fertilitet hos råtta var 18 för hanar och 44 för honor. Inga fynd i testiklar noterades hos mus efter behandling i upp till 2 år. Effekten av macitentan på manlig fertilitet är inte känd (se Fertilitet).


Macitentan var teratogent hos kanin och råtta i samtliga undersökta doser. Hos båda arterna fann man kardiovaskulära missbildningar och missbildningar i underkäken (fusion av underkäksbågen).


Administrering av macitentan till honråttor från sen dräktighet och under amningsperioden med exponeringar hos moderdjuret motsvarande 5 gånger exponeringen hos människa, orsakade minskad överlevnad för ungarna och försämrad reproduktionsförmåga hos avkomman, som exponerades för macitentan under senare delen i fosterlivet och via mjölken under digivningsperioden.


Behandling av unga råttor från dag 4 till dag 114 efter födelsen resulterade i långsammare ökning av kroppsvikten som i sin tur fick sekundära effekter på utvecklingen (lätt försenad testikelnervandring, reversibel förkortning av långa rörben, förlängd östrogencykel). En lätt ökning av förluster före och efter implantation, minskat genomsnittligt antal ungar, samt minskad testikel- och bitestikelvikt, sågs vid exponeringar som var 7 gånger högre än exponeringen hos människa. Tubulär atrofi i testis och minimala effekter på reproduktionsvariabler och spermiemorfologi noterades vid exponeringar som var 3,8 gånger högre än den hos människa.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg macitentan, cirka 37 mg laktos (som monohydrat) och cirka 0,06 mg lecitin (soja) (E322), mikrokristallin cellulosa (E460i), natriumstärkelseglykolat typ A, povidon, magnesiumstearat (E572), polysorbat 80 (E433), polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), talk (E553b), xantangummi (E415)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Macitentan

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av macitentan kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att macitentan är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Macitentan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Predicted Environmental Concentration (PEC)


Equation: PEC (μg/L)=


A x 1000000000 x (100-R)


365 x P x V x D X 100


= 1.5 x 10-6 x A x (100-R)


PEC for Macitentan = 1.5 x 10-6 x 0.6789 x 100= 0,0001018 µg/L


A= 0,6789 kg1 (total sold amount of Macitentan in Sweden year 2016, data from IMS Health).1 


R= As there is a lack of data the removal rate will be = 0 for the purpose of this calculation.


The following standard values are used:


P = number of inhabitants in Sweden = 9 x 106


V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default)2


D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default )2


According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessment of medicinal products (EMA/CHMP/SWP/4447/00), use of macitentan is unlikely to represent a risk for the environment, because the predicted environmental concentration (PEC) is below the action limit 0.01 µg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


The risk of environmental impact of macitentan cannot be excluded, since no ecotoxicity data are available.


Degradation


The potential for persistence of macitentan cannot be excluded, due to lack of data.


Bioaccumulation


The partition coefficient (log10 Pow) of Macitentan has been determined at a test temperature of 25.0 ± 0.5 °C, using the slow-stir method, Method 123 of the OECD Guidelines for Testing of Chemicals (as of March 2006)3. The test was performed with the aqueous phase buffered to pH 4.2 to ensure that the test item was in the molecular form. This resulted in a weighted average log10 Pow: 3.91.3

This indicates that macitentan has low potential for bioaccumulation.


References

  1. Data from Quintiles IMS ”Consumption assessment in kg for input to enviromental classification - updated 2017”

  2. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
    http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  3. Internal company data: “Determination of Partition Coefficient by the Slow-Stir Method” 2013

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30 °C.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 10 mg 5,5 mm, runda, bikonvexa, vita till benvita filmdragerade tabletter präglade med ”10” på ena sidan.
30 tablett(er) blister, 27688:25, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  10 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av