Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Forxiga


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Filmdragerad tablett 10 mg
(Gula, bikonvexa, ungefär 1,1 x 0,8 cm diagonalt rombiska, filmdragerade tabletter med ”10” inpräglat på ena sidan och ”1428” inpräglat på den andra sidan.)

Diabetesmedel, Övriga blodglukossänkande läkemedel, exklusive insuliner

Aktiv substans:
ATC-kod: A10BK01
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Forxiga filmdragerad tablett 5 mg och 10 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast som tillägg till behandling med metformin.


Texten är baserad på produktresumé: 2017-08-28.

Indikationer

Forxiga är avsett för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2 för att förbättra glykemisk kontroll som:


Monoterapi

När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans.


Tilläggsbehandling

I kombination med andra glukossänkande läkemedel, inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion, inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (tillgängliga data rörande olika kombinationer finns i Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Monoterapi och tilläggsbehandling

Rekommenderad dos är 10 mg dapagliflozin en gång dagligen för monoterapi och som tilläggsbehandling till andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin. När dapagliflozin används i kombination med insulin eller en insulinsekretagog, såsom sulfonureid, kan en lägre dos av insulin eller insulinsekretagog övervägas för att minska risken för hypoglykemi (se Interaktioner och Biverkningar).


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen och effekten är reducerad hos patienter som har måttligt nedsatt njurfunktion och saknas sannolikt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Forxiga rekommenderas inte för patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion, patienter med kreatininclearance [CrCl] < 60 ml/min eller beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, se Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Ingen dosjustering är indicerad hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas en startdos på 5 mg. Om den tolereras väl, kan dosen ökas till 10 mg (se Varningar och försiktighet och farmakokinetik).


Äldre (≥ 65 år)

I allmänhet rekommenderas ingen dosjustering baserat på ålder. Hänsyn bör tas till njurfunktion och risk för volymförlust (se Varningar och försiktighet och farmakokinetik). På grund av begränsad terapeutisk erfarenhet från patienter i åldern 75 år och äldre, rekommenderas inte att behandling med dapagliflozin påbörjas.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dapagliflozin för barn i åldern 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Forxiga kan tas oralt en gång dagligen när som helst under dagen med eller utan mat. Tabletterna ska sväljas hela.

Varningar och försiktighet


Nedsatt njurfunktion

Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen och effekten är reducerad hos patienter som har måttligt nedsatt njurfunktion och saknas sannolikt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se Dosering). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (patienter med CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) fick en större andel av de patienter som behandlats med dapagliflozin biverkningar i form av ökning av kreatinin, fosfor, parathormon (PTH) och hypotoni, jämfört med placebo. Forxiga rekommenderas inte för användning hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (patienter med CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Forxiga har inte studerats vid svårt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min eller eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) eller vid terminal njursjukdom (ESRD).


Övervakning av njurfunktion rekommenderas enligt följande:

  • innan behandling med dapagliflozin påbörjas och därefter minst en gång om året (se Dosering, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik)

  • innan behandling med samtidiga läkemedel påbörjas vilka kan reducera njurfunktionen och därefter regelbundet

  • vid njurfunktion som närmar sig måttligt nedsatt njurfunktion, minst 2 till 4 gånger per år. Om njurfunktionen sjunker under CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bör behandlingen med dapagliflozin avbrytas.


Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad erfarenhet från kliniska prövningar till patienter med nedsatt leverfunktion. Exponeringen för dapagliflozin ökar hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se Dosering och Farmakokinetik).


Användning till patienter med risk för volymförlust, hypotoni och/eller elektrolytobalans

På grund av sin verkningsmekanism ger dapagliflozin ökad diures associerat med en måttlig sänkning av blodtrycket (se Farmakodynamik), som kan vara mer uttalad hos patienter med mycket höga glukoskoncentrationer i blodet.


Dapagliflozin rekommenderas inte för användning till patienter som får loopdiuretika (se Interaktioner) eller som har volymförlust (t.ex. på grund av akut sjukdom såsom gastrointestinal sjukdom).


Försiktighet ska iakttas hos patienter för vilka ett blodtrycksfall inducerat av dapagliflozin kan utgöra en risk, såsom patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, patienter som får blodtryckssänkande behandling med anamneshypotoni eller äldre patienter.


Vid tillstötande tillstånd som kan leda till volymförlust, rekommenderas noggrann övervakning av volymstatus (t.ex. kroppslig undersökning, blodtrycksmätningar, laboratorietester inklusive hematokrit) och elektrolyter för patienter som får dapagliflozin. Tillfälligt behandlingsavbrott av dapagliflozin rekommenderas för patienter som utvecklar dehydrering tills volymförlusten har korrigerats (se Biverkningar).


Diabetesketoacidos

Sällsynta fall av diabetesketoacidos (DKA), inklusive livshotande och dödliga fall, har rapporterats hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare, inklusive dapagliflozin. Vissa fall var atypiska med endast måttligt förhöjda blodglukosvärden, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det är inte känt om DKA uppträder med större sannolikhet vid högre doser av dapagliflozin.


Risken för diabetesketoacidos måste beaktas vid icke-specifika symtom som illamående, kräkningar, anorexi, buksmärta, ökad törst, andningssvårigheter, förvirring, onormal trötthet eller sömnighet. Patienterna bör utvärderas för ketoacidos omedelbart om dessa symtom uppträder, oavsett blodglukosnivå.


Hos patienter där DKA misstänks eller är diagnosticerat ska behandlingen med dapagliflozin avbrytas omedelbart.


Behandlingen ska avbrytas för patienter som är inlagda på sjukhus för större kirurgiska ingrepp eller akuta allvarliga medicinska tillstånd . I båda fallen kan behandlingen med dapagliflozin starta på nytt när patientens tillstånd har stabiliserats.


Innan dapagliflozin sätts in, bör faktorer i patientens anamnes som kan predisponera för ketoacidos beaktas.


Patienter som kan ha förhöjd risk för DKA är bland annat patienter med låg betacellsfunktionsreserv (t.ex. patienter med typ 2-diabetes och låg C-peptid eller latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) eller patienter med pankreatit i anamnesen), patienter med tillstånd som leder till begränsat födointag eller svår dehydrering, patienter för vilka insulindoserna är reducerade samt patienter med ökat insulinbehov på grund av akut medicinsk sjukdom, kirurgi eller alkoholmissbruk. SGLT2-hämmare ska användas med försiktighet för dessa patienter.


Förnyad start av behandling med SGLT2-hämmare för patienter med tidigare DKA under behandling med SGLT2-hämmare rekommenderas inte, om inte någon annan tydligt avgörande orsak identifierats och åtgärdats.


Säkerhet och verkan för dapagliflozin hos patienter med typ 1-diabetes har inte fastställts och dapagliflozin bör inte användas för behandling av patienter med typ 1-diabetes. Begränsade data från kliniska prövningar tyder på att DKA är vanligt förekommande hos patienter med typ 1-diabetes som behandlas med SGLT2-hämmare.


Urinvägsinfektioner

Urinvägsinfektioner rapporterades oftare för dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo i en poolad analys i upp till 24 veckor (se Biverkningar). Pyelonefrit var mindre vanligt och förekom i en frekvens liknande den hos kontroller. Utsöndring av glukos i urinen kan vara associerat med en ökad risk för urinvägsinfektion. Därför ska ett tillfälligt avbrott av dapagliflozin övervägas vid behandling av pyelonefrit eller urosepsis.


Äldre (≥ 65 år)

Äldre patienter har ökad benägenhet att få nedsatt njurfunktion och/eller större sannolikhet att behandlas med blodtryckssänkande läkemedel som orsakar förändringar i njurfunktionen såsom angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II typ 1-receptorblockerare (ARB). Samma rekommendationer för njurfunktion gäller för äldre patienter som för alla patienter (se Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamik).


Bland försöksdeltagare i åldern ≥ 65 år hade en större andel av försöksdeltagarna som behandlades med dapagliflozin biverkningar som var relaterade till nedsatt njurfunktion eller njursvikt jämfört med placebo. De vanligast rapporterade biverkningarna relaterade till njurfunktionen var förhöjda nivåer av serumkreatinin, av vilka majoriteten var övergående och reversibla (se Biverkningar).


Äldre patienter kan ha högre risk för volymförlust och det är mer sannolikt att de behandlas med diuretika. Hos patienter ≥ 65 år fick en högre andel patienter som behandlades med dapagliflozin biverkningar som var relaterade till volymförlust (se Biverkningar).


Terapeutisk erfarenhet från patienter i åldern 75 år och äldre är begränsad. Påbörjande av behandling med dapagliflozin i denna population rekommenderas inte (se Dosering och Farmakokinetik).


Hjärtsvikt

Erfarenhet från NYHA klass I-II är begränsad och erfarenhet saknas från kliniska studier med dapagliflozin i NYHA klass III-IV.


Användning hos patienter som behandlas med pioglitazon

Även om ett orsakssamband mellan dapagliflozin och blåscancer är osannolikt (se Biverkningar och Prekliniska uppgifter), rekommenderas, av säkerhetsskäl, inte användning av dapagliflozin hos patienter som samtidigt behandlas med pioglitazon. Tillgängliga epidemiologiska data för pioglitazon tyder på en liten ökad risk för blåscancer hos diabetespatienter som behandlas med pioglitazon.


Förhöjd hematokrit

Förhöjd hematokrit observerades med dapagliflozinbehandling (se Biverkningar); därför är försiktighet motiverad hos patienter som redan har förhöjd hematokrit.


Amputationer av nedre extremitet

En ökning av antalet fall av amputationer i de nedre extremiteterna (främst av tår) har observerats i pågående kliniska långtidsstudier med en annan SGLT2-hämmare. Det är inte känt om det utgör en klasseffekt. Liksom för alla diabetespatienter är det viktigt att ge patienten råd om regelbunden förebyggande fotvård.


Laboratorieanalyser av urin

På grund av dess verkningsmekanism kommer patienter som tar Forxiga att få positivt glukostest på sin urin.


Laktos

Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av de sällsynta ärftliga tillstånden galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Interaktioner


Farmakodynamiska interaktioner

Diuretika: Dapagliflozin kan öka den diuretiska effekten av tiazid och loopdiuretika och öka risken för dehydrering och hypotoni (se Varningar och försiktighet).


Insulin och insulinsekretagoger: Insulin och insulinsekretagoger, såsom sulfonureider, orsakar hypoglykemi. Därför kan det krävas en lägre dos av insulin eller en insulinsekretagog för att minska risken för hypoglykemi när det används i kombination med dapagliflozin (se Dosering och Biverkningar).


Farmakokinetiska interaktioner

Metabolismen av dapagliflozin sker primärt via glukuronidkonjugering medierat av UDP-glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9).


In vitro-studier har visat att dapagliflozin varken hämmade cytokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. Därför förväntas dapagliflozin inte förändra metabolisk clearance av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer.


Effekten av andra läkemedel på dapagliflozin

Interaktionsstudier som utförts på friska försöksdeltagare, där huvudsakligen engångsdoser använts, tyder på att farmakokinetiken hos dapagliflozin inte ändras av metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibos, hydroklortiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin.


Efter samtidig administrering av dapagliflozin tillsammans med rifampicin (en inducerare av olika aktiva transportörer och läkemedelsmetaboliserande enzymer) observerades 22 % minskning av systemisk exponering (AUC) för dapagliflozin, men utan någon kliniskt betydelsefull effekt på glukosutsöndringen i urinen under 24 timmar. Ingen dosjustering rekommenderas. Någon kliniskt relevant effekt tillsammans med andra inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) förväntas inte.


Efter samtidig administrering av dapagliflozin och mefenamsyra (en hämmare av UGT1A9) sågs 55 % ökning av den systemiska exponeringen för dapagliflozin, men utan någon kliniskt betydelsefull effekt på glukosutsöndringen i urin under 24 timmar. Ingen dosjustering rekommenderas.


Effekten av dapagliflozin på andra läkemedel

I interaktionsstudier som utförts på friska försöksdeltagare, där huvudsakligen engångsdoser använts, förändrade inte dapagliflozin farmakokinetiken hos metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydroklortiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (ett P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, ett CYP2C9-substrat), eller de antikoagulatoriska effekterna av warfarin enligt mätning av INR. Kombinationen av en engångsdos av dapagliflozin 20 mg och simvastatin (ett CYP3A4-substrat) resulterade i en 19-procentig ökning av AUC för simvastatin och en 31-procentig ökning av AUC för simvastatinsyra. Ökningen av exponeringen för simvastatin och simvastatinsyra anses inte vara kliniskt relevant.


Interferens med analys av 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG): Övervakning av glykemisk kontroll med analys av 1,5-AG rekommenderas inte eftersom mätningar av 1,5-AG är otillförlitliga när det gäller att bedöma glykemisk kontroll hos patienter som tar SGLT2-hämmare. Användning av andra metoder för att övervaka glykemisk kontroll rekommenderas.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data om användning av dapagliflozin hos gravida kvinnor. Studier på råttor har påvisat toxicitet på njuren under dess utveckling under den tidsperiod som motsvarar den andra och tredje trimestern av graviditet hos människa (se Prekliniska uppgifter). Därför rekommenderas inte användning av dapagliflozin under graviditetens andra och tredje trimester.


När graviditet upptäcks ska behandling med dapagliflozin avbrytas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om dapagliflozin och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data för djur har visat utsöndring av dapagliflozin/metaboliter i mjölk, samt farmakologiskt medierade effekter hos diande avkomma (se Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Dapagliflozin ska inte användas under amning.

Fertilitet

Effekten av dapagliflozin på fertiliteten hos människa har inte studerats. Hos han- och honråttor visade dapagliflozin inga effekter på fertiliteten vid någon av de doser som testades.

Trafik

Forxiga har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska varnas för riskerna för hypoglykemi när dapagliflozin används i kombination med en sulfonureid eller insulin.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en förspecificerad poolad analys av 13 placebokontrollerade studier behandlades 2 360 försöksdeltagare med dapagliflozin 10 mg och 2 295 försöksdeltagare med placebo.


Den vanligaste rapporterade biverkningen var hypoglykemi, som berodde på vilken typ av bakgrundsterapi som användes i varje studie. Frekvensen av mindre hypoglykemiska händelser var likartad mellan behandlingsgrupperna, inklusive placebo, med undantag för studier med tilläggsbehandling med sulfonureid (SU) och insulin. Kombinationsbehandlingar med tillägg av sulfonureid och insulin hade högre frekvens av hypoglykemi (se Hypoglykemi nedan).


Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har identifierats vid de placebokontrollerade kliniska prövningarna. Ingen befanns vara dosrelaterad. Biverkningarna som listas nedan är indelade efter frekvens och organsystemklass (SOC). Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1. Biverkningar i placebo-kontrollerade kliniska studiera och erfarenhet efter marknadsföring

Organsystem­ klassificering

Mycket vanliga*

Vanliga*

Mindre vanliga**

Sällsynta

Infektioner och infestationer

 

Vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner*,b,c

Urinvägsinfektion*,b,d

Svampinfektion**


Metabolism och nutrition

Hypoglykemi (vid användning tillsammans med SU eller insulin)b

 

Volymförlustb,e

Törst**

Diabetesketoacidosi

Centrala och perifera nervsystemet

 

Yrsel

 

Magtarmkanalen

  

Förstoppning**

Muntorrhet**


Hud och subkutan vävnad


Utslagj



Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Ryggsmärta*

 

Njurar och urinvägar

 

Dysuri

Polyuri*,f

Nokturi**

Nedsatt njurfunktion**,b


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

  

Vulvovaginal klåda**

Genital klåda**


Undersökningar

 

Förhöjt hematokritg

Sänkt renal kreatininclearenceb

Dyslipidemih

Förhöjt blodkreatinin**,b

Förhöjd blodurea**

Viktminskning**


aI tabellen visas (korttids-) data upp till 24 veckor oberoende av glykemisk förbättring.

bSe respektive underavsnitt nedan för ytterligare information.

cVulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner omfattar t.ex. de fördefinierade föredragna termerna (preferred terms): vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, balanit, genital svampinfektion, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginit, candida balanit, genital candidiasis, genital infektion, genital infektion hos män, penisinfektion, vulvit, bakteriell vaginit, vulvaabscess.

dUrinvägsinfektion omfattar följande föredragna termer (preferred terms), ordnade efter rapporteringsfrekvens: urinvägsinfektion, cystit, Escherichia-infektion i urinvägarna, urogenital infektion, pyelonefrit, trigonit, uretrit, njurinfektion och prostatit.

eVolymförlust omfattar, t.ex. de fördefinierade föredragna termerna (preferred terms): dehydrering, hypovolemi, hypotoni.

fPolyuri omfattar de föredragna termerna (preferred terms): pollakiuri, polyuri, ökad urinproduktion.

gGenomsnittliga förändringar från utgångsvärdet för hematokrit var 2,30 % för dapagliflozin 10 mg jämfört med -0,33 % för placebo. Hematokritvärden på > 55 % rapporterades hos 1,3 % av försöksdeltagarna som behandlades med dapagliflozin 10 mg och 0,4 % av försöksdeltagarna som fick placebo.

hGenomsnittlig procentuell förändring från utgångsvärdet för dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo var: totalkolesterol 2,5 % respektive 0,0 %; HDL-kolesterol 6,0 % respektive 2,7 %; LDL-kolesterol 2,9 % respektive -1,0 %; triglycerider -2,7 % respektive -0,7 %.

iSe avsnitt "Varningar och försiktighet"

jBiverkningen identifierades genom övervakning efter godkännande för försäljning. Utslag inkluderar följande föredragna termer, listade i frekvensordning i kliniska studier: utslag, generaliserat utslag, pruritiskt utslag, makulärt utslag, makulo-papulärt utslag, pustulärt utslag, vesikulärt utslag och erytematöst utslag. I kliniska studier med aktiva kontroller och placebokontroller (dapagliflozin, N = 5 936, Alla kontroller, N = 3 403) var frekvensen för utslag likartad med frekvenserna för dapagliflozin (1,4 %) respektive alla kontroller (1,4 %).

*Rapporterat hos ≥ 2 % av försökdeltagarna och ≥ 1 % fler och hos minst tre fler försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo.

**Rapporterades av prövaren såsom eventuellt relaterat till, sannolikt relaterat till eller relaterat till studiebehandlingen och rapporterades hos ≥ 0,2 % av försöksdeltagarna och ≥ 0,1 % fler och hos minst tre fler försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypoglykemi:

Frekvensen av hypoglykemi var beroende av vilken bakgrundsbehandling som användes i respektive studie.


När det gäller studier av dapagliflozin som monoterapi, som tillägg till metformin eller som tillägg till sitagliptin (med eller utan metformin), var frekvensen av lindriga hypoglykemier likartad (< 5 %) mellan behandlingsgrupperna, inklusive placebo upp till 102 veckors behandling. I samtliga studier var svåra händelser av hypoglykemi mindre vanliga och jämförbara mellan grupperna som behandlades med dapagliflozin eller placebo. I studier med tillägg till sulfonureid och tillägg till insulinbehandling var frekvensen av hypoglykemi högre (se Interaktioner).


I en studie av tillägg till glimepirid, vid vecka 24 och vecka 48, rapporterades oftare lindriga episoder av hypoglykemi i gruppen som behandlades med dapagliflozin 10 mg plus glimepirid (6,0 % respektive 7,9 %) än i gruppen som behandlades med placebo plus glimepirid (2,1 % respektive 2,1 %).


I en studie av tillägg till insulin rapporterades episoder av svår hypoglykemi hos 0,5 % och 1,0 % av de försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin 10 mg plus insulin vid vecka 24 respektive 104, och hos 0,5 % av de försöksdeltagare som behandlades med placebo plus insulin vid vecka 24 och 104. Vid vecka 24 och 104 rapporterades episoder av lindrig hypoglykemi hos 40,3 % respektive 53,1 % av de försöksdeltagare som fick dapagliflozin 10 mg plus insulin och hos 34,0 % och 41,6 % av de försöksdeltagare som fick placebo plus insulin.


I en studie av tillägg till metformin och en sulfonureid, i upp till 24 veckor, rapporterades inga episoder av svår hypoglykemi. Lindriga episoder av hypoglykemi rapporterades hos 12,8 % av de försöksdeltagare som fick dapagliflozin 10 mg plus metformin och en sulfonureid och hos 3,7 % av de försöksdeltagare som fick placebo plus metformin och en sulfonureid.


Volymförlust

Reaktioner relaterade till volymförlust (inklusive rapporter om dehydrering, hypovolemi eller hypotoni) rapporterades hos 1,1 % och 0,47 % av försöksdeltagarna som fått dapagliflozin 10 mg respektive placebo; allvarliga reaktioner inträffade hos < 0,2 % av försöksdeltagarna jämnt fördelade mellan dapagliflozin 10 mg och placebo (se Varningar och försiktighet).


Vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner

Vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner rapporterades hos 5,5 % och 0,6 % av försöksdeltagarna som fått dapagliflozin 10 mg respektive placebo. De flesta infektioner var lindriga till måttliga, och försöksdeltagarna svarade på initial standardbehandling och ledde sällan till att behandling med dapagliflozin avbröts. Dessa infektioner förekom oftare hos kvinnor (8,4 % och 1,2 % för dapagliflozin respektive placebo), och det var mer sannolikt att försöksdeltagare som tidigare hade haft infektion fick en återkommande infektion.


Urinvägsinfektioner

Urinvägsinfektioner rapporterades oftare för dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo (4,7 % respektive 3,5 %, se Varningar och försiktighet). De flesta infektioner var lindriga till måttliga, och försöksdeltagarna svarade på en initial standardbehandling och ledde sällan till att behandling med dapagliflozin avbröts. Dessa infektioner förekom oftare hos kvinnor och det var mer sannolikt att försöksdeltagare som tidigare hade haft infektion fick en återkommande infektion.


Förhöjt kreatininvärde

Biverkningar relaterade till förhöjt kreatininvärde har angetts i grupper (t.ex. sänkt renal kreatininclearance, nedsatt njurfunktion, förhöjt blodkreatinin och sänkt glomerulär filtrationshastighet). Dessa grupper av biverkningar rapporterades hos 3,2 % av patienterna som fick dapagliflozin 10 mg och 1,8 % av patienterna som fick placebo. Hos patienter med normal njurfunktion eller lindrigt nedsatt njurfunktion (utgångsvärde för eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) rapporterades dessa grupper av biverkningar hos 1,3 % av patienterna som fick dapagliflozin 10 mg och 0,8 % av patienterna som fick placebo. Biverkningarna förekom oftare hos patienter vars utgångsvärde för eGFR ≥ 30 och < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % för dapagliflozin 10 mg och 9,3 % för placebo).


Fortsatt utvärdering av patienter med njurrelaterade biverkningar visade att de flesta förändringarna av serumkreatininvärdet var ≤ 0,5 mg/dl jämfört med utgångsvärdet. Kreatininökningarna var i allmänhet övergående vid fortsatt behandling eller reversibla efter utsatt behandling.


Parathormon (PTH)

Små ökningar av PTH-nivåer i serum observerades, och ökningarna var större hos försöksdeltagare med högre PTH-koncentrationer vid baslinjen. Mätningar av bentäthet hos patienter med normal eller lindrigt nedsatt njurfunktion indikerade inte någon förlust av benvävnad under en behandlingsperiod på två år.


Maligniteter

Under kliniska prövningar var den totala andelen patienter med maligna eller ospecificerade tumörer likartad hos dem som behandlades med dapagliflozin (1,50 %) och placebo/komparator (1,50 %) och det fanns inga tecken på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurdata (se Prekliniska uppgifter). Med hänsyn till de fall av tumörer som förekom i olika organsystem, var den relativa risken associerad med dapagliflozin över 1 för vissa tumörer (blåsa, prostata, bröst) och under 1 för andra (t.ex. blod och lymfsystem, ovarium, njurar), vilket inte resulterar i någon totalt ökad tumörrisk associerad med dapagliflozin. Den ökade/minskade risken var inte statistiskt signifikant i något av organsystemen. Med tanke på avsaknaden av tumörfynd i icke-kliniska studier samt den korta latensen mellan första läkemedelsexponering och tumördiagnos anses ett orsakssamband osannolikt. Eftersom den numeriska obalansen hos bröst-, blås- och prostatatumörer måste beaktas med försiktighet, kommer den att undersökas ytterligare i studier efter godkännandet.


Speciella populationer

Äldre (≥ 65 år)

Hos försöksdeltagare i åldern ≥ 65 år rapporterades biverkningar som var relaterade till nedsatt njurfunktion eller njursvikt hos 7,7 % av de försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin och 3,8 % av de försöksdeltagare som behandlades med placebo (se Varningar och försoktighet). Den vanligaste rapporterade biverkningen som var relaterad till njurfunktion var ökat serumkreatinin. Majoriteten av dessa biverkningar var övergående och reversibla. Hos försöksdeltagare i åldern ≥ 65 år rapporterades biverkningar i form av volymförlust, oftast rapporterad som hypotoni, hos 1,7 % och 0,8 % av de försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin respektive placebo (se Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Dapagliflozin visade ingen toxicitet på friska försöksdeltagare vid orala engångsdoser på upp till 500 mg (50 gånger maximal rekommenderad human dos). Dessa försöksdeltagare hade detekterbart glukos i urinen under en dosrelaterad tidsperiod (minst 5 dagar för dosen på 500 mg), utan några rapporter om dehydrering, hypotoni eller rubbningar i elektrolytbalansen, och utan någon kliniskt betydelsefull påverkan på QTc-intervallet. Incidensen av hypoglykemi liknade den för placebo. I kliniska studier där doser en gång dagligen på upp till 100 mg (10 gånger maximal rekommenderad human dos) administrerades under två veckor till friska försöksdeltagare och försöksdeltagare med typ 2-diabetes var incidensen av hypoglykemi något högre än för placebo och var inte dosrelaterad. Frekvensen av biverkningar inklusive dehydrering och hypotoni var liknande den vid placebo, och det fanns inga kliniskt betydelsefulla dosrelaterade förändringar av laboratorieparametrar, inklusive serumelektrolyter och biomarkörer för njurfunktion.


Om en överdos inträffar ska lämplig understödjande behandling sättas in och bestämmas utifrån patientens kliniska status. Avlägsnande av dapagliflozin genom hemodialys har inte studerats.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dapagliflozin är en potent (Ki: 0,55 nM), selektiv och reversibel hämmare av natrium-glukos-kotransportör 2 (SGLT2).


SGLT2 uttrycks selektivt i njuren utan att något uttryck detekterats i fler än 70 andra vävnader, däribland lever, skelettmuskel, fettvävnad, bröst, urinblåsa och hjärna. SGLT2 är den viktigaste transportören ansvarig för återabsorption av glukos från den glomerulära filtrationen tillbaka till blodet. Trots förekomsten av hyperglykemi vid typ 2-diabetes fortsätter återabsorptionen av filtrerad glukos. Dapagliflozin förbättrar plasmaglukosnivåerna både vid fasta och postprandiellt genom att minska återabsorptionen av glukos i njurarna, vilket leder till utsöndring av glukos via urinen. Denna glukosutsöndring (glukuretisk effekt) observeras efter den första dosen, fortsätter under det 24 timmar långa doseringsintervallet och bibehålls under behandlingens varaktighet. Mängden glukos som avlägsnas via njuren genom den här mekanismen är beroende av blodglukoskoncentrationen och GFR. Dapagliflozin minskar inte den normala endogena glukosproduktionen som respons på hypoglykemi. Dapagliflozin verkar oberoende av insulinsekretion och insulineffekt. I kliniska studier med Forxiga har en förbättring vid bedömning med homeostasmodellen av betacellsfunktion (HOMA-betacell) observerats.


Utsöndring av glukos via urinen (glukosuri) inducerad av dapagliflozin är associerad med kaloriförlust och viktminskning. Hämning av glukos- och natrium-kotransport av dapagliflozin är också associerat med lindrig diures och övergående natriures.


Dapagliflozin hämmar inte andra glukostransportörer som är viktiga för glukostransport till perifera vävnader och är > 1 400 gånger mer selektivt för SGLT2 jämfört med SGLT1, den viktigaste transportören i tarmen ansvarig för glukosabsorption.


Farmakodynamisk effekt

En ökning av mängden glukos som utsöndras i urinen observerades hos friska försöksdeltagare och hos försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 efter administrering av dapagliflozin. Cirka 70 g glukos utsöndrades i urinen per dag (motsvarande 280 kcal/dag) vid en dos på 10 mg dapagliflozin per dag hos försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 under 12 veckor. Evidens för bibehållen glukosutsöndring observerades hos försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 som fick dapagliflozin 10 mg/dag i upp till två år.


Denna glukosutsöndring i urinen med dapagliflozin leder även till osmotisk diures och ökad urinvolym hos försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2. Ökningen av urinvolymen hos försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 som behandlats med dapagliflozin 10 mg kvarstod vid 12 veckor och uppgick till cirka 375 ml/dag. Ökningen av urinvolym var associerad med en liten och övergående ökning av natriumutsöndring i urinen som inte var associerad med förändringar av natriumkoncentrationen i serum.


Även utsöndringen av urinsyra i urinen ökades kortvarigt (i 3-7 dagar) och åtföljdes av en bibehållen minskning av urinsyrakoncentrationen i serum. Vid 24 veckor uppgick minskningen av urinsyrakoncentrationen i serum till mellan -48,3 och -18,3 mikromol/l (-0,87 till -0,33 mg/dl).


Klinisk effekt och säkerhet

Fjorton dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar utfördes med 7 056 försöksdeltagare med typ 2-diabetes för att utvärdera effekten och säkerheten hos Forxiga; 4 737 försöksdeltagare i dessa studier behandlades med dapagliflozin. Tolv studier hade en behandlingsperiod som varade i 24 veckor, 8 med långsiktiga förlängningar från 24 till 80 veckor (upp till en total studielängd på 104 veckor), en studie hade en behandlingsperiod på 28 veckor och en studie varade i 52 veckor med långtidsförlängningar på 52 och 104 veckor (en total studielängd på 208 veckor). Den genomsnittliga varaktigheten för diabetes låg mellan 1,4 och 16,9 år. Femtio procent (50 %) hade lindrigt nedsatt njurfunktion och 11 % hade måttligt nedsatt njurfunktion. Femtioen procent (51 %) av försöksdeltagarna var män, 84 % var vita, 8 % var asiater, 4 % var svarta och 4 % tillhörde andra etniska grupper. Åttioen procent (81 %) av försöksdeltagarna hade ett BMI (body mass index) på ≤ 27. Vidare genomfördes två placebokontrollerade studier som varade i 12 veckor på patienter med otillräckligt kontrollerad typ 2-diabetes och hypertoni.


Glykemisk kontroll

Monoterapi

En dubbelblind, placebokontrollerad studie som varade i 24 veckor (med en ytterligare förlängningsperiod) genomfördes för att utvärdera säkerheten och effekten av monoterapi med Forxiga hos försöksdeltagare med otillräckligt kontrollerad diabetes mellitus typ 2. Behandling med dapagliflozin en gång dagligen resulterade i statistiskt signifikanta (p < 0,0001) minskningar av HbA1c jämfört med placebo (tabell 2).


Under förlängningsperioden kvarstod HbA1c-minskningarna till vecka 102 (-0,61 % respektive -0,17 % justerad genomsnittlig förändring från ursprungsvärdet för dapagliflozin 10 mg och placebo).


Tabell 2. Resultat vid vecka 24 (LOCFa) av en placebokontrollerad studie av dapagliflozin som monoterapi

Monoterapi

 

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

Nb

70

75

HbA1c (%)

Utgångsvärde (medelvärde)

8,01

7,79

Ändring från utgångsvärdec

-0,89

-0,23

Skillnad från placeboc

-0,66*

 

(95 % KI)

(-0,96, -0,36)

 

Försöksdeltagare (%) som uppnådde:

HbA1c< 7 %

Justerad för utgångsvärde


50,8§


31,6

Kroppsvikt (kg)

Utgångsvärde (medelvärde)

94,13

88,77

Ändring från utgångsvärdec

-3,16

-2,19

Skillnad från placeboc

-0,97

 

(95 % KI)

(-2,20, -0,25)

 

a LOCF: Sist utförda observation (före rescue-behandling för patienter som fick rescue-behandling)

b Alla randomiserade försöksdeltagare som tagit minst en dos av läkemedlet under den korta dubbelblinda studieperioden

c Minstakvadratmedelvärde justerat för utgångsvärdet

*p-värde < 0,0001 jämfört med placebo

§Ej utvärderad för statistisk signifikans som ett resultat av den sekventiella testproceduren för sekundära endpoint


Kombinationsbehandling

I en 52 veckor lång, aktivt kontrollerad non-inferiority-studie (med förlängningsperioder på 52 och 104 veckor) utvärderades Forxiga som tilläggsbehandling till metformin jämfört med en sulfonureid (glipizid) som tilläggsbehandling till metformin hos försöksdeltagare med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c > 6,5 % och ≤ 10 %). Resultaten visade en liknande genomsnittlig sänkning av HbA1c från utgångsvärdet till vecka 52 som för glipizid, och således påvisades ekvivalens (tabell 3). Vid vecka 104 var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet av HbA1c −0,32 % för dapagliflozin och −0,14 % för glipizid. Vid vecka 208 var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet av HbA1c –0,10 % för dapagliflozin och 0,20 % för glipizid. Vid vecka 52, 104 och 208 var andelen försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin (3,5 %, 4,3 % respektive 5,0 %) och som upplevde minst en händelse av hypoglykemi påtagligt lägre än motsvarande andel i gruppen som behandlades med glipizid (40,8 %, 47,0 % respektive 50,0 %). Andelen försöksdeltagare som var kvar i studien vid vecka 104 och vecka 208 var 56,2 % respektive 39,7 % för den grupp som behandlades med dapagliflozin och 50,0 % respektive 34,6 % för den grupp som behandlades med glipizid.


Tabell 3 Resultat vid vecka 52 (LOCFa) i en aktivt kontrollerad studie där dapagliflozin jämfördes med glipizid som tillägg till metformin

Parameter

Dapagliflozin

+ metformin

Glipizid

+ metformin

Nb

400

401

HbA1c (%)

Utgångsvärde (medelvärde)

7,69

7,74

Ändring från utgångsvärdec

-0,52

-0,52

Skillnad från glipizid + metforminc

0,00d

 

(95 % KI)

(-0,11, 0,11)

 

Kroppsvikt (kg)

Utgångsvärde (medelvärde)

88,44

87,60

Ändring från utgångsvärdec

-3,22

1,44

Skillnad från glipizid + metforminc

-4,65*

 

(95 % KI)

(-5,14, -4,17)

 

a LOCF: Sist utförda observation (före rescue-behandling för patienter som fick rescue-behandling)

b Randomiserade och behandlade försöksdeltagare med mätning vid utgångsvärdet och minst en mätning av effekt efter baslinjen

c Minstakvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde

d Ekvivalent med glipizid + metformin

*p-värde < 0,0001


Dapagliflozin som tillägg till antingen metformin, glimepirid, metformin och en sulfonureid, sitagliptin (med eller utan metformin) eller insulin resulterade i statistiskt signifikanta sänkningar av HbA1c vid 24 veckor jämfört med försöksdeltagare som fick placebo (p < 0,0001; tabell 4, 5 och 6).


De sänkningar av HbA1c som observerades vid vecka 24 kvarstod i tilläggsstudierna (glimepirid och insulin) vid 48 veckors data (glimepirid) och upp till 104 veckors data (insulin). Vid vecka 48, när de gavs som tillägg till sitagliptin (med eller utan metformin), var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet för dapagliflozin 10 mg och placebo −0,30 % respektive 0,38 %. För studien av tillägg till metformin kvarstod HbA1c-sänkningarna till vecka 102 (-0,78 % respektive 0,02 % justerad genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för 10 mg och placebo). Vid vecka 104 var HbAc1-sänkningarna för insulin (med eller utan ytterligare orala glukossänkande läkemedel) -0,71 % och -0,06 % justerad genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för dapagliflozin 10 mg respektive placebo. Vid vecka 48 och 104 förblev insulindosen stabil jämfört med utgångsdosen hos de försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin 10 mg i en genomsnittlig dos på 76 IE/dag. I placebogruppen fanns en genomsnittlig ökning på 10,5 IE/dag och 18,3 IE/dag från utgångsvärdet (genomsnittlig medeldos på 84 och 92 IE/dag) vid vecka 48 respektive 104. Andelen försöksdeltagare som var kvar i studien vid vecka 104 var 72,4 % för den grupp som behandlades med dapagliflozin 10 mg och 54,8 % för placebogruppen.


Tabell 4. Resultat av 24 veckors (LOCFa) placebokontrollerade studier av dapagliflozin som tillägg till metformin eller sitagliptin (med eller utan metformin)

Tilläggskombination

 

Metformin1

DPP-4-hämmare (sitagliptin2)

± metformin1

 

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

Nb

135

137

223

224

HbA1c (%)

Utgångsvärde (medelvärde)

7,92

8,11

7,90

7,97

Ändring från utgångsvärdec

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

Skillnad från placeboc

-0,54*

 

-0,48*

 

(95 % KI)

(-0,74, -0,34)

 

( -0,62, -0,34)

 

Försöksdeltagare (%) som uppnådde:

HbA1c<7 %

Justerad för utgångsvärde


40,6**


25,9

  

Kroppsvikt (kg)

Utgångsvärde (medelvärde)

86,28

87,74

91.02

89,23

Ändring från utgångsvärdec

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

Skillnad från placeboc

-1,97*

 

-1,89*

 

(95 % KI)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,37, -1,40)

 

1 Metformin ≥1 500 mg/dag; 2sitagliptin 100 mg/dag

a LOCF: Sist utförda observation (före rescue-behandling för patienter som fick rescue-behandling)

b Alla randomiserade försöksdeltagare som tagit minst en dos av läkemedlet under den korta dubbelblinda studieperioden

c Minstakvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde

*p-värde <0,0001 jämfört med placebo + oralt glukossänkande läkemedel

**p-värde <0,05 jämfört med placebo + oralt glukossänkande läkemedel


Tabell 5. Resultat av 24 veckors placebokontrollerade studier av dapagliflozin som tillägg till sulfonureid (glimepirid) eller metformin och en sulfonureid

Tilläggskombination

 

Sulfonureid

(glimepirid1)

Sulfonureid

+ metformin2

 

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

Na

151

145

108

108

HbA1c (%)b

Utgångsvärde (medelvärde)

8,07

8,15

8,08

8,24

Ändring från utgångsvärdec

–0,82

–0,13

–0,86

–0,17

Skillnad från placeboc

–0,68

 

–0,69

 

(95 % KI)

(–0,86; –0,51)

 

(–0,89; –0,49)

 

Försöksdeltagare (%) som uppnådde:

HbA1c <7 % (LOCF)d

    

Justerad för utgångsvärde

31,7*

13,0

31,8*

11,1

Kroppsvikt (kg) (LOCF)d

Utgångsvärde (medelvärde)

80,56

80,94

88,57

90,07

Ändring från utgångsvärdec

–2,26

–0,72

–2,65

–0,58

Skillnad från placeboc

–1,54*

 

–2,07*

 

(95 % KI)

(–2,17; –0,92)

 

(–2,79; –1,35)

 

1glimepirid 4 mg/dag; 2Metformin (formuleringar med omedelbar eller förlängd frisättning) ≥1 500 mg/dag plus högsta tolererade dos, som måste vara minst hälften av högsta dosen, av en sulfonureid i minst 8 veckor före rekrytering.

aRandomiserade och behandlade patienter med utgångsvärde och minst 1 mätning av effekt efter studiestart.

bKolumn 1 och 2, HbA1c analyserades med hjälp av LOCF (se fotnot d); kolumn 3 och 4, HbA1c analyserades med hjälp av LRM (se fotnot e)

cMinstakvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde

dLOCF: Sist utförda observation (före rescue-behandling för patienter som fick rescue-behandling)

eLRM: Analys av longitudinellt upprepade mätningar

*p-värde <0,0001 jämfört med placebo + oralt(a) glukossänkande läkemedel

Tabell 6. Resultat vid vecka 24 (LOCFa) i en placebokontrollerad studie av dapagliflozin i kombination med insulin (enbart eller tillsammans med orala glukossänkande läkemedel)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg

+ insulin

± orala glukossänkande läkemedel2

Placebo

+ insulin

± orala glukossänkande läkemedel2

Nb

194

193

HbA1c (%)

Utgångsvärdet (medelvärde)

8,58

8,46

Ändring från utgångsvärdec

-0,90

-0,30

Skillnad från placeboc

-0,60*

 

(95 % KI)

(-0,74, -0,45)

 

Kroppsvikt (kg)

Utgångsvärdet (medelvärde)

94,63

94,21

Ändring från utgångsvärdec

-1,67

0,02

Skillnad från placeboc

-1,68*

 

(95 % KI)

(-2,19, -1,18)

 

Genomsnittlig daglig insulindos (IE)1

Utgångsvärdet (medelvärde)

77,96

73,96

Ändring från utgångsvärdec

-1,16

5,08

Skillnad från placeboc

-6,23*

 

(95 % KI)

(-8,84, -3,63)

 

Försöksdeltagare med en genomsnittlig daglig sänkning av insulindosen på minst 10 % ( %)

19,7**

11,0

a LOCF: Sist utförda observation (före eller på datumet för den första upptitreringen av insulin, om nödvändigt)

b Alla randomiserade försöksdeltagare som tagit minst en dos av läkemedlet under den korta dubbelblinda studieperioden

c Minstakvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde och närvaro av oralt glukossänkande läkemedel

*p-värde < 0,0001 jämfört med placebo + insulin ± oralt glukossänkande läkemedel

**p-värde < 0,05 jämfört med placebo + insulin ± oralt glukossänkande läkemedel

1 -Upptitrering av insulinregim (inklusive kortverkande och medellångverkande insulin samt basinsulin) tilläts bara om försöksdeltagarna uppfyllde de fördefinierade FPG-kriterierna.

2 Femtio procent av försöksdeltagarna stod på monoterapi med insulin vid utgångsvärdet; 50 % stod på en eller två orala glukossänkande läkemedel förutom insulin: av den senare gruppen stod 80 % på enbart metformin, 12 % stod på metformin- plus sulfonureidbehandling och de övriga stod på andra orala glukossänkande läkemedel.

Kombinationsbehandling med exenatid depot

I en 28-veckors, dubbelblind studie kontrollerad med aktiv komparator, jämfördes kombinationen av dapagliflozin och exenatid depot (en GLP-1-receptoragonist) med enbart dapagliflozin och enbart exenatid depot hos patienter med inadekvat glykemisk kontroll på enbart metformin (HbA1c ≥ 8 % och ≤ 12 %). Alla behandlingsgrupper hade en reduktion av HbA1c jämfört med utgångsvärdet. Kombinationsbehandlingen i gruppen som fick dapagliflozin 10 mg och exenatid depot visade överlägsna reduktioner av HbA1c från utgångsvärdet jämfört med enbart dapagliflozin och enbart exenatid depot (tabell 7).


Tabell 7. Resultat av en 28-veckors prövning av dapagliflozin och exenatid depot jämfört med enbart dapagliflozin och enbart exenatid depot, i kombination med metformin (intent to treat-patienter)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg QD

+

Exenatid depot 2 mg QW

Dapagliflozin 10 mg QD

+

Placebo QW

Exenatid depot 2 mg QW

+

Placebo QD

N

228

230

227

HbA1c (%)




Utgångsvärde (medelvärde)

9,29

9,25

9,26

Ändring från utgångsvärdea

-1,98

-1,39

-1,60

Medeldifferens i ändring från utgångsvärdet mellan kombination och ensamt aktivt medel (95 % KI)


-0,59*

(-0,84, -0,34)

-0,38**

(-0,63, -0,13)

Patienter (%) som uppnår HbA1c < 7 %

44,7

19,1

26,9

Kroppsvikt (kg)




Utgångsvärde (medelvärde)

92,13

90,87

89,12

Ändring från utgångsvärdea

-3,55

-2,22

-1,56

Medeldifferens i ändring från utgångsvärdet mellan kombination och ensamt aktivt medel (95 % KI)


-1,33*

(-2,12, -0,55)

-2,00*

(-2,79, -1,20)

QD=en gång dagligen, QW=en gång i veckan, N=antal patienter, KI=konfidensintervall.

aJusterat minstakvadratmedelvärde (LS Means) och behandlingsgruppsdifferens(er) i ändringen från utgångsvärdena vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell med upprepade mått (MMRM) inklusive behandling, region, stratum för HbA1c-utgångsvärde (< 9,0 % eller ≥ 9,0 %), vecka och behandling per vecka-interaktion som fasta faktorer, och utgångsvärde som en kovariat.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-värden är alla justerade p-värden för multiplicitet.

Analyser exkluderar mätningar efter rescue-behandling och efter förtida avbrott av studieläkemedel.

Plasmaglukos vid fasta

Behandling med dapagliflozin 10 mg som monoterapi eller som tillägg till antingen metformin, glimepirid, metformin och en sulfonureid, sitagliptin (med eller utan metformin) eller insulin resulterade i statistiskt signifikanta sänkningar av plasmaglukos vid fasta (-1,90 till -1,20 mmol/l [-34,2 till -21,7 mg/dl]) jämfört med placebo (-0,33 till 0,21 mmol/l [-6,0 till 3,8 mg/dl]). Denna effekt observerades vid vecka 1 av behandlingen och bibehölls i studier som förlängts till vecka 104.


Kombinationsbehandling med dapagliflozin 10 mg och exenatid depot resulterade i signifikant större sänkningar av plasmaglukos vid fasta vid vecka 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), jämfört med -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) för enbart dapagliflozin (p < 0,001) och -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) för enbart exenatid (p < 0,001).


Postprandiellt glukos

Behandling med dapagliflozin 10 mg som tillägg till glimepirid resulterade i statistiskt signifikanta sänkningar av postprandiellt glukos efter två timmar vid 24 veckor, denna effekt bibehölls fram till vecka 48.


Behandling med dapagliflozin 10 mg som tillägg till sitagliptin (med eller utan metformin) resulterade i sänkningar av postprandiellt glukos efter två timmar vid 24 veckor, denna effekt bibehölls fram till vecka 48.


Kombinationsbehandling med dapagliflozin 10 mg och exenatid depot resulterade i signifikant större sänkningar av postprandiellt glukos efter två timmar vid vecka 28 jämfört med endera läkemedlet ensamt.


Kroppsvikt

Dapagliflozin 10 mg som tillägg till metformin, glimepirid, metformin och en sulfonureid, sitagliptin (med eller utan metformin) eller insulin resulterade i statistiskt signifikant minskning av kroppsvikten vid 24 veckor (p<0,0001, tabell 4 och 5). Dessa effekter kvarstod i prövningar under längre tid. Vid 48 veckor var skillnaden för dapagliflozin som tillägg till sitagliptin (med eller utan metformin) jämfört med placebo −2,22 kg. Vid 102 veckor var skillnaden för dapagliflozin som tillägg till metformin jämfört med placebo, eller som tillägg till insulin jämfört med placebo −2,14 respektive −2,88 kg.


Som tilläggsbehandling till metformin i en aktivt kontrollerad ”non inferiority” studie gav dapagliflozin en statistiskt signifikant minskning av kroppsvikten jämfört med glipizid på −4,65 kg vid 52 veckor (p<0,0001, tabell 3). Viktminskningen kvarstod vecka 104 och vecka 208 (−5,06 kg respektive –4,38 kg).


Kombinationen av dapagliflozin 10 mg och exenatid depot visade signifikant större viktminskningar jämfört med endera läkemedlet ensamt (tabell 7).


I en 24-veckorsstudie av 182 försöksdeltagare med diabetes användes dubbelenergi-röntgenabsorptiometri (DXA) för att utvärdera kroppskomposition. Studien visade reduktioner avseende kroppsvikt och kroppsfettmassa snarare än förlust av fettfri vävnad eller vätska med dapagliflozin 10 mg plus metformin jämfört med placebo plus metformin. Behandling med Forxiga plus metformin uppvisade en numerär minskning av bukfettvävnad jämfört med behandling med placebo plus metformin i en studie genomförd med MR.


Blodtryck

I en förspecificerad poolad analys av 13 placebokontrollerade studier, resulterade behandling med dapagliflozin 10 mg i en förändring av systoliskt blodtryck från baslinjen på -3,7 mmHg och diastoliskt blodtryck på -1,8 mmHg jämfört med -0,5 mmHg systoliskt och -0,5 mmHg diastoliskt blodtryck för placebogruppen vid vecka 24. Liknande sänkningar observerades fram till vecka 104.


Kombinationsbehandling med dapagliflozin 10 mg och exenatid depot resulterade i en signifikant större sänkning av systoliskt blodtryck vid vecka 28 (-4,3 mmHg) jämfört med enbart dapagliflozin (-1,8 mmHg, p< 0,05) och enbart exenatid depot (-1,2 mmHg, p < 0,01).


I två placebokontrollerade studier som varade i 12 veckor deltog totalt 1 062 patienter med otillräckligt kontrollerad typ 2-diabetes och hypertoni (trots redan pågående stabil behandling med en ACE-hämmare eller ARB i den ena studien och en ACE-hämmare eller ARB plus ytterligare en blodtryckssänkande behandling i den andra studien). Försöksdeltagarna behandlades med antingen dapagliflozin 10 mg eller placebo. Vid vecka 12 observerades i båda studierna förbättrat HbA1c och sänkt placebokorrigerat systoliskt blodtryck med i genomsnitt 3,1 respektive 4,3 mmHg för de försöksdeltagare som fick dapagliflozin 10 mg plus vanlig diabetesbehandling.


Kardiovaskulär säkerhet

En metaanalys av kardiovaskulära händelser i det kliniska programmet utfördes. I det kliniska programmet hade 34,4 % av försöksdeltagarna anamneskardiovaskulär sjukdom (exklusive hypertoni) vid studiestart och 67,9 % hade hypertoni. Kardiovaskulära episoder bedömdes av en oberoende bedömningskommitté. Den primära slutpunkten var tiden till den första händelsen av något av följande utfall: kardiovaskulär död, stroke, myokardiell infarkt (MI) eller hospitalisering för instabil angina. Primära episoder inträffade med en frekvens på 1,62 % per patientår hos försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin och 2,06 % per patientår hos komparatorbehandlade försöksdeltagare. Riskkvoten vid jämförelse av dapagliflozin med komparatorn var 0,79 (95 % konfidensintervall [KI]: 0,58, 1,07). Behandling med Forxiga är inte associerat med en ökning av kardiovaskulär risk hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Kardiovaskulär död, MI och stroke observerades med en riskkvot på 0,77 (95 % KI: 0,54; 1,10).


Nedsatt njurfunktion

Måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m2)

Effekten av dapagliflozin bedömdes även separat i en studie av patienter med typ 2-diabetes och måttligt nedsatt njurfunktion (252 försöksdeltagare med genomsnittligt eGFR 45ml/min/1,73 m2). Den genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet av HbA1c vid 24 veckor var -0,44 % och -0,33 % för dapagliflozin 10 mg respektive placebo.


Patienter med utgångsvärde för HbA1c ≥ 9  %

I en förspecificerad analys av försöksdeltagare med ett utgångsvärde för HbAc1 ≥ 9,0 % resulterade behandling med dapagliflozin 10 mg i statistiskt signifikanta reduktioner av HbA1c vid vecka 24 som monoterapi (justerad genomsnittlig förändring från utgångsvärdet: -2,04 % och 0,19 % för dapagliflozin 10 mg respektive placebo) och som tillägg till metformin (justerad genomsnittlig förändring från utgångsvärde: -1,32 % och -0,53 % för dapagliflozin respektive placebo).


Pediatrisk population

Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

Farmakokinetik


Absorption

Dapagliflozin absorberades snabbt och väl efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av dapagliflozin uppnåddes vanligtvis inom 2 timmar efter administrering vid fasta. Geometriska medelvärden för Cmax och AUCτ för dapagliflozin vid steady state efter doser på 10 mg dapagliflozin en gång dagligen var 158 ng/ml respektive 628 ng h/ml. Den absoluta orala biotillgängligheten av dapagliflozin efter administrering av en dos på 10 mg är 78 %. Vid administrering tillsammans med en fettrik måltid minskade Cmax för dapagliflozin med upp till 50 % och Tmax förlängdes med cirka 1 timme, men AUC förändrades inte jämfört med fasta. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Forxiga kan därför administreras med eller utan mat.


Distribution

Dapagliflozin är proteinbundet till cirka 91 %. Proteinbindningen förändrades inte vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion). Den genomsnittliga distributionsvolymen för dapagliflozin vid steady state var 118 liter.


Metabolism

Dapagliflozin metaboliseras i stor utsträckning, i första hand för att producera dapagliflozin 3-O-glukuronid, som är en inaktiv metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid eller andra metaboliter bidrar inte till de glukossänkande effekterna. Bildandet av dapagliflozin 3-O-glukuronid medieras av UGT1A9, ett enzym som finns i lever och njure, och CYP-medierad metabolism var en mindre viktig clearanceväg hos människa.


Eliminering

Den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för dapagliflozin var 12,9 timmar efter en oral engångsdos av dapagliflozin 10 mg till friska försöksdeltagare. Genomsnittlig total systemisk clearance av dapagliflozin som administrerats intravenöst var 207 ml/min. Dapagliflozin och relaterade metaboliter elimineras i första hand via urinutsöndring med mindre än 2 % som oförändrat dapagliflozin. Efter administrering av en dos 50 mg [14C]-dapagliflozin återfanns 96 %, varav 75 % i urin och 21 % i faeces. I faeces utsöndrades cirka 15 % av dosen som huvudmetabolit.


Linjäritet

Exponeringen för dapagliflozin ökade proportionellt med ökad dosering av dapagliflozin över intervallet 0,1 till 500 mg och dess farmakokinetik förändrades inte över tiden vid upprepad dosering en gång dagligen i upp till 24 veckor.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Vid steady state (20 mg dapagliflozin en gång dagligen i 7 dagar) hade försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 och lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (enligt bestämning av plasmaclearance av iohexol) en genomsnittlig systemisk exponering för dapagliflozin på 32 %, 60 % respektive 87 % högre än försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion. Utsöndringen av glukos i urinen under 24 timmar vid steady state var starkt beroende av njurfunktionen och 85, 52, 18 och 11 g glukos/dag utsöndrades av försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion eller lindrigt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion. Påverkan av hemodialys på exponering för dapagliflozin är inte känd.


Nedsatt leverfunktion

Hos försöksdeltagare med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) var genomsnittligt Cmax och AUC för dapagliflozin upp till 12 % respektive 36 % högre jämfört med friska matchade kontrollförsöksdeltagare. Dessa skillnader ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla. Hos försöksdeltagare med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) var genomsnittligt Cmax och AUC för dapagliflozin 40 % respektive 67 % högre än hos matchade friska kontroller.


Äldre (≥ 65 år)

Det finns ingen kliniskt betydelsefull ökning av exponeringen enbart baserat på ålder hos försöksdeltagare upp till 70 års ålder. En ökad exponering på grund av åldersrelaterad försämring av njurfunktionen kan emellertid förväntas. Det finns inte tillräckligt med data för att dra några slutsatser beträffande exponering av patienter > 70 års ålder.


Pediatrisk population

Farmakokinetiken hos den pediatriska populationen har inte studerats.


Kön

Genomsnittligt AUCss för dapagliflozin hos kvinnor beräknades vara cirka 22 % högre än hos män.


Etnicitet

Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i systemisk exponering mellan vita, svarta eller asiater.


Kroppsvikt

Exponering för dapagliflozin befanns minska med ökad vikt. Följaktligen kan lågviktiga patienter ha en något ökad exponering och patienter med hög vikt en något minskad exponering. Skillnaderna i exponering ansågs dock inte vara kliniskt betydelsefulla.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och fertilitet visade inte några särskilda risker för människa. Dapagliflozin inducerade inte tumörer, hos varken mus eller råtta, vid någon av de doser som utvärderades i två åriga karcinogenicitetsstudier.


Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Direkt administrering av dapagliflozin till avvanda unga råttor och indirekt exponering under sen dräktighet (tidsperioder motsvarande den andra och tredje trimestern av graviditeten med avseende på njurens mognad hos människa) och digivning är associerade med ökad incidens och/eller svårighetsgrad av njurbäckendilatation och tubulär dilatation hos avkomman.


I en studie avseende juvenil toxicitet där dapagliflozin doserades direkt till unga råttor från den 21:a till den 90:e postnatala dagen rapporterades njurbäckendilatation och tubulär dilatation vid alla dosnivåer. Exponeringen av ungarna vid den lägsta testade dosen var ≥ 15 gånger maximal rekommenderad human dos. Dessa fynd var associerade med dosrelaterade ökningar av njurvikten och makroskopisk förstoring av njuren som observerades vid alla doser. Njurbäckendilatationen och den tubulära dilatationen som observerades hos unga djur gick inte tillbaka helt inom den cirka 1 månad långa återhämtningsperioden.


I en separat studie av pre- och postnatal utveckling doserades modersråttor från den 6:e gestationsdagen till den 21:a postnatala dagen, och ungarna exponerades indirekt in utero och under digivningen. (En satellitstudie genomfördes för att bedöma exponeringen för dapagliflozin i mjölk och av ungarna.) Ökad incidens eller svårighetsgrad av njurbäckendilatation observerades hos vuxen avkomma från behandlade mödrar, men bara vid den högsta testade dosen (associerad exponering för dapagliflozin av moder och ungar var 1 415 respektive 137 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos). Ytterligare utvecklingstoxicitet var begränsad till dosrelaterad minskning av ungarnas kroppsvikt och observerades endast vid doser ≥ 15 mg/kg/dag (associerat med en exponering av ungarna som är ≥ 29 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos). Evidens för toxicitet hos modern uppvisades endast vid den högsta testade dosen, och begränsades till en övergående minskning av kroppsvikt och matkonsumtion vid dosen. Nivån för ingen observerad biverkning (NOAEL) för utvecklingstoxicitet, den lägsta testade dosen, är associerad med en maternell systemisk exponeringsmultipel som är cirka 19 gånger högre än värdet hos människa vid maximal rekommenderad human dos.


I ytterligare studier av embryo-fetal utveckling hos råttor och kaniner administrerades dapagliflozin i intervall som sammanföll med de viktigaste perioderna för organogenes hos varje ras. Varken toxicitet hos modern eller utvecklingstoxicitet observerades hos kaniner vid någon testad dos. Den högsta testade dosen är associerad med en systemisk exponeringsmultipel på cirka 1 191 gånger maximal rekommenderad human dos. Hos råttor var dapagliflozin varken embryoletal eller teratogen vid exponeringar på upp till 1 441 gånger maximal rekommenderad human dos.

Innehåll

Varje 5 eller 10 mg tablett Forxiga innehåller: 5 mg dapagliflozin (dapagliflozin-propandiol-monohydrat) respektive 10 mg dapagliflozin (dapagliflozin-propandiol-monohydrat), mikrokristallin cellulosa (E460i), vattenfri laktos, krospovidon (E1201), kiseldioxid (E551), magnesiumstearat (E470b), polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), makrogol 3350, talk (E553b) gul järnoxid (E172).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dapagliflozin

Miljörisk: Användning av dapagliflozin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dapagliflozin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Dapagliflozin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.0002/100 = 0.000002

PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2013, data from IMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.


P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106


V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default)


D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 1.02 kg


R = 0


PEC = 1.5 * 10-6 * 1.02 * (100-0) = 0.0002 µg/L


(Note: Whilst dapagliflozin is metabolised in humans, little is known about the ecotoxicity of the metabolites. Hence for the purpose of this calculation, it is assumed that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as parent dapagliflozin).


Metabolism

The intended use of dapagliflozin is likely to result mainly in metabolites and, to a lesser extent, the active moiety entering the environment, via faeces and urine. The parent compound excreted represents approximately 17% of the given dose (ref 2).


Ecotoxicity data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref.

ErC50 - Based on Growth

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capricornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

120 mg/L

Note 1

3

NOEC - Based on Growth

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as S. capricornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

37 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Growth

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as S. capricornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

67 mg/L

Note 1

EyC50 - Based on Biomass

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as S. capricornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

48 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Biomass

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as S. capricornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

21 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Biomass

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as S. capricornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

37 mg/L

Note 1

EC50 - Based on Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 202

48 h

>120

Note 1

4

NOEC - Based on Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 202

48 h

120 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Overall Endpoints

Note 2

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 211

21 d

10 mg/L

Note 1

5

NOEC - Based on Overall Endpoints

Note 3

Chironomus riparius

Midge

OECD 218

28 d

150 mg/kg (dry weight)

Note 4

6

LOEC - Based on Overall Endpoints

Note 3

Chironomus riparius

Midge

OECD 218

28 d

>150 mg/kg (dry weight)

Note 4

NOEC - Based on Overall Endpoints

Note 5

Pimephales promelas

Fathead Minnow

OECD 210

32 d

1.0 mg/L

Note 1

7

LOEC - Based on Overall Endpoints

Note 5

Pimephales promelas

Fathead Minnow

OECD 210

32 d

>1.0 mg/L

Note 1

EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

3 h

> 200 mg/L

Note 4

8

NOEC - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

3 h

200 mg/L

Note 2

Note 1:Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal

Note 2: The population relevant endpoints measured were reproduction, length, survival and symptoms of toxicity

Note 3: The population relevant endpoints measured were number emerged, emergence time and sex ratio of emerged adults

Note 4: Results are expressed as nominal concentrations

Note 5: The population relevant endpoints measured were hatch, survival, standard length and dry weight

Note 6: Dapagliflozin is non-ionisable at environmentally relevant pH, therefore tested at pH 7 only


PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the results from the chronic toxicity to fathead minnow (Pimephales promelas), the most sensitive species, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (ref. 9).


PNEC = 1000/10 µg/L = 100 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.0002/100 = 0.000002 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase: ‘Use of dapagliflozin has been considered to result in insignificant environmental risk’.


In Swedish: “Användning av dapagliflozin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Reference

Percentage Aerobic Biodegradation

OECD 301F

100 mg/L

28 d

11 % ThOD

10

Percentage Mineralisation

OECD 308

0.1 mg/L in Low Organic Matter Sediment

148 d

76 %

11

Percentage Mineralisation

OECD 308

0.1 mg/L High Organic Matter Sediment

148 d

45 %

Dissipation Half-life

OECD 308

0.1 mg/L in Overlying Water of High Organic Matter Sediment

-

T1/2 = 8.67 d

Dissipation Half-life

OECD 308

0.1 mg/L in High Organic Matter Sediment

-

T1/2 = 128 d

Dissipation Half-life

OECD 308

0.1 mg/L in Overlying Water of Low Organic Matter Sediment

-

T1/2 = 5.96 d

Dissipation Half-life

OECD 308

0.1 mg/L
Low Organic Matter Sediment

-

T1/2 = 94.5 d

Percentage applied radioactivity removed from the total system as 14CO2 and Non-Extractable Residue

OECD 308

0.1 mg/L in High Organic Matter Sediment

99 d

79%

Percentage applied radioactivity removed from the total system as 14CO2 and Non-Extractable Residue

OECD 308

0.1 mg/L
Low Organic Matter Sediment

99 d

92%

Sediment Adsorption Coefficient

OECD 308

0.1 mg/L in High Organic Matter System

-

Kd = 2.4 - 317

Sediment Adsorption Coefficient

OECD 308

0.1 mg/L in Low Organic Matter System

-

Kd = 0.3 - 52

Sludge Adsorption Coefficient

OPPTS 835.1110

0.75 mg/L

-

Kd = 51

12


Biotic degradation

Dapagliflozin is not readily biodegraded as measured in an OECD 301F study, but based on the Aerobic Transformation in Aquatic Sediment System OECD 308, dapagliflozin slowly degrades in the environment.


The degradation of dapagliflozin in aquatic sediment systems was assessed according to the OECD 308 Test Guideline. In this test two different sediments were used, one with high organic matter and one with low organic matter content. Radiolabelled test substance was dosed into the overlying water and the subsequent dissipation from the water phase and partitioning and/or degradation in the sediment, was observed over a 99 day test period. Since mineralisation was significant the test vessels were kept to monitor CO2 production over 148 days.


The partitioning of dapagliflozin in aquatic sediment systems appears to stop at Day 8 and no further significant amounts of radioactivity moved into the sediment. Afterwards degradation and mineralisation took place, apparently in the water phase.


Transformation of dapagliflozin into a possible seven transformation products was rapid as was partitioning to the sediment. Extensive mineralisation was seen in both the high and low organic matter sediment vessels with 35 and 68%, respectively of the applied radioactivity produced as CO2 after 99 days and 45 and 76% of the applied radioactivity produced as CO2 after 148 days.


Following extensive sediment extration, using a variety of organic solvents of varying polarity, a significant proportion of the applied radioactivity, 44% in the high organic matter system and 24% in the low organic matter system, on Day 99, remained as non-extractable residue (NER). At Day 99 the amount of applied radioactivity removed from the total system as 14CO2 and NER, accounted for 79 and 92% in the high and low organic matter sediment vessels, respectively. Accordingly the half life of dapagliflozin in both aquatic sediment systems is <120 days anddapagliflozin has been assigned the risk phrase: ‘Dapagliflozin is slowly degraded in the environment.’


In Swedish: “Dapagliflozin bryts ned långsamt i miljön.” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Since Log P < 4, dapagliflozin has low potential to bioaccumulate and the phrase “Dapagliflozin has low potential for bioaccumulation” is assigned.


In Swedish: ”Dapagliflozin har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Reference

Water Solubility

OECD 105

1000 mg/L

720 mg/L @ pH 5

538 mg/L @ pH 7

946 mg/L @ pH 9

13

Partition Coefficient Octanol Water

OECD 107

-

Log P = 2.34

@ pH 7

Note 6

14

Percentage Hydrolysis

OECD 111

5 d

< 10 % @ pH 5 & 7, 50ºC

11.5 % @ pH 9, 50ºC

15

Hydrolysis Half-life

OECD 111

-

T1/2 ≥ 1 yr @ 25ºC

15


References

1. Environmental Classification of Pharmaceuticals in www.fass.se – Guidance for Pharmaceutical Companies. (2012).


2. www.Fass.se (Bristol-Myers Squibb: Forxiga.). October 2013


3. Dapagliflozin: Toxicity to the green alga Pseudokirchneriella subcapitata. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8587. December 2008


4. Dapagliflozin: Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8590. September 2008


5. Dapagliflozin: Chronic toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8622. May 2009


6. [14C]Dapagliflozin: Effects in sediment on emergence of the midge,

Chironomus riparius. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL866. March 2009


7. Dapagliflozin: Determination of effects on the Early-Life Stage of the fathead minnow (Pimephales promelas). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, BL8638 Hurd K.S. December 2008


8. Dapagliflozin: Effect on the respiration rate of activated sludge.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8577. October 2008.


9. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm


10. Dapagliflozin: Determination of 28 day ready biodegradability. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8586. July 2008.


11. Dapagliflozin: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8594. February 2009.


12. Dapagliflozin: Activated sludge sorption isotherm. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8614. August 2008.


13. Dapagliflozin: Determination of Water Solubility Shake Flask Method. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BLS3433. June 2008.


14. Dapagliflozin: Determination of octanol/ water partition coefficient. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8585. June 2008.


15. Dapagliflozin: Hydrolysis as a function of pH -preliminary study results summary. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BLS3434. July 2008.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 5 mg Gula, bikonvexa, 0,7 cm i diameter, runda, filmdragerade tabletter med ”5” inpräglat på ena sidan och ”1427” inpräglat på den andra sidan.
1 x 28 tablett(er) kalenderförpackning (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
1 x 98 tablett(er) kalenderförpackning (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Filmdragerad tablett 10 mg Gula, bikonvexa, ungefär 1,1 x 0,8 cm diagonalt rombiska, filmdragerade tabletter med ”10” inpräglat på ena sidan och ”1428” inpräglat på den andra sidan.
28 tablett(er) kalenderförpackning, 491:52, (F)
98 tablett(er) kalenderförpackning, 1604:70, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  10 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av