Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Xarelto®


ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bayer

Filmdragerad tablett 20 mg
(brunröd, rund bikonvex tablett (6 mm diameter, 9 mm krökningsradie) märkt med BAYER-korset på en sida och "20" och en triangel på den andra sidan)

Direkta faktor Xa-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AF01
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Xarelto® filmdragerad tablett 15 mg och 20 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast vid: 1) förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, 2)samt vid behandling av djup ventrombos och lungemboli, och förebyggande av återkommande djup ventrombos och lungemboli


Texten är baserad på produktresumé: 08/2017


Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu och på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se..

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. (Se avsnitt Varningar och försiktighet avseende hemodynamiskt instabila patienter med lungemboli.)

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Aktiv, kliniskt signifikant blödning.


Organskada eller tillstånd, som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.


Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc), förutom vid byte av antikoagulationsbehandling under speciella omständigheter (se avsnitt Dosering) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt Interaktioner).


Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Farmakokinetik).


Graviditet och amning (se avsnitt Graviditet och Amning).

Dosering

Dosering

Förebyggande av stroke och systemisk embolism

Rekommenderad dos är 20 mg en gång dagligen, vilket också är den rekommenderade maxdosen.


Xarelto är avsett för långtidsbehandling under förutsättning att nyttan av att förebygga stroke och systemisk embolism överväger risken för blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Om en dos glöms ska patienten ta Xareltoomedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen. Dosen ska inte fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd dos.


Behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE

Rekommenderad dos för initial behandling av akut DVT eller LE är 15 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna, följt av 20 mg en gång dagligen för fortsatt behandling och förebyggande av återkommande DVT och LE, såsom angivet i tabellen nedan:


 

Dosering

Maximal dygnsdos

Dag 1-21

15 mg två gånger dagligen

30 mg

Dag 22 och framåt

20 mg en gång dagligen

20 mg


Behandlingslängden ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av nyttan av behandlingen jämfört med risken för blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Kort behandlingstid (som minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.


Om en dos glöms under behandlingsfasen med 15 mg två gånger dagligen (dag 1-21) ska patienten ta Xarelto omedelbart för att säkerställa intag av 30 mg Xarelto dagligen. I detta fall kan två 15 mg tabletter tas samtidigt. Följande dag ska patienten fortsätta med det vanliga intaget av 15 mg två gånger dagligen som rekommenderat.


Om en dos glöms under behandlingsfasen med en tablett dagligen (dag 22 och framåt), ska patienten ta Xarelto omedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen. Dosen ska inte fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd dos. blabla


Byte från vitamin K-antagonister (VKA) till Xarelto

För patienter som behandlas för förebyggande av stroke och systemisk embolism ska VKA-behandling avslutas och behandling med Xarelto påbörjas när International Normalized Ratio (INR) ≤3,0.
För patienter som behandlas för DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser ska VKA-behandling avslutas och behandling med Xarelto påbörjas när INR ≤2,5.
Då patienter byter från VKA till Xarelto kommer INR-värdet att vara falskt förhöjt efter intag av Xarelto. INR är inte en valid metod för att bestämma den antikoagulativa effekten av Xarelto och ska därför inte användas (se avsnitt Interaktioner).


Byte från Xarelto till vitamin K-antagonister (VKA)

Det finns en risk för otillräcklig antikoagulation vid byte från Xarelto till VKA. Kontinuerlig adekvat antikoagulation måste säkerställas vid varje byte till ett alternativt antikoagulantium. Det bör noteras att Xarelto kan bidra till ett förhöjt INR-värde.
Hos patienter som byter från Xarelto till VKA ska VKA ges samtidigt tills INR ≥2,0. Under de två första dagarna av övergångsperioden ska vanlig startdosering av VKA ges, följd av VKA-dosering baserat på INR-bestämning. Så länge patienten står på både Xarelto och VKA bör INR inte testas tidigare än 24 timmar efter den föregående dosen av Xarelto, men före nästa dos. När behandling med Xarelto har avslutats kan INR bestämmas med tillförlitlighet minst 24 timmar efter den sista dosen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


Byte från parenterala antikoagulantia till Xarelto

För patienter som står på parenterala antikoagulantia, upphör med parenterala antikoagulantia och börja med Xarelto 0-2 timmar före nästa planerade dos av det parenterala läkemedlet (t.ex. lågmolekylärt heparin), eller samtidigt som en kontinuerlig administrering av parenteralt läkemedel sätts ut (t.ex. intravenöst ofraktionerat heparin).


Byte från Xarelto till parenterala antikoagulantia

Den första dosen av parenteralt antikoagulantium ges vid den tidpunkt då nästa dos Xarelto skulle ha tagits.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion
Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd Xarelto ska således användas med försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


För patienter med måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) eller svårt (kreatininclearance 15–29 ml/min) nedsatt njurfunktion gäller följande doseringsrekommendationer:


  • Vid förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer är den rekommenderade dosen 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

  • Vid behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE: patienterna ska behandlas med 15 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna.
    Därefter är den rekommenderade dosen 20 mg en gång dagligen. En sänkning av dosen från 20 mg en gång dagligen till 15 mg en gång dagligen bör övervägas om patientens risk för blödning bedöms överstiga risken för återkommande DVT och LE. Rekommendationen att använda 15 mg är baserad på farmakokinetisk modellering och har inte studerats kliniskt (se avsnitt Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50–80 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Äldre
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Kroppsvikt
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Kön
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Xarelto för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Xarelto rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.


Patienter som genomgår konvertering

Behandling med Xarelto kan initieras eller fortskrida hos patienter som kan behöva konvertering. Vid transesofagal ekokardiografi-ledd (TEE) konvertering hos patienter som inte tidigare behandlats med antikoagulantia ska behandling med Xarelto initieras minst 4 timmar innan konvertering för att säkerställa tillräcklig antikoagulation (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik). För alla patienter som ska genomgå konvertering ska det bekräftas att patienten har tagit Xarelto enligt förskrivningen. Beslutet att initiera behandlingen, och hur länge den skall pågå bör baseras på etablerade riktlinjer för antikoagulationsbehandling hos patienter som ska genomgå konvertering.


Patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgår PCI (perkutan koronarintervention) med stentinläggning

Det finns begränsad  erfarenhet av användning av reducerad dos, 15 mg Xarelto en gång dagligen (eller 10 mg Xarelto en gång dagligen för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion [kreatininclearance 30–49 ml/min]), med tillägg av P2Y12-hämmare i högst 12 månader till patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som behandlas med oral antikoagulation och som genomgår PCI med stentinläggning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Administreringssätt
För oralt bruk.

Tabletterna ska tas tillsammans med mat (se avsnitt Farmakokinetik).


För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Xarelto-tabletten krossas och blandas med vatten eller äppelmos precis före användning och administreras oralt. Efter administrering av krossade Xarelto 15 mg eller 20 mg filmdragerade tabletter ska föda omedelbart ges.

Den krossade Xarelto tabletten kan också ges via magsond efter att man försäkrat sig om att sondens placering i magsäcken är korrekt. Den krossade tabletten ska administreras i en liten mängd vatten via en magsond varefter sonden ska spolas med vatten. Efter administrering av krossade Xarelto 15 mg eller 20 mg filmdragerade tabletter ska föda omedelbart ges med enteral matning (se avsnitt Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Klinisk uppföljning i enlighet med praxis för antikoagulantiabehandling rekommenderas under hela behandlingsperioden.


Blödningsrisk
Liksom för andra antikoagulantia bör patienter som tar Xarelto observeras noggrant med avseende på tecken på blödning. Vid tillstånd med ökad blödningsrisk bör Xarelto användas med försiktighet. Administrering av Xarelto bör avbrytas om svår blödning uppstår.


I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, då detta bedöms vara lämpligt.


Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att behandlingen inletts (se avsnitt Biverkningar).
En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett blödningsställe.


Även om behandling med rivaroxaban inte kräver rutinmässig kontroll av exponeringen, kan bestämning av rivaroxaban-nivåer med ett kalibrerat kvantitativt test för faktor Xa vara användbart i exceptionella situationer då kännedom om exponeringen för rivaroxaban kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut, t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) kan plasmanivåerna av rivaroxaban öka signifikant (i genomsnitt 1,6-faldigt) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15 - 29 ml/min. Användning av Xarelto hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Dosering och Administreringssätt och Farmakokinetik).
Xarelto bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion som samtidigt får andra läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av rivaroxaban (se avsnitt Interaktioner).


Interaktion med andra läkemedel
Användning av Xarelto hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp, och kan därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant grad (i genomsnitt 2,6-faldig ökning) vilket kan medföra en ökad risk för blödning (se avsnitt Interaktioner).


Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, till exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra eller trombocytaggregationshämmare. För patienter i riskzonen för ulcerös gastrointestinal sjukdom kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas (se avsnitt Interaktioner).


Andra riskfaktorer för blödning
Liksom andra antikoagulantia rekommenderas rivaroxaban inte till patienter som har en ökad blödningsrisk, exempelvis:

  • medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar

  • okontrollerad svår arteriell hypertoni

  • andra gastrointestinala sjukdomar utan aktiv ulceration som kan leda till blödningskomplikationer (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, esofagit, gastrit och gastroesofageal refluxsjukdom)

  • vaskulär retinopati

  • bronkiektasi eller anamnespulmonell blödning


Patienter med hjärtklaffsprotes
Säkerhet och effektivitet hos Xarelto har inte studerats hos patienter med hjärtklaffsprotes. Det finns därför inga data som stöder att Xarelto 20 mg (15 mg hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion) ger tillräcklig antikoagulation hos denna patientgrupp. Användning av Xarelto rekommenderas inte hos dessa patienter.


Hemodynamiskt instabila LE-patienter eller patienter i behov av trombolys eller pulmonell embolektomi

Xarelto rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungemboli som är hemodynamiskt instabila eller kan få trombolys eller pulmonell embolektomi, eftersom säkerhet och effekt av Xarelto inte har studerats i dessa kliniska situationer.


Patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgår PCI med stentinläggning

Kliniska data finns tillgängliga från en interventionsstudie med primärt mål att undersöka säkerheten hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgår PCI med stentinläggning. Data avseende effekt hos denna population är begränsade (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Famakodynamik). Data saknas för patienter med tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack.


Spinal/epiduralanestesi eller punktion

När neuroaxial anestesi (spinal/epiduralanestesi) eller spinal/epiduralpunktion används löper patienter som behandlas med antikoagulantia för förebyggande av tromboemboliska komplikationer en ökad risk att utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent förlamning. Risken för dessa händelser kan öka genom postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Risken kan också öka till följd av traumatisk eller upprepade epidural- eller spinalpunktioner. Patienten bör frekvent kontrolleras avseende tecken och symtom på neurologisk försämring (t.ex. domningar eller svaghet i benen, tarm- eller blåsdysfunktion). Om neurologisk försämring noteras är det nödvändigt med snabb diagnos och behandling. Innan en neuroaxial intervention påbörjas ska läkaren överväga fördelen kontra risken hos de patienter som har en pågående behandling med antikoagulantia liksom hos de patienter som kommer att ges antikoagulantia som trombosprofylax. Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av Xarelto 15 mg i dessa situationer. För att minska potentiella risker för blödning i samband med användning av rivaroxaban under neuroaxial spinal/epiduralanestesi eller punktion, bör den farmakokinetiska profilen för rivaroxaban beaktas. Placering eller borttagning av en epiduralkateter eller lumbalpunktion lämpar sig bäst när den antikoagulerande effekten av rivaroxaban är beräknad som låg. Den exakta tidpunkten för att nå tillräckligt låg antikoagulerande effekt för enskild patient är inte känd.
För borttagning av en epiduralkateter ska, baserat på de generella farmakokinetiska egenskaperna, minst 2 halveringstider förlöpa efter den sista administreringen av rivaroxaban, d.v.s. minst 18 timmar för yngre patienter och 26 timmar för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Efter att katetern avlägsnats ska det gå minst 6 timmar innan nästa dos rivaroxaban administreras.
Om traumatisk punktion förekommer ska tillförseln av rivaroxaban skjutas upp i 24 timmar.


Doseringsrekommendationer före och efter invasiva procedurer och kirurgiska ingrepp
Om en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp blir nödvändigt ska Xarelto 15 mg sättas ut minst 24 timmar innan ingreppet, om så är möjligt och baserat på läkarens kliniska bedömning. Om ingreppet inte kan senareläggas bör den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att genomföra ett akut ingrepp.
Xarelto bör sättas in så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen så tillåter och adekvat hemostas har uppnåtts enligt beslut av behandlande läkare (se avsnitt Farmakokinetik).


Äldre
Blödningsrisken kan öka med stigande ålder (se avsnitt Farmakokinetik).


Hudreaktioner

Allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, har rapporterats efter godkännandet för försäljning i samband med användning av rivaroxaban (se avsnitt Biverkningar). Störst risk för patienterna att utveckla dessa reaktioner tycks vara i ett tidigt skede av behandlingen. I de flesta fallen har reaktionerna inträffat under de första behandlingsveckorna. Behandling med rivaroxaban bör avbrytas om allvarliga hudutslag uppträder (t.ex. kraftiga utslag som sprider sig, med eller utan blåsbildning), eller vid något annat tecken på överkänslighet i samband med mukosala lesioner.


Information om hjälpämnen
Xarelto innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Interaktioner

CYP3A4 och P-gp-hämmare
Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir (600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av Cmax för rivaroxaban med signifikanta ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Användning av Xarelto rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller HIV-proteashämmare. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen CYP3A4 eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre utsträckning. Exempelvis gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig hämmare av CYP3A4 och måttlig hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av Cmax. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Varningar och försiktighet).


Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-faldig ökning av genomsnittligt AUC och Cmax för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen) till en 1,8-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av Cmax jämfört med patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin till en 2,0-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av Cmax jämfört med patienter med normal njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Effekten av erytromycin är additativ till nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Flukonazol (400 mg en gång dagligen), som anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4, gav en 1,4-faldig ökning av genomsnittligt AUC och en 1,3-faldig ökning av Cmax för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Varningar och försiktighet).


Baserat på de begränsade kliniska data som finns tillgängliga för dronedaron bör samtidig administrering med rivaroxaban undvikas.


Antikoagulantia
Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos) observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban.

På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med andra antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


NSAID/trombocytaggregationshämmare
Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av rivaroxaban (15 mg) och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat farmakodynamiskt svar.
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra.
Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk interaktion med rivaroxaban (15 mg) men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en subpopulation av patienterna, utan att samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-selektin- eller GPIIb-/IIIa-receptorer.
Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Warfarin
Vid byte av medicinering av patienter från vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0 – 3,0) till rivaroxaban (20 mg) eller från rivaroxaban (20 mg) till warfarin (INR 2,0 – 3,0) ökade protrombintiden/INR (Neoplastin) mer än additivt (INR-värden upp till 12 kan ses hos enskilda individer), medan effekten på aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och endogen trombinpotential var additiva.
Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban under pågående byte av medicinering kan anti-faktor Xa-aktivitet, PiCT och Heptest användas eftersom dessa tester inte påverkas av warfarin. På den fjärde dagen efter den sista warfarindosen visade alla tester (inklusive PT, aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och ETP) enbart effekten av rivaroxaban.


Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av warfarin under pågående byte av medicinering kan bestämning av INR göras vid dalnivå (Ctrough) av rivaroxaban (24 timmar efter föregående intag av rivaroxaban), eftersom detta test vid denna tidpunkt påverkas minimalt av rivaroxaban.
Ingen farmakokinetisk interaktion mellan warfarin och rivaroxaban har observerats.


CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50 % för rivaroxaban och parallellt en minskning av den farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört (Hypericum perforatum) kan också leda till reducerade plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Därför ska samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare undvikas om inte patienten kontrolleras noggrant för tecken och symtom på trombos.


Andra samtidigt pågående behandlingar
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-gp), atorvastatin (substrat av CYP3A4 och P-gp) eller omeprazol (protonpumpshämmare). Rivaroxaban vare sig hämmar eller inducerar några viktiga CYP-isoformer såsom CYP3A4.


Laboratorieparametrar
Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans verkningsmekanism (se avsnitt Farmakodynamik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Säkerhet och effekt av Xarelto hos gravida kvinnor har inte fastställts. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, risken för blödning och evidens för att rivaroxaban passerar placenta, är Xarelto kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).


Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under pågående behandling med rivaroxaban.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Säkerhet och effekt av Xarelto hos ammande kvinnor har inte fastställts. Uppgifter från djur indikerar att rivaroxaban utsöndras i modersmjölk. Xarelto är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Fertilitet

Inga specifika studier med rivaroxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på fertilitet. I en studie på manlig och kvinnlig fertilitet hos råtta sågs inga effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Trafik

Xarelto har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar såsom synkope (frekvens: mindre vanlig) och yrsel (frekvens: vanlig) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Patienter som upplever dessa biverkningar ska inte framföra fordon eller använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för rivaroxaban har utvärderats i elva fas III-studier med 32 625 rivaroxaban-exponerade patienter (se tabell 1).


Tabell 1: Antal patienter, maximal dygnsdos och behandlingstid i fas III-studier

Indikation

Antal patienter*

Maximal dygnsdos

Maximal behandlingstid

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

6 097

10 mg

39 dagar

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos medicinskt sjuka patienter

3 997

10 mg

39 dagar

Behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser

4 556

Dag 1-21: 30 mg

Dag 22 och framåt: 20 mg

21 månader

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer

7 750

20 mg

41 månader

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter efter AKS

10 225

5 mg respektive 10 mg vid samtidig administrering med acetylsalicylsyra eller acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin

31 månader

*Patienter som fått minst en dos rivaroxaban


De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fick rivaroxaban var blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet och ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan). De vanligast rapporterade blödningarna (≥4 %) var näsblod (5,9 %) och blödning i mag-tarmkanalen (4,2 %).

Sammanlagt fick ungefär 67% av de patienter som fått minst en dos rivaroxaban oönskade händelser som uppstod under behandling. Ungefär 22% av patienterna fick biverkningar som av prövaren bedömdes ha samband med behandlingen. Hos patienter som fått Xarelto 10 mg och genomgått höft- eller knäledsplastik respektive hos sjukhusinlagda medicinskt sjuka patienter, förekom blödningar hos ca. 6,8% respektive 12,6% och anemi hos ca. 5,9% respektive 2,1% av patienterna. Hos patienter som behandlats med antingen Xarelto 15 mg två gånger dagligen följt av 20 mg en gång dagligen för behandling av DVT eller LE, eller med 20 mg en gång dagligen för förebyggande av återkommande DVT och LE, förekom blödningar hos ca. 27,8% och anemi hos ca. 2,2% av patienterna. Hos patienter som behandlats för förebyggande av stroke och systemisk embolism förekom blödning, oavsett typ och svårighetsgrad, med en incidens av 28 per 100 patientår, och anemi med en incidens av 2,5 per 100 patientår. Hos patienter som behandlats för förebyggande av kardiovaskulär död och hjärtinfarkt efter akut koronarsyndrom (ACS) förekom blödning oavsett typ och svårighetsgrad med en incidens av 22 per 100 patientår. Anemi förekom med en incidens av 1,4 per 100 patientår.


Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Frekvenserna av biverkningar rapporterade med Xarelto sammanfattas i tabell 2 nedan enligt klassificering av organsystem (i MedDRA) och frekvens.


Frekvenser definieras som:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100 till <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Tabell 2: Biverkningar som rapporterats i samband med behandling i fas III-studier

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

Anemi (inkl. respektive laboratoriepara­meter)

Trombocytemi (inkl. förhöjt trombocyt­värde)A

  

Immunsystemet

 

Allergisk reaktion, allergisk dermatit

  

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk

Cerebral och intrakraniell blödning, synkope

  

Ögon

Blödning från ögat (inkl. konjunktival­blödning)

   

Hjärtat

 

Takykardi

  

Blodkärl

Hypotoni, hematom

   

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis, hemoptys

   

Magtarmkanalen

Gingivalblödning, blödning i magtarmkanalen (inkl. rektalblödning), gastrointestinal- och buksmärta, dyspepsi, illamående, konstipationA, diarré, kräkningA

Muntorrhet

  

Lever och gallvägar

 

Onormal leverfunktion

Gulsot

 

Hud och subkutan vävnad

Klåda (inkl. sällsynta fall av generaliserad klåda), hudutslag, ekkymos, kutan och subkutan blödning

Urtikaria

  

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Smärta i extremitetA

Hemartros

Muskelblödning

Kompart­ment-syndrom sekundärt till blödning

Njurar och urinvägar

Urogenitala blödningar (inkl. hematuri och menorragiB), försämrad njurfunktion (inkl. förhöjning av blodkreatinin, förhöjning av blodurea)A

  

Njur­svikt/akut njursvikt sekundärt till blödning tillräcklig för att orsaka hypoper­fusion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

FeberA, perifert ödem, minskad allmän kraft och energi (inkl. trötthet, asteni)

Sjukdomskänsla (inkl. malaise)

Lokalt ödem A

 

Undersökningar

Förhöjning av transaminaser

Förhöjt bilirubin, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodA, förhöjt LDHA, förhöjt lipasA, förhöjt amylasA, förhöjt GGTA

Förhöjning av konjugerat bilirubin (med eller utan samtidig ALAT- förhöjning)

 

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Blödning efter ingrepp (inkl. postoperativ anemi och sårblödning), kontusion, sårsekretA

 

Vaskulärt pseudoa­neurysmC

 

A: observerad vid förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

B: observerad vid behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser som mycket vanlig hos kvinnor <55 år

C: observerad som mindre vanlig vid förebyggande av aterotrombotiska händelser efter akut koronarsyndrom (efter perkutan koronar intervention)


Beskrivning av utvalda biverkningar
På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Xarelto medföra en ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång) varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin (se avsnitt Överdosering Åtgärder vid blödning). I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, om detta bedöms vara lämpligt. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling som påverkar hemostasen (se Blödningsrisk i avsnitt Varningar och försiktighet). Menstruationsblödningar kan intensifieras och/eller förlängas. Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. I vissa fall, som konsekvens av anemi, har symtom på kardiell ischemi som bröstsmärta eller angina pectoris förekommit. Kända sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på grund av hypoperfusion har rapporterats för Xarelto. Risken för en blödning ska därför övervägas vid utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.


Observationer efter godkännandet för försäljning

Följande biverkningar som tidsmässigt sammanföll med användningen av Xarelto har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Frekvensen av de biverkningar som rapporterats efter godkännande för försäljning kan inte beräknas.
Immunsystemet: Angioödem och allergiskt ödem (i de poolade fas III studierna var dessa biverkningar mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)).
Lever och gallvägar: Gallstas, hepatit (inkl. hepatocellulär skada) (i de poolade fas III-studierna, var dessa biverkningar sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)).
Blodet och lymfsystemet: Trombocytopeni (i de poolade fas III-studierna, var dessa biverkningar mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Sällsynta fall av överdosering upp till 600 mg har rapporterats utan några blödningskomplikationer eller andra biverkningar. På grund av begränsad absorption förväntas en maximal effekt utan ytterligare ökning av den genomsnittliga exponeringen i plasma uppnås vid supraterapeutiska doser om 50 mg rivaroxaban eller mer.
Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban.
Administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av rivaroxaban.


Åtgärder vid blödning
Om blödning inträffar hos en patient som får rivaroxaban bör nästa dos senareläggas eller behandlingen sättas ut efter behov. Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5–13 timmar (se avsnitt Farmakokinetik). Åtgärderna ska anpassas efter blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Lämplig symtomatisk behandling kan ges efter behov, såsom mekanisk kompression (t.ex. för svår epistaxis), kirurgisk hemostas med procedurer för blödningskontroll, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd, blodprodukter (packade röda blodkroppar eller färskfrusen plasma, beroende på den associerade anemin eller koagulopatin) eller trombocyter.

Om blödning inte kan kontrolleras med ovanstående åtgärder kan tillförsel av ett specifikt prokoagulativt medel övervägas, såsom protrombinkomplexkoncentrat (PCC), aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Det finns dock för närvarande mycket begränsad erfarenhet av användning av dessa medel hos personer som erhåller rivaroxaban. Rekommendationen är också baserad på begränsade icke-kliniska data. På grundval av det kliniska förloppet får avgöras om upprepade doser av faktor VIIa bör ges. Beroende på lokal tillgänglighet, bör konsultation av koagulationsexpert övervägas vid större blödningar (se avsnitt Farmakodynamik).


Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos rivaroxaban. Det finns begränsad erfarenhet av tranexamsyra och ingen erfaranhet av aminokapronsyra och aprotinin hos personer som erhåller rivaroxaban. Det finns varken någon vetenskaplig grund för fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemisk hemostatika desmopressin hos personer som erhåller rivaroxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Rivaroxaban är en ytterst selektiv direkt faktor Xa-hämmare med oral biotillgänglighet. Hämning av faktor Xa avbryter den inre och yttre vägen för blodkoagulationskaskaden, vilket hämmar både bildning av trombin och bildandet av trombi. Rivaroxaban hämmar inte trombin (aktiverad faktor II) och ingen effekt på trombocyterna har påvisats.


Farmakodynamiska effekter
Dosberoende hämning av faktor Xa-aktivitet har iakttagits hos människa. Protrombintiden (PT) påverkas av rivaroxaban på ett dosberoende sätt och har nära samband med plasmakoncentrationer (r-värde lika med 0,98) om Neoplastin används för analysen. Andra reagens ger andra resultat. PT-avläsningen ska göras i sekunder eftersom INR (internationellt normaliserat ratio) endast är kalibrerat och validerat för kumariner och inte kan användas för någon annan antikoagulant. Bland patienter som fått rivaroxaban för behandling av DVT och LE och förebyggande av återkommande händelser varierade 5/95-percentilerna för PT (Neoplastin) 2–4 timmar efter tablettintag (dvs. vid tidpunkten för maximal effekt) för rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen från 17 till 32 sekunder och för rivaroxaban 20 mg en gång dagligen från 15 till 30 sekunder. Vid dalnivå (8–16 timmar efter tablettintag) varierade 5/95-percentilerna för 15 mg två gånger dagligen från 14 till 24 sekunder och för 20 mg en gång dagligen (18–30 timmar efter tablettintag) från 13 till 20 sekunder.
Bland patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som fått rivaroxaban för att förebygga stroke och systemisk embolism varierade 5/95-percentilerna för PT (Neoplastin) 1–4 timmar efter tablettintag (dvs. vid tidpunkten för maximal effekt) hos patienter som behandlats med 20 mg en gång dagligen från 14 till 40 sekunder och hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlats med 15 mg en gång dagligen från 10 till 50 sekunder. Vid dalnivå (16–36 timmar efter tablettintag) varierade 5/95-percentilerna hos patienter som behandlats med 20 mg en gång dagligen från 12 till 26 sekunder och hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlats med 15 mg en gång dagligen från 12 till 26 sekunder.

I en kliniska farmakologistudie av farmakodynamiken för rivaroxaban på friska, vuxna försökspersoner (n=22), utvärderades effekten av en dos (50 IU/kg) av två olika typer av PCC, en PCC med tre faktorer (faktor II, IX och X) och en PCC med fyra faktorer (faktor II, VII, IX och X). PCC med tre faktorer minskade medelvärdet av Neoplastin PT-värdet med cirka 1,0 sekund inom 30 minuter, jämfört med en minskning på cirka 3,5 sekunder hos PCC med fyra faktorer. I jämförelse hade PCC med tre faktorer totalt en kraftigare och snabbare effekt på förändringarna i den endogena trombingeneraationen än PCC med fyra faktorer (se avsnitt Överdosering).
Den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT) och HepTest förlängs också dosberoende. De rekommenderas dock inte för bedömning av den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban.
I klinisk praxis finns det inget behov av att monitorera koagulationsparametrar under behandling med rivaroxaban. Mätning kan dock ske med för rivaroxaban kalibrerade kvantitativa anti-faktor-Xa-tester om detta är kliniskt indicerat (se avsnitt Farmakokinetik).


Klinisk effekt och säkerhet
Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer Det kliniska programmet för Xarelto utformades för att påvisa rivaroxabans effekt för att förebygga stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer.
I den pivotala dubbelblinda ROCKET AF studien fick 14 264 patienter antingen Xarelto 20 mg en gång dagligen (15 mg en gång dagligen för patienter med kreatininclearance 30–49 ml/min) eller warfarin titrerat till ett målvärde för INR på 2,5 (terapeutiskt intervall 2,0-3,0). Mediantiden för behandling var 19 månader med en total behandlingstid på upp till 41 månader.
34,9% av patienterna behandlades med acetylsalicylsyra och 11,4% med antiarrytmika klass III inkluderande amiodaron.


Xarelto var lika bra som warfarin avseende det kombinerade primära effektmåttet bestående av stroke och systemisk embolism utanför centrala nervsystemet. I per-protokoll-populationen under behandling förekom stroke eller systemisk embolism hos 188 patienter som fått rivaroxaban (1,71% per år) respektive 241 patienter som fått warfarin (2,16% per år) (riskkvot 0,79; 95% konfidensintervall 0,66-0,96; p-värde <0,001 för ’non-inferiority’). Bland alla randomiserade patienter som analyserats enligt ’intention-to-treat’-principen, förekom detta hos 269 patienter som fått rivaroxaban (2,12% per år) respektive 306 patienter som fått warfarin (2,42% per år) (riskkvot 0,88; 95% konfidensintervall 0,74-1,03; p-värde <0,001 för ’non-inferiority’, p-värde =0,117 för ’superiority’). Resultat för sekundära effektmått som testats i hierarkisk ordning i ITT-analysen visas i tabell 3.
Bland patienterna i warfaringruppen var INR-värdena inom terapeutiskt intervall (2,0-3,0) i genomsnitt 55% av tiden (median 58%, interkvartilintervall 43-71). Effekten av rivaroxaban skiljde sig inte åt i vid olika centernivåer av TTR (Time in Target Range, tid i terapeutiskt intervall 2,0-3,0) uppdelade i jämnstora kvartiler (p-värde =0,74 för interaktion). I den högsta kvartilen baserat på center var riskkvoten för rivaroxaban jämfört med warfarin 0,74 (95% konfidensintervall 0,49-1,12).
Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning samt icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) var likartad för bägge behandlingsgrupperna (se tabell 4).


Tabell 3: Effektresultat från fas III ROCKET AF

Studiepopulation

ITT-analyser av effekt hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer

Behandlingsdos

Xarelto

20 mg en gång dagligen (15 mg en gång dagligen hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion)

Incidens (100 patient-år)

Warfarin

titrerat till ett målvärde för INR på 2,5 (terapeutiskt intervall 2,0-3,0)


Incidens (100 patient-år)

Riskkvot

(95% konfidens-intervall)

p-värde, test för ’superiority’

Stroke och systemisk embolism utanför centrala nervsystemet

269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74 – 1,03)

0,117

Stroke, systemisk embolism utanför centrala nervsystemet och vaskulär död

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84 – 1,05)

0,265

Stroke, systemisk embolism utanför centrala nervsystemet, vaskulär död och hjärtinfarkt

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83 – 1,03)

0,158

Stroke

253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76 – 1,07)

0,221

Systemisk embolism utanför centrala nervsystemet

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42 – 1,32)

0,308

Hjärtinfarkt

130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72 – 1,16)

0,464


Tabell 4: Säkerhetsresultat från fas III ROCKET AF

Studiepopulation

Patienter med icke-valvulärt förmaksflimmera)

Behandlingsdos

Xarelto

20 mg en gång dagligen (15 mg en gång dagligen hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion)

Incidens (100 patient-år)

Warfarin

titrerat till ett målvärde för INR på 2,5 (terapeutiskt intervall 2,0-3,0)


Incidens (100 patient-år)

Riskkvot

(95% konfidens-intervall)

p-värde

Allvarlig och icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

1 475

(14,91)

1 449

(14,52)

1,03 (0,96–1,11) 0,442

Allvarlig blödning

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90–1,20) 0,576

Död på grund av blödning*

27

(0,24

55

(0,48)

0,50 (0,31-0,79) 0,003

Blödning i kritiskt organ*

91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53–0,91) 0,007

Intrakraniell blödning*

55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47–0,93) 0,019

Sänkning av hemoglobin*

305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03–1,44) 0,019

Transfusion av 2 eller flera enheter av packade röda blodkroppar eller helblod*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01-1,55) 0,044

Icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

1 185

(11,80)

1 151

(11,37)

1,04 (0,96-1,13) 0,345

Död oavsett orsak

208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70- 1,02) 0,073

a) Säkerhetspopulation, under behandling

* Nominellt signifikant


Utöver fas III-studien ROCKET AF har en efter godkännandet-studie genomförts, XANTUS, en prospektiv, singelarm, icke-interventions, öppen kohortstudie med central adjudicering av händelser såsom allvarlig blödning och tromboemboliska händelser. 6 785 patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer inkluderades i studien för prevention av stroke och icke-centrala nervsystemet (CNS) systemisk embolism i klinisk praxis. Medelvärdet för CHADS2 och HAS-BLED poäng var båda 2,0 i XANTUS, jämfört med 3,5 respektive 2,8 i ROCKET AF. Allvarliga blödningar förekom med en incidens av 2,1 per 100 patientår. Incidensen av blödning med dödlig utgång var 0,2 per 100 patientår och intrakraniell blödning 0,4 per 100 patientår. Incidensen av stroke eller icke-CNS systemisk embolism var 0,8 per 100 patientår.
Dessa observationer i klinisk praxis överensstämmer med säkerhetsprofilen för denna indikation.


Patienter som genomgår konvertering

I en prospektiv, randomiserad, öppen, multicenter, explorativ studie med blindad effektmåttsutvärdering (X-VERT) utvärderades 1504 patienter (icke behandlade och tidigare behandlade med orala antikoagulatia) med icke-valvulärt förmaksflimmer planerade för konvertering för att jämföra rivaroxaban med dosjusterad VKA (randomisering 2:1), vid förebyggande av kardiovaskulära händelser. TEE-ledd (1-5 dagars förbehandling) eller konventionell konvertering (minst 3 veckors förbehandling) användes. Det primära effektmåttet (alla typer av stroke, transistorisk ischemisk attack, systemisk embolism utanför det centrala nervsystemet, hjärtinfarkt och kardiovaskulär död) förekom hos 5 (0,5%) patienter i rivaroxaban-gruppen (n=978) och hos 5 (1,0%) patienter i VKA-gruppen (n=492; riskkvot 0,50;95% konfidensintervall 0,15-1,73; modifierad intention-to-treat population). Det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) förekom hos 6 (0,6%) och 4 (0,8%) av patienterna i rixaroxaban- (n=988) respektive VKA-gruppen (n=499) (riskkvot 0,76;95% konfidensintervall 0,21-2,67; säkerhetspopulation). Denna explorativa studie visade att effekten och säkerheten är jämförbar mellan rivaroxaban och VKA-behandlade grupper vid konvertering.


Patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgår PCI med stentinläggning

En randomiserad, öppen, multicenterstudie (Pioneer AF-PCI) har genomförts på 2124 patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgick PCI med stentinläggning för kranskärlssjukdom för att jämföra säkerheten för två rivaroxaban-behandlingsregimer och en VKA-behandling. Patienter randomeriserades 1:1:1 till en övergripande 12-månadersbehandling. Patienter med tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack exkluderades.


Grupp 1 behandlades med rivaroxaban 15 mg en gång dagligen (10 mg en gång dagligen för patienter med kreatininclearance 30–49 ml/min) plus P2Y12-hämmare. Grupp 2 behandlades med rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen plus DAPT (dubbel trombocythämning, t.ex. klopidogrel 75 mg [eller alternativ P2Y12-hämmare] plus lågdos acetylsalisylsyra [ASA] under 1, 6 eller 12 månader. Därefter behandlades patienterna med rivaroxaban 15 mg (eller 10 mg för patienter med kreatininclearance 30–49 ml/min) en gång dagligen plus lågdos ASA.

Grupp 3 behandlades med dosjusterad VKA plus DAPT under 1, 6 eller 12 månader. Därefter behandlades patienterna med dosjusterad VKA plus lågdos ASA.


Det primära säkerhetsmåttet, kliniskt signifikanta blödningshändelser, förekom hos 109 (15,7%), 117 (16,6%) respektive 167 (24,0%) patienter i grupp 1, grupp 2 respektive grupp 3 (HR 0,59; 95% KI 0,47-0,76; p<0.001, respektive HR  0,63; 95% KI 0,50-0,80; p<0.001). Det sekundära effektmåttet (kombination av kardiovaskulära händelser, kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) förekom hos 41 (5,9%), 36 (5,1%) respektive 36 (5,2%) patienter i grupp 1, grupp 2 respektive grupp 3. Båda rivaroxaban-behandlingsregimerna visade en signifikant minskning av kliniskt signifikanta blödningshändelser jämfört med VKA-behandlingen hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgått PCI med stent.

Pioneer AF-PCI-studiens primära syfte var att utreda säkerhet. Data avseende effekt (inklusive tromboemboliska händelser) i denna patientpopulation är begränsade.


Behandling av DVT , LE och förebyggande av återkommande DVT och LE

Det kliniska programmet för Xarelto utformades för att påvisa Xareltos effekt vid initial och fortsatt behandling av akut DVT och LE och förebyggande av återkommande händelser.
Över 9 400 patienter studerades i tre randomiserade kontrollerade fas III-studier (Einstein DVT, Einstein PE och Einstein Extension). Dessutom gjordes en på förhand specificerad poolad analys av Einstein DVT- och Einstein PE-studierna. Den sammanlagda kombinerade behandlingstiden i alla studierna var upp till 21 månader.


I Einstein DVT studerades 3 449 patienter med akut DVT vid behandling av DVT och förebyggande av återkommande DVT och LE (patienter med symtomatisk LE exkluderades från studien). Behandlingens längd var 3, 6 eller 12 månader och avgjordes av prövaren.
Under de första tre veckornas behandling av akut DVT gavs 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen. Detta följdes av 20 mg rivaroxaban en gång dagligen.


I Einstein PE studerades 4 832 patienter med akut LE vid behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE. Behandlingens längd var 3, 6 eller 12 månader och avgjordes av prövaren.
Under de första tre veckornas behandling av akut LE gavs 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen. Detta följdes av 20 mg rivaroxaban en gång dagligen.


I både Einstein DVT- och Einstein PE-studien, bestod jämförelsebehandlingen av enoxaparin givet i minst 5 dagar i kombination med behandling med vitamin K-antagonist tills PT/INR nådde terapeutiskt intervall (≥2,0). Behandlingen fortsattes med vitamin K-antagonist som dosjusterades för att bibehålla PT/INR-värdet inom det terapeutiska intervallet 2,0-3,0.


I Einstein Extension studerades 1 197 patienter med DVT eller LE för förebyggande av återkommande DVT och LE. Behandlingstidens längd var ytterligare 6 eller 12 månader hos patienter som hade genomgått 6 till 12 månaders behandling för venös tromboembolism och avgjordes av prövaren. Xarelto 20 mg en gång dagligen jämfördes med placebo.


Alla fas III-studierna använde sig av samma på förhand definierade primära och sekundära effektmått. Det primära effektmåttet var symtomatisk återkommande VTE, vilket definierades som kombinationen av återkommande DVT, icke-dödlig LE och död oavsett orsak.


Einstein DVT-studien (se tabell 5) visade att rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med enoxaparin/VKA avseende det primära effektmåttet (p<0,0001 (test för non-inferiority); riskkvot: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (test för superiority)). Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus större blödning) rapporterades med en riskkvot på 0,67 ((95% konfidensintervall=0,47–0,95), nominellt p-värde p=0,027) till förmån för rivaroxaban. INR-värdena var inom terapeutiskt intervall i genomsnitt 60,3% av tiden för studiens genomsnittliga behandlingstid på 189 dagar, och 55,4%, 60,1% och 62,8% av tiden i grupperna med en planerad behandlingstid på 3, 6 respektive 12 månader. I gruppen som fick enoxaparin/VKA sågs inget tydligt samband mellan genomsnittlig TTR (Time in Target INR Range, tid inom terapeutiskt intervall på 2,0-3,0) på centernivå i jämnstora tertiler och incidensen av återkommande VTE (p-värde =0,932 för interaktion). I den högsta tertilen baserat på center var riskkvoten för rivaroxaban jämfört med warfarin 0,69 (95% konfidensintervall 0,35–1,35).


Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) såväl som det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var likartad i bägge behandlingsgrupperna.


Tabell 5: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein DVT

Studiepopulation

3,449 patienter med symtomatisk akut djup ventrombos

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

3, 6 eller 12 månader

N=1 731

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 eller 12 månader

N=1 718

Symtomatisk återkommande VTE*

36

(2,1%)

51

(3,0%)

Symtomatisk återkommande LE

20

(1,2%)

18

(1,0%)

Symtomatisk återkommande DVT

14

(0,8%)

28

(1,6%)

Symtomatisk LE och DVT

1

(0,1%)

0

Dödlig LE/Död där LE inte kan uteslutas

4

(0,2%)

6

(0,3%)

Allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Allvarlig blödning

14

(0,8%)

20

(1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

b) Enoxaparin i minst 5 dagar överlappat med och följt av VKA

* p < 0,0001 (non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 2,0); riskkvot: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiority)


Einstein PE-studien (se tabell 6) visade att rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med enoxaparin/VKA avseende det primära effektmåttet (p=0,0026 (test för non-inferiority); riskkvot: 1,123 (0,749-1,684)). Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus större blödning) rapporterades med en riskkvot på 0,849 ((95% konfidensintervall: 0,633 – 1,139), nominellt p-värde p=0,275). INR-värdena var inom terapeutiskt intervall i genomsnitt 63% av tiden för studiens genomsnittliga behandlingstid på 215 dagar, och 57%, 62% och 65% av tiden i grupperna med en planerad behandlingstid på 3, 6 respektive 12 månader. I gruppen som fick enoxaparin/VKA sågs inget tydligt samband mellan genomsnittlig TTR (Time in Target INR Range, tid inom terapeutiskt intervall på 2,0 - 3,0) på centernivå i jämnstora tertiler och incidensen av återkommande VTE (p-värde =0,082 för interaktion). I den högsta tertilen baserat på center var riskkvoten för rivaroxaban jämfört med warfarin 0,642 (95% konfidensintervall: 0,277 - 1,484).

Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) var något lägre i rivaroxabangruppen (10,3% (249/2412)) än i enoxaparin/VKA-gruppen (11,4% (2704/2405)).

Incidensen av det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var lägre i rivaroxabangruppen (1,1% (26/2412)) än i enoxaparin/VKA-gruppen (2,2% (52/2405)) med en riskkvot på 0,493 (95% konfidensintervall: 0,308 – 0,789).


Tabell 6: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein PE

Studiepopulation

4 832 patienter med symtomatisk akut lungemboli

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

3, 6 eller 12 månader

N=2 419

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 eller 12 månader

N=2 413

Symtomatisk återkommande VTE*

50

(2,1%)

44

(1,8%)

Symtomatisk återkommande LE

23

(1,0%)

20

(0,8%)

Symtomatisk återkommande DVT

18

(0,7%)

17

(0,7%)

Symtomatisk LE och DVT

0

2

(<0,1%)

Dödlig LE/Död där LE inte kan uteslutas

11

(0,5%)

7

(0,3%)

Allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Allvarlig blödning

26

(1,1%)

52

(2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

b) Enoxaparin i minst 5 dagar, överlappat med och följt av VKA

* p < 0,0026 (non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 2,0); riskkvot: 1,123 (0,749 – 1,684)


En på förhand specificerad poolad analys av utfallet av Einstein DVT- och Einstein PE-studierna gjordes (se tabell 7).


Tabell 7: Effekt- och säkerhetsresultat från poolad analys av fas III Einstein DVT och Einstein PE

Studiepopulation

8 281 patienter, med symtomatisk akut djup ventrombos eller lungemboli

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

3, 6 eller 12 månader

N=4 150

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 eller 12 månader

N=4 131

Symtomatisk återkommade VTE*

86

(2,1%)

95

(2,3%)

Symtomatisk återkommande
LE

43

(1,0%)

38

(0,9%)

Symtomatisk återkommande
DVT

32

(0,8%)

45

(1,1%)

Symtomatisk LE och DVT

1

(>0,1%)

2

(<0,1%)

Dödlig LE/Död där LE inte kan uteslutas

15

(0,4%)

13

(0,3%)

Allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Allvarlig blödning

40

(1,0%)

72

(1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

b) Enoxaparin i minst 5 dagar, överlappat med och följt av VKA

* p < 0,0001(non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 1,75); riskkvot: 0,886 (0,661 – 1,186)


Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus allvarlig blödning) för den poolade analysen rapporterades med en riskkvot på 0,771 ((95% konfidensintervall: 0,614 – 0,967), nominellt p-värde p=0,0244).


I Einstein Extension-studien (se tabell 8) var rivaroxaban överlägsen placebo avseende primära och sekundära effektmått. För det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) sågs en icke-signifikant numeriskt högre incidens för patienter som behandlades med rivaroxaban 20 mg en gång dagligen jämfört med placebo. För det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) sågs högre incidens för patienter som behandlades med rivaroxaban 20 mg en gång dagligen jämfört med placebo.


Tabell 8: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein Extension

Studiepopulation

1 197 patienter, fortsatt behandling och förebyggande av återkommande venös tromboembolism

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

6 eller 12 månader

N=602

Placebo

6 eller 12 månader

N=594

Symtomatisk återkommade VTE*

8

(1,3%)

42

(7,1%)

Symtomatisk återkommande LE

2

(0,3%)

13

(2,2%)

Symtomatisk återkommande DVT

5

(0,8%)

31

(5,2%)

Dödlig LE/Död där LE inte kan uteslutas

1

(0,2%)

1

(0,2%)

Allvarlig blödning

4

(0,7%)

0

(0,0%)

Kliniskt relevant icke-allvarlig blödning

32

(5,4%)

7

(1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen

* p < 0,0001 (superiority), riskkvot: 0,185 (0,087 – 0,393)


Utöver fas III-programmet EINSTEIN har en prospektiv, icke-interventions, öppen kohortstudie (XALIA) genomförts med central adjudicering av händelser såsom återkommande VTE, allvarliga blödningar och död. 5 142 patienter med akut DVT inkluderades i studien för att undersöka den långsiktiga säkerheten för rivaroxaban jämfört med standard-antikoagulationsbehandling i klinisk praxis. Andelen allvarliga blödningar, återkommande VTE samt alla dödsorsaker för rivaroxaban var 0,7%, 1,4% respektive 0,5%. Det fanns skillnader i patienters baslinjedata som inkluderade ålder, cancer och njurfunktion. En fördefinierad så kallad stratifierad propensity score- analys användes för att justera för uppmätta skillnader i baslinjedata. Kvarvarande störfaktorer kan dock, trots detta, påverka resultatet. Justerade riskkvoter användes för att jämföra rivaroxaban och standardbehandling avseende allvarliga blödningar, återkommande VTE samt alla dödsorsaker. Riskkvoterna var 0,77 (95% KI 0,40-1,50), 0,91 (95% KI 0,54-1,54) respektive 0,51 (95% KI 0,24-1,07).
Dessa resultat hos patienter som observerades i klinisk praxis överensstämmer med den fastställda säkerhetsprofilen för denna indikation.


Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Xarelto för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av tromboemboliska händelser. Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xarelto för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av tromboemboliska händelser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetik

Absorption
Rivaroxaban absorberas snabbt, varvid maximala koncentrationer (Cmax) uppnås 2–4 timmar efter tablettintag.
Den orala absorptionen av rivaroxaban är nästan fullständig och den orala biotillgängligheten är hög (80 – 100%) för en dos på en tablett á 2,5 mg och 10 mg, oavsett om dosen intas på fastande mage eller i samband med föda. Intag tillsammans med föda påverkar inte AUC eller Cmax för rivaroxaban vid dosen 2,5 mg och 10 mg.
På grund av minskad absorptionsgrad är den orala biotillgängligheten för 20 mg-tabletten 66% på fastande mage. När Xarelto 20 mg tabletter tas tillsammans med föda ökar genomsnittligt AUC med 39% jämfört med tablettintag på fastande mage, vilket indikerar så gott som fullständig absorption och hög oral biotillgänglighet. Xarelto 15 mg och 20 mg ska tas tillsammans med föda (se avsnitt Dosering).
Rivaroxabans farmakokinetik är på fastande mage i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång dagligen. Vid intag tillsammans med föda uppvisar Xarelto 10 mg, 15 mg och 20 mg dosproportionalitet. Vid högre doser av rivaroxaban ses en upplösningsbegränsad absorption med minskad biotillgänglighet och minskad absorptionshastighet vid ökad dos. Variabiliteten i farmakokinetiken för rivaroxaban är måttlig med en interindividuell variabilitet (CV%) som sträcker sig från 30% till 40%.

Absorptionen av rivaroxaban är beroende av platsen för dess frisättning i mag-tarmkanalen. En minskning på 29 % och 56 % av AUC och Cmax jämfört med tablett rapporterades när rivaroxabangranulat frisattes i den proximala tunntarmen. Exponeringen minskar ytterligare när rivaroxaban frisätts i den distala tunntarmen eller colon ascendens. Administrering av rivaroxaban distalt om magsäcken bör således undvikas eftersom det kan leda till nesatt absorption och tillhörande rivaroxabanexponering.

Biotillgängligheten (AUC och Cmax) var jämförbar för 20 mg rivaroxaban administrerat oralt som en krossad tablett blandad med äppelmos, eller upplöst i vatten, och administrering via en magsond följt av en flytande måltid, jämfört med en hel tablett. Med tanke på den förutsägbara dosproportionerliga farmakokinetiska profilen för rivaroxaban kan resultaten för biotillgänglighet från den här studien troligtvis appliceras på lägre doser av rivaroxaban.


Distribution
Plasmaproteinbindningen hos människa är hög, cirka 92% till 95% med huvudsaklig bindning till serumalbumin. Distributionsvolymen är måttlig, varvid Vss är cirka 50 liter.


Metabolism och eliminering
Av tillförd dos rivaroxaban undergår ca två tredjedelar metabolisk nedbrytning, varav hälften därefter elimineras renalt och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via njurarna som oförändrad aktiv substans i urinen, huvudsakligen genom aktiv renal sekretion.
Rivaroxaban metaboliseras via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanismer. Oxidativ nedbrytning av morfolinondelen och hydrolys av amidbindningarna är de huvudsakliga ställena för biotransformation. Baserat på in vitro-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glycoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).
Oförändrat rivaroxaban är den viktigaste föreningen i human plasma utan att några viktigare eller aktiva cirkulerande metaboliter förekommer. Med ett systemiskt clearance på omkring 10 l/h kan rivaroxaban klassificeras som en substans med lågt clearance. Efter intravenös administrering av 1 mg är eliminationshalveringstiden ungefär 4,5 timmar. Efter oral administrering begränsas eliminationen av absorptionshastigheten. Rivaroxaban elimineras från plasma med genomsnittliga halveringstider på 5 till 9 timmar hos unga individer, och med terminala halveringstider på 11 till 13 timmar hos äldre.


Särskilda populationer
Kön

Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik mellan manliga och kvinnliga patienter.


Äldre

Äldre patienter visade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter med genomsnittliga AUC-värden omkring 1,5-faldigt högre, huvudsakligen på grund av reducerad total clearance och njurclearance. Ingen dosjustering är nödvändig.


Olika viktkategorier

Extrema kroppsvikter (<50 kg eller >120 kg) hade endast en liten inverkan på plasmakoncentrationer av rivaroxaban (mindre än 25 %). Ingen dosjustering är nödvändig.


Interetniska skillnader

Inga kliniskt relevanta interetniska skillnader bland kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter iakttogs beträffande farmakokinetiken och farmakodynamiken för rivaroxaban.


Nedsatt leverfunktion

Cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh A) uppvisade endast mindre förändringar i farmakokinetiken för rivaroxaban (1,2-faldig ökning av rivaroxaban AUC i genomsnitt), nästan jämförbara med deras matchade friska kontrollgrupp. Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för rivaroxaban signifikant 2,3-faldigt i jämförelse med friska frivilliga. Obundet AUC ökade 2,6-faldigt. Dessa patienter hade även en minskad renal elimination av rivaroxaban, i likhet med patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Hämningen av faktor Xa-aktivitet ökade med en faktor på 2,6 hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med friska frivilliga. Förlängning av PT ökade på samma sätt med en faktor på 2,1. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var känsligare för rivaroxaban vilket resulterade i ett brantare PK/PD-förhållande mellan koncentration och PT.
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och en kliniskt relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Kontraindikationer).


Nedsatt njurfunktion

Det fanns en ökning av rivaroxabanexponeringen som motsvaras av minskningen i njurfunktion vid bedömning genom mätningar av kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min), måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) och svårt (kreatininclearance 15–29 ml/min) nedsatt njurfunktion var plasmakoncentrationerna för rivaroxaban (AUC) 1,4-, 1,5- respektive 1,6-faldigt förhöjda. Motsvarande ökningar av de farmakodynamiska effekterna var mera uttalade. Hos personer med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var den totala inhibitionen av faktor Xa-aktiviteten förhöjd med en faktor 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga. Förlängningen av PT ökade på liknande sätt med en faktor 1,3, 2,2 respektive 2,4. Det finns inga tillgängliga data från patienter med kreatininclearance <15 ml/min.
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.

Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Xarelto bör användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Farmakokinetiska data hos patienter
Hos patienter som fick 20 mg rivaroxaban en gång dagligen för behandling av akut DVT var det geometriska medelvärdet av koncentrationen (90% prediktionsintervall) 2-4 timmar respektive ca. 24 timmar efter dosintag (vilket ungefärligen motsvarar maximala och minimala koncentrationer under doseringsintervallet) 215 (22 – 535) respektive 32 (6 – 239) μg/l.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Det farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) förhållandet mellan plasmakoncentrationen för rivaroxaban och flera farmakodynamiska parametrar (hämning av faktor Xa, PT, aPTT, Heptest) har utvärderats efter administrering av varierande doser (5–30 mg två gånger dagligen). Förhållandet mellan rivaroxabankoncentrationen och faktor Xa-aktiviteten beskrevs bäst av en Emax –modell. För PT beskrevs data generellt bättre av den linjära intercept-modellen. Beroende på de olika PT-reagens som använts varierade lutningen avsevärt. När Neoplastin PT användes var baslinjen för PT ungefär 13 s och lutningen var omkring 3 till 4 s/(100 µg/l). Resultaten från PK/PD-analyserna från fas II och III överensstämde med de data som fastställts hos friska frivilliga.


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt har inte fastställts för barn och ungdomar upp till 18 år.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet (enstaka dosering) fototoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och juvenil toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Effekten som observerats vid allmäntoxicitetsstudier (upprepad dosering) förklaras huvudsakligen av den uttalade farmakodynamiska aktiviteten hos rivaroxaban. Hos råtta har man vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer sett en ökning av plasmanivåerna IgG och IgA.
Hos råtta sågs inte några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen hos rivaroxaban (t.ex. blödningskomplikationer). Embryo-fetal toxicitet (post-implantal förlust, fördröjd/progressiv benbildning, multipla svagt färgade hepatiska fläckar) och en ökad förekomst av vanliga missbildningar och placentala förändringar har observerats vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. I pre- och postnatala studier på råtta sågs minskad livsduglighet hos avkomman vid doser som var toxiska för mödrarna.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg respektive 20 mg rivaroxaban och 21,76 respektive 24,13 mg laktos (som monohydrat). Tablettkärna: Mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, hypromellos, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat. Filmdragering: Makrogol 3350, hypromellos, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Rivaroxaban

Miljörisk: Användning av rivaroxaban har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Rivaroxaban bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Rivaroxaban har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

where A = amount sold (159.29 kg)
R = Removal rate
P = number of inhabitants= 9*106
V = Volume of wastewater per capita/day = 200L (ECHA default)
D = dilution factor of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default)



Total amount in kg: 159.29 kg (year 2015) (data from IMS)
PEC Sweden: 1.5*10-6*159.29 kg (100-0) =0,0239 µg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies


Algae (Desmodesmus subspicatus):

NOEC/72 h = 0,5 µg/L, LOEC/72h = 1,2 µg/L (guideline OECD 201) (1)

Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction) = 0,5 μg/L, LOEC /21 days = 3,9 µg/L (guideline OECD 211) (2)

Fish:

Chronic toxicity (fathead minnow Pimephales promelas)

NOEC 28 days post hatch (growth) ≥0,086 mg/L, LOEC / 28 days post hatch (growth) >0,086 mg/L (guideline OECD 210) (3)

Microorganisms

Activated sludge respiration inhibition

NOEC/0,5 h) >100000 µg/L (4)

PNEC: Lowest chronic NOEC 0, 086 mg/L; assessment factor 10

0.1 x 0,086 = 0,0086 mg/L



Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0,0239 : 8,6 = 2,8* 10-3


Degradation

Biotic degradation

Rivaroxaban is not ready biodegradable; OECD 301F (5). Rivaroxaban was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301F. Rivaroxaban was introduced into the test system at a concentrations of 200 mg/L as theoretical oxygen demand. There was only 0-1,6% degradation after 28 days. The reference substance (sodium diacetate) was degraded to more than 60 % within 14 days and the toxicity control did not indicate an inhibiting effect on microorganisms.

The transformation of rivaroxaban was studied a water-sediment system (OECD 308) (6).

The transformation of [14C] rivaroxaban in sediments and natural water was assessed in two different aerobic sediment/water systems at a temperature of 19-23 °C over 100 days continuously in the dark. Radioactivity of [14C] rivaroxaban in sediment was quantified by combustion analysis and radioassay. The water fraction was measured by liquid scintillation counting (LSC). Hydrochloric acid was added to the soda lime fraction and evolving 14CO2 was absorbed in a scintillation cocktail and analysed by LSC. The distribution of [14C] rivaroxaban e to the sediment compartment and the disappearance from the water fraction was determined by plotting the radioactivity over time. The total mass balance accumulated to 80 and 96.2% for both sampling locations. Ultimate biodegradation was observed in the test system. The accumulative amount of evolved 14CO2 for the both test systems was 64.6 and 83.6% of the applied radioactivity. The degradation half-life was estimated with 46.3 and 29.4 days, respectively. The remaining radioactivity (15 and 12%) was bound to sediments. Since the compound is mineralized in the system, no further effort was made for extraction of sediments and water, in order to identify transformation products.


The overall disappearance half-life from the system was between 30 and 60 days. Therefore, rivaroxaban can be classified: Rivaroxaban is slowly degraded in the environment.


Abiotic degradation

Hydrolysis:

Hydrolytically stable (7)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Pow 4,2 (Shake flask method, non-GLP) (8)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

According to the log Pow, rivaroxaban has a high potential for bioaccumulation. 


Rivaroxaban is not PBT and not CMR.

The P criterion is not fulfilled since the degradation half-life is less than 120 days in sediments.


References

  1. Growth inhibition test of Rivaroxaban (BAY 59-7939) on the green algae Desmodesmus subspicatus Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TOXT0082460, report no. A53394 (2011)

  2. Reproduction study of Rivaroxaban (BAY 59-7939) in Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070044, report no. A37734 (2007)

  3. Rivaroxaban – Early-life stage toxicity test with zebrafish (Danio rerio) under flow-through conditions. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070043, report no. A49545 (2008)

  4. Rivaroxaban (BAY 59-7939: Respiration inhibition test. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. T6086065EXT, report no. A57871 (2011)

  5. Study on the biodegradability of Rivaroxaban in the manometric respiration test. . Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070045, report no. A38715 (2007)

  6. Aquatic-sediment study (aerobic) with Rivaroxaban (BAY 59-7939). Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070046, report no. A39996 (2008)

  7. Rivaroxaban / BAY 59-7939 / Report on Physicochemical Properties / Rate of Hydrolysis. Analytical development Physical Chemistry, Bayer Schering Pharma AG, study no. 07100123, report no. A39337 (2007)

  8. BAY 59-7939, BAY 59-7939 MICRONIZED, General properties. Bayer Healthcare AG, T.03.87-01 (2008) 

Hållbarhet, förvaring och hantering

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 15 mg (röd, rund bikonvex (6 mm diameter, 9 mm krökningsradie) märkt med BAYER-korset på en sida och "15" och en triangel på andra sidan)
100 x 1 tablett(er) blister, 2081:25, (F)
28 tablett(er) blister, 616:05, (F)
42 tablett(er) blister, 900:95, (F)
98 tablett(er) blister, 2040:54, (F)
Filmdragerad tablett 20 mg (brunröd, rund bikonvex tablett (6 mm diameter, 9 mm krökningsradie) märkt med BAYER-korset på en sida och "20" och en triangel på den andra sidan)
100 x 1 tablett(er) blister, 2081:25, (F)
28 tablett(er) blister, 616:05, (F)
98 tablett(er) blister, 2040:54, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  15 mg
Filmdragerad tablett  20 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av