Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

BRINAVESS®


ReceptstatusFörmånsstatus
Cardiome UK Limited

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml
(Klar och färglös till blekgul lösning)

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Aktiv substans:
ATC-kod: C01BG11
Företaget omfattas inte av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 28 jul 2015.

Indikationer

Snabb konvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer till sinusrytm hos vuxna.

  • För patienter som inte har genomgått kirurgi: durationförmaksflimmer ≤7 dagar.

  • För patienter som har genomgått hjärtkirurgi: durationförmaksflimmer ≤3 dagar.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt innehåll.

  • Patienter med svår aortastenos, patienter med systoliskt blodtryck <100 mmHg och patienter med hjärtsvikt motsvarande funktionsklass NYHA III och NYHA IV

  • Patienter med förlängd QT-tid (okorrigerad >440 ms), eller svår bradykardi, dysfunktion i sinusknutan eller AV-block II och III vid frånvaro av pacemaker.

  • Användning av intravenösa rytmkontrollerande läkemedel (antiarytmika klass I och klass III) inom 4 timmar före såväl som under de första 4 timmarna efter administrering av BRINAVESS.

  • Akuta koronara syndrom (inklusive hjärtinfarkt) de senaste 30 dagarna.

Dosering

BRINAVESS ska ges som en intravenös infusion på sjukhus under EKG-övervakning med utrustning tillgänglig för elkonvertering. Endast sjukvårdspersonal med adekvat kompetens och erfarenhet ska administrera BRINAVESS och ska med jämna mellanrum, under infusionstiden och i minst 15 minuter efter avslutad infusion, kontrollera patienten med avseende på tecken och symtom på ett plötsligt blodtrycksfall eller plötsligt sänkt hjärtfrekvens (se avsnitt varningar och försiktighet). En checklista för användning inför infusion medföljer läkemedelsprodukten. Förskrivaren uppmanas att före administrering bedöma om patienten är lämplig genom användning av den medföljande checklistan. Checklistan ska placeras på infusionspåsen för att läsas av den sjukvårdspersonal som kommer att ge BRINAVESS.


Dosering

Dosering av BRINAVESS baseras på patientens kroppsvikt där den maximala beräknade dosen baseras på 113 kg. Den rekommenderade initiala dosen är 3 mg/kg givet som infusion under en 10 minutersperiod. För patienter som väger ≥113 kg bör den maximala initiala dosen på 339 mg (84,7 ml av 4 mg/ml lösningen) inte överskridas. Om konvertering till sinusrytm inte sker inom 15 minuter efter avslutad initial infusion, kan en andra 10 minuters infusion på 2 mg/kg administreras. För patienter som väger ≥113 kg bör den maximala andra infusionen på 226 mg (56,5 ml av 4 mg/ml lösningen) inte överskridas. Kumulativa doser på mer än 5 mg/kg ska inte ges inom 24 timmar. Kumulativa doser över 565 mg har inte utvärderats.


Kliniska data saknas för upprepad dos efter den initiala och andra infusionen. Koncentrationen av vernakalant i blodet efter 24 timmar verkar vara obetydlig.


Den initiala infusionen av BRINAVESS administreras som 3 mg/kg-dos under 10 minuter. Under denna period, bör patienten övervakas noggrant för eventuella tecken eller symtom på en plötslig sänkning av blodtryck eller hjärtfrekvens. Om sådana tecken utvecklas, med eller utan symtomatisk hypotoni eller bradykardi, ska infusionen avbrytas omedelbart.


Om konvertering till sinusrytm inte har inträffat, bör patientens vitala funktioner och hjärtrytm observeras i ytterligare 15 minuter.


Om konvertering till sinusrytm inte inträffat med den initiala infusionen eller inom en 15-minuters observationsperiod, bör en andra dos på 2 mg/kg ges under 10 minuter.


Om konvertering till sinusrytm sker under antingen den initiala eller andra infusionen ska den pågående infusionen fortsätta tills den är slut. Om hemodynamiskt stabilt förmaksfladder observeras efter första dosen, kan den andra dosen av BRINAVESS ändå ges då patienten kan konvertera till sinusrytm (se avsnitt varningar och försiktighet och biverkningar).


Patienter som genomgått hjärtkirurgi:

Inga dosjusteringar är nödvändiga.


Patienter med nedsatt njurfunktion:

Inga dosjusteringar är nödvändiga. (se avsnitt farmakokinetik).


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Inga dosjusteringar är nödvändiga. (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakokinetik).


Äldre (≥ 65 år):

Inga dosjusteringar är nödvändiga.


Pediatrisk population:

Det finns ingen relevant användning av BRINAVESS för barn och ungdomar <18 år för den aktuella indikationen och därför ska BRINAVESS inte användas till denna population.


Administreringssätt

Intravenös användning.

Infusionspump är att föredra. Sprutpump kan användas under förutsättning att den beräknade volymen kan ges på ett korrekt sätt med angiven infusionstid.


BRINAVESS bör inte ges som en intravenös- eller bolusinjektion.


BRINAVESS injektionsflaska är för engångsbruk och måste spädas före administrering.


Rekommenderade spädningsvätskor är natriumklorid för injektion 9 mg/ml (0,9 %), lakterad Ringerlösning eller glukos för injektion 50 mg/ml (5 %).


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt särskilda anvisningar för destruktion och annan hantering.


Varningar och försiktighet

Fall av uttalad hypotension under och omedelbart efter infusion av BRINAVESS har rapporterats. Patienter ska noggrant observeras under hela infusionstiden och i minst 15 minuter efter avslutad infusion med bedömning av vitalstatus och kontinuerlig EKG-övervakning.


Om något av följande tecken eller symtom inträffar ska administreringen av BRINAVESS avbrytas och dessa patienter ska erhålla adekvat medicinsk vård:


  • ett plötsligt blodtrycksfall eller plötsligt sänkt hjärtfrekvens, med eller utan symtomatisk hypotension eller bradykardi

  • hypotension

  • bradykardi

  • EKG-förändringar (såsom klinisk signifikant sinusarrest, totalt AV-block, nytillkommet grenblock, signifikant förlängning av QRS eller QT-intervallet, förändringar som vid ischemi eller infarkt samt kammararytmi)


Om sådana händelser inträffar vid den första infusionen av BRINAVESS, ska patienterna inte ges en andra dos av BRINAVESS.


Patienten ska kontrolleras under ytterligare 2 timmar efter påbörjande av infusion och till dess kliniska tecken och EKG-parametrar har stabiliserats.


Elkonvertering kan övervägas för patienter som inte svarar på behandling. Det saknas klinisk erfarenhet av behandling med elkonvertering inom två timmar efter dos.


Innan försök med farmakologisk konvertering görs bör patienten vara adekvat hydrerad och hemodynamiskt optimerad. Vid behov ska patienten behandlas med antikoagulantia i enlighet med gällande behandlingsrekommendationer. Kaliumnivåer ska korrigeras före användning av BRINAVESS hos patienter med okorrigerad hypokalemi (serumkaliumnivåer lägre än 3,5 mmol/l).


Hypotoni

Hypotoni kan förväntas inträffa hos ett litet antal patienter (vernakalant 7,6%, placebo 5,1%). Hypotoni inträffar vanligtvis tidigt, antingen under infusionen eller kort efter att infusionen avslutats, och kan vanligen korrigeras med vanliga stödåtgärder. Uttalad hypotoni har observerats i mindre vanligt förekommande fall. Patienter med kronisk hjärtsvikt har identifierats som en population med högre risk för hypotoni (se avsnitt biverkningar).


Patienten ska kontrolleras med avseende på tecken och symtom på ett plötsligt blodtrycksfall eller plötsligt sänkt hjärtfrekvens under hela infusionstiden och i minst 15 minuter efter avslutad infusion.


Kronisk hjärtsvikt

Patienter med kronisk hjärtsvikt uppvisade en högre total incidens av hypotensiva händelser under de första 2 timmarna efter dos hos patienter behandlade med vernakalant jämfört med patienter som fick placebo (16,1% jämfört med 4,7%). Hos patienter utan kronisk hjärtsvikt skiljde sig inte incidensen signifikant av hypotoni under de första 2 timmarna efter dos mellan vernakalantbehandlade patienter jämfört med patienter som fick placebo (5,7% jämfört med 5,2%). Hos patienter med kronisk hjärtsvikt förekom hypotoni som bedömdes som allvarlig händelse eller som ledde till utsättning av läkemedelsprodukten hos 2,9 % av patienterna behandlade med BRINAVESS jämfört med 0 % för placebo.


Patienter med anamnes av kronisk hjärtsvikt hade en högre incidens av kammararytmier under de två första timmarna efter dos (7,3% för BRINAVESS jämfört med 1,6% för placebo). Dessa arytmier uppträdde vanligtvis som asymtomatiska, monomorfa, kortvariga (i medeltal 3–4 hjärtslag) kammartakykardier. I motsats till patienter utan anamnes med kronisk hjärtsvikt rapporterades kammararytmier i samma frekvens hos patienter som behandlades med BRINAVESS som för placebo (3,2% för BRINAVESS jämfört med 3,6% för placebo).


På grund av en högre incidens av biverkningar som hypotoni och kammararytmi hos patienter med kronisk hjärtsvikt bör vernakalant användas med försiktighet hos hemodynamiskt stabila patienter med kronisk hjärtsvikt funktionsklass NYHA I till II. Det finns begränsad erfarenhet av användning av vernakalant hos patienter med LVEF ≤35%. Användning av läkemedlet hos dessa patienter rekommenderas inte. Användning hos patienter med kronisk hjärtsvikt motsvarande NYHA III IV är kontraindicerat (se avsnitt kontraindikationer).


Förmaksfladder

BRINAVESS har inte visats vara effektivt vid konvertering av typiskt primärt förmaksfladder till sinusrytm. Patienter som får BRINAVESS konverterar i högre utsträckning till förmaksfladder inom de första 2 timmarna efter dosering. Risken är högre bland patienter som använder klass I antiarytmika (se avsnitt biverkningar). Om förmaksfladder uppkommer sekundärt till behandling ska fortsatt infusion övervägas (se avsnitt dosering). Efter introduktion på marknaden har mycket sällsynta fall av förmaksfladder med atrioventrikulär överledning i förhållandet 1:1 observerats.


Användning av antiarytmiska läkemedel innan eller efter BRINAVESS

BRINAVESS kan inte rekommenderas till patienter som tidigare behandlats med intravenösa antiarytmika (klass I och III) inom 4–24 timmar före vernakalant pga avsaknad av data. BRINAVESS ska inte ges till patienter som har fått intravenösa antiarytmika (klass I och III) inom 4 timmar före vernakalant (se avsnitt kontraindikationer).


BRINAVESS ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med orala antiarytmika (klass I och III) pga begränsad erfarenhet. Det kan finnas en ökad risk för förmaksfladder hos patienter som får klass I antiarytmika (se ovan).


Det finns begränsad erfarenhet av användning av intravenösa rytmkontrollerande antiarytmika (klass I och klass III) under de 4 första timmarna efter administrering av BRINAVESS. Därför får inte dessa läkemedel användas under denna period (se avsnitt kontraindikationer).


Återgång till eller påbörjande av oral underhållsbehandling med antiarytmika kan övervägas och påbörjas 2 timmar efter behandling med vernakalant.


Klaffsjukdom

Hos patienter med klaffsjukdom sågs en högre incidens av kammararytmier bland patienter behandlade med vernakalant. Dessa patienter ska följas noggrant.


Andra sjukdomar samt tillstånd som inte studerats

BRINAVESS har administrerats till patienter med en okorrigerad QT-tid på mindre än 440 ms utan en ökad risk för torsade de pointes.


Vidare har BRINAVESS inte utvärderats hos patienter med kliniskt betydelsefull klaffstenos, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati eller konstriktiv perikardit. Användning kan inte rekommenderas i dessa fall. Det finns begränsad erfarenhet med BRINAVESS hos patienter med pacemaker.


Eftersom erfarenheten från kliniska prövningar är begränsad vad gäller användning hos patienter med svår leverskada rekommenderas inte vernakalant i denna patientgrupp.


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller cirka 1,4 mmol (32 mg) natrium i varje 200 mg injektionsflaska. Varje 500 mg injektionsflaska innehåller cirka 3,5 mmol (80 mg) natrium. Detta bör beaktas för patienter som står på saltbalanserad kost.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med vernakalant injektioner.


BRINAVESS får inte ges till patienter som fått intravenösa antiarytmika (klass I och III) inom 4 timmar före vernakalant (se avsnitt kontraindikationer).


I det kliniska utvecklingsprogrammet, gjordes uppehåll med underhållsbehandling med orala antiarytmiska läkemedel i minst 2 timmar efter administrering av BRINAVESS. Återgång till eller påbörjande av oral underhållsbehandling med antiarytmika efter denna tidsperiod kan övervägas (se avsnitt kontraindikationer och varningar och försiktighet).


Trots att vernakalant är substrat till CYP2D6 visar farmakokinetiska analyser (PK) på populationsnivå ingen väsentlig skillnad vid akut exponering för vernakalant (Cmax och AUC0-90 min) när svaga eller potenta CYP2D6 hämmare gavs inom 1 dag före infusion med vernakalant jämfört med patienter som inte samtidigt behandlades med CYP2D6 hämmare. Dessutom skiljer sig långsamma metaboliserare av CYP2D6 endast minimalt från snabba metaboliserare vad gäller akut exponering för vernakalant. Ingen dosjustering av vernakalant krävs med avseende på metaboliseringsförmåga eller då vernakalant ges samtidigt med 2D6 hämmare.


Vernakalant är en moderat kompetitiv hämmare av CYP2D6. Akut intravenös administrering av vernakalant förväntas dock inte att nämnvärt påverka PK för kroniskt administrerade 2D6 substrat eftersom vernakalant har kort halveringstid och därav kortvarig 2D6-hämning. Vernakalant givet som infusion förväntas inte åstadkomma någon betydelsefull läkemedelsinteraktion pga den snabba distributionen och övergående exponering, låg proteinbindning, avsaknad av hämning av andra testade CYP P450 enzymer (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 eller 2E1) samt avsaknad av hämning av P-glykoprotein i ett digoxintransport-test.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Det finns inga tillgängliga data rörande användning av vernakalanthydoklorid hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat missbildningar efter upprepad oral exponering (se avsnitt prekliniska uppgifter). Användande av vernakalant under graviditet rekommenderas därför av försiktighetsskäl inte.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om vernakalant/metaboliter utsöndras i mänsklig bröstmjölk.


Det finns ingen information om vernakalant/metaboliter utsöndras i mjölk från djur.

En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.

Försiktighet ska iakttas vid användning hos ammande kvinnor.

Fertilitet

Vernakalant påverkade inte fertiliteten i djurstudier.

Trafik

BRINAVESS har mindre till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Yrsel kan förekomma inom de första 2 timmarna efter tillförsel av BRINAVESS (se avsnitt biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos BRINAVESS har utvärderats i kliniska studier, inkluderande 1 148 individer (patienter och friska individer), som fick behandling med BRINAVESS. Baserat på data från 1 018patienter i åtta fas 2 och fas 3 studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna (>5%), som observerades de första 24 timmarna efter behandling med BRINAVESS, dysgeusi (smakförändring) (16,0%), nysningar (12,5%) och parestesi (6,9%). Dessa reaktioner inträffade kring tidpunkten för infusion och var övergående och sällan behandlingsbegränsande.


Tabell över biverkningar

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 , < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1,000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10,000, < 1/1,000) mycket sällsynta (< 1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Tabell 1: Biverkningar med BRINAVESS *

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: dysgeusi

Vanliga: parestesi, yrsel, huvudvärk, hypestesi

Mindre vanliga: brännande känsla, parosmi, somnolens, vasovagal synkope

Ögon

Mindre vanliga: ögonirritation, ökat tårflöde, synnedsättning

Hjärtat

Vanliga: bradykardi**, förmaksfladder**

Mindre vanliga: sinusarrest, totalt AV-block, AV-block I, vänstersidigt grenblock, högersidigt grenblock, ventrikulära extraslag, palpitationer, sinusbradykardi, kammartakykardi, förlängda QRS-komplexEKG, förlängd QT-tidEKG, kardiogen chock

Blodkärl

Vanliga: hypotoni

Mindre vanliga: blodvallning, värmevallning, blekhet

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga: nysning

Vanliga: hosta, näsbesvär

Mindre vanliga: dyspné, kvävningskänsla, rinorré, halsirritation, nästäppa

Magtarmkanalen

Vanliga: illamående, kräkningar, orala parestesier

Mindre vanliga: diarré, trängning till defekation, muntorrhet, oral hypestesi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: klåda, hyperhidros

Mindre vanliga: generaliserad klåda, kallsvettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: smärta i extremiteter

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga: smärta vid infusionsstället, värmekänsla,

Mindre vanliga: irritation vid infusionsstället, överkänslighet vid infusionsstället, parestesi vid infusionsstället, sjukdomskänsla, bröstobehag, utmattning

* Biverkningarna i tabellen uppträdde inom 24 timmar efter BRINAVESS-administrering (se avsnitt dosering och farmakokinetik)

** se avsnitt nedan


Beskrivning av utvalda biverkningar

Kliniskt betydelsefulla biverkningar observerade i kliniska studier inkluderade hypotoni och kammararytmi (se avsnitt varningar och försiktighet, Hypotoni, Kronisk hjärtsvikt).


Bradykardi observerades framförallt vid tidpunkten för konvertering till sinusrytm. Med en signifikant högre konverteringshastighet hos patienter behandlade med BRINAVESS var incidensen av bradykardi högre inom de första två timmarna hos vernakalant-behandlade patienter än hos placebo-behandlade patienter (5,4% jämfört med 3,8%). Av de patienter som inte konverterade till sinusrytm var incidensen av bradykardi de första två timmarna efter dosering jämförbar i placebo- och vernakalant-behandlade grupper (4,0% jämfört med 3,8%). Generellt svarade bradykardi väl på behandlingsavbrott av BRINAVESS och/eller administrering av atropin.


Förmaksfladder

Patienter med förmaksflimmer som får BRINAVESS har en högre incidens av konvertering till förmaksfladder inom de första 2 timmarna efter dosering (10% jämfört med 2,5% för placebo). Genom att fortsätta med läkemedelsinfusionen såsom rekommenderats ovan kommer majoriteten av dessa patienter att fortsätta konvertera till sinusrytm. I resterande patienter kan elkonvertering rekommenderas. Patienter som utvecklade förmaksfladder efter behandling med BRINAVESS i de kliniska studier som utförts, utvecklade inte 1:1 atrioventrikulär överledning. Efter introduktion på marknaden har mycket sällsynta fall av förmaksfladder med atrioventrikulär överledning i förhållandet 1:1 observerats.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Överdosering

En patient som fick 3 mg/kg BRINAVESS under 5 minuter (istället för rekommenderade 10 minuter) utvecklade hemodynamisk stabil breddökad takykardi, som upphörde utan följdsymtom.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Vernakalant är ett antiarytmiskt läkemedel som verkar företrädesvis i förmaket genom att förlänga förmakets refraktärperiod och genom en frekvensberoende minskning av impulsöverledningen. De flimmermotverkande mekanismerna via påverkan på refraktäritet och överledning tros motverka “re-entry” och förstärks i förmaket under pågående förmaksflimmer. Den relativa selektiviteten av vernakalant för förmaks- jämfört med kammarrefraktäritet antas bero på blockad av jonströmmar som sker i förmaket, men inte i kamrarna, samt det unika elektrofysiologiska tillståndet i det flimrande förmaket. Dock har man även dokumenterat blockad av katjonströmmar, inklusive blockad av hERG-kanaler och hjärtats spänningsberoende natriumkanaler, vilka finns i kamrarna.


Farmakodynamisk effekt

I prekliniska studier har vernakalant visats blockera elektriska strömmar i alla faser av aktionspotentialen i förmaket, inkluderande kaliumströmmar som uttrycks specifikt i förmaket (t ex den ultrasnabba “delayed rectifier” och den acetylkolinberoende kaliumströmmen). Den frekvens- och spänningsberoende blockeringen av natriumkanaler gör att läkemedlets verkan under pågående flimmer än mer styrs mot att snabbt aktivera och partiellt depolarisera förmaksvävnad snarare än att verka mot normalt polariserad kammarvävnad som slår med lägre hjärtfrekvens. Vernakalants förmåga att blockera den sena komponenten av natriumströmmen begränsar dessutom effekten på ventrikulär repolarisering som har inducerats av blockering av kaliumströmmar i kammaren. De målinriktade effekterna på förmaksvävnad kopplat till blockering av den sena natriumströmmen tyder på att vernakalant kan ha en låg pro-arytmisk potential. Sammantaget resulterar kombinationen av vernakalants effekt på hjärtats kalium- och natriumströmmar i betydande antiarytmiska effekter som främst är koncentrerade till förmaket.


I en elektrofysiologisk studie på patienter förlängde vernakalant signifikant den effektiva refraktärperioden i förmaket på ett dosberoende sätt som inte var associerat med någon signifikant ökning av den effektiva refraktärperioden i kammaren. I fas 3-populationen hade vernakalantbehandlade patienter en ökning i hjärtfrekvenskorrigerad QT-tid (användning av Fridericias korrigering, QTcF) jämfört med placebo (22,1 msek och 18,8 msek placebo-subtraherade maxvärden efter första respektive andra infusionen). Skillnaden hade reducerats till 8,1 msek vid 90 minuter efter infusionsstart.


Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk studiedesign: Den kliniska effekten av BRINAVESS vid behandling av patienter med förmaksflimmer har utvärderats i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (ACT I, ACT II och ACT III) samt i en jämförande studie mot intravenöst amiodaron (AVRO). Några patienter med typiskt förmaksfladder inkluderades i ACT II och ACT III. BRINAVESS visades inte vara effektivt vid konvertering av förmaksfladder. I kliniska studier bedömdes behovet av antikoagulantia före administrering av vernakalant i enlighet med gällande klinisk praxis av den behandlande läkaren. Vid förmaksflimmer som pågått mindre än 48 timmar tilläts omedelbar konvertering. Vid förmaksflimmer som pågått mer än 48 timmar krävdes behandling med antikoagulantia enligt gällande behandlingsriktlinjer.


ACT I och ACT III studerade effekten av BRINAVESS vid behandling av patienter med ihållande förmaksflimmer som pågått >3 timmar, men inte mer än 45 dagar. ACT II undersökte effekten av BRINAVESS hos patienter som utvecklade förmaksflimmer på <3 dagar varaktighet efter nyligen genomgången kranskärlskirurgi (CABG) och/eller klaffkirurgi (förmaksflimmer inträffade senare än 1 dag men mindre än 7 dagar efter operation). AVRO undersökte effekten av behandling med vernakalant jämfört mot intravenöst amiodaron hos patienter med nyligen debuterat förmaksflimmer (3 till 48 timmar). I samtliga studier fick patienter en 10–minuters infusion av 3,0 mg/kg BRINAVESS (eller motsvarande placebo) följt av en 15–minuters observationsperiod. Om patienten hade förmaksflimmer eller förmaksfladder vid slutet av observationsperioden på 15 minuter, administrerades en andra 10 minuters infusion av 2,0 mg/kg BRINAVESS (eller motsvarande placebo). Behandlingsframgång (svar på behandling) definierades som konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm inom 90 minuter. Patienter som inte svarade på behandlingen omhändertogs av läkare enligt gällande rutiner.


Effekt hos patienter med ihållande förmaksflimmer, (ACT I och ACT III)

Primär endpoint var andelen av patienter med kort varaktighet av förmaksflimmer (3 timmar till 7 dagar) som inom 90 minuter efter första exponering av studieläkemedel fick behandlingsinducerad konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm i minst en minut. Effekten studerades hos totalt 390 vuxna hemodynamiskt stabila patienter med kort varaktighet av förmaksflimmer inkluderande patienter med hypertoni (40,5%), ischemisk hjärtsjukdom (12,8%), hjärtklaffsjukdom (9,2%) och hjärtsvikt (10,8%). Behandling med BRINAVESS i dessa studier konverterade förmaksflimmer till sinusrytm effektivt jämfört med placebo (se tabell 2). Konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm skedde snabbt (i gruppen som svarade på behandling var mediantiden till konvertering 10 minuter från första infusionsstart) och sinusrytm var bibehållen i 24 timmar (97%). Dosrekommendationerna för vernakalant är titreringsbehandling med två möjliga dos-steg. I de genomförda kliniska studierna går det inte att fastslå vilken oberoende additiva effekt, om någon, den andra dosen hade.


Tabell 2: Konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm i ACT I och ACT III

Duration på förmaks-flimmer

ACT I

ACT III

BRINAVESS

Placebo

p-värde†

BRINAVESS

Placebo

p-värde†

> 3 timmar till

≤ 7 dagar

74/145

(51,0%)

3/75 (4,0%)

< 0,0001

44/86

(51,2%)

3/84

(3,6%)

< 0,0001

†Cochran-Mantel-Haenszel test


BRINAVESS visades lindra symtom av förmaksflimmer i överensstämmelse med konvertering till sinusrytm.


Ingen signifikant skillnad i säkerhet eller effektivitet observerades med avseende på ålder, kön, användning av frekvenskontrollerade läkemedel, användning av antiarytmika, användning av warfarin, ischemisk hjärtsjukdom i anamnes, nedsatt njurfunktion eller uttryck av cytochrome P450 2D6–enzym.


Behandling med BRINAVESS påverkade inte svarsfrekvensen vid elkonvertering (inkluderande medianvärdet av antalet stötar eller joule som krävdes för lyckad konvertering) i de fall detta gjordes inom 2 till 24 timmar efter administrering av studieläkemedel.


Konvertering av förmaksflimmer hos patienter med långvarigt hjärtflimmer (>7 dagar och ≤45 dagar) utvärderat som ett sekundärt effektivitetsmått hos totalt 185 patienter visade inte någon statistisk signifikant skillnad mellan BRINAVESS och placebo.


Effekt hos patienter som utvecklade förmaksflimmer efter hjärtkirurgi, (ACT II)

Effekt studerades hos patienter med förmaksflimmer efter hjärtkirurgi i ACT II, en fas 3, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper (ACT II) hos 150 patienter med ihållande förmaksflimmer (3 timmar till 72 timmars varaktighet) som inträffade mellan 24 timmar och 7 dagar efter utförd kranskärlskirurgi och/eller klaffkirurgi. Behandling med BRINAVESS konverterade effektivt förmaksflimmer till sinusrytm (47,0% BRINAVESS, 14,0% placebo; p-värde=0,0001). Konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm skedde snabbt (mediantid till konvertering var 12 minuter från infusionsstart).


Effekt jämfört med amiodaron (AVRO)

Vernakalant studerades hos 116 patienter med förmaksflimmer (3 till 48 tim) inkluderande patienter med hypertoni (74,1%), ischemisk hjärtsjukdom (19%), klaffsjukdom (3,4%) och hjärtsvikt (17,2%). Inga patienter med hjärtsvikt NYHA III/IV inkluderades i studien. I AVRO gavs amiodaroninfusionen under 2 timmar (dvs 5 mg/kg kroppsvikt givet som laddningsdos under en timme, följt av 50 mg i infusion under en timme). Primär endpoint var andelen patienter som erhöll sinusrytm (SR) vid tidpunkten 90 minuter efter påbörjad behandling, vilket begränsar slutsatserna till effekten som setts inom detta tidsfönster. Behandling med vernakalant konverterade 51,7% av patienterna till SR vid 90 minuter jämfört med 5,2% för amiodaron och resulterade i en signifikant snabbare konverteringshastighet från förmaksflimmer till SR inom de första 90 minuterna jämfört med amiodaron (log-rank p-värde <0,0001).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för BRINAVESS för alla grupper av den pediatriska populationen för förmaksflimmer (se avsnitt dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Absorption

Genomsnittsvärdet för maximal plasmakoncentration av vernakalant hos patienter var 3,9 µg/ml efter en enskild 10-minuters infusion av 3 mg/kg vernakalanthydroklorid, och 4,3 µg/ml efter den andra infusionen av 2 mg/kg med 15 minuters intervall mellan doserna.


Distribution

Upptaget av vernakalant i kroppen är omfattande och snabbt, med en distributionsvolym på cirka 2 l/kg. Cmax och AUC var dosproportionella mellan 0,5 mg/kg och 5 mg/kg. Hos patienter uppskattades den representativa totala kroppsclearance av vernakalant till 0,4 l/tim/kg. Den fria fraktionen av vernakalant i humant serum är 53–63% vid ett koncentrationsområde på 1–5 µg/ml.


Eliminering/utsöndring

Vernakalant elimineras huvudsakligen via CYP2D6 medierad O-demetylering hos snabba CYP2D6–metaboliserare. Glukuronidisering och renal utsöndring är de huvudsakliga elimineringsmekanismerna hos långsamma CYP2D6-metaboliserare. Halveringstidens medelvärde för eliminering av vernakalant var cirka 3 timmar hos snabba CYP2D6–metaboliserare och cirka 5,5 timmar hos långsamma metaboliserare.


Speciella patientgrupper

Akut exponering är inte signifikant påverkat av kön, anamnes med hjärtsvikt, nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion eller samtidig administrering av betablockerare eller andra läkemedel, inkluderande warfarin, metoprolol, furosemid och digoxin. Hos patienter med leverskada ökade exponering med 9 till 25%. Dosjustering av BRINAVESS är inte nödvändigt vare sig för dessa tillstånd eller i relation till ålder, serumkreatinin eller typ av CYP2D6–metaboliserare.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet har inte påvisat några särskilda risker för människa.


Vad gäller reproduktion sågs inga effekter på graviditet, embryofetal utveckling, nedkomst eller postnatal utveckling efter intravenös administrering av vernakalant vid exponeringsnivåer (AUC) motsvarande eller lägre än de exponeringsnivåer (AUC) för människa som erhölls efter enkeldos av intravenös vernakalant. I embryofetala utvecklingsstudier resulterade oral administrering av vernakalant två gånger dagligen i allmänhet i högre exponeringsnivåer (AUC) än de som sågs vid intravenös singeldos av vernakalant. Missbildningar (deformerat/avsaknad av/sammanväxt skallben inkluderande kluven gom, böjt strålben, böjt/deformerat skulderblad, sammandragen trakea, avsaknad av tyreoidea, testikel som inte vandrat ner) och ökad embryofetal dödlighet sågs hos råtta. Hos kaniner som fått den högsta undersökta dosen sågs ett ökat antal foster med sammanväxta och/eller extra bröstben.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat innehåller 20 mg vernakalanthydroklorid motsvarande 18,1 mg vernakalant.


En 10 ml injektionsflaska innehåller 200 mg vernakalanthydroklorid som motsvarar 181 mg vernakalant.

En 25 ml injektionsflaska innehåller 500 mg vernakalant hydroklorid som motsvarar 452,5 mg vernakalant.


Efter utspädning är lösningens koncentration av vernakalanthydroklorid 4 mg/ml.


Hjälpämnen med känd effekt:

En 200 mg injektionsflaska innehåller cirka 1,4 mmol (32 mg) natrium.

En 500 mg injektionsflaska innehåller cirka 3,5 mmol (80 mg) natrium.


Varje ml av den utspädda lösningen innehåller cirka 3,5 mg natrium (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning), 0,64 mg natrium (5 % glukoslösning för injektion) eller 3,2 mg natrium (lakterad Ringerlösning).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt innehåll.


Förteckning över hjälpämnen

Citronsyra (E330)

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering)

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt dosering.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

4 år.


Det utspädda sterila koncentratet är kemiskt och fysikaliskt stabilt i 12 timmar under förvaring vid högst 25°C.


Utifrån ett mikrobiologiskt perspektiv, bör läkemedelsprodukten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiderna och förhållandena före användning användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2°C till 8°C, såvida inte upplösning och utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.


Särskilda anvisningar för destruktion

Läs alla steg innan administrering


Beredning av BRINAVESS för infusion

Steg 1: BRINAVESS injektionsflaska ska inspekteras visuellt efter partiklar och missfärgning före administrering. Flaskor som uppvisar partiklar eller missfärgning ska inte användas. Obs: BRINAVESS koncentrat till infusionsvätska, lösning sträcker sig från färglös till svagt gul.


Färgvariationer inom detta område påverkar inte effektiviten.


Steg 2: Spädning av koncentrat

För att säkerställa korrekt administrering bör en tillräcklig mängd av BRINAVESS 20 mg/ml förberedas i början av behandlingen så det räcker för både den första och andra infusionen om så skulle behövas.

Bered en lösning med en koncentration av 4 mg/ml enligt nedanstående riktlinjer för spädning:

Patienter ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml tillsätts till 100 ml spädningsvätska.

Patienter > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml tillsätts till 120 ml spädningsvätska.


Steg 3: Inspektera lösningen

Den utspädda sterila lösningen ska vara klar, färglös till svagt gul. Lösningen ska återigen inspekteras visuellt efter partiklar och missfärgning före administrering.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml Klar och färglös till blekgul lösning
25 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av