Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Eliquis

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bristol-Myers Squibb

Filmdragerad tablett 5 mg
(Rosa, ovala tabletter med 894 präglat på ena sidan och 5 på den andra sidan.)

Direkt faktor Xa-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AF02
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 10/2017.

Indikationer

Profylax av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), ålder ≥ 75 år, hypertoni, diabetes mellitus, symtomatisk hjärtsvikt (NYHA-klass ≥ II).


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), och profylax av recidiverande DVT och LE hos vuxna (se Varningar och försiktighet beträffande hemodynamiskt instabila patienter med lungemboli).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne

  • Pågående kliniskt signifikant blödning.

  • Leversjukdom associerad med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk (se Farmakokinetik).

  • Händelse eller tillstånd som bedöms som en betydande riskfaktor för större blödning. Detta kan inkludera pågående eller nyligen inträffad gastrointestinal ulceration, förekomst av maligna neoplasmer med hög blödningsrisk, nyligen inträffad hjärn- eller ryggradsskada, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen inträffad intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskuläraneurysm eller omfattande intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.

  • Samtidig behandling med något annat antikoagulantium såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin m fl), heparinderivat (fondaparinux m fl), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, dabigatran m fl) förutom vid särskilda omständigheter under byte av antikoagulationsbehandling (se Dosering) eller då UFH ges i doser nödvändiga för att bibehålla en central ven- eller artärkateter öppen. (se Interaktioner).

Dosering


Profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF)

Den rekommenderade dosen av apixaban är 5 mg oralt två gånger dagligen.


Dosreduktion

För patienter med NVAF och som uppfyller minst två av följande kriterier, är den rekommenderade dosen av apixaban 2,5 mg oralt två gånger dagligen: ålder ≥ 80 år, kroppsvikt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l).


Långtidsbehandling rekommenderas.


Behandling av DVT och LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE)

Rekommenderad dos av apixaban för behandling av akut DVT och behandling av LE är 10 mg taget peroralt två gånger dagligen under de första 7 dagarna följt av 5 mg två gånger dagligen. I enlighet med tillgängliga medicinska riktlinjer ska kortvarig behandling (minst 3 månader) vara baserad på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången operation, trauma, immobilisering).


Rekommenderad dos av apixaban som profylax av recidiverande DVT och LE är 2,5 mg taget peroralt två gånger dagligen. När profylax av recidiverande DVT och LE är indicerad, ska dosen 2,5 mg två gånger dagligen sättas in efter slutförd 6-månadersbehandling med apixaban 5 mg två gånger dagligen eller med annat antikoagulantium, enligt anvisningarna i tabell 1 nedan.


Tabell 1:
 

Doseringsschema

Maximal dagsdos

Behandling av DVT eller LE

10 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna

20 mg

följt av 5 mg två gånger dagligen

10 mg

Profylax av recidiverande DVT och/eller LE efter slutförd 6-månadersbehandling för DVT eller LE

2,5 mg två gånger dagligen

5 mg


Den samlade behandlingstiden ska anpassas individuellt efter att nyttan med behandlingen har vägts omsorgsfullt mot blödningsrisken.


Missad dos

Om en dos missas ska patienten ta Eliquis omedelbart och sedan fortsätta ta tabletterna två gånger dagligen som tidigare.


Övergång

Övergång från parenteral antikoagulationsbehandling till Eliquis (och vice versa) kan ske vid nästa schemalagda doseringstillfälle. Dessa läkemedel ska inte ges samtidigt.


Övergång från behandling med vitamin K-antagonist (VKA) till Eliquis

Då patienter övergår från behandling med vitamin K-antagonist (VKA) till Eliquis, ska behandlingen med warfarin, eller annan VKA, avslutas och behandlingen med Eliquis inledas när INR (international normalized ratio) är < 2.


Övergång från Eliquis till VKA-behandling

Då patienter övergår från Eliquis till VKA-behandling ska administreringen av Eliquis fortgå i minst 2 dagar efter det att VKA-behandlingen har påbörjats. Efter 2 dagars samtidig administrering av Eliquis och VKA, ska INR mätas före nästa schemalagda dos av Eliquis. Samtidig administrering av Eliquis och VKA ska fortgå tills INR är ≥ 2.


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning rekommenderas följande:

  • vid behandling av DVT, behandling av LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE), behövs ingen dosjustering.

  • vid profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF och serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) och en ålder ≥ 80 år eller kroppsvikt ≤ 60 kg, är en dosreduktion nödvändig enligt ovan beskrivning. I avsaknad av andra kriterier för att minska dosen (ålder, kroppsvikt), behövs ingen dosjustering.

Hos patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) gäller följande rekommendationer:

  • vid behandling av DVT, behandling av LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE) ska apixaban användas med försiktighet.

  • vid profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF,

    bör den lägre apixabandoseringen på 2,5 mg två gånger dagligen ges.

Apixaban rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller till patienter som genomgår dialys eftersom klinisk erfarenhet hos sådana patienter saknas.


Nedsatt leverfunktion

Eliquis är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom associerad med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk.


Det rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.


Det kan användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Ingen dosjustering behövs för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion.


Patienter med förhöjda leverenzymvärden alaninaminotransferas (ALAT)/aspartataminotransferas ASAT > 2 x övre normalgräns) eller totalt bilirubin ≥ 1,5 x övre normalgräns var exkluderade i kliniska prövningar. Därför bör Eliquis användas med försiktighet i denna patientgrupp. Innan behandling med Eliquis påbörjas ska leverfunktionstester utföras.


Kroppsvikt

Behandling av VTE - Ingen dosjustering krävs.

NVAF - Ingen dosjustering behövs, om inte patienten uppfyller kriterierna för dosreduktion.


Kön

Ingen dosjustering behövs.


Äldre personer

Behandling av VTE - Ingen dosjustering krävs.

NVAF - Ingen dosjustering behövs, om inte patienten uppfyller kriterierna för dosreduktion.


Konvertering (NVAF)

Patienter kan fortsätta använda apixaban under konvertering.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Eliquis för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Oral användning.

Eliquis ska intas med vatten, med eller utan föda.


För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Eliquistabletterna krossas och lösas upp i vatten, eller i 5 % glukoslösning (D5W), eller i äppeljuice, eller blandas med äppelmos, och omedelbart administreras oralt. Alternativt kan Eliquistabletterna krossas och lösas upp i 60 ml vatten eller D5W och omedelbart ges genom nasogastrisk sond.

Krossade Eliquis tabletter är stabila i vatten, D5W, äppeljuice och äppelmos i upp till 4 timmar.

Varningar och försiktighet


Blödningsrisk

Som med andra antikoagulantia ska patienter som tar Eliquis noggrant observeras avseende tecken på blödning. Försiktighet rekommenderas vid tillstånd med ökad blödningsrisk. Administreringen av Eliquis bör avbrytas vid svår blödning.


Trots att behandling med apixaban inte kräver rutinmässig laboratorisk övervakning kan ett kalibrerat kvantitativt anti-faktor Xa-test vara användbart i undantagsfall, vid vilka information om apixabanexponering kan vara avgörande för kliniska beslut, såsom vid överdosering och akut kirurgi.


Interaktioner med andra läkemedel som påverkar hemostas

På grund av en ökad risk för blödning är samtidig behandling med något annat antikoagulantium kontraindicerad.


Vid samtidig behandling med Eliquis och trombocytaggregationshämmande läkemedel ökar risken för blödning.


Försiktighet måste iakttas om patienten samtidigt behandlas med icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive acetylsalicylsyra.


Efter kirurgi, rekommenderas inte samtidig behandling av Eliquis med andra trombocytaggregationshämmare.


Hos patienter med förmaksflimmer och tillstånd som kräver mono- eller duoterapi med trombocytaggregationshämmare, krävs en noggrann utvärdering av de potentiella fördelarna mot de potentiella riskerna innan denna behandling kombineras med Eliquis.


I en klinisk studie på patienter med förmaksflimmer, ökade samtidig användning av ASA blödningsrisken med apixaban från 1,8 % per år till 3,4 % per år och blödningsrisken med warfarin från 2,7 % per år till 4,6 % per år. I denna kliniska studie förekom en begränsad (2,1 %) samtidig behandling med en andra trombocytaggregationshämmare.


I en klinisk studie på högriskpatienter efter akut koronart syndrom, karakteriserade av multipla samtidiga hjärt- och icke hjärtrelaterade sjukdomar, som behandlades med ASA eller kombinationen ASA och klopidogrel, rapporterades en signifikant ökad risk för större blödning enligt ISTH (international society of thrombosis and haemostasis) (5,13 % årligen) med apixaban jämfört med placebo (2,04 % per år).


Användning av trombolys för behandling av akut ischemisk stroke

Erfarenheten är mycket begränsad avseende användning av trombolys för behandling av akut ischemisk stroke hos patienter som behandlas med apixaban.


Patienter med mekanisk hjärtklaffprotes

Säkerhet och effekt för Eliquis har inte studerats hos patienter med mekanisk hjärtklaffprotes, med eller utan förmaksflimmer. Därför rekommenderas inte Eliquis under dessa förutsättningar.


Kirurgi och invasiva ingrepp

Eliquis bör sättas ut minst 48 timmar före elektiv kirurgi eller invasiva ingrepp förenade med en måttlig eller hög risk för blödning. Detta innefattar ingrepp varvid sannolikheten för klinisk signifikanta blödningar inte kan uteslutas eller vid vilka risk för blödning är oacceptabel.


Eliquis bör sättas ut minst 24 timmar före elektiv kirurgi eller invasiva ingrepp förenade med en låg risk för blödning. Detta innefattar interventioner varvid eventuell blödning förväntas bli minimal, vid icke-kritiskt område eller vara lättkontrollerad.


Om kirurgi eller invasiva ingrepp inte kan senareläggas, utöva lämplig försiktighet och ta hänsyn till den ökade risken för blödning. Risken för blödning ska värderas mot hur brådskande ingreppet är.


Eliquisbehandlingen bör återupptas så snart som möjligt efter det invasiva ingreppet eller kirurgin, förutsatt att den kliniska situationen tillåter det samt att adekvat hemostas har uppnåtts.


Tillfälligt behandlingsavbrott

Då behandlingen med antikoagulantia, inklusive Eliquis, avbryts på grund av blödning, inför elektiv kirurgi eller invasiva ingrepp, utsätts patienten för en ökad risk för trombos. Uppehåll i behandlingen bör undvikas och om antikoagulation med Eliquis av någon anledning tillfälligt måste avbrytas bör behandlingen återupptas så snart som möjligt.


Hemodynamiskt instabila patienter med lungembolism eller patienter som behöver trombolys eller pulmonell embolektomi

Eliquis rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungembolism som är hemodynamiskt instabila eller som kan komma att genomgå trombolys eller pulmonell embolektomi eftersom säkerheten och effekten för apixaban inte har fastställts i dessa kliniska situationer.


Patienter med aktiv cancer

Säkerhet och effekt för apixaban som behandling av DVT, behandling av LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE) hos patienter med aktiv cancer har inte fastställts.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Begränsade kliniska data tyder på att plasmakoncentrationerna av apixaban ökar hos patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Vid behandling av DVT, behandling av LE och profylax av recidiv av DVT och LE (VTE) ska apixaban användas med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min).


Vid profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF, bör patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) och patienter med serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) tillsammans med ålder ≥ 80 år eller kroppsvikt ≤ 60 kg få en lägre dosering av apixaban på 2,5 mg två gånger dagligen.


Apixaban rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller till patienter som genomgår dialys eftersom klinisk erfarenhet hos sådana patienter saknas.


Äldre patienter

Blödningsrisken kan öka i takt med stigande ålder.

Även samtidig behandling med Eliquis och ASA bör ske med försiktighet till äldre patienter på grund av en potentiellt högre blödningsrisk.


Kroppsvikt

Låg kroppsvikt (< 60 kg) kan öka risken för blödning.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Eliquis är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom associerad med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk.


Det rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.


Det bör användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B).


Patienter med förhöjda leverenzymer ALAT/ASAT > 2 x övre normalgräns eller totalt bilirubin ≥ 1.5 x övre normalgräns exkluderades från kliniska prövningar. Därför bör Eliquis användas med försiktighet i denna population. Innan behandling med Eliquis påbörjas ska leverfunktionstester utföras.


Interaktion med hämmare av både cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och P-glykoprotein (P-gp)

Användning av Eliquis rekommenderas inte till patienter som samtidigt får systembehandling med kraftfulla hämmare av både CYP3A4 och P-gp, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) och HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir). Dessa läkemedel kan öka apixaban-exponeringen 2-faldigt eller mer i närvaro av ytterligare faktorer som ökar apixaban-exponeringen (t.ex. allvarligt nedsatt njurfunktion).


Interaktion med inducerare av både CYP3A4 och P-gp

Samtidig användning av Eliquis och starka inducerare av CYP3A4 och P-gp (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamezipin, fenobarbital och johannesört) kan leda till en 50-procentig minskning av apixaban-exponeringen. I en klinisk prövning på patienter med förmaksflimmer, observerades en minskad effekt och en högre risk för blödning vid samtidig behandling med apixaban och starka inducerare av både CYP3A4 och P-gp, jämfört med vid behandling med enbart apixaban.


Hos patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP3A4 och P-gp gäller följande rekommendationer:


  • vid profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF och vid profylax av recidiverande DVT och LE (VTE) bör apixaban användas med försiktighet,

  • vid behandling av DVT och behandling av LE bör apixaban inte användas eftersom effekten kan försämras.


Laboratorievärden

Koagulationstester [t.ex. protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)] påverkas som förväntat av apixabans verkningssätt. De förändringar som observerats i dessa koagulationstester vid den väntade terapeutiska dosen är små och mycket varierande.


Information om hjälpämnen

Eliquis innehåller laktos. Personer med de sällsynta ärftliga tillstånden galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Interaktioner


Hämmare av CYP3A4 och P-gp

Samtidig administrering av apixaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en stark hämmare av både CYP3A4 och P-gp, ledde till en fördubbling av genomsnittlig AUC för apixaban och en 1,6-faldig ökning av genomsnittligt Cmax.


Användning av Eliquis rekommenderas inte till patienter som samtidigt får systembehandling med kraftfulla hämmare av både CYP3A4 och P-gp, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) och HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir).


Aktiva substanser som inte anses som starka hämmare av både CYP3A4 och P-gp (såsom diltiazem, naproxen, klaritromycin, amiodaron, verapamil och kinidin) förväntas öka plasmakoncentrationen av apixaban i mindre utsträckning. Ingen dosjustering krävs för apixaban när det ges samtidigt med mindre potenta hämmare av både CYP3A4 och P-gp. Exempelvis gav diltiazem (360 mg en gång dagligen), som betraktas som en måttlig hämmare av CYP3A4 och en svag hämmare av P-gp, en 1,4-faldig ökning av genomsnittlig AUC och 1,3-faldig ökning av Cmax för apixaban. Naproxen (500 mg, singeldos), en hämmare av P-gp men inte av CYP3A4, gav en 1,5-faldig respektive 1,6-faldig ökning av genomsnittlig AUC respektive Cmax för apixaban. Klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), en hämmare av P-gp och en stark hämmare av CYP3A4, gav en 1,6-faldig ökning av genomsnittlig AUC och en 1,3-faldig ökning av Cmax för apixaban.


Inducerare av CYP3A4 och P-gp

Samtidig administrering av apixaban och rifampicin, en stark inducerare av både CYP3A4 och P-gp, ledde till en minskning på cirka 54 % respektive 42 % för genomsnittlig AUC och Cmax för apixaban. Samtidig användning av apixaban och andra starka inducerare av CYP3A4 och P-gp (t.ex, fenytoin, karbamezipin, fenobarbital och johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av apixaban. Ingen dosjustering krävs för apixaban när det ges samtidigt med dessa läkemedel. Däremot ska apixaban användas med försiktighet som profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF och som profylax av recidiverande DVT och LE hos patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP3A4 och P-gp. Apixaban rekommenderas inte för behandling av DVT och LE hos patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP3A4 och P-gp eftersom effekten kan försämras.


Antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare och NSAID

På grund av en ökad risk för blödning är samtidig behandling med något annat antikoagulantium kontraindicerad.


Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg singeldos) och apixaban (5 mg singeldos) observerades en additativ effekt på anti-faktor Xa-aktiviteten.


Inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner kunde iakttas när apixaban gavs samtidigt som ASA 325 mg en gång dagligen.


Apixaban administrerat samtidigt som klopidogrel (75 mg en gång dagligen) eller kombinationen klopidogrel 75 mg och ASA 162 mg en gång dagligen eller med prasugrel (60 mg följt av 10 mg en gång dagligen) i fas I-studier visade ingen relevant ökning av blödningstid, eller ytterligare hämning av trombocytaggregation jämfört med administrering av trombocythämmande medel utan apixaban. Ökningen av koagulationsvärden (PT, INR och aPTT) motsvarade effekterna av behandling med enbart apixaban.


Naproxen (500 mg), en hämmare av P-gp, gav en 1,5-faldig respektive 1,6-faldig ökning av genomsnittlig AUC respektive Cmax för apixaban. Motsvarande ökningar observerades i koagulationstester för apixaban. Inga förändringar observerades av naproxens effekt på arakidonsyrainducerad trombocytaggregation och ingen kliniskt relevant förlängd blödningstid sågs efter samtidig administrering av apixaban och naproxen.


Trots dessa resultat kan det farmakodynamiska svaret vara mer uttalat hos vissa individer då trombocythämmande medel administreras samtidigt med apixaban. Eliquis bör användas med försiktighet vid samtidig behandling med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra), då dessa läkemedel vanligen medför ökad blödningsrisk. En signifikant ökad blödningsrisk rapporterades hos patienter med akut koronart syndrom som i en klinisk studie fick en trippelkombination av apixaban, ASA och klopidogrel.


Läkemedel som förknippas med allvarliga blödningar rekommenderas inte samtidigt med Eliquis, som: trombolytiska medel, GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tienopyridiner (t.ex. klopidogrel), dipyridamol, dextran och sulfinpyrazon.


Övriga samtidiga behandlingar

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner sågs när apixaban togs samtidigt som atenolol eller famotidin. Samtidig administrering av apixaban 10 mg och atenolol 100 mg hade ingen kliniskt relevant effekt på apixabans farmakokinetiska egenskaper. Efter samtidig administrering av de två läkemedlena var genomsnittlig AUC och Cmax för apixaban 15 % respektive 18 % lägre än då apixaban gavs ensamt. Administrering av apixaban 10 mg och famotidin 40 mg hade ingen effekt på AUC eller Cmax för apixaban.


Effekt av apixaban på andra läkemedel

In vitro-studier av apixaban visade ingen hämmande effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 (IC50 > 45 μM) och en svagt hämmande effekt på aktiviteten av CYP2C19 (IC50 > 20 μM) vid koncentrationer som ligger signifikant högre än de maximala plasmakoncentrationer som observerats hos patienter. Apixaban inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 vid koncentrationer på upp till 20 μM. Apixaban förväntas därför inte förändra metabolisk clearance av läkemedel som ges samtidigt och som metaboliseras av dessa enzymer. Apixaban är inte en signifikant hämmare av P-gp.


I de studier av friska försökspersoner som beskrivs nedan förändrade inte apixaban de farmakokinetiska egenskaperna hos digoxin, naproxen eller atenolol på något avgörande sätt.


Digoxin

Samtidig administrering av apixaban (20 mg en gång dagligen) och digoxin (0,25 mg en gång dagligen), ett P-gp-substrat, påverkade inte AUC eller Cmax för digoxin. Apixaban hämmar därför inte P-gp-medierad substrattransport.


Naproxen

Samtidig administrering av singeldoser av apixaban (10 mg) och naproxen (500 mg), ett ofta använt NSAID, hade ingen effekt på AUC eller Cmax för naproxen.


Atenolol

Samtidig administrering av en singeldos av apixaban (10 mg) och atenolol (100 mg), en ofta använd betablockerare, hade ingen effekt på farmakokinetiken för atenolol.


Aktivt kol

Administrering av aktivt kol minskar exponeringen av apixaban.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Det finns inga data från behandling av gravida kvinnor med apixaban. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Apixaban rekommenderas inte under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om apixaban eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data från djur har visat att apixaban utsöndras i mjölk. Hos råtta fann man en hög mjölk/plasma-kvot hos moderdjuret (Cmax cirka 8, AUC cirka 30), möjligen beroende på aktiv transport över till mjölken. Risker för nyfödda och spädbarn kan inte uteslutas.


Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller sätta ut/avstå från behandling med apixaban.

Fertilitet

Studier på djur som doserades med apixaban har inte visat någon påverkan på fertiliteten (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Eliquis har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för apixaban har studerats i 4 kliniska fas III-studier på mer än 15 000 patienter: mer än 11 000 patienter i NVAF-studier och mer än 4 000 patienter i studier av VTE-behandling (VTE), under en total genomsnittlig exponering på 1,7 år respektive 221 dagar.


Vanliga biverkningar var blödning, kontusion, näsblödning och hematom (se tabell 2 för biverkningsprofil och frekvenser per indikation).


I NVAF-studierna var den totala incidensen av biverkningar relaterade till blödning med apixaban 24,3 % i studien av apixaban vs warfarin och 9,6 % i studien av apixaban vs acetylsalicylsyra. I studien av apixaban vs warfarin var incidensen av större gastrointestinala blödningar, enligt ISTH, (inklusive övre GI, lägre GI och rektala blödningar) 0,76 %/år med apixaban. Incidensen av större intraokulära blödningar, enligt ISTH, var 0,18 %/år med apixaban.


I studierna av VTE-behandling var den totala incidensen av biverkningar relaterade till blödning med apixaban 15,6 % i studien av apixaban vs enoxaparin/warfarin och 13,3 % i studien av apixaban vs placebo.


Biverkningstabell

I tabell 2 listas biverkningarna indelade efter organsystemklass och frekvenser enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) för respektive NVAF och VTE behandling.


Tabell 2

Organsystemklass

Profylax av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med NVAF med en eller flera riskfaktorer (NVAF)

Behandling av DVT och LE och profylax av recidiverade DVT och LE (VTE)

Immunsystemet

Överkänslighet, allergiskt ödem och anafylaxi

Mindre vanliga

-

Klåda

Mindre vanliga

Mindre vanliga*

Centrala och perifera nervsystemet

Hjärnblödning

Mindre vanliga

Sällsynta

Ögon

 

Ögonblödning (inkl. konjunktival blödning)

Vanliga

Mindre vanliga

Blodkärl

Blödning, hematom

Vanliga

Vanliga

Intraabdominal blödning

Mindre vanliga

-

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Näsblödning

Vanliga

Vanliga

Hemoptys

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Blödning från andningsvägar

Sällsynta

Sällsynta

Magtarmkanalen

Gastrointestinal blödning

Vanliga

Vanliga

Hemorroidal blödning, blödning i munnen

Mindre vanliga

-

Blod i avföringen

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Rektal blödning, gingival blödning

Vanliga

Vanliga

Retroperitoneal blödning

Sällsynta

-

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag

Mindre vanliga

-

Njurar och urinvägar

  

Hematuri

Vanliga

Vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Onormal vaginal blödning, urogenital blödning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Blödning vid appliceringsstället

Mindre vanliga

-

Undersökningar

 

Ockult tarmblödning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

 

Kontusion

Vanliga

Vanliga

Traumatisk blödning, blödning efter ingreppet, blödning på incisionsstället

Mindre vanliga

Mindre vanliga

* Det fanns inga förekomster av generaliserad klåda i CV185057 (långsiktigt förebyggande av VTE)


Behandling med Eliquis kan innebära en ökad risk för ockult eller synlig blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan leda till posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad varierar med var blödningen är lokaliserad och blödningens omfattning.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen antidot mot Eliquis. Överdosering av apixaban kan leda till ökad risk för blödning. Om blödningskomplikationer tillstöter måste behandlingen avbrytas och blödningskällan lokaliseras. Inledning av lämplig behandling, som kirurgisk hemostas eller transfusion av färskfrusen plasma, bör övervägas.


I kontrollerade kliniska prövningar, orsakade oralt administrerat apixaban som gavs till friska försökspersoner i doser upp till 50 mg dagligen under 3 till 7 dagar (25 mg två gånger dagligen i 7 dagar eller 50 mg dagligen i 3 dagar) inga kliniskt relevanta biverkningar.


Hos friska frivilliga, som administrerades aktivt kol 2 och 6 timmar efter intag av en 20 mg-dos apixaban, reducerades medel-AUC med 50 % respektive 27 %, utan påverkan på Cmax. Medelvärdet på apixabans halveringstid reducerades från 13,4 timmar till 5,3 timmar respektive 4,9 timmar, då aktivt kol administrerades 2 och 6 timmar efter apixaban. Därmed kan administrering av aktivt kol vara användbart vid hantering av överdosering eller intag av misstag.


Om livshotande blödning inte kan kontrolleras genom ovanstående åtgärder kan administrering av protrombinkomplexkoncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa övervägas. Reversering av Eliquis farmakodynamiska effekter, visat vid analyser av ändringar i trombinbildning, var tydligt vid slutet av infusionen och baslinjevärden uppnåddes inom 4 timmar efter starten av en 30-minuters infusion med en 4-faktor PCC hos friska individer. Det finns emellertid ingen klinisk erfarenhet från användning av 4-faktor PCC-produkter för reversering av blödning hos individer som har fått Eliquis. För närvarande finns inga erfarenheter av användning av rekombinant faktor VIIa till individer som får apixaban. Upprepade doser av rekombinant faktor VIIa kan övervägas och titreras beroende på hur blödningen utvecklas.


Vid större blödningar bör det övervägas att konsultera en koagulationsexpert, beroende på lokal tillgänglighet.


Hemodialys reducerade AUC för apixaban med 14 % hos patienter med terminal njursvikt (ESRD), när en singeldos av apixaban 5 mg administrerades per oralt. Därmed är hemodialys sannolikt inte en effektiv metod för hantering av apixabanöverdosering.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Apixaban är en kraftfull, oral, reversibel, direkt och ytterst selektiv hämmare av faktor Xa. Inget antitrombin III krävs för antitrombotisk aktivitet. Apixaban hämmar fri och koagelbunden faktor Xa och protrombinasaktiviteten. Apixaban har ingen direkt påverkan på trombocytaggregationen men hämmar indirekt trombocytaggregation som induceras av trombin. Genom att hämma faktor Xa förebygger apixaban att trombin bildas och tromber utvecklas. Prekliniska studier av apixaban på djur har visat antitrombotisk effekt vid förebyggande av arteriell och venös trombos vid doser som gav bibehållen hemostas.


Farmakodynamiska effekter

De farmakodynamiska effekterna av apixaban är en följd av verkningsmekanismen (FXa-hämning). Genom FXa-hämningen förlänger apixaban koaguleringsvärden som protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Förändringar observerade i dessa koagulationstester vid den förväntade terapeutiska dosen är små och av mycket varierande grad. Värdena bör inte användas för att bedöma de farmakodynamiska effekterna av apixaban. I trombinbildningsanalyser minskade apixaban den endogena trombinpotentialen, ett mått på trombinbildning i human plasma.


Apixaban uppvisar också anti-FXa-aktivitet vilket visar sig i en sänkt aktivitet hos faktor Xa-enzymet hos flera kommersiella anti-FXa kit. Dock skiljer sig resultaten mellan olika kit. Data från kliniska studier finns bara tillgängliga från den kromogena analysen Rotachrom® Heparin. Anti-FXa-aktiveteten har ett nära och direkt linjärt samband med koncentrationen av apixaban i plasma och når maxvärdet samtidigt som apixabankoncentrationen i plasma är som högst. Förhållandet mellan plasmakoncentrationen av apixaban och anti-FXa-aktiviteten är nästan linjärt över ett brett dosintervall för apixaban.


Tabell 3 nedan visar den förväntade exponeringen vid steady state och anti-faktor-Xa-aktiviteten. Hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som använder apixaban som profylax av stroke och systemisk embolism, visar resultaten en mindre än 1,7-faldig fluktuation i topp-till-botten nivåer. Hos patienter som använder apixaban för behandling av DVT och LE eller som profylax för recidiverande DVT och LE, visar resultaten en mindre än 2,2-faldig fluktation i topp-till-botten nivåer.


Tabell 3: Förväntad apixabanexponering vid steady-state och anti-Xa aktivitet
 

Apix.

Cmax (ng/ml)

Apix.

Cmin (ng/ml)

Apix. Anti-Xa-aktivitet max (IE/ml)

Apix. Anti-Xa-aktivitet min (IE/ml)

 

Median [5:e, 95:e percentilen]

Profylax av stroke och systemisk embolism: NVAF

2,5 mg två gånger dagligen*

123 [69, 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 mg två gånger dagligen

171 [91, 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

Behandling av DVT och LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE)

2,5 mg två gånger dagligen

67 [30, 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

5 mg två gånger dagligen

132 [59, 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

10 mg två gånger dagligen

251 [111, 572]

120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

* Dosjusterad population baserad på 2 av 3 dosreduktionskriterier i ARISTOTLE studien.


Även om behandling med apixaban inte kräver rutinmässiga kontroller av exponeringen kan ett kalibrerat kvantitativt anti-faktor Xa-test vara till nytta i undantagsfall där kännedom om apixaban-exponeringen kan underlätta det kliniska beslutsfattandet, t.ex. överdosering och akuta operationer.


Klinisk effekt och säkerhet


Profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF)

Totalt randomiserades 23 799 patienter i det kliniska programmet (ARISTOTLE: apixaban vs warfarin, AVERROES: apixaban vs ASA), varav 11 927 randomiserades till apixaban. Programmet utformades för att demonstrera effekt och säkerhet av apixaban för profylax av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och en eller flera riskfaktorer, såsom:

  • tidigare fall av stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA)

  • ålder ≥ 75 år

  • hypertoni

  • diabetes mellitus

  • symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II)


ARISTOTLE-studien

I ARISTOTLE-studien randomiserades totalt 18 201 patienter till dubbelblind behandling med apixaban 5 mg två gånger dagligen (eller 2,5 mg två gånger dagligen för utvalda patienter [4,7 %] eller warfarin (mål-INR 2,0-3,0). Patienterna exponerades för studieläkemedlet i genomsnitt 20 månader. Medelåldern var 69,1 år, den genomsnittliga CHADS2-poängen var 2,1 och 18,9 % av patienterna hade tidigare drabbats av stroke eller TIA.


I studien uppnådde apixaban en statistiskt signifikant överlägsenhet jämfört med warfarin, med avseende på det primära effektmåttet profylax av stroke (hemorragisk eller ischemisk) och systemisk embolism (se tabell 4).


Tabell 4: Effektresultat hos patienter med förmaksflimmer i ARISTOTLE-studien

Apixaban

N=9 120

n (%/år)

Warfarin

N=9 081

n (%/år)

Riskratio

(95 % CI)

p-värde

Stroke eller systemisk embolism

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66-0,95)

0,0114

Stroke

    

Ischemisk eller ospecificerad

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74-1,13)

 

Hemorragisk

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35-0,75)

 

Systemisk embolism

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44-1,75)

 

För patienter som randomiserades till warfarin var mediantiden inom terapeutiskt intervall (TTR) (INR 2-3) 66 %.


Apixaban visade en reduktion i stroke och systemisk embolism jämfört med warfarin över de olika nivåerna av TTR mätt på centernivå: inom högsta kvartilen av TTR med avseende på center, var riskration för apixaban vs warfarin 0,73 (95 % CI, 0,38, 1,40).


De viktigaste sekundära effektmåtten, större blödning och dödsfall av alla orsaker, testades i en förspecificerad hierarkisk teststrategi för att kontrollera studiens övergripande typ 1-fel. Statistiskt signifikant överlägsenhet uppnåddes även för de båda sekundära effektmåtten, omfattande blödning och dödsfall av alla orsaker (se tabell 5). Genom förbättrad monitorering av INR, avtar de observerade fördelarna med apixaban jämfört med warfarin, med avseende på dödsfall av alla orsaker.


Tabell 5: Sekundära effektmått hos patienter med förmaksflimmer i ARISTOTLE-studien

Apixaban

N = 9 088

n (%/år)

Warfarin

N = 9 052

n (%/år)

Riskratio

(95 % CI)

p-värde

Blödning

Större*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60-0,80)

< 0,0001

Dödlig

10 (0,06)

37 (0,24)

  

Intrakraniell

52 (0,33)

122 (0,80)

  

Större + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61-0,75)

< 0,0001

Alla

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68-0,75)

< 0,0001

Övriga effektmått

Dödsfall av alla orsaker

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80-1,00)

0,0465

Hjärtinfarkt

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66-1,17)

 

*Större blödning definierad enligt International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kriterier.

Kliniskt relevant icke större blödning


Den totala andelen biverkningsrelaterade behandlingsavbrott i ARISTOTLE-studien var 1,8 % för apixaban och 2,6 % för warfarin.


Effektresultaten för förspecificerade undergrupper, inklusive CHADS2-poäng, ålder, kroppsvikt, kön, njurfunktionsstatus, tidigare stroke eller TIA och diabetes, var enhetliga med de primära effektresultaten för hela studiepopulationen.


Incidensen av större gastrointestinala blödningar enligt ISTH (inklusive övre GI, nedre GI och rektala blödningar) var 0,76 %/år med apixaban och 0,86 %/år med warfarin.


Resultaten av större blödningar för de förspecificerade undergrupperna inklusive CHADS2-poäng, ålder, kroppsvikt, kön, njurfunktionsstatus, tidigare stroke eller TIA och diabetes, var enhetliga med resultaten för hela studiepopulationen.


AVERROES-studien

I AVERROES-studien randomiserades 5 598 patienter, som av prövarna ansågs vara olämpliga för VKA, till behandling med apixaban 5 mg två gånger dagligen (eller 2,5 mg två gånger dagligen till utvalda patienter (6,4 %)) eller ASA. ASA gavs en gång dagligen i doser på 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) eller 324 mg (6,6 %) efter prövarens bedömning. Patienterna exponerades för studieläkemedlet under i genomsnitt 14 månader. Medelåldern var 69,9 år, den genomsnittliga CHADS2-poängen var 2,0 och 13,6 % av patienterna hade tidigare drabbats av stroke eller TIA.


Vanliga orsaker för olämplighet för VKA-behandling i AVERROES-studien var obenägenhet/osannolikhet att uppnå INR inom önskat intervall (42,6 %), patienten avböjde VKA-behandling (37,4 %), CHADS2-poäng = 1 och att förskrivaren inte rekommenderade VKA-behandling (21,3 %), patienten ansågs inte pålitlig att följa instruktionerna för VKA-behandling (15,0 %) samt svårigheter/förväntade svårigheter att komma i kontakt med patienten vid behov av snabb dosjustering (11,7 %).


AVERROES avslutades i förtid efter rekommendation av den oberoende datamonitoreringskommittén, till följd av tydliga bevis på reduktion av stroke och systemisk embolism med en godtagbar säkerhetsprofil.


Den totala andelen behandlingsavbrott på grund av biverkningar var 1,5 % för apixaban och 1,3 % för ASA i AVERROES-studien.


I studien uppnådde apixaban en statistiskt signifikant överlägsenhet i det primära effektmåttet profylax av stroke (hemorragisk, ischemisk eller ospecificerad) eller systemisk embolism (se tabell 6) jämfört med ASA.


Tabell 6: Huvudsakliga effektresultat hos patienter med förmaksflimmer i AVERROES-studien

Apixaban

N = 2 807

n (%/år)

ASA

N = 2 791

n (%/år)

Riskratio

(95 % CI)

p-värde

Stroke eller systemisk embolism*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32-0,62)

< 0,0001

Stroke

    

Ischemisk eller ospecificerad

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31-0,63)

 

Hemorragisk

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24-1,88)

 

Systemisk embolism

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03-0,68)

 

Stroke, systemisk embolism, Hjärtinfarkt eller vaskulär död*

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53-0,83)

0,003

Hjärtinfarkt

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50-1,48)

 

Vaskulär död

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65-1,17)

 

Dödsfall av alla orsaker

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62-1,02)

0,068

* Bedömd genom stegvisa teststrategier designade för att kontrollera studiens totala typ 1-fel

Sekundärt effektmått


Det var ingen signifikant skillnad i incidens av större blödningar mellan apixaban och ASA (se tabell 7).


Tabell 7: Inträffade blödningar hos patienter med förmaksflimmer i AVERROES-studien

Apixaban

N = 2 798

n (%/år)

ASA

N = 2 780

n (%/år)

Riskratio (95 %CI)

p-värde

Större*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96-2,45)

0,0716

Dödlig, n

5 (0,16)

5 (0,16)

  

Intrakraniella, n

11 (0,34)

11 (0,35)

  

Större + CRNM

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07-1,78)

0,0144

Alla

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10-1,53)

0,0017

*Större blödning definierad enligt ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis kriterier).

Kliniskt relevant icke större


Behandling av DVT och LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE)

Det kliniska programmet (AMPLIFY: apixaban vs enoxaprin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban vs placebo) utformades för att demonstrera effekt och säkerhet för apixaban vid behandling av DVT och/eller LE (AMPLIFY), och förlängd behandling vid profylax av recidiv av DVT och/eller LE efter 6 till 12 månaders antikoagulationsbehandling för DVT och/eller LE (AMPLIFY-EXT). Båda studierna var randomiserade, dubbelblinda, multinationella parallellgruppsprövningar på patienter med symtomatisk proximal DVT eller symtomatisk LE. Alla centrala effektmått på säkerhet och effekt bedömdes av en oberoende, blindad kommitté.


AMPLIFY-studien

I AMPLIFY-studien randomiserades totalt 5 395 patienter till behandling med apixaban 10 mg två gånger dagligen peroralt i 7 dagar följt av apixaban 5 mg två gånger dagligen peroralt i 6 månader, eller enoxaparin 1 mg/kg två gånger dagligen subkutant i minst 5 dagar (till INR ≥ 2) och warfarin (mål-INR 2,0-3,0) peroralt i 6 månader.


Genomsnittsåldern var 56,9 år och 89,8 % av de randomiserade patienterna hade oprovocerade VTE-händelser.


För patienter randomiserade till warfarin var den genomsnittliga procentandelen av tiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 60,9. Apixaban reducerade recidiverande symtomatisk VTE eller VTE-relaterad död över de olika nivåerna av TTR mätt på centernivå; inom den högsta kvartilen av TTR med avseende på center var den relativa risken för apixaban vs enoxaparin/warfarin 0,79 (95 % CI; 0,39; 1,61).


Studien visade att apixaban inte var sämre än enoxaparin/warfarin vad avser det kombinerade primära effektmåttet av händelser oberoende bedömda som recidiverande symtomatisk VTE (icke-fatal DVT eller icke-fatal LE) eller VTE-relaterad död (se tabell 8).


Tabell 8: Effektresultat i AMPLIFY-studien
 

Apixaban
N=2 609

n (%)

Enoxaparin/WarfarinN=2 635
n (%)

Relativ risk
(95 % CI)

VTE eller VTE-relaterad död

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

LE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

VTE-relaterad död

12 (0,4)

15 (0,6)

 

VTE eller dödsfall av alla orsaker

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

VTE eller hjärt-kärlrelaterad död

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

VTE, VTE-relaterad död eller större blödning

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

* Inte sämre än enoxaparin/warfarin (p-värde < 0,0001)


Effekten av apixaban som initial behandling av VTE var konsekvent bland patienter som behandlades för LE [relativ risk 0,9; 95 % CI (0,5; 1,6)] eller DVT [relativ risk 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)]. Effekten i alla subgrupper, inkluderande ålder, kön, kroppsmasseindex (BMI), njurfunktion, omfattning av index-LE, lokalisering av DVT-tromb och tidigare parenteral heparinanvändning var generellt överensstämmande.


Det primära säkerhetsmåttet var större blödning. I studien var apixaban statistiskt överlägset enoxaparin/warfarin vad avser det primära säkerhetsmåttet [relativ risk 0,31, 95 % konfidensintervall (0,17; 0,55), P-värde < 0,0001] (se tabell 9)


Tabell 9: Blödningsresultat i AMPLIFY-studien
 

Apixaban
N=2 676

n (%)

Enoxaparin/Warfarin
N=2 689

n (%)

Relativ risk
(95 % CI)

Större

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17-0,55)

Större + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36-0,55)

Mindre

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54-0,70)

Alla

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53-0,66)


Händelser oberoende bedömda som större blödning och kliniskt relevant icke-större (CRNM)-blödning oavsett anatomisk lokalisering var generellt mindre vanliga i apixabangruppen än i enoxaparin/warfarin-gruppen. Händelser bedömda som större gastrointestinal blödning enligt ISTH inträffade hos 6 (0,2 %) apixabanbehandlade patienter och hos 17 (0,6 %) enoxaparin/warfarinbehandlade patienter.


AMPLIFY-EXT-studien

I AMPLIFY-EXT-studien randomiserades totalt 2 482 patienter till behandling med apixaban 2,5 mg två gånger dagligen peroralt, apixaban 5 mg två gånger dagligen peroralt eller placebo i 12 månader efter att ha slutfört 6 till 12 månaders initial antikoagulationsbehandling. Av dessa deltog 836 patienter (33,7 %) i AMPLIFY-studien innan de rekryterades till AMPLIFY-EXT-studien. Genomsnittsåldern var 56,7 år och 91,7 % av de randomiserade patienterna hade oprovocerade VTE-händelser.


I studien var båda doserna av apixaban statistiskt överlägsna placebo vad avser det primära effektmåttet symtomatiskt recidiv av VTE (icke-fatal DVT eller icke-fatal LE) eller dödsfall av alla orsaker (se tabell 10).


Tabell 10: Effektresultat i AMPLIFY-EXT-studien
 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relativ risk (95 % CI)

 

2,5 mg(N=840)

5,0 mg(N=813)

(N=829)

Apix 2,5 mgvs placebo

Apix 5 mgvs placebo

  

n (%)

   

Recidiv av VTE eller dödsfall av alla orsaker

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

(0,15; 0,40)¥

0,19

(0,11; 0,33)¥

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

  

LE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

  

Dödsfall av alla orsaker

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

  

Recidiv av VTE eller VTE-relaterad död

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

(0,11; 0,33)

0,20

(0,11; 0,34)

Recidiv av VTE eller hjärt-kärl-relaterad död

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

(0,10; 0,32)

0,19

(0,11; 0,33)

Icke-fatal DVT†

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

(0,05; 0,26)

0,15

(0,07; 0,32)

Icke-fatal LE†

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

(0,22; 1,21)

0,27

(0,09-0,80)

VTE-relaterad död

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

(0,06; 1,37)

0,45

(0,12; 1,71)

¥ p-värde < 0,0001

* För patienter med mer än en händelse som ingick i det sammansatta effektmåttet, rapporterades endast den första händelsen (t.ex. om en försöksperson fick en DVT och sedan en LE, rapporterades endast DVT)

† Enskilda försökspersoner kunde drabbas av fler än en händelse och då räknas in under båda klassificeringarna


Effekten av apixaban som profylax av recidiv av VTE kvarstod i alla subgrupper, inklusive ålder, kön, BMI och njurfunktion.


Det primära säkerhetsmåttet var större blödning under behandlingsperioden. I studien fanns det ingen statistisk skillnad vad avser incidensen av större blödning mellan de båda apixabandoserna och placebo. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i incidensen av större + CRNM, mindre och alla blödningar mellan gruppen som fick apixaban 2,5 mg två gånger dagligen och placebogruppen (se tabell 11).


Tabell 11: Blödningsresultat i AMPLIFY-EXT-studien
 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relativ risk (95 % CI)

 

2,5 mg

(N=840)

5,0 mg

(N=811)


(N=826)

Apix 2,5 mg

vs placebo

Apix 5 mg

vs placebo

  

n (%)

   

Större

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

(0,09; 2,64)

0,25

(0,03; 2,24)

Större + CRNM

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

(0,69; 2,10)

1,62

(0,96; 2,73)

Mindre

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

(0,91; 1,75)

1,70

(1,25; 2,31)

Alla

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

(0,93; 1,65)

1,65

(1,26; 2,16)


Händelser som oberoende bedömdes som större gastrointestinal blödning enligt ISTH inträffade hos 1 (0,1 %) apixabanbehandlad patient vid dosen 5 mg två gånger dagligen, hos ingen patient vid dosen 2,5 mg två gånger dagligen och hos 1 (0,1 %) placebobehandlad patient.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Eliquis för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för venös och arteriell embolism och trombos.

Farmakokinetik


Absorption

Absolut biotillgänglighet för apixaban är cirka 50 % för doser upp till 10 mg. Apixaban absorberas snabbt och maximal koncentration (Cmax) nås 3 till 4 timmar efter tablettintaget. Födointag påverkar inte AUC eller Cmax för apixaban vid dosen 10 mg. Apixaban kan tas med eller utan föda.


Apixaban uppvisar linjär farmakokinetik med dosproportionerlig ökning av exponeringen vid oral dosering upp till 10 mg. Vid doser ≥ 25 mg ses en upplösningsbegränsad absorption av apixaban med lägre biotillgänglighet. Exponeringsvärdena för apixaban uppvisar låg till måttlig variabilitet med en individuell variabilitet på ~20 % CV och interindividuell variabilitet på ~30 %CV.


Efter oral administrering av 10 mg apixaban, som 2 krossade 5 mg-tabletter upplösta i 30 ml vatten, var exponering jämförbar med exponering efter oral administrering av 2 hela 5 mg-tabletter. Efter oral administrering av 10 mg apixaban, som 2 krossade 5 mg-tabletter med 30 g äppelmos, var Cmax och AUC 21 % respektive 16 % lägre, jämfört med administrering av 2 hela 5 mg-tabletter. Minskningen av exponeringen anses inte kliniskt relevant.


Efter administrering av en krossad 5 mg apixabantablett, upplöst i 60 ml D5W och administrerad via en nasogastrisk sond, var exponering motsvarande den exponering som setts i andra kliniska studier med friska försökspersoner som fick en oral enkeldos med 5 mg apixaban som hel tablett.


Givet den förutsägbara, dosproportionella, farmakokinetiska profilen av apixaban, är biotillgänglighetsresultaten från de genomförda studierna gällande även för lägre apixabandoser.


Distribution

Plasmaproteinbindningen hos människa är cirka 87 %. Distributionsvolymen (Vss) är cirka 21 liter.


Biotransformation och eliminering

Apixaban har flera olika elimineringsvägar. Av den administrerade dosen apixaban till människa återfinns cirka 25 % som metaboliter, varav den största delen i faeces. Renal utsöndring står för ungefär 27 % av total clearance. Vid kliniska och icke-kliniska studier sågs även biliär och direkt intestinal utsöndring.


Total clearance för apixaban är omkring 3,3 l/h och halveringstiden är cirka 12 timmar.


O-demetylering och hydroxylering vid 3-oxo-piperidinyldelen är de huvudsakliga ställena för biotransformering. Apixaban metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4/5 med mindre bidrag från CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 och 2J2. Oförändrat apixaban är den viktigaste läkemedelsrelaterade komponenten i human plasma utan aktivt cirkulerande metaboliter. Apixaban är ett substrat för transportproteinerna P-gp och BCRP (breast cancer resistance protein).


Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion påverkade inte den maximala koncentrationen av apixaban. Man fann en ökad apixabanexponering som korrelerade till försämrad njurfunktion, mätt som kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 51–80 ml/min), måttligt (kreatininclearance 30–50 ml/min) och allvarligt (kreatininclearance 15–29 ml/min) nedsatt njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna av apixaban (AUC) med 16 %, 29 % respektive 44 % jämfört med hos personer med normalt kreatininclearance. Nedsatt njurfunktion hade ingen tydlig effekt på sambandet mellan plasmakoncentrationen av apixaban och anti-FXa-aktiviteten.


Hos patienter med terminal njursvikt (ESRD), ökade AUC för apixaban med 36 % när en singeldos av apixaban 5 mg administrerades omedelbart efter hemodialys, jämfört med vad som visats hos patienter med normal njurfunktion. Hemodialys som inleddes två timmar efter administrering av en singeldos av apixaban 5 mg, reducerade AUC för apixaban med 14 % hos dessa ESRD-patienter, vilket motsvarar en dialysclearance för apixaban på 18 ml/min. Därmed är hemodialys sannolikt inte en effektiv metod för hantering av apixabanöverdosering.


Nedsatt leverfunktion

I en studie som jämförde 8 personer med lätt nedsatt leverfunktion, Child-Pugh A poäng 5 (n = 6) och poäng 6 (n = 2), respektive 8 personer med måttligt nedsatt leverfunktion, Child-Pugh B poäng 7 (n = 6) och poäng 8 (n = 2) med 16 friska kontrollpersoner, såg man ingen förändring av farmakokinetik eller farmakodynamik hos personer med nedsatt leverfunktion vid en singeldos av apixaban 5 mg. Förändringarna i anti-faktor Xa-aktivitet och INR var jämförbara hos personer med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner.


Äldre

Äldre patienter (över 65 år) uppvisade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter med omkring 32 % högre genomsnittliga AUC-värden, utan påverkan på Cmax.


Kön

Exponeringen för apixaban var omkring 18 % högre hos kvinnor än hos män.


Etniskt ursprung

Resultaten av fas I-studier visade inga urskiljbara skillnader för apixabans farmakokinetik mellan vita/kaukasiska, asiatiska och svarta/afroamerikanska försökspersoner. Resultaten från en farmakokinetisk populationsanalys av patienter som fick apixaban överensstämde generellt med resultaten från fas I-studierna.


Kroppsvikt

Vid en jämförelse med apixabanexponering hos försökspersoner som vägde 65–85 kg, innebar en kroppsvikt på > 120 kg omkring 30 % lägre exponering och en kroppsvikt på < 50 kg omkring 30 % högre exponering.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt samband

Det farmakokinetiska/farmakodynamiska sambandet (PK/PD) mellan plasmakoncentrationen av apixaban och flera effektmått för PD (anti-FXa-aktivitet, INR, PT, aPTT) har utvärderats efter administrering av varierande doser (0,5–50 mg). Sambandet mellan plasmakoncentrationen av apixaban och anti-faktor Xa-aktiviteten kan bäst beskrivas i en linjär modell. PK/PD-förhållandet hos patienter som fick apixaban var detsamma som förhållandet hos friska försökspersoner.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, fertilitet, effekter på embryonal fosterutveckling och juvenil toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.


De största effekterna som observerades i studier på allmäntoxicitet var relaterade till apixabans farmokodynamiska påverkan på koagulationsparametrarna. I toxicitetsstudierna påvisades liten eller ingen ökad blödningsbenägenhet. Eftersom detta kan bero på en lägre känslighet hos icke-kliniska arter jämfört med människan bör resultatet tolkas med försiktighet vid extrapolering till människor.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg apixaban, 102,86 mg laktos, mikrokristallin cellulosa (E460), kroskarmellosnatrium, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat (E470b), laktosmonohydrat, hypromellos (E464), titandioxid (E171), triacetin (E1518), röd järnoxid (E172).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Apixaban

Miljörisk: Användning av apixaban har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Apixaban bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Apixaban har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed Background Information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is calculated according to the following formula:


PEC (µg/L) = 1.5 x 10-6 x A x (100-R)


It is based on the following data:


A = 90.4 kg (sales data for 2015 obtained from IMS health)

R = 0 (conservative estimate)


PEC = 1.5 x 10-6 x A x (100-R)

PEC = 1.5 x 10-6 x 90.4 x (100-0)


PEC = 0.014 μg/L



Excretion (metabolism):

After human ingestion, apixaban and some of its metabolites are excreted in the urine and feces with unchanged apixaban accounting for approximately 57% of the ingested dose1. None of the metabolites identified were detected in amounts at or above 10% of the administered dose. No removal is used as a worst case scenario for the PEC calculation above.


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Activated Sludge (OECD 209) 2


EC50 > 1000 mg/L (highest dose tested)

NOEC = 1000 mg/L


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201)3


EC50 72 h (growth rate/biomass) > 23 mg/L

NOEC 72 h (growth rate/biomass) = 3.6 mg/L



Crustacean (Daphnia magna)


Chronic Toxicity (OECD 211)4


NOEC 21 days (survival/body length) = 23 mg/L

NOEC 21 days (reproduction) = 9.6 mg/L


Fish (Fathead Minnow; Pimephales promelas)


Chronic Toxicity (OECD 210)5



NOEC (all endpoints) = 10 mg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)


The PNEC for aquatic organisms is based on the lowest NOEC of 3.6 mg/L (3600 µg/L), noted in the algae toxicity study. An assessment factor of 10 is applied to the ecotoxicity base set of three chronic studies.

PNECaquatic = 3600 / 10 = 360 µg/L


The PEC/PNEC calculation below for the aquatic compartment is less than 0.1 which justifies the phrase “Use of apixaban has been considered to result in insignificant environmental risk”


PEC/ PNECaquatic = 0.014 / 360

= 3.89 x 10-5


The PNEC for microorganisms is based on the NOEC of 1,000 mg/L in the Activated Sludge Respiration Inhibition test, OECD 209. An assessment factor of 10 is applied.


PNECmicroorganism = 1000 / 10 = 100 mg/L = 100000 µg/L


Note the PECmicroorganism for assessing exposure to waste treatment microorganisms is considered ten-fold higher than for surface wasters due to the assumption of a ten-fold dilution when released from waste water treatment facilities.


PECmicroorganism / PNECmicroorganism = 0.14/ 100000

= 1.4 x 10-6


The PEC/PNEC calculation below for the microorganism is less than 0.1 and therefore the use of apixaban has been considered to result in insignificant environmental risk to microorganisms.


Degradation


Biotic Degradation


Ready Degradability (OECD 301B)6:


-3.88% primary degradation over 30 days; not readily biodegradable


Simulation Studies (OECD 308)7:


The fate of apixaban was studied in two natural aquatic sediment systems. The sediment from Taunton River (Sediment 1) was a fine textured loam with a slightly acidic pH and high organic carbon content (2.8% w/w dry weight), while that from the Weweantic River (Sediment 2) was a coarse textured, slightly acidic sand with a lower organic carbon content( 0.47% w/w dry weight). In both aerobic sediment systems apixaban declined in the water phase over time (<15% of initial concentration at day 102) and increased in the sediment phase (71.8-75.1% of initial radioactivity after 102 days). Non-extractable radioactivity in the sediment accounted for up to 34.9% of applied radioactivity. Several peaks that were presumed to be metabolites of apixaban were noted but none reached 10% of the administered dose and were not analyzed any further. A small amount of material did degrade completely as noted by the 5.1 and 3.2% CO2 evolution in the two systems. The total system half-life of apixaban (based on dissipation rates) for sediment 1 and 2 was 100 and 182 days, respectively. Total recoveries of radioactivity (mass balances) for sediments 1 and 2 were 98.3% and 99.1 % of the amounts initially applied, respectively.  In both aquatic sediments, evolution of volatile radioactivity was minimal (<0.1% applied radioactivity after 100 days). Non-extractable radioactivity in sediment accounted for up 34.9 and 19.8% applied radioactivity in sediments 1 and 2, respectively. Extractions were performed using a shaker table at 150 rpm for 10 minutes with acetonitrile, acetonitrile:water (80:20 by volume) and acetonitrile:water:hydrochloric acid (80:20:0,1 % by volume). These extraction procedures were deemed to be suitable.


Based on the OECD 301B study, apixaban is not readily biodegradable. However based on the DT50s determined in the OECD 308 study and the 2012 FASS guidance for pharmaceutical companies, the phrase “apixaban is slowly degraded in the environment” is justified.

Bioaccumulation


Partitioning Coefficient (OECD 107)8:


Log Do/w = 1.20 at approximately neutral pH at 21°C (apixaban is non-ionizable)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Since the Log Do/w is less than 4, the phrase “apixaban has low potential for bioaccumulation” is justified.


Soil Sorption/Desorption


Determination of the Koc Coefficient (OECD 121)9


Koc = 12.2 l/kg (purified water)


The Koc value of 12.2 l/kg indicated apixaban has a low affinity to organic matter in soils and sludge and is well below the 10000 l/kg threshold; therefore, terrestrial testing was not be conducted on apixaban. The Koc study for apixaban used the OECD 121 method. This was conducted before the EMA selected a preferred method10,11. The Koc method used, although not a preferred method did result in a low Koc value that even if conducted using a preferred method would have been unlikely to result in a largely different Koc value. Considering the difference between the existing test data of 12.2 l/kg, versus the threshold value for terrestrial testing, 10000 l/kg, rerunning a Koc study using a preferred method would not add value.


PBT/vPvB Assessment


Apixaban does not meet the criteria to be considered a PBT or vPvB substance.


References


1. Raghavan, N., D. Zhang, H. Zhang, D. Pinto, Biotransformation of [14C] BMS-562247 after Oral Administration to Humans, Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, 28-Mar-2005, Document Control No. 930010261.


2. Turk, R. S., 2009, Apixaban (BMS 562247-01) – Activated Sludge Respiration Inhibition Test Following OECD Guideline 209, Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6337, Document Control No. 930040866.


3. Hoberg, J., 2008, Apixaban (BMS 562247-01) – 72-Hour Acute Toxicity Test with Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata, Following OECD Guideline 201, Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6338, Document Control No. 930032433.


4. Sayers, L. E., 2008, Apixaban (BMS 562247-01) - Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static-Renewal Conditions, Following OECD Guideline 211, Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6339, Document Control No. 930032449.


5. York, D., 2008, Apixaban (BMS 562247-01) – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, (Pimephales promelas), Following OECD Guideline 210, Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6340, Document Control No. 930032439.


6. McLaughlin, S. P., 2008 Apixaban (BMS 562247-01) – Determination of the Biodegradability Based on OECD Method 301B (CO2 Evolution Test) Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6341, Document Control No. 930032440.


7. Turk, R., N. R. Lentz, 2009 [14C]Apixaban (BMS 562247-02) - Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems Following OECD Guideline 308, Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6347, Document Control No. 930040867.


8. Hatch, J. D., 2009 Determining the Partitioning Coefficient (n-Octanol/Water) of Apixaban (BMS 562247-01) by the Flask-Shaking Method Following OECD Guideline 107, Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6335, Document Control No. 930040857.


9. Hatch, J. D., 2009, Apixaban (BMS 562247-01) - Determination of the Koc Coefficient Following OECD Guideline 121 Springborn Smithers Laboratories, Inc., Study No. 12534.6336, Document Control No. 930040856.


10. Committee for Medicinal Products for Human Use (European Medicines Agency). Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use (EMEA/CHMP/SWP/4447/00), 01 June 2006.


11. Questions and answers on ‘Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/SWP/44609/2010) 17 March 2011.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 5 mg Rosa, ovala tabletter med 894 präglat på ena sidan och 5 på den andra sidan.
100 x 1 tablett(er) blister, 1059:11, F
14 tablett(er) blister, 186:44, F
28 tablett(er) blister, 329:63, F
56 tablett(er) blister, 613:45, F
168 tablett(er) blister, 1748:13, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av