Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Stribild


ÄndringsmarkeringUtökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Gilead

Filmdragerad tablett 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg
(Gröna kapselformade, filmdragerade tabletter med dimensionerna 20 mm x 10 mm, präglade på ena sidan med ”GSI” och på andra sidan med siffran ”1” omgiven av en fyrkantig ruta.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot hivinfektioner, kombinationer.

ATC-kod: J05AR09
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 10/2017 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu..

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Stribild är avsett för behandling av infektion med humant immunbristvirus–1 (hiv–1) för vuxna som är 18 år och äldre och som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare eller som är infekterade med hiv–1 utan några kända mutationer som förknippas med resistens mot någon av de tre antiretrovirala komponenterna i Stribild (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Stribild är även avsett för behandling av hiv-1-infektion hos ungdomar från 12 till < 18 år med en kroppsvikt ≥ 35 kg som är infekterade med hiv-1 utan några kända mutationer som förknippas med resistens mot någon av de tre antiretrovirala komponenterna i Stribild och som har drabbats av toxiciteter vilket utesluter användning av andra regimer som inte innehåller tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne.


Patienter för vilka behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat tidigare har satts ut på grund av njurtoxicitet, oavsett om effekterna har upphört eller inte efter utsättandet.


Samtidig administrering med följande läkemedel på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande händelser eller förlust av virologiskt svar och eventuell resistens mot Stribild (se avsnitt Interaktioner):

  • alfa–1–adrenoreceptorantagonister: alfuzosin

  • antiarytmika: amiodaron, kinidin

  • antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • antimykobakteriella läkemedel: rifampicin

  • ergotderivat: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

  • preparat som stimulerar gastrointestinal motilitet: cisaprid

  • naturläkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)

  • HMG CoA-reduktashämmare: lovastatin, simvastatin

  • neuroleptika: pimozid

  • PDE–5–hämmare: sildenafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension

  • sedativa/hypnotika: midazolam (oralt administrerat), triazolam

Dosering

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


Dosering

Vuxna och ungdomar från 12 år och uppåt som väger minst 35 kg: En tablett dagligen med mat.


Om en patient missar en dos av Stribild inom 18 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Stribild tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Stribild med mer än 18 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Stribild, skall en ny tablett tas.


Särskilda populationer

Äldre

Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Stribild skall ges med försiktighet till äldre patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Vuxna med nedsatt njurfunktion

Stribild ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance under 70 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Se avsnitt Varningar och försiktighet avseende initiering av Stribild hos patienter med kreatininclearance under 90 ml/min.


Stribild ska sättas ut om kreatininclearance sjunker till under 50 ml/min vid behandling med Stribild eftersom justering av dosintervallet krävs för emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat och detta inte kan uppnås med tabletten med fast doskombination (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Se avsnitt Varningar och försiktighet avseende patienter med kreatininclearance som sjunker till under 70 ml/min under behandling med Stribild.


Pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion

Användning av Stribild rekommenderas inte för pediatriska patienter under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Stribild kan ges utan dosjustering hos patienter med lätt (Child Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass B). Stribild har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), och för dessa patienter rekommenderas därför inte Stribild (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Om behandlingen med Stribild sätts ut hos patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B virus (HBV), skall dessa patienter övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Stribild för barn under 12 års ålder eller med en kroppsvikt < 35 kg har inte fastställts (se avsnitt Farmakokinetik).


Administreringssätt

Stribild skall tas oralt en gång dagligen, tillsammans med föda (se avsnitt Farmakokinetik). Den filmdragerade tabletten får inte tuggas eller krossas.

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Effekter på njurar och skelett hos vuxna


Effekter på njurarna

Emtricitabin och tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt Biverkninar).


Det finns för närvarande otillräckliga data för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och kobicistat är förknippad med en större risk för njurbiverkningar jämfört med behandlingar som inkluderar tenofovirdisoproxilfumarat utan kobicistat.


Patienter för vilka behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat tidigare har satts ut på grund av njurtoxicitet, oavsett om effekterna har upphört eller inte efter utsättandet, ska inte behandlas med Stribild (se avsnitt Kontraindikationer).


Övervakning av njurfunktionen

Innan behandling med Stribild initieras

Kreatininclearance bör beräknas och att uringlukos och urinprotein bör fastställas för alla patienter. Stribild ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance < 70 ml/min. Det rekommenderas att Stribild inte initieras hos patienter med kreatininclearance < 90 ml/min om det inte, efter genomgång av tillgängliga behandlingsalternativ, anses att Stribild är den behandling som föredras för den enskilda patienten.


Under behandling med Stribild

Kreatininclearance, serumfosfat, uringlukos och urinprotein bör kontrolleras var fjärde vecka under det första året och därefter var tredje månad vid behandling med Stribild. Hos patienter som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare kontroll av njurfunktionen övervägas.


Kobicistat hämmar den tubulära sekretionen av kreatinin och kan leda till små ökningar av serumkreatinin och små minskningar av kreatininclearance (se avsnitt Biverkninar). Patienter med en bekräftad ökning av serumkreatinin på mer än 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) från baseline bör kontrolleras noggrant avseende njursäkerhet.


Se även under Samtidig administrering av andra läkemedel nedan


Behandlingsåtgärder vid njurfunktionspåverkan

Om serumfosfatvärdet är < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) eller om kreatininclearance minskat till < 70 ml/min bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt Biverkninar). Det rekommenderas att Stribild sätts ut hos patienter med kreatininclearance som sjunker till under < 70 ml/min under behandling om inte den eventuella nyttan av den här kombinationen av antiretrovirala komponenter för den enskilda patienten anses uppväga de eventuella riskerna för fortsatt behandling. Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Stribild vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.


Stribild ska sättas ut hos patienter med bekräftad kreatininclearance som sjunker till < 50 ml/min (eftersom de justeringar av dosintervallet som krävs inte är möjliga vid användning av den här tabletten med fast doskombination) eller vid serumfosfatsänkning till < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).


Effekter på skelettet

I fas 3–studien GS-US–236–0103 bedömdes bentätheten (BMD) i en icke-randomiserad delgrupp med 120 patienter (gruppen som fick Stribild n = 54; gruppen som fick ritonavir boostat atazanavir (ATV/r) plus emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) n = 66). Genomsnittlig procentuell minskning av BMD från baseline till vecka 144 i gruppen som fick Stribild var jämförbar med ATV/r+FTC/TDF-gruppen i ländryggraden (–1,43 % jämfört med –3,68 %) och i höften (–2,83 % jämfört med –3,77 %). I fas 3–studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 fick 27 patienter (3,9%) i gruppen som fick Stribild, 8 patienter (2,3 %) i gruppen som fick efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) och 19 patienter (5,4 %) i gruppen som fick ATV/r+FTC/TDF skelettfrakturer.


I en 144 veckors kontrollerad klinisk studie, som jämförde tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, observerades små minskningar av BMD i höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av BMD i ryggraden och förändringarna i benbiomarkörer från baseline var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp som fick tenofovirdisoproxilfumarat. Minskningarna av BMD i höften var signifikant större i den här gruppen fram till vecka 96. Under de 144 veckorna förelåg emellertid ingen ökad risk för frakturer och inga tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter.


I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxilfumarat som en del av en regim som innehöll en boostrad proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.


Skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) kan vara associerade med proximal renal tubulopati (se avsnitt Biverkninar). Om skelettabnormitet misstänks bör lämplig specialist konsulteras.


Effekter på njurar och skelett i den pediatriska populationen

Det finns oklarheter förknippade med långtidseffekterna av tenofovirdisoproxilfumarat på skelett och njurtoxicitet. Dessutom kan inte njurtoxicitetens reversibilitet fullständigt säkerställas. Därför rekommenderas ett tvärvetenskapligt angreppssätt för att för varje enskilt fall göra en korrekt balanserad avvägning av nytta/risk-förhållandet, fastställa lämplig övervakning under behandlingen (inklusive beslut om avbruten behandling) och överväga behovet av komplement.


Effekter på njurarna

Biverkningar på njurarna som överensstämmer med proximal renal tubulopati har rapporterats för hiv-1-infekterade pediatriska patienter med en ålder på 2 till < 12 år i en klinisk studie av tenofovirdisoproxilfumarat (GS-US-104-0352) (se avsnitt Biverkninar och Farmakodynamik).


Övervakning av njurfunktionen

Njurfunktionen (kreatininclearance och uringlukos och urinprotein) bör utvärderas innan behandling sätts in, och kreatininclearance, serumfosfat, uringlukos och urinprotein bör övervakas under behandlingen på samma sätt som för hiv-1-infekterade vuxna (se ovan).


Behandlingsåtgärder vid njurfunktionspåverkan

Om serumfosfatvärdet bekräftas vara < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) hos någon pediatrisk patient som får Stribild bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt Biverkninar, proximal tubulopati). Vid misstanke om eller påvisade störningar i njurfunktionen bör nefrolog konsulteras för att överväga avbruten behandling. Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Stribild vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats. Liksom för vuxna patienter ska ungdomar med en bekräftad ökning av serumkreatinin från baslinjen som överstiger 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) övervakas noga avseende njursäkerheten (se ovan).


Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Samma rekommendationer som för vuxna (se Samtidig administrering av andra läkemedel nedan).


Nedsatt njurfunktion

Användning av Stribild rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering). Behandling med Stribild bör inte påbörjas för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion och bör avbrytas för pediatriska patienter som utvecklar nedsatt njurfunktion under behandlingen med Stribild.


Effekter på skelettet

Tenofovirdisoproxilfumarat kan orsaka en minskning av BMD. Vilka effekter tenofovirdisoproxilfumaratassocierade förändringar av BMD har på skeletthälsa och framtida risk för frakturer är för närvarande inte kända (se avsnitt Farmakodynamik).


I en klinisk studie av hiv-1-infekterade behandlingsnaiva patienter med en ålder på 12 till < 18 år (n=50) observerades små minskningar i Z-värde för BMD efter behandling med Stribild (se avsnitt Biverkninar).

Om skelettabnormaliteter påvisas eller misstänks hos pediatriska patienter bör endokrinolog och/eller nefrolog konsulteras.


Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.


Läkare skall konsultera aktuella riktlinjer för hiv behandling för optimal behandling av hiv infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit-B-virus (HBV).


Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumén för dessa läkemedel. Stribild skall inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil (som fumarat), lamivudin eller adefovirdipivoxil som används för behandling av hepatit-B-virusinfektion.


Utsättande av behandling med Stribild hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV infektion som avbryter behandling med Stribild skall övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller åtminstone under kommande månader efter avslutad behandling. Vid behov kan det vara motiverat att sätta in hepatit B behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.


Leversjukdom

Stribilds säkerhet och effekt hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar har inte fastställts. Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Elvitegravirs, kobicistats och tenofovirs farmakokinetik har studerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Stribild har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C). Ingen dosjustering av Stribild krävs hos patienter med lätt (Child Pugh klass A) eller måttligt (Child Pugh klass B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).


Hos patienter med tidigare leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv infekterade patienter med svår immunbrist vid tidspunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.


Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom) har också rapporterats förekomma i miljöer med immunreaktivering, men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in.


Opportunistiska infektioner

Patienter som får Stribild eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hiv-infektion och bör därför kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv-relaterade sjukdomar.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Samtidig administrering av andra läkemedel

Stribild är avsett att användas som en komplett behandling av hiv-1-infektion och får inte administreras tillsammans med andra antiretrovirala produkter (se avsnitt Interaktioner).

Stribild ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil (som fumarat), lamivudin eller adefovirdipivoxil som används för behandling av hepatit B-virusinfektion, eller andra läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid.


Samtidig användning med nefrotoxiska läkemedel

Användning av Stribild bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel, t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (även kallad aldesleukin) (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig användning av Stribild och nefrotoxiska medel inte kan undvikas måste njurfunktionen övervakas varje vecka.


Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat och som har riskfaktorer för njurdysfunktion. Om Stribild administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.


Krav på preventivmedel

Kvinnliga patienter i fertil ålder ska använda antingen ett hormonellt preventivmedel som innehåller minst 30 µg etinylöstradiol och som innehåller norgestimat som gestagen eller använda en alternativ, tillförlitlig preventivmetod (se avsnitt Interaktioner och 4.6). Samtidig administrering av Stribild och orala antikonceptionsmedel som innehåller gestagener förutom norgestimat har inte studerats och ska därför undvikas.


Användning med vissa antivirala medel mot hepatit C

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat med ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir har visats höja plasmakoncentrationer av tenofovir, särskilt när de använts tillsammans med en hiv-behandling som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat). Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat i samband med ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir och en farmakokinetisk förstärkare har inte fastställts. De eventuella riskerna och fördelarna som är associerade med samtidig administrering av ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir med Stribild bör tas under övervägande, särskilt för patienter med förhöjd risk för njurdysfunktion. Patienter som får Stribild samtidigt med ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir ska övervakas med avseende på biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxilfumarat.


Äldre

Det finns begränsade data om Stribild hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Stribild.


Hjälpämnen

Stribild innehåller laktosmonohydrat. Därför bör patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Interaktioner

Eftersom Stribild innehåller elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat, kan interaktioner som setts med dessa aktiva substanser också inträffa med Stribild. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Stribild är avsett att användas som en komplett behandling av hiv 1 infektion och får inte administreras tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Således finns ingen information om interaktioner med andra antiretrovirala läkemedel (t.ex. proteashämmare och icke-nukleosida omvända transkriptashämmare) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A hämmare och ett CYP3A substrat. Kobicistat är också en svag CYP2D6 hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. De transportörer som kobicistat hämmar omfattar P-glykoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 och OATP1B3.


Samtidig administrering av Stribild med läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A eller CYP2D6, eller som är substrat till Pgp, BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3 kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar (se Kontraindicerad samtidig användning och avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig administrering av Stribild med läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av kobicistat och leda till ökade plasmakoncentrationer av kobicistat.


Elvitegravir är en modest inducerare och har potential att inducera CYP2C9 och/eller inducerbara UGT enzymer, och som sådan kan den minska plasmakoncentrationen av substrat för dessa enzymer. Elvitegravir metaboliseras av CYP3A och, i mindre omfattning, av UGT1A1. Läkemedel som inducerar CYP3A aktivitet förväntas öka clearance av elvitegravir och leda till minskade plasmakoncentrationer av elvitegravir, vilket kan innebära att Stribild förlorar sin terapeutiska effekt och till resistensutveckling (se Kontraindicerad samtidig användning och avsnitt Kontraindikationer).


Kontraindicerad samtidig användning

Samtidig administrering av Stribild och vissa läkemedel som i huvudsak metaboliseras av CYP3A kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket förknippas med risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner som perifer vasospasm eller ischemi (t.ex. dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin) eller myopati, inklusive rabdomyolys (t.ex. simvastatin, lovastatin) eller förlängd eller ökad sedering eller andningsdepression (t.ex. midazolam [oralt administrerat] eller triazolam). Samtidig administrering av Stribild och andra läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A. t.ex. amiodaron, kinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin och sildenafil för pulmonell arteriell hypertension är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig administrering av Stribild och vissa läkemedel som inducerar CYP3A, som johannesört (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin, kan leda till signifikant minskade plasmakoncentrationer av kobicistat och elvitegravir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig användning rekommenderas inte

Läkemedel som elimineras via njurarna

Eftersom emtricitabin och tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av Stribild och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.


Användning av Stribild bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin 2 (även kallat aldesleukin).


Övriga interaktioner

Interaktioner mellan komponenterna i Stribild och potenta läkemedel som administreras samtidigt visas i tabell 1 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som “↔”). De interaktioner som beskrivs är baserade på studier utförda med komponenterna i Stribild som enskilda preparat och/eller i kombination, eller är möjliga läkemedelsinteraktioner som kan uppkomma med Stribild.


Tabell 1: Interaktioner mellan de enskilda komponenterna i Stribild och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde

Påverkan på läkemedels-koncentrationer

Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin1

Rekommendation avseende samtidig administrering med Stribild

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Antimykotika

Ketokonazol (200 mg två gånger dagligen)/Elvitegravir (150 mg en gång dagligen)2

Elvitegravir:

AUC: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 67 %

Cmax: ↔

Koncentrationerna av ketokonazol och/eller kobicistat kan öka vid samtidig administrering av Stribild.

Vid administrering med Stribild ska den maximala dagliga dosen ketokonazol inte överstiga 200 mg per dag. Försiktighet är befogad och klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering.

Itrakonazol3

Vorikonazol3

Posakonazol3

Flukonazol

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Koncentrationerna av itrakonazol, flukonazol och posakonazol kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Koncentrationerna av vorikonazol kan öka eller minska vid samtidig administrering av Stribild.

Klinisk övervakning ska ske vid samtidig administrering med Stribild. Vid administrering med Stribild ska den maximala dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg per dag.

En bedömning av nytta /riskkvoten rekommenderas för att motivera användning av vorikonazol med Stribild.

Antimykobakteriella medel

Rifabutin (150 mg varannan dag)/Elvitegravir (150 mg en gång dagligen)/kobicistat (150 mg en gång dagligen)

Samtidig administrering av rifabutin, en potent CYP3A-inducerare, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av kobicistat och elvitegravir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.


Rifabutin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


25–O-desacetyl-rifabutin

AUC: ↑ 525 %

Cmin: ↑ 394 %

Cmax: ↑ 384 %


Elvitegravir:

AUC: ↓ 21 %

Cmin: ↓ 67 %

Cmax: ↔

Samtidig administrering av Stribild och rifabutin rekommenderas inte. Om kombinationen är nödvändig, är den rekommenderade dosen rifabutin 150 mg 3 gånger i vecka på bestämda dagar (t.ex. måndag onsdag fredag).

Ökad kontroll av biverkningar som förknippas med rifabutin, t.ex. neutropeni och uveit, är befogad på grund av en väntad ökning av exponering för desacetyl rifabutin. Ytterligare dosreduktion av rifabutin har inte studerats. Kom ihåg att dosen 150 mg två gånger i veckan kanske inte ger en optimal exponering för rifabutin och således kan leda till en risk för rifamycinresistens och behandlingssvikt.


Antivirala medel mot hepatit C-virus (HCV)

Telaprevir (750 mg tre gånger dagligen)/

Elvitegravir (150 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)4

Telaprevir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 29 %

Cmax: ↔


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 232 %

Cmax: ↔

Inga dosjusteringar krävs vid sambehandling med telaprevir.

Boceprevir

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Samtidig administrering med Stribild rekommenderas inte.

Ledipasvir/Sofosbuvir

Interaktion har inte studerats med Stribild.

Samtidig administrering med Stribild kan leda till ökad exponering för tenofovir.

Ökade plasmakoncentra-tioner av tenofovir på grund av samtidig administrering av Stribild och ledipasvir/sofosbuvir kan öka förekomst av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxilfumarat, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil-fumarat vid användning med ledipasvir/sofosbuvir och en farmakokinetisk förstärkare (t.ex. kobicistat) har inte fastställts.


Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen, om andra alternativ inte är tillgängliga (se avsnitt Varningar och försiktighet).



Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg en gång dagligen) + Elvitegravir/Kobicistat(150 mg/150 mgen gång dagligen)

Observerat:


Ledipasvir:

AUC: ↑ 78 %

Cmin: ↑ 91 %

Cmax: ↑ 63 %


Sofosbuvir:

AUC: ↑ 36 %

Cmin: N/A

Cmax: ↑ 33 %


GS-3310075:

AUC: ↑ 44 %

Cmin: ↑ 53 %

Cmax: ↑ 33 %


Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 36 %

Cmax: ↔


Kobicistat:

AUC: ↑ 59 %

Cmin: ↑ 325 %

Cmax: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg en gång dagligen) + Elvitegravir/Kobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisproxilfumarat(150 mg/150 mg/200 mg/300 mg en gång dagligen)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS-3310075:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45 %


Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 37 %


Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 71 %


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 36 %

Cmin: ↑ 45 %

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av Stribild och sofosbuvir/velpatasvir kan öka förekomst av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxilfumarat, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid användning med sofosbuvir/velpatasvir och en farmakokinetisk förstärkare (t.ex. kobicistat) har inte fastställts.


Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Makrolidantibiotika

Klaritromycin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Koncentrationerna av klaritromycin och/eller kobicistat kan förändras vid samtidig administrering av Stribild.

Ingen dosjustering krävs för klaritromycin hos patienter med normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion (ClCr 60–90 ml/min). Klinisk övervakning rekommenderas för patienter med ClCr < 90 ml/min. För patienter med ClCr < 60 ml/min bör alternativa antibakteriella preparat övervägas.

Telitromycin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Koncentrationerna av telitromycin och/eller kobicistat kan förändras vid samtidig administrering av Stribild.

Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av Stribild.

GLUKOKORTIKOIDER

Alla kortikosteroider utom kutana produkter

Kortikosteroider som främst metaboliseras av CYP3A (inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamkinolon).

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan öka när de administreras samtidigt med Stribild, vilket leder till minskade serumkoncentrationer av kortisol.

Samtidig användning av Stribild och kortikosteroider som metaboliseras av CYP3A (t.ex. flutikasonpropionat eller andra inhalerade eller nasala kortikosteroider) kan öka risken för uppkomst av systemiska kortikosteroideffekter, inklusive Cushings syndrom och binjurehämning.


Samtidig administrering med CYP3A-metaboliserade kortikosteroider rekommenderas inte såvida inte den möjliga nyttan för patienten uppväger risken och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska kortikosteroideffekter. Alternativa kortikosteroider som är mindre beroende av CYP3A-metabolism, t.ex. beklometason för intranasal eller inhalationsanvändning, ska beaktas, särskilt vid långvarig användning.

ANTACIDA

Antacidasuspensioner som innehåller magnesium/aluminium (20 ml enkel dos)/Elvitegravir (50 mg enkel dos)/Ritonavir (100 mg enkel dos)

Elvitegravir (antacidasuspension efter ± 2 timmar):

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Elvitegravir (samtidig administrering):

AUC: ↓ 45 %

Cmin: ↓ 41 %

Cmax: ↓ 47 %

Plasmakoncentrationerna av elvitegravir är lägre med antacida på grund av lokal komplexbildning i mag-tarmkanalen och inte på grund av förändringar av gastriskt pH. Stribild och antacida bör administreras med minst 4 timmars mellanrum.

För information om andra syrareducerade preparat (t.ex. H2 receptorantagonister och protonpumpshämmare), se Studier utförda med andra läkemedel.


KOSTTILLSKOTT

Multivitamintillskott

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Eftersom eltegravirs effekt i form av katjonkomplexbildning inte kan uteslutas när Stribild administreras samtidigt med multivitamintillskott, bör Stribild och multivitamintillskott adminiistreas med minst 4 timmars mellanrum.

ORALA ANTIDIABETIKA

Metformin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Kobicistat hämmar reversibelt MATE1 och koncentrationerna av metformin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med Stribild.

Noggrann patientövervakning och dosjustering av metformin rekommenderas till patienter som tar Stribild.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Metadon/Elvitegravir/kobicistat

Metadon:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ingen dosjustering krävs för metadon.

Metadon/Tenofovirdisoproxilfumarat

Metadon:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Tenofovir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Buprenorfin/Naloxon/

Elvitegravir/Kobicistat

Buprenorfin:

AUC: ↑ 35 %

Cmin: ↑ 66 %

Cmax: ↑ 12 %


Naloxon:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 28 %


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ingen dosjustering krävs för buprenorfin/naloxon.

ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

Norgestimat (0,180/0,215 mg en gång dagligen)/Etinylöstradiol (0,025 mg en gång dagligen)/

Elvitegravir (150 mg en gång dagligen)/kobicistat (150 mg en gång dagligen)4

Norgestimat:

AUC: ↑ 126 %

Cmin: ↑ 167 %

Cmax: ↑ 108 %

Etinylöstradiol:

AUC: ↓ 25 %

Cmin: ↓ 44 %

Cmax: ↔

Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av Stribild och ett hormonellt preventivmedel. Det hormonella preventivmedlet ska innehålla minst 30 µg etinylöstradiol och innehålla norgestimat som gestagen eller så ska patienterna använda en alternativ, tillförlitlig preventivmetod (se avsnitt Varningar och försiktighet och 4.6).

De långsiktiga effekterna av omfattande ökningar av gestagenexponering är okänd. Samtidig administrering av Stribild och orala antikonceptionsmedel som innehåller gestagener förutom norgestimat har inte studerats och skall därför undvikas.


ANTIARYTMIKA

Digoxin (0,5 mg enkel dos)/kobicistat (150 mg flera doser)

Digoxin:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 41 %

Digoxinnivåerna bör kontrolleras när digoxin kombineras med Stribild.

Disopyramid

Flekainid

Systemisk lidokain

Mexilitin

Propafenon

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av dessa antiarytmika kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Försiktighet är befogad och klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering med Stribild.

ANTIHYPERTENSIVA

Metoprolol

Timolol

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av betablockare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Klinisk övervakning rekommenderas och en dosminskning kan vara nödvändigt när dessa preparat administreras samtidigt med Stribild.

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av kalciumkanalblockerare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras samtidigt med Stribild.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Samtidig administrering med Stribild kan leda till minskad exponering av elvitegravir och/eller kobicistat och förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.

Alternativa endotelinreceptorantagonister kan övervägas.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av warfarin kan påverkas vid samtidig administrering med Stribild.

INR (international normalised ratio) bör kontrolleras vid samtidig administrering av Stribild. Fortsatta kontroller av INR ska ske under de första veckorna efter att behandlingen med Stribild upphört.

Dabigatran

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av dabigatran kan vara förhöjda vid samtidig administrering med Stribild.

Klinisk övervakning rekommenderas när dabigatran administreras samtidigt med P-gp-hämmare. Ett koagulationstest hjälper till att identifiera patienter med en ökad blödningsrisk på grund av ökad exponering för dabigatran.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin (200 mg två gånger dagligen)/Elvitegravir (150 mg en gång dagligen/Kobicistat (150 mg en gång dagligen) med nedsatt känslighet

Samtidig administrering av karbamazepin, en potent CYP3A- indu-cerare, kan signifikant minska plasmakon- centrationerna av kobicistat och elvitegravir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.


Karbamazepin:

AUC: ↑ 43 %

Cmin: ↑ 51 %

Cmax: ↑ 40 %


Elvitegravir:

AUC: ↓ 69 %

Cmin: ↓ 97 %

Cmax: ↓ 45 %


Kobicistat:

AUC: ↓ 84 %

Cmin: ↓ 90 %

Cmax: ↓ 72 %


Karbamazepin-10,11-epoxid:

AUC: ↓ 35 %

Cmin: ↓ 41 %

Cmax: ↓ 27 %

Samtidig administrering av Stribild med karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

INHALERAD BETAAGONIST

Salmeterol

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Samtidig administrering med Stribild kan leda till ökade plasmakoncentrationer av salmeterol, vilket förknippas med risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner.

Samtidig administrering av salmeterol och Stribild rekommenderas inte.

HMG CO-A-REDUKTASHÄMMARE

Rosuvastatin (10 mg enkel dos)/Elvitegravir (150 mg enkel dos)/Kobicistat (150 mg enkel dos)

Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔


Rosuvastatin:

AUC: ↑ 38 %

Cmin: N/A

Cmax: ↑ 89 %

Koncentrationerna av rosuvastatin är övergående förhöjda vid administrering med elvitegravir och kobicistat. Dosjusteringar är inte nödvändiga när rosuvastatin administreras med Stribild.

Atorvastatin

Pitavastatin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av atorvastatin och pitavastatin kan vara förhöjda vid administrering med elvitegravir och kobicistat.

Samtidig administrering av atorvastatin med Stribild rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses absolut nödvändig ska lägsta möjliga dos av atorvastatin administreras med noggrann säkerhetsövervakning.


Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av Stribild med pitavastatin.

Pravastatin

Fluvastatin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av HMG-CoA-reduktashämmare förväntas vara övergående förhöjda vid administrering med elvitegravir och kobicistat.

Dosjusteringar är inte nödvändiga vid administrering med Stribild.

Lovastatin

Simvastatin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.

Samtidig administrering av Stribild och lovastatin och simvastatin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


FOSFODIESTERAS TYP 5-(PDE 5)-HÄMMARE

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


PDE–5 hämmare metaboliseras primärt av CYP3A. Samtidig administrering med Stribild kan leda till ökade plasmakoncentrationer av sildenafil and tadalafil, vilket kan leda till biverkningar som förknippas med PDE–5–hämmare.

Samtidig administrering av Stribild och sildenafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension är kontraindicerad.


Försiktighet ska iakttas, t.ex. beaktande av dosreduktion, vid samtidig administrering av Stribild med tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension.


Vid behandling av erektil dysfunktion rekommenderas en enkel dos på max 25 mg sildenafil under 48 timmar, max 2,5 mg vardenafil under 72 timmar eller max 10 mg tadalafil under 72 timmar administreras samtidigt med Stribild.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

Trazodon

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av trazodon kan öka vid samtidig administrering med kobicistat.

Noggrann dostitrering av antidepressiva och övervakning av svaret på antidepressiva rekommenderas.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Koncentrationerna av dessa immunsuppressiva preparat kan vara ökad vid administrering med kobicistat.

Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering med Stribild.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Oralt administrerat midazolam

Triazolam

Zolpidem

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Midazolam och triazolam metaboliseras primärt via CYP3A. Samtidig administrering med Stribild kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, som förknippas med risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner.

Samtidig administrering av Stribild och midazolam (oralt administrerat) och triazolam är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Med andra sedativa/hypnotika kan dosreduktion vara nödvändig, och kontroll av koncentrationerna rekommenderas.

MEDEL MOT GIKT

Kolchicin

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Stribild.


Samtidig administrering med Stribild kan leda till ökade plasmakoncentrationer av detta läkemedel.

Dosreduktioner av kolchicin kan bli nödvändigt. Stribild ska inte administreras med kolchicin till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

1 När data från läkemedelsinteraktionsstudier var tillgängliga.

2 Dessa studier utfördes med ritonavir boostat elvitegravir.

3 Detta är läkemedel inom klassen för vilka likartade interaktioner kan förutsägas.

4 Studien utfördes med Stribild.

5 Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.



Studier utförda med andra läkemedel

Baserat på läkemedelsinteraktionsstudier utförda med komponenterna i Stribild har kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner varken observerats eller förväntats mellan komponenterna i Stribild och följande läkemedel: entecavir, famciklovir, famotidin, omeprazol, ribavirin och sertralin.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Fertila kvinnor / preventivmedel hos män och kvinnor

Vid användning av Stribild måste ett effektivt preventivmedel användas (se avsnitt Interaktioner).


Graviditet

Det finns inga eller begränsade kliniska data från användningen av Stribild i gravida kvinnor. En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 -1 000 graviditeter) tyder dock inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat.


Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter av elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat vad gäller graviditet, embryonal utveckling/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Preklinik).


Stribild ska användas under graviditet endast om den eventuella nyttan uppväger den eventuella risken.


Amning

Det är okänt om elvitegravir eller kobicistat utsöndras i bröstmjölk. Det har visats att emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att elvitegravir, kobicistat och tenofovir utsöndras i mjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat på nyfödda/spädbarn. Stribild ska därför inte användas under amning.


För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn.


Fertilitet

Inga humandata om effekten av Stribild på fertiliteten finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av elvitegravir, kobicistat, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om elvitegravir eller kobicistat utsöndras i bröstmjölk. Det har visats att emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att elvitegravir, kobicistat och tenofovir utsöndras i mjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat på nyfödda/spädbarn. Stribild ska därför inte användas under amning.


För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av Stribild på fertiliteten finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av elvitegravir, kobicistat, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten.


Fertila kvinnor/födelsekontroll hos män och kvinnor

Vid användning av Stribild måste ett effektivt preventivmedel användas (se avsnitt interaktioner).


Trafik

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med Stribild.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De oftast rapporterade biverkningar med möjligt eller troligt samband med Stribild i kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna patienter var illamående (16 %) och diarré (12 %) (poolade data från de kliniska fas 3-studierna GS-US-236-0102 och GS-US-236-0103, under 144 veckor).


Säkerhetsprofilen för Stribild hos virologiskt supprimerade vuxna patienter hämtad från studierna GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 och GS-US-236-0123 överensstämmer med säkerhetsprofilen för Stribild för behandlingsnaiva vuxna patienter till och med vecka 48. De oftast rapporterade biverkningarna av Stribild i kliniska studier på virologiskt supprimerade vuxna patienter var illamående (3 % i studie GS-US-236-0115 och 5 % i studie GS-US-236-0121) och trötthet (6 % i studie GS-US-236-0123).


Hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat har sällsynta fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som ibland leder till skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får Stribild (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Utsättande av behandling med Stribild hos patienter med samtidig hiv- och HBV infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningar av Stribild från de kliniska fas 3–studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 och biverkningar vid behandling med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat från kliniska studier och efter godkännande för försäljning, vid användning med andra antiretrovirala medel redovisas i tabell 2 nedan för varje organsystem och högsta observerade frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).


Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med Stribild baserad på erfarenhet från fas 3–studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 och biverkningar vid behandling med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat från kliniska studier och efter godkännande för försäljning, vid användning med andra antiretrovirala medel

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga:

neutropeni1

Mindre vanliga:

anemi1,2

Immunsystemet:

Vanliga:

allergisk reaktion1

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga:

hypofosfatemi1,3

Vanliga:

hyperglykemi1, hypertriglyceridemi1, nedsatt aptit

Mindre vanliga:

hypokalemi1,3

Sällsynta:

laktacidos1

Psykiatriska störningar:

Vanliga:

insomnia, onormala drömmar

Mindre vanliga:

suicidtankar och suicidförsök (hos patienter med historia med depression eller psykiatrisk sjukdom), depression

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga:

huvudvärk, yrsel


Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

diarré, kräkningar, illamående

Vanliga:

förhöjt amylas inklusive förhöjt pankreasamylas1, förhöjt serumlipas1, buksmärta, dyspepsia, förstoppning, utspänd buk1, flatulens

Mindre vanliga:

pankreatit1

Lever och gallvägar:

Vanliga:

förhöjda transaminaser1, hyperbilirubinemi1

Sällsynta:

leversteatos1, hepatit1

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga:

utslag

Vanliga:

vesikulobullösa hudutslag1, pustulösa hudutslag1, makulopapulösa hudutslag1, pruritus1, urtikaria1, missfärgning av huden (ökad pigmentering)1,2

Mindre vanliga:

angioödem1

Mukuloskeletala systemet och bindväv:

Mycket vanliga:

förhöjt kreatinkinas1

Mindre vanliga:

rabdomyolys1,3, muskelsvaghet1,3

Sällsynta:

osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som i sällsynta fall bidrar till frakturer)1,3,5, myopati1,3

Njurar och urinvägar:

Vanliga:

ökning av blodkreatinin4

Mindre vanliga:

njursvikt4, proximal renal tubulopati inklusive Fanconis syndrom, förvärvat4, proteinuri

Sällsynta:

akut tubulär nekros1, nefrit (inklusive akut interstitiell nefrit)1,5, nefrogen diabetes insipidus1

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga:

asteni1

Vanliga:

smärta1, trötthet

  1. Denna biverkning observerades inte i kliniska fas 3-studier för Stribild utan identifierades i kliniska studier eller efter godkännande för försäljning för emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat vid användning med andra antiretrovirala medel.

  2. Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till pediatriska patienter.

  3. Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxilfumarat i frånvaro av detta tillstånd.

  4. Se avsnitt Biverkninar. Beskrivning av valda biverkningar för mer information.

  5. Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för emitricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat men observerades inte i randomiserade, kontrollerade kliniska studier med emtricitabin på vuxna eller pediatriska patienter med hiv eller i randomiserade kontrollerade kliniska studier med tenofovirdisoproxilfumarat eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxilfumarat. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n = 1 563) eller tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).


Beskrivning av valda biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxilfumarat. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt Varningar och försiktighet).


I de kliniska studierna av Stribild under 144 veckor avbröt 13 (1,9 %) patienter i gruppen som fick Stribild (n = 701), och 8 (2,3 %) patienter i gruppen som fick ATV/r+FTC/TDF (n = 355) behandlingen med försöksläkemedel på grund av njurbiverkning. Av dessa behandlingsavbrott inträffade 7 i Stribild-gruppen och 1 i ATV/r+FTC/TDF-gruppen under de första 48 veckorna. De typer av njurbiverkningar som sågs med Stribild överensstämde med tidigare erfarenhet med tenofovirdisoproxilfumarat. Fyra (0,6 %) av försökspersonerna som fick Stribild uppvisade laboratorieresultat som överensstämde med proximal tubulopati som ledde till att Stribild sattes ut under de första 48 veckorna. Inga ytterligare fall av dysfunktion hos proximala renala tubuli rapporterades från vecka 48 till vecka 144. Två av de fyra försökspersonerna hade nedsatt njurfunktion (dvs. beräknad kreatininclearance under 70 ml/min) vid baseline. Laboratorieresultaten hos dess fyra försökspersoner med tecken på proximal tubulopati förbättrades utan kliniska konsekvenser vid utsättande av Stribild, men försvann inte helt hos alla försökspersoner. Tre (0,8 %) försökspersoner som fick ATV/r+FTC/TDF uppvisade laboratorieresultat som överensstämde med proximal tubulopati som ledde till att ATV/r+FTC/TDF sattes ut efter vecka 96 (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kobicistatkomponenten i Stribild har visat sig minska beräknad kreatininclearance till följd av hämning av renal tubulär sekretion av kreatinin utan att påverka glomerulär funktion. I studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 inträffade minskningar av kreatininclearance tidigt i behandlingen med Stribild. Därefter stabiliserades det. Den genomsnittliga förändringen av beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt Cockcroft-Gaults metod efter 144 veckors behandling var –14,0 ± 16,6 ml/min för Stribild, –1,9 ± 17,9 ml/min för EFV/FTC/TDF och –9,8 ± 19,4 ml/min för ATV/r+FTC/TDF.


Interaktion med didanosin

Stribild ska inte ges med andra antiretrovirala komponenter. Om Stribild initieras hos patienter som tidigare har tagit didanosin eller vid utsättande av Stribild och byte till en behandling som inkluderar didanosin kan mätbara plasmanivåer av didanosin och tenofovir förekomma under en kort period. Observera dessutom att samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin inte rekommenderas eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40–60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Studier med Stribild

Säkerheten för Stribild hos 50 hiv-1-infekterade behandlingsnaiva pediatriska patienter med en ålder på 12 till < 18 år utvärderades över 48 veckor i en öppen klinisk studie (GS-US-236-0112, se avsnitt Farmakodynamik). I denna studie var säkerhetsprofilen för Stribild liknande den för vuxna (se avsnitt Biverkninar, Sammanfattning av biverkningar i tabellform). Bland de 50 patienter som fick Stribild ökade genomsnittligt BMD från baslinjen till vecka 48 med + 0,68 % för ländryggen och med + 0,77 % för helkropp utom huvudet. Genomsnittliga förändringar av Z-värdena för BMD vid baslinjen (justerat för längd-ålder) var –0,09 för ländrygg och –0,12 för helkropp utom huvudet vid vecka 48.

Studier med emitricitabin

Utvärderingen av biverkningar relaterade till emtricitabin är baserad på erfarenhet från tre pediatriska studier (n=169) där behandlingsnaiva (n=123) och behandlingserfarna (n=46) pediatriska hiv-infekterade patienter med en ålder på mellan 4 månader och 18 år behandlades med emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala medel. Förutom de biverkningar som rapporterats för vuxna var anemi (9,5 %) och missfärgning av huden (31,8 %) mer vanligt förekommande i kliniska studierpediatriska patienter än på vuxna (se avsnitt Biverkninar Sammanfattning av biverkningar i tabellform).



Studier med tenofovirdisoproxilfumarat

Utvärdering av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxilfumarat är baserad på två randomiserade studier (studierna GS-US-104-0321 och GS-US-104-0352) på 184 hiv-1-infekterade pediatriska patienter (med en ålder på 2 till < 18 år) som fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (n=93) eller placebo/aktiv komparator (n=91) i kombination med andra antiretrovirala medel under 48 veckor (se avsnitt Farmakodynamik). Observerade biverkningar hos pediatriska patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat överensstämde med de som observerades i kliniska studier av tenofovirdisoproxilfumarat hos vuxna (se avsnitt Biverkninar Sammanfattning av biverkningar i tabellform samt avsnitt Farmakodynamik).


Minskning av BMD har rapporterats för pediatriska patienter. Hos hiv-1-infekterade ungdomar (med en ålder på 12 till < 18 år) var de observerade Z-värdena för BMD hos patienter som fått tenofovirdisoproxilfumarat lägre än hos patienter som fått placebo. Hos hiv-1-infekterade barn (med en ålder på 2 till 15 år) var de observerade Z-värdena för BMD hos patienter som bytte till tenofovirdisoproxilfumarat lägre än hos patienter som kvarstod på en regim innehållande stavudin eller zidovudin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


I studie GS-US-104-0352 exponerades 89 pediatriska patienter med en genomsnittlig ålder på 7 år (intervall 2 till 15 år) för tenofovirdisoproxilfumarat under i genomsnitt 313 veckor. Fyra av de 89 patienterna sattes ut på grund av biverkningar som överensstämde med proximal renal tubulopati. Sju patienter hade värden för beräknad glomerulär filtrationshastighet (GFR) mellan 70 och 90 ml/min/1,73 m2. Bland dem var det två patienter som upplevde en kliniskt signifikant sänkning av beräknad GFR under behandlingen, vilken förbättrades efter utsättning av behandling med tenofovirdisoproxilfumarat.


Otillräckliga data avseende säkerhet finns tillgängliga för barn under 12 års ålder. Stribild rekommenderas inte till denna population (se avsnitt Dosering).



Andra särskilda populationer

Äldre

Stribild har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Stribild (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom tenofovirdisoproxilfumarat kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med Stribild (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). vändning av Stribild rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling

Hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion har kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit uppträtt efter utsättande av behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt Biverkninar) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.


Det finns ingen specifik antidot mot Stribild. Eftersom elvitegravir och kobicistat i hög grad är bundna till plasmaproteiner är det inte sannolikt att elvitegravir och kobicistat i signifikant omfattning försvinner med hemodialys eller peritonealdialys. Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Elvitegravir är en hiv–1–integrashämmare (INSTI). Integras är ett hiv–1–kodat enzym som kräver virusreplikation. Hämning av integras förhindrar integration av hiv–1–DNA till arvsmassan i värdens DNA och blockerar bildandet av hiv–1–provirus och spridning av virusinfektion.


Kobicistat är en selektiv mekanismbaserad hämmare av subfamiljen CYP3A av cytokrom P450. Hämning av CYP3A medierad metabolism via kobicistat ökar den systemiska exponeringen av CYP3A substrat, t.ex. elvitegravir, när biotillgängligheten är begränsad och halveringstiden är förkortad av CYP3A beroende metabolism.


Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har aktivitet som är specifik för humant immunbristvirus (hiv–1 och hiv–2) och hepatit B-virus.


Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv–1 omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.


Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.


Antiviral aktivitet in vitro

De dubbla läkemedelskombinationerna och de tredubbla kombinationerna av elvitegravir, emtricitabin och tenofovir uppvisade synergistisk aktivitet i cellodling. Antiviral synergi kvarstod för elvitegravir, emtricitabin och tenofovir vid test i närvaro av kobicistat. Ingen antagonism observerades för någon av dessa kombinationer.


Elvitegravirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv–1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, monocyt /makrofagceller och lymfocyter i perifert blod och värden för 50 % effektiv koncentration (EC50) låg i intervallet 0,02–1,7 nM. Elvitegravir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv–1–subtyperna A, B, C, D, E, F, G och O (EC50–värden i intervallet 0,1–1,3 nM) och aktivitet mot hiv–2 (EC50 0,53 nM).


Kobicistat har ingen detekterbar anti-hiv-aktivitet och varken motverkar eller ökar de antivirala effekterna av elvitegravir, emtricitabin eller tenofovir.


Emtricitabins antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv–1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, MAGI-CCR5–cellinjen, och mononukleära celler i perifert blod. EC50 värdet för emtricitabin låg i intervallet 0,0013–0,64 μM. Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv–1–subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC50 värden i intervallet 0,007–0,075 μM) och uppvisade stamspecifik aktivitet mot hiv–2 (EC50 värden i intervallet 0,007–1,5 μM).


Tenofovirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv–1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, primära monocyt /makrofagceller och lymfocyter i perifert blod. EC50 värdet för tenofovir låg i intervallet 0,04–8,5 μM. Tenofovir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv–1–subtyperna A, B, C, D, E, F, G och O (EC50–värden i intervallet 0,5–2,2 µM) och stamspecifik aktivitet mot hiv–2 (EC50–värden i intervallet 1,6–5,5 µM).


Resistens

I cellodling

Resistens mot emtricitabin eller tenofovir har observerats in vitro och hos hiv–1 från vissa patienter till följd av M184V- eller M184I substitution som leder till resistens mot emtricitabin i omvänt transkriptas eller K65R substitution som leder till resistens mot tenofovir i omvänt transkriptas. Dessutom har K70E-substitution i hiv-1 omvänt transkriptas selekterats kliniskt av tenofovirdisoproxilfumarat och leder till en svagt reducerad känslighet mot abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin.


Emtricitabinresistenta virus med M184V/I substitutionen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin. K65R-substitutionen kan även selekteras av abakavir, stavudin och didanosin, och resulterar i reducerad känslighet för dessa medel samt lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas hos patienter med hiv–1 som har stammar med K65R-substitutionen.


Patienter med hiv–1 vilkas uttryck omfattade tre eller fler tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat.


Hiv–1–isolat med nedsatt känslighet mot elvitegravir har selekterats i cellodling. Nedsatt känslighet mot elvitegravir förknippades oftast med integrassubstitutionerna T66I, E92Q och Q148R. Ytterligare integrassubstitutioner observerades i urval i cellodling, t.ex.H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q och R263K. Hiv 1 med de raltegravirselekterade substitutionerna T66A/K, Q148H/K och N155H uppvisade korsresistens mot elvitegravir.De primära mutationerna för raltegravir/elvitegravir påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som enskilda mutationer, och förekomst av ytterligare sekundära mutationer (förutom Q148), resulterar inte heller i relevanta förändringar i experiment med lägesspecifika mutanter.


Ingen utveckling av resistens mot kobicistat kan påvisas hos hiv–1 in vitro på grund av dess avsaknad av antiviral aktivitet.


Omfattande korsresistens observerades mellan de flesta elvitegravirresistanta hiv–1–isolat och raltegravir och mellan emtricitabinresistanta isolat och lamivudin. Patienter med behandlingssvikt med Stribild och som hade hiv–1 med utvecklade Stribild resistenssubstitutioner, hade stammar av virus som var fortsatt känsliga mot alla PI-, NNRTI- och de flesta NRTI-preparat.


Behandlingsnaiva patienter

I en poolad analys av patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare som fick Stribild i fas 3–studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 till vecka 144 utfördes genotypning på plasma hiv–1 isolat från alla patienter med bekräftad virologisk svikt eller som hade hiv–1–RNA > 400 kopior/ml vid virologisk svikt, vid vecka 48, vecka 96, vecka 144 eller vid den tidpunkt då behandlingen med försöksläkemedlet sattes ut i förtid. Från vecka 144 observerades utveckling av en eller fler primära substitutioner som förknippades med elvitegravir-, emtricitabin- eller tenofovirresistens i hiv–1 hos 18 av de 42 patienterna med bedömningsbara genotypdata från parade baseline-isolat och isolat från behandlingssvikt för Stribild (2,6 %, 18/701 patienter). Av de 18 patienter som utvecklade virusresistens inträffade 13 fram till vecka 48. 3 inträffade mellan vecka 48 och vecka 96 och 2 inträffade mellan vecka 96 och vecka 144 med behandling. De substitutioner som utvecklades var M184V/I (n = 17) och K65R (n = 5) i omvänt transkriptas och E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) och T97A (n = 1) i integras. Andra substitutioner i integras som uppkom i tillägg till primär INSTI-resistenssubstitution, vardera i enskilda fall, var H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q och G163R. De flesta patienter som utvecklade resistenssubstitutioner mot elvitegravir utvecklade resistenssubstitutioner mot både emtricitabin och elvitegravir. I fenotypanalyser av isolat från patienter i resistensanalyspopulationen hade 13 patienter (31 %) hiv–1–isolat med nedsatt känslighet för elvitegravir, 17 patienter (40 %) hade nedsatt känslighet för emtricitabin och 2 patienter (5 %) hade nedsatt känslighet för tenofovir.


I studie GS-US–236–0103, hade 27 patienter behandlade med Stribild hiv–1 med den NNRTI-associerade K103N substitutionen i omvänt transkriptas vid baseline och virologisk framgång (82% vecka 144) liknande den hos den totala populationen (78 %). Ingen resistens mot elvitegravir, emtricitabin eller tenofovir utvecklades i deras hiv–1.


Hos virologiskt supprimerade patienter

Ingen resistens mot Stribild noterades i kliniska studier på virologiskt supprimerade patienter som bytte från en behandling innehållande en ritonavir-boostad proteashämmare (PI+RTV) (studie GS-US-236-0115), en NNRTI (studie GS-US-236-0121) eller raltegravir (RAL) (studie GS-US-236-0123).


Tjugo patienter från dessa studier som bytte till Stribild hade den NNRTI-associerade K103N-substitutionen i sin historiska genotyp före start av initial antiretroviral terapi. Arton av dessa 20 patienter förblev virologiskt supprimerade till och med vecka 48. På grund av protokollöverträdelse avbröt två patienter med historiska K103N-substitutioner studien i förtid med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml.


Klinisk erfarenhet

Effekten av Stribild hos hiv-1-infekterade, behandlingsnaiva vuxna patienter är baserad på analysen av 144–veckorsdata från de två randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3-studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 (n = 1 408). Effekten av Stribild hos hiv-1-infekterade virologiskt supprimerade vuxna patienter är baserad på analyserna av 48-veckorsdata från två randomiserade, öppna studier (studie GS-US-236-0115 och GS-US-236-0121) och en öppen studie med en grupp (studie GS-US-236-0123) (n = 910; 628 som fick Stribild).


Behandlingsnaiva hiv–1–infekterade vuxna patienter

I studien GS-US–236–0102 fick hiv–1–infekterade vuxna behandlingsnaiva patienter behandling med Stribild en gång dagligen eller behandling en gång dagligen med en fast doskombination av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF). I studien GS-US–236–0103 fick hiv–1–infekterade vuxna behandlingsnaiva patienter behandling med Stribild eller ritonavir-boostat atazanavir (ATV/r) plus en fast doskombination av emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) en gång dagligen. Den virologiska svarsfrekvensen utvärderades för båda behandlingsgrupperna vecka 48. Virologiskt svar definierades som en uppnådd ej detekterbar virusbelastning (< 50 hiv–1–RNA kopior/ml, shapshotanalys).


Baseline-egenskaperna och behandlingsresultaten för de båda studierna GS-US–236– 0102 och GS-US–236–0103 visas i tabell 3 respektive tabell 4.


Tabell 3: Demografiska egenskaper och baseline-egenskaper för hiv-1-infekterade vuxna behandlingsnaiva patienter i studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103

Studie GS-US–236–0102

Studie GS-US–236–0103

 

Stribild

n = 348

EFV/FTC/TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/TDF

n = 355

Demografiska karakteristika

Genomsnittsålder, år (intervall)

38,0

(18–67)

38,0

(19–72)

Kön

  

Man

89 %

90 %

Kvinna

11 %

10 %

Etnicitet

  

Vit

63%

74%

Svart/afroamerikansk

28%

17 %

Asiatisk

2 %

5 %

Övriga

7 %

4 %

Sjukdomskarakteristika vid baselinea

Genomsnittsvärde för hiv–1–RNA (intervall) log10 kopior/ml i plasma vid baseline

4,8

(2,6–6,5)

4,8

(1,7–6,6)

Procentandel patienter med virusbelastning > 100 000 kopior/ml

33

40

Genomsnittsvärde för antal CD4+-celler (intervall), x 106 celler/l vid baseline

386

(3–1 348)

370

(5–1 132)

Procentandel patienter med CD4+-celltal < 200 celler/mm3

13

13

a Patienterna stratifierade efter hiv–1–RNA vid baseline i båda studierna.


Tabell 4: Virologiska resultat av randomiserad behandling i studierna GS-US–236–0102 och GS-US–236–0103 vid vecka 48 (snapshotanalys)a och vecka 144b

Vecka 48

Vecka 144

 

Studie GS-US–236–0102

Studie GS-US–236–0103

Studie GS-US–236–0102

Studie GS-US–236–0103

 

Stribild

n = 348

EFV/FTC/TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/TDF

n = 355

Stribild

n = 348

EFV/FTC/TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r + FTC/TDF

n = 355

Virologisk framgång

Hiv–1 RNA < 50 kopior/ml

88 %

84 %

90%

87 %

80 %

75%

78 %

75%

Behandlingsskillnad

3,6 % (95 % KI = –1,6 %, 8,8 %)

3,0% (95 % KI = –1,9 %, 7,8 %)

4,9% (95 % KI = –1,3 %, 11,1%)

3,1% (95 % KI = –3,2 %, 9,4%)

Virologisk sviktc

7 %

7 %

5 %

5 %

7%

10%

8%

7%

Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48 eller 144

        

Utsättande av försöksläkemedel på grund av biverkning eller dödsfalld

3 %

5 %

3 %

5 %

6%

8%

6%

8%

Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv–1–RNA < 50 kopior/mle

2 %

3 %

2 %

3%

5%

7%

8%

9%

Avsaknad av data under fönsterperioden men på försöksläkemedel

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%


a Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 309 till och med 378.

b Fönsterperioden vecka 144 omfattar dag 967 till och med 1050.

c Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48 eller vecka 144, patienter som avbröt tidigt på grund avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

d Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till inga virologiska data om behandling under det specificerade fönsterperioden.

e Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning osv.


Stribild uppfyllde noninferiority kriterierna vad avser resultatet hiv–1–RNA < 50 kopior/ml vid jämförelse med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat och vid jämförelse med atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat.


I studie GS-US–236–0102 var den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler vid vecka 48 239 celler/mm3 hos patienter behandlade med Stribild och 206 celler/mm3 hos patienter behandlade med EFV/FTC/TDF. Vecka 144 var den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler 321 celler/mm3 hos patienter behandlade med Stribild och 300 celler/mm3 hos patienter behandlade med EFV/FTC/TDF.I studie GS-US–236–0103 var den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler vid vecka 48 207 celler/mm3 hos patienter behandlade med Stribild och 211 celler/mm3 hos patienter behandlade med ATV/r + FTC/TDF. Vecka 144 var den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler 280 celler/mm3 hos patienter behandlade med Stribild och 293 celler/mm3 hos patienter behandlade med ATV/r +FTC/TDF.


Virologiskt supprimerade hiv-1-infekterade patienter

I studie GS-US-236-0115 och studie GS-US-236-0121 måste patienterna stå på antingen sin första eller andra antiretrovirala behandling utan tidigare virologisk svikt, fick inte ha någon aktuell eller tidigare anamnesresistens mot Stribilds antiretrovirala komponenter och måste ha varit supprimerade på en PI+RTV eller en NNRTI i kombination med FTC/TDF (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) i minst sex månader före screening. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att antingen byta till Stribild eller stå kvar på den antiretrovirala behandlingen vid baseline (SBR) i 48 veckor. I studie GS-US-236-0115 var frekvenserna av virologisk framgång: Stribild 93,8% (272 av 290 patienter; SBR 87,1% (121 av 139 patienter). Den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler vid vecka 48 var 40 celler/mm3 hos patienter behandlade med Stribild och 32 celler/mm3 hos patienter behandlade med PI+RTV+FTC/TDF. I studie GS-US-236-0121 var frekvenserna av virologisk framgång: Stribild 93,4% (271 av 290 patienter) och SBR 88,1% (126 av 143 patienter). Den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler vid vecka 48 var 56 celler/mm3 hos patienter behandlade med Stribild och 58 celler/mm3 hos patienter behandlade med NNRTI+FTC/TDF.


I studie GS-US-236-0123 var kravet att patienterna tidigare endast hade fått RAL i kombination med FTC/TDF som första antiretrovirala behandling i minst sex månader. Patienterna måste ha varit stabilt supprimerade i minst sex månader före inskrivning i studien, fick inte ha någon aktuell eller tidigare anamnesresistens mot Stribilds antiretrovirala komponenter och måste ha hiv-1-RNA < 50 kopior/ml vid screening. Samtliga 48 patienter som fick minst en dos Stribild förblev supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) till och med vecka 48. Den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+-celler vid vecka 48 var 23 celler/mm3.


Pediatrisk population

Studier med Stribild

Effekt och säkerhet för Stribild hos hiv-1-infekterade behandlingsnaiva pediatriska patienter med en ålder på 12 till mindre än 18 år är baserade på analyser av 48 veckors data från den öppna enkelgruppsstudien GS-US-236-0112 (n=50). Genomsnittlig ålder var 15 år (intervall 12–17), 70 % var män, 68 % svarta, 28 % asiater. Det genomsnittliga plasmavärdet för hiv-1-RNA vid baslinjen var 4,60 log10 kopior/ml, genomsnittligt antal CD4+-celler var 399 celler/mm3 (intervall 133–734) och genomsnittlig procentandel CD4+ var 20,9 % (intervall 4,5 %–41,1 %). Tjugo procent hade plasmavärden för hiv-1-RNA > 100 000 kopior/ml vid baslinjen.


Vid vecka 48 hade 44 av 50 (88 %) unga patienter som behandlats med Stribild uppnått hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och 4 uppnådde HIV-1 RNA ≥50 kopior/ml; 1 patient hade upphört att ta studieläkemedlet och 1 hade inga virologiska data vid vecka 48. Den genomsnittliga minskningen av hiv-1-RNA var –3,16 log10 kopior/ml och den genomsnittliga ökningen av antalet CD4+-celler var 229 celler/mm3. Ingen utveckling av resistens mot Stribild kunde detekteras till och med vecka 48.


Studier med emtricitabin

Hos spädbarn och barn äldre än 4 månader uppnådde eller bibehöll majoriteten av patienterna som tog emtricitabin fullständig suppression av plasmavärdet för hiv-1-RNA under 48 veckor (89 % uppnådde ≤ 400 kopior/ml och 77 % uppnådde ≤50 kopior/ml.


Studier med tenofovirdisoproxilfumarat

I studien GS-US-104-0321 behandlades 87 hiv-1-infekterade behandlingserfarna patienter med en ålder på 12 till < 18 år med tenofovirdisoproxilfumarat (n=45) eller placebo (n=42) i kombination med en optimerad bakgrundsregim (OBR) under 48 veckor. Beroende på begränsningar i studien kunde ingen fördel påvisas för tenofovirdisoproxilfumarat över placebo baserat på plasmavärden för hiv-1-RNA vid vecka 24.


För patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo var genomsnittligt Z-värde för BMD ländrygg –1,004 respektive –0,809 och genomsnittligt Z-värde för BMD helkropp –0,866 respektive –0,584 vid baslinjen. Genomsnittliga förändringar vid vecka 48 (slutet av den dubbelblinda fasen) var –0,215 respektive –0,165 i Z-värdet för BMD ländrygg, och –0,254 respektive –0,179 i Z-värdet för BMD helkropp för tenofovirdisoproxilfumaratgruppen respektive placebogruppen. Den genomsnittliga ökningsfrekvensen av BMD var mindre i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen jämfört med placebogruppen. Vid vecka 48 hade sex ungdomar i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och en ungdom i placebogruppen en signifikant förlust av BMD i ländryggen (definierad som > 4 % förlust). Bland de 28 patienter som fick 96 veckors behandling med tenofovirdisoproxilfumarat sjönk Z-värdena för BMD med –0,341 för ländrygg och –0,458 för helkropp.

I studie GS-US-104-0352 randomiserades 97 behandlingserfarna patienter med en ålder på 2 till < 12 år och stabil virologisk suppression med regimer innehållande stavudin eller zidovudin till att antingen ersätta stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat (n=48) eller fortsätta med sin ursprunglia regim (n=49) under 48 veckor. Vid vecka 48 hade 83 % av patienterna i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 92 % av patienterna i behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin koncentrationer av hiv-1-RNA < 400 kopior/ml. Skillnaden i andelen patienter som upprätthöll < 400 kopior/ml vid vecka 48 påverkades i första hand av det större antalet avbrutna behandlingar i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat. Efter exklusion av saknade data var det 91 % av patienterna i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat och 94 % av patienterna i behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin som hade koncentrationer av hiv-1-RNA < 400 kopior/ml vid vecka 48.


Minskning av BMD har rapporterats för pediatriska patienter. För patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat respektive stavudin eller zidovudin var genomsnittligt Z-värde för BMD ländrygg –1,034 respektive –0,498 och genomsnittligt Z-värde för BMD helkropp –0,471 respektive –0,386 vid baslinjen. Genomsnittliga förändringar vid vecka 48 (slutet av den randomiserade fasen) var 0,032 respektive 0,087 i Z-värdet för BMD ländrygg, och –0,184 respektive –0,027 i Z-värdet för BMD helkropp för tenofovirdisoproxilfumaratgruppen respektive gruppen med stavudin eller zidovudin. Genomsnittsfrekvensen för benökning vid vecka 48 var likartad för behandlingsgrupperna som fått tenofovirdisoproxilfumarat respektive stavudin eller zidovudin. Den totala benökningen var mindre i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat jämfört med behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin. En patient som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat och ingen patient som behandlades med stavudin eller zidovudin upplevde en signifikant (> 4 %) förlust i BMD ländrygg vid vecka 48. Z-värdena för BMD sjönk med –0,012 för ländrygg och med –0,338 för helkropp hos de 64 patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat under 96 veckor. Z-värden för BMD justerades inte för längd eller kroppsvikt.


I studie GS-US-104-0352 var det 4 av 89 patienter som exponerats för tenofovirdisoproxilfumarat som ställdes ut på grund av biverkningar som överensstämde med proximal renal tubulopati (genomsnittlig exponering för tenofovirdisoproxilfumarat var 104 veckor).


Säkerhet och effekt för Stribild för barn under 12 års ålder har inte fastställts (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administrering av Stribild med föda till hiv–1–infekterade patienter observerades maximala plasmakoncentrationer 4 timmar efter dosering för elvitegravir, 3 timmar efter dosering för kobicistat, 3 timmar efter dosering för emtricitabin och 2 timmar efter dosering för tenofovir efter den snabba omvandlingen av tenofovirdisoproxilfumarat. Genomsnittligt Cmax, AUCtau respektiveCtrough (genomsnitt ± SD) vid steady-state efter flera doser av Stribild till hiv–1–infekterade patienter var 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml och 0,45 ± 0,26 µg/ml för elvitegravir, vilket ger en hämmande kvot på cirka 10 (kvoten Ctrough : proteinbindingsjusterat IC95 för vildtyp hiv–1–virus). Motsvarande genomsnittligt Cmax, AUCtau respektive Ctrough (genomsnitt ± SD) vid steady-state var 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/m och 0,05 ± 0,13 µg/ml för kobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml och 0,14 ± 0,25 µg/ml för emtricitabin och 0,45 ± 0,16 µg/mL, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml och 0,1 ± 0,08 µg/ml för tenofovir.


I förhållande till fasta ledde administrering av Stribild med en lätt måltid (cirka 373 kcal, 20 % fett) eller en fettrik måltid (cirka 800 kcal, 50 % fett) till ökade exponeringar av elvitegravir och tenofovir. För elvitegravir ökade Cmax och AUC med 22 % respektive 36 % med en lätt måltid och 56 % respektive 91 % med en fettrik måltid. Cmax och AUC för tenofovir ökade med 20 % respektive 25 % med en lätt måltid medan Cmax var opåverkat och AUC ökade med 25 % med en fettrik måltid. Kobicistatexponeringar påverkades inte av en lätt måltid och även om en liten minskning på 24 % respektive 18 % sågs för Cmax respektive AUC med en fettrik måltid, observerades ingen förändring av dess läkemedelsförstärkande effekt på elvitegravir. Emtricitabinexponeringar påverkades inte av en lätt eller fettrik måltid.


Distribution

Elvitegravir är till 98–99 % bundet till humana plasmaproteiner och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentration över intervallet 1 ng/ml till 1 600 ng/ml. Genomsnittlig plasma:blod koncentrationskvot var 1,37. Kobicistat är till 97–98 % bundet till humana plasmaproteiner och genomsnittlig plasma:blod-kvot för läkemedelskoncentrationen var 2.


Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin och tenofovir till cirka 1 400 ml/kg respektive 800 ml/kg. Efter oral administrering av emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat distribueras emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen. Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Vid maximala plasmakoncentrationer var genomsnittlig plasma: blod-kvot för läkemedelskoncentrationen cirka 1,0 och genomsnittlig sperma: plasma-kvot för läkemedelskoncentrationen var cirka 4,0. Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 µg/ml.


Metabolism

Elvitegravir genomgår oxidativ metabolism via CYP3A (huvudväg) och glukuronidering via UGT1A1/3 enzymer (mindre väg). Efter oral administrering av boostat [14C]elvitegravir, var elvitegravir den dominerande typen i plasma, motsvarande cirka 94 % av den cirkulerande radioaktiviteten. Aromatisk och alifatisk hydroxilerings- eller glukuronideringsmetaboliter finns i mycket låga nivåer, visar mycket låg anti-hiv-aktivitet och bidrar inte till den totala antivirala aktiviteten hos elvitegravir.

Kobicistat metaboliseras via CYP3A- och/eller CYP2D6 medierad oxidering och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [14C]kobicistat var 99 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma oförändrat kobicistat.


In vitro-studier indikerar att emtricitabin inte är en hämmare av humana CYP450 enzymer. Efter administrering av [14C]emtricitabin återfanns hela dosen av emtricitabindosen i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). 13 % av dosen återfanns i urinen som tre förmodade metaboliter. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’ sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (cirka 4 % av dosen). Inga andra metaboliter kunde identifieras.


In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir är substrat för CYP450 enzymerna. Dssutom, vid koncentrationer som var betydligt högre (cirka 300 gånger högre) än de som observerats in vivo hämmade tenofovir in vitro inte läkemedelsmetabolism medierad av någon av de viktiga humana CYP450 isoformer är inblandade i läkemedelsmetabolism (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat hade ingen effekt på någon av CYP450 isoformerna, förutom CYP1A1/2, för vilken en liten (6 %) men statistiskt signifikant minskning av metabolismen av CYP1A1/2–substrat observerades.


Eliminering

Efter oral administrering av [14C]elvitegravir/ritonavir återfanns 94,8 % av dosen i faeces vilket överensstämmer med den hepatobiliära elimineringen av elvitegravir; 6,7 % av den administrerade dosen återfanns i urinen. Medianvärdet för terminal halveringstid i plasma för elvitegravir efter administrering av Stribild är cirka 12,9 timmar.


Efter oral administrering av [14C]kobicistat återfanns 86 % och 8,2 % av dosen i faeces respektive urin. Medianvärdet för terminal halveringstid i plasma för kobicistat efter administrering av Stribild är cirka 3,5 timmar och de cobocistatassocierade exponeringarna ger ett Ctrough för elvitegravir som är 10 gånger högre än proteinbindningsjusterat IC95 för vildtyp hiv–1–virus.


Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av emtricitabin cirka 10 timmar.


Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem (human organic anion transporter [hOAT1]) med cirka 70–80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i medeltal cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i elimineringen av tenofovir. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av tenofovir cirka 12–18 timmar.


Äldre

Elvitegravirs, kobicistats, emtricitabins och tenofovirs farmakokinetik har inte utvärderats hos äldre (över 65 år).


Kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av kön har identifierats för kobicistat boostat elvitegravir, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat.


Etnicitet

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av etnicitet har identifierats för kobicistat-boostat elvitegravir, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat.


Pediatrisk population

Exponeringen för elvitegravir och tenofovir hos pediatriska patienter med en ålder på 12 till < 18 år som fick Stribild i GS-US-236-0112 ökades med 30 % respektive 37 %, jämfört med tidigare vuxna kontrollpatienter. Exponering för tenofovir var i samma intervall som observerats för regimer innehållande TDF och boostrad proteashämmare. Exponeringen för kobicistat och emtricitabin hos pediatriska patienter med en ålder på 12 till < 18 år var likartad den uppnådda exponeringen hos vuxna.

Elvitegravirs eller kobicistats farmakokinetik hos pediatriska patienter < 12 års ålder är inte helt fastställd .


Nedsatt njurfunktion

En studie av farmakokinetiken för kobicistat boostat elvitegravir utfördes på icke hiv1 infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min). Inga kliniskt relevanta skillnader i elvitegravirs eller kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med gravt nedsatt njurfunktion och friska frivilliga. Ingen dosjustering är nödvändig för elvitegravir eller kobicistat för patienter med nedsatt njurfunktion. Emtricitabins och tenofovirs farmakokinetik är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min eller terminal njursvikt som kräver dialys var Cmax och AUC för emtricitabin och tenofovir förhöjda (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Både elvitegravir och kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie av farmakokinetiken för kobicistat-boostat elvitegravir utfördes på icke HIV1 infekterade patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Inga kliniskt relevanta skillnader i elvitegravirs eller kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med måttligt nedsatt funktion och friska frivilliga. Ingen dosjustering är nödvändig för elvitegravir eller kobicistat för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av gravt nedsatt leverfunkton på farmakokinetiken för elvitegravir eller kobicistat har inte studerats. Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Emtricitabin metaboliseras dock inte signifikant via leverenzymer, så effekten av nedsatt leverfunktion bör vara begränsad. Kliniskt relevanta förändringar av tenofovirs farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte observerats. Således krävs ingen dosjustering av tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Emtricitabins och tenofovirdisoproxilfumarats farmakokinetik har inte helt utvärderats hos patienter med samtidig infektion med hepatit B- och/eller C-virus. Begränsade data från en populationsfarmakokinetisk analys (n = 24) tyder på att samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för rilpivirin av boostat elvitegravir.

Prekliniska uppgifter

Elvitegravir var negativt i ett bakteriellt mutagenicitetstest (Ames test) in vitro och negativt i en mikrokärnanalys in vivo på råtta vid doser upp till 2 000 mg/kg. I ett kromosomavvikelsetest in vitro var elvitegravir negativt med metabol aktivering, men ett tvetydigt svar observerades utan aktivering.


Kobicistat var inte mutagent eller klastogent i vanliga genotoxicitetsanalyser. Ex vivo studier på kanin och in vivo studier på hund tyder på att kobicistat har en liten potential för QT-förlängning, kan leda till en lätt förlängning av PR-intervallet och minska vänsterkammarfunktionen vid koncentrationer som är minst 11 gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 150 mg dagligen. I en human klinisk studie på 35 friska frivilliga indikerade ekokardiogram vid baseline och efter administrering av 150 mg kobicistat en gång dagligen i minst 15 dagar ingen kliniskt signifikant förändring av vänsterkammarfunktionen.


Reproduktionstoxikologiska studier på råtta och kanin med kobicistat visade inga effekter på parning, fertilitet, dräktighet eller fosterparametrar. Ökad postimplantationsförlust och minskad fostervikt observerades hos råtta och var associerade med signifikanta minskningar av maternell kroppsvikt med 125 mg/kg/dag.


Långsiktiga karcinogenicitetsstudier med oralt elvitegravir and kobicistat visade ingen karcinogen potential hos mus och råtta.


Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Gängse studier avseende tenofovirdisoproxilfumarats säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Fynd i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar förändringar i njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad mineraltäthet i skelettet (råttor och hundar). Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxilfumarat reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.


De aktiva substanserna elvitegravir, kobicistat och tenofovirdisoproxilfumarat är beständiga i miljön.

Innehåll

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg elvitegravir, 150 mg kobicistat, 200 mg emtricitabin och 245 mg tenofovirdisoproxil (motsvarande 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir).


Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 10,9 mg laktos (som monohydrat).


Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa

Laktos (som monohydrat)

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Silikondioxid

Natriumlaurylsulfat


Filmdragering

Indigokarmin (E132)

Makrogol 3350 (E1521)

Polyvinylalkhol (delvis hydrolyserad) (E1203)

Talk (E553B)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut flaskan väl.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg Gröna kapselformade, filmdragerade tabletter med dimensionerna 20 mm x 10 mm, präglade på ena sidan med ”GSI” och på andra sidan med siffran ”1” omgiven av en fyrkantig ruta.
30 tablett(er) burk (fri prissättning), EF

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  150 mg/150 mg/200 mg/245 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av