Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Firdapse

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
BioMarin Europe

Tablett 10 mg
(vit, rund, platt på ena sidan och med brytskåra på den andra sidan)

Medel med verkan på nervsystemet

Aktiv substans:
ATC-kod: N07XX05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-03-23.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Symtomatisk behandling av Lambert-Eatons myastena syndrom (LEMS) hos vuxna.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Epilepsi

  • Okontrollerad astma

  • Samtidig användning av sultoprid (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik)

  • Samtidig användning av läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster (se avsnitt Interaktioner)

  • Samtidig användning av läkemedel med känd potential att orsaka förlängt QTc-intervall

  • Patienter med medfött QT-syndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Dosering

Behandling skall initieras under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.


FIRDAPSE bör ges i uppdelade doser, tre eller fyra gånger per dag. Den rekommenderade startdosen är 15 mg amifampridin per dag, som kan ökas i steg om 5 mg var fjärde till var femte dag. Den maximala dosen är 60 mg per dag. Ingen enkeldos får överstiga 20 mg.


Tabletterna skall intas med föda. Se avsnitt Farmakokinetik för ytterligare information om amifampridins biotillgänglighet vid samtidigt födointag och i fastande tillstånd.


Den varierande systemiska exponeringen av amifampridin kan bero på genetiska skillnader i N-acetyltransferasenzymer (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Om behandlingen avslutas, kan patienten få några av symtomen på LEMS.


Nedsatt njur- eller leverfunktion


FIRDAPSE bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. En startdos på 5 mg amifampridin (halv tablett) en gång per dag rekommenderas för patienter med måttligt eller svårt nedsatt njur- eller leverfunktion. För patienter med lätt nedsatt njur- eller leverfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg amifampridin (5 mg två gånger per dag). Dessa patienter bör titreras långsammare än de utan nedsatt njur- eller leverfunktion med dosökningar i steg om 5 mg var sjunde dag. Om biverkningar förekommer bör dosökningarna avbrytas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt av FIRDAPSE för barn i åldern 0 till 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Endast för oral användning.

Varningar och försiktighet

Nedsatt njur- och leverfunktion


Farmakokinetiken hos amifampridin har bedömts i en fas 1-studie med en engångsdos på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Inga studier har genomförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Med hänsyn till risken för påtagligt ökad exponering för läkemedel måste patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion övervakas noggrant. Dosen av amifampridin bör titreras långsammare hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion än hos dem med normal njur- eller leverfunktion. Dosökningarna bör avbrytas om biverkningar förekommer (se avsnitt Dosering).


Kramper


Exponering för amifampridin är förknippad med en förhöjd risk för epileptiska kramper. Risken för kramper är dosberoende och högre hos patienter med riskfaktorer som sänker tröskeln för epileptiska anfall, inklusive vid användning i kombination med andra läkemedel som är kända för att sänka tröskeln för epileptiska anfall (se avsnitt Interaktioner). Om ett krampanfall inträffar bör behandlingen avbrytas.


Risk för karcinogenicitet


Risk för karcinogenicitet Vid en två år lång foderstudie av karcinogenicitet hos råttor behandlade med amifampridin observerades godartade och maligna schwannom (se avsnitt 5.3). Amifampridin var inte genotoxiskt vid ett standardmässigt batteri av tester in vitro och in vivo. Korrelationen mellan användningen av amifampridin och utvecklingen av tumörer i människor är för närvarande inte känd. De flesta schwannom är godartade och asymtomatiska. De kan förekomma på många platser och därför kan den kliniska bilden variera. En diagnos av schwannom ska övervägas för patienter med symptom såsom en massa som är smärtsam vid palpering eller symptom som liknar en kompressiv neuropati. Schwannom växer generellt långsamt och kan existera i flera månader eller år utan att framställa symptom. Fördelen med fortsatt behandling med amifampridin bör övervägas för varje patient som utvecklar en schwannom. Amifampridin bör användas med försiktighet i patienter med ökad risk för schwannom, såsom patienter med sådana tumörer, neurofibromatos typ 2 eller schwannomatos i anamnesen.


Påverkan på hjärtat


Klinisk övervakning och övervakning med elektrokardiogram (EKG) är indicerat vid inledningen av behandlingen och årligen därefter. Vid tecken och symtom på hjärtarytmi skall EKG utföras omedelbart. Inga kliniskt relevanta morfologiska EKG-förändringar efter administrering av amifampridinfosfat observerades i en studie på friska frivilliga försökspersoner (se avsnitt Farmakodynamik).


Samtidiga sjukdomar


Patienterna måste instrueras att informera varje läkare som de konsulterar om att de tar detta läkemedel, eftersom det kan vara nödvändigt att noggrant övervaka en samtidig sjukdom, särskilt astma.


Acetyleringsstatus


Farmakokinetiken och den systemiska exponeringen av amifampridin är märkbart påverkad av den totala metabola acetyleringsaktiviteten hos de polymorfa N-acetyltransferas (NAT)-enzymerna (acetylerarfenotypen) och NAT2-genotypen, vilken är föremål för genetisk variation (se avsnitt Farmakokinetik), så som visas i studien på friska, frivilliga försökspersoner. I denna studie fick långsamma acetylerare fler biverkningar än snabba acetylerare. Säkerhetsprofilen i denna studie stämmer med biverkningar som setts hos patienter på FIRDAPSE.

Interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner


Läkemedel som elimineras genom metabolism eller aktiv sekretion

Det finns inte några data om vilken effekt amifampridin har på metabolism eller aktiv sekretion av andra läkemedel. Särskild försiktighet bör sålunda iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som elimineras genom metabolism eller aktiv sekretion. Övervakning är tillrådlig om möjligt. Dosen av det läkemedel som ges samtidigt bör justeras om nödvändigt. Samtidig användning av läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Ämnen som är potenta hämmare av enzymer som metaboliserar läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik)

Potenta cytokrom P450 (CYP450)-enzymhämmare som cimetidin och ketokonazol hämmar sannolikt inte amifampridins metabolism via humana NAT, vilket resulterar i ökad exponering för amifampridin. Resultaten från in vitro-studien på CYP450-hämning indikerar att amifampridin sannolikt inte spelar någon roll vid metabolismbaserade kliniska läkemedelsinteraktioner i samband med hämning av CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- och CYP3A4-metabolism av samtidigt administrerade läkemedel. Trots detta bör patienterna övervakas noggrant med avseende på biverkningar när de inleder behandling med en potent enzymhämmare eller hämmare av renala transportörer. Om behandling med en potent hämmare avbryts bör patienter övervakas med avseende på effekt eftersom det kan vara nödvändigt att höja dosen amifampridin.


Ämnen som är potenta inducerare av enzymer som metaboliserar läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik)

Resultaten från in vitro-studier tyder på att det finns låg potential för läkemedelsinteraktioner på grund av enzyminduktion av CYP1A2-, CYP2B6- och CYP3A4-enzymer av amifampridin.


Farmakodynamiska interaktioner


På grundval av amifampridins farmakodynamiska egenskaper är samtidig användning med sultoprid eller andra läkemedel som man vet orsakar QT-förlängning (t.ex. disopyramid, cisprid, domperidon, rifampicin och ketokonazol) kontraindicerad eftersom denna kombination kan resultera i en förhöjd risk för ventrikulär takykardi, särskilt torsade de pointes (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakodynamik).


Kombinationer som kräver försiktighetsmått


Läkemedel kända för att sänka tröskeln för epileptiska anfall

Samtidig användning av amifampridin och läkemedel kända för att sänka tröskeln för epileptiska anfall kan resultera i en förhöjd risk för kramper. Ett beslut om att administrera prokonvulsiva läkemedel eller läkemedel som sänker tröskeln för epileptiska anfall samtidigt bör övervägas noggrant mot bakgrund av de allvarliga risker som är förknippade med detta. Dessa ämnen inkluderar de flesta antidepressiva medel (tricykliska antidepressiva medel, selektiva serotoninåterupptagshämmare), neuroleptika (fentiaziner och butyrofenoner), meflokin, bupropion och tramadol (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Kombinationer som bör beaktas


Läkemedel med atropinliknande effekter

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med atropinliknande effekter kan reducera effekten av båda de aktiva substanserna, vilket bör beaktas. Bland läkemedel med atropinliknande effekter finns tricykliska antidepressiva medel, de flesta H1-antihistaminer med atropinliknande effekt, antikolinergika,

läkemedel mot Parkinsons sjukdom, spasmolytika med atropin/ atropinliknande effekt, disopyramid, fentiazin-neuroleptika och klozapin.


Läkemedel med kolinerga effekter

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med kolinergiska effekter (till exempel direkta eller indirekta kolinesterashämmare) kan öka effekten av båda läkemedlen, vilket bör beaktas.


Icke-depolariserande, muskelrelaxerande läkemedel

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med icke-depolariserande, muskelrelaxerande effekter (till exempel mivakurium, piperkurium) kan reducera effekten av båda läkemedlen, vilket bör beaktas.


Depolariserande, muskelrelaxerande läkemedel

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med depolariserande, muskelrelaxerande effekter (till exempel suxametonium) kan reducera effekten av båda läkemedlen, vilket bör beaktas.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.


FIRDAPSE skall inte användas under graviditet. Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling med FIRDAPSE. För amifampridin saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor. Amifampridin har inte visats ha någon effekt på livsduglighet och utveckling hos embryo/foster hos kaniner, dock har ett ökat antal mödrar med dödfödd avkomma observerats hos råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om amifampridin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga reproduktionsdata från djur har visat förekomst av amifampridin i mjölk hos ammande mödrar. Bedömning av ammande neonatala djur visade inga tecken på oönskade reaktioner när de exponerats för amifampridin genom bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med FIRDAPSE efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Icke-kliniska säkerhetsdata finns tillgängliga med avseende på effekten av amifampridin på reproduktionsfunktionen. Ingen försämrad fertilitet har observerats i icke-kliniska studier av amifampridin (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

På grund av biverkningar som dåsighet, yrsel, kramper och dimsyn kan amifampridin emellertid ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Lambert-Eatons myastena syndrom är en mycket sällsynt störning. Följaktligen gör det ringa antalet patienter som har behandlats med amifampridin att det finns lite information om biverkningar av sådan behandling.


De vanligaste rapporterade biverkningarna är parestesi (som perifera och peribukala parestesier) och gastrointestinala störningar (som epigastralgi, diarré, illamående och buksmärtor). Intensiteten och förekomsten för de flesta biverkningarna är dosberoende.


Tabell 1 nedan visar rapporterade biverkningar av FIRDAPSE.


Tabulerad förteckning över biverkningar


Förekomsten definieras som: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000) och Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna anges i sjunkande allvarlighetsgrad inom respektive frekvensgruppering.


Frekvens har uppskattats utifrån en klinisk studie där effekterna av amifampridin på hjärtrepolarisering vid en singeldos på 30 mg eller 60 mg hos friska frivilliga försökspersoner utvärderades.




Tabell 1: Biverkningar som rapporterats med FIRDAPSE

MedDRA

Systemorganklass

MedDRA

Föredragen term

Frekvens

Psykiska störningar:

Sömnstörningar, ångest.

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet:

Krampanfall, korea, myokloni, dåsighet, kraftlöshet, trötthet, huvudvärk

Ingen känd frekvens

Yrsel1, hypoestesi1, parestesi1

Mycket vanlig

Ögon:

Dimsyn

Ingen känd frekvens

Hjärtat:

Störd hjärtrytm, hjärtklappning

Ingen känd frekvens

Blodkärl:


Raynauds fenomen

Ingen känd frekvens

Kalla extremiteter1

Vanlig

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Bronkial hypersekretion, astmaattack hos astmatiska patienter eller patienter med tidigare astma, hosta

Ingen känd frekvens

Magtarmkanalen:

Oral hypoestesi1, oral parestesi1, perifer och peribuckal parestesi, illamående1

Mycket vanlig

Buksmärta

Vanlig

Diarré, epigastralgi

Ingen känd frekvens

Lever och gallvägar:

Förhöjda nivåer av leverenzym (transaminaser)

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad:

Hyperhidros1, kallsvett1

Mycket vanlig

1 Biverkningar som rapporterats i en klinisk studie där man utvärderade effekterna av amifampridin på hjärtrepolarisering vid en singeldos på 30 mg eller 60 mg hos friska frivilliga försökspersoner.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Akut överdosering manifesterar sig bland annat i kräkningar och buksmärta. I händelse av överdosering skall patienten avbryta behandlingen. Det finns inte något särskilt motgift. Stödjande vård bör ges enligt kliniska indikationer, inklusive noggrann övervakning av vitala tecken.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Amifampridin blockerar spänningsberoende kaliumkanaler och förlänger därigenom presynaptisk depolarisation av cellmembranet. Genom att aktionspotentialen förlängs förbättras transporten av kalcium till nervänden. Den ökning av intracellulära kalciumkoncentrationer som blir resultatet underlättar exocytos av vesiklar som innehåller acetylkolin, vilket i sin tur förbättrar den neuromuskulära överföringen.


Det förbättrar muskelstyrka och amplituder för CMAP (compound muscle action potential) i vila med ett totalt viktat medelvärde för skillnad på 1,69 mV (95 % CI 0,60 till 2,77).


Farmakodynamiska effekter


Den farmakodynamiska profilen för amifampridin har undersökts för en lång rad doser. I en prospektiv, placebokontrollerad, randomiserad studie av 26 patienter med Lambert-Eatons myastena syndrom (LEMS) rapporterades klinisk effekt för amifampridin i den högsta dos som rekommenderas som standard, 60 mg/dag (Sanders m.fl. 2000). I två andra studier med sammanlagt 57 patienter med LEMS rapporteras data för högre doser av amifampridin. McEvoy m.fl. 1989 rapporterade data från en korttidsstudie av 12 patienter med LEMS som visar att administrering av amifampridin i doser upp till 100 mg/dag under en tid av 3 dagar hade effekt för att behandla autonoma och motoriska LEMS-symtom. Sanders m.fl. 1998 lade fram uppgifter om effekt och säkerhet för behandling med amifampridin i doser upp till 100 mg/dag av 45 patienter med LEMS som i genomsnitt behandlades under 31 månader. Under exceptionella förhållanden kan därför högre doser upp till ett maximum av 80 mg/dag vara fördelaktiga om de ges med lämplig övervakning av säkerheten. Det rekommenderas att dostitrering från 60 mg/dag till 80 mg/dag utförs i steg om 5 mg var sjunde dag. Dosökningarna bör avbrytas om biverkningar eller EKG-avvikelser observeras.


Effekten av en singeldos på 30 mg eller 60 mg amifampridinfosfat användes för att utvärdera det farmakokinetiska QTc-sambandet med amifampridinkoncentrationen på hjärtrepolariseringsexponering hos friska frivilliga försökspersoner. Denna utvärdering gjordes i en dubbelblindad, randomiserad, crossover-studie i fas 1 för att definiera EKG-påverkan av amifampridinfosfat vid dessa doser jämfört med placebo och moxifloxacin (en positiv kontroll) hos friska män och kvinnor som är långsamma acetylerare (n=52). Man såg ingen påverkan av amifampridinfosfat på hjärtfrekvens, atrioventrikulär överledning eller hjärtdepolarisering mätt med hjärtfrekvens, PR och QRS-intervalldurationer. Ingen av försökspersonerna utvecklade nya kliniskt relevanta morfologiska EKG-förändringar efter administrering av amifampridinfosfat. Ingen påverkan av amifampridinfosfat observerades på hjärtrepolarisering bedömt utifrån QTc-intervallet.


Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.
Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt.


Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar produktresumén när så behövs.

Farmakokinetik

Absorption


Oralt administrerat amifampridin absorberas snabbt hos människa och uppnår maximala (Tmax) plasmakoncentrationer vid 0,6 till 1,3 timmar (medelvärden).


Hos människa påverkas hastigheten och omfattningen av absorptionen av amifampridin av föda (se tabell 2). Cmax och AUC minskade, och tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer ökade när amifampridinfosfat administrerades tillsammans med föda jämfört med utan föda. En fördubblad ökning av tiden för att nå Cmax (Tmax) observerades vid närvaro av föda. På liknande sätt var ökningarna i Cmax och AUC0-∞ större under fastestadiet än tillsammans med föda. Generellt gjorde föda att absorptionen av amifampridin gick långsammare och minskade med en reducerad exponering vid Cmax med i genomsnitt ~44% och en reducerad exponering vid AUC med ~20%, baserat på geometriska medelkvoter (föda-mot-fasta).


Skillnaderna i skenbar terminal halveringstid för eliminering i plasma var 3-4-faldiga mellan försökspersoner i födoeffektstudien. Biotillgängligheten är ungefär 93-100 % baserat på återvinning av ometaboliserat amifampridin och en huvudmetabolit i form av 3-N-acetylerat amifampridin i urin.


Tabell 2: Farmakokinetiska parametrar för amifampridin hos icke-fastande och fastande försökspersoner efter administrering av en oral engångsdos av amifampridinfosfat.

Amifampridin
20 mg

Cmax
(ng/ml)

medelvärde (S.D.), spridning

AUC0-∞
(ng·tim/ml)

medelvärde (S.D.), spridning

Tmax
(tim)

medelvärde (S.D.), spridning

t1/2
(tim)

medelvärde (S.D.), spridning

* Äter en standardiserad fettrik måltid

Fastande (n=45)

59,1 (34,4); 16-137

117 (76,6); 22,1-271

0,637 (0,247);
0,25-1,5

2,5 (0,73), 1,23-4,31

Icke-fastande* (n=46)

40,6 (31,3); 2,81-132

109 (76,4); 9,66-292

1,31 (0,88); 0,5-4,0

2,28 (0,704);
0,822-3,78

I en studie av friska, frivilliga försökspersoner påverkades den systemiska exponeringen av amifampridin märkbart av den totala metabola acetyleringsaktiviteten hos NAT-enzymer och NAT2-genotypen. NAT-generna är höggradigt polymorfa och leder till fenotyper med varierande acetyleringsaktivitetshastigheter från långsamma till snabba. I studien på friska, frivilliga försökspersoner definierades snabba acetylerare genom att de hade en koffeinmetabolitkvot på > 0,3 och långsamma acetylerare genom att de hade en koffeinmetabolitkvot på < 0,2. Exponeringen för amifampridin var signifikant högre hos långsamma acetylerare jämfört med snabba acetylerare. Statistiskt signifikanta skillnader i amifampridins PK-parametrar Cmax, AUC0-∞, t1/2 och uppenbar clearance sågs mellan snabba och långsamma acetylerare vid alla dosnivåer.


Tabell 3: Genomsnittliga PK-parametrar för amifampridin hos friska försökspersoner efter orala engångsdoser (5–30 mg) för långsamma och snabba acetylatorfenotyper

Dos av amifampridin (mg)

5

10

20

30

Försökspersoner (N)

6

6

6

6

6

6

6

6

Acetylatorfenotyp

Snabb

Långsam

Snabb

Långsam

Snabb

Långsam

Snabb

Långsam

Genomsnittliga PK-parametrar för amifampridin

AUC0-t (ng·tim/ml)

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

142

43,5

230

AUC0-∞ (ng·tim/ml)

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

146

45,2

234

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (tim)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (tim)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

Den genomsnittliga koffeinacetylatorkvoten för dessa 12 försökspersoner som fick fyra eskalerande doser var 0,408 och 0,172 för snabba respektive långsamma acetylatortyper.

Distribution



Distributionen av amifampridin studerades hos råtta. Efter oral administrering av radioaktivt märkt [14C] amifampridin absorberas radioaktivt material snabbt från mag-tarmkanalen och distribueras i hela kroppen. Koncentrationerna i vävnaderna är i allmänhet lika med eller högre än koncentrationerna i plasma, med störst koncentration i exkretionsorgan (lever, njurar och mag-tarmkanal) och vissa vävnader med körtelfunktion (tårkörtlar, salivkörtlar, slemkörtlar, hypofys och sköldkörtel).


Metabolism


In vitro- och in vivo-studier på människa indikerar att amifampridin metaboliseras till en enda huvudmetabolit, 3-N-acetylerat amifampridin.


Eliminering


Hos människa utsöndras 93,2-100 % av amifampridin i urinen inom 24 timmar efter dosering som amifampridin (19 %) och dess 3-N-acetylerade amifampridin-metabolit (74,0-81,7 %). Halveringstiden för eliminering i plasma är ungefär 2,5 timmar för amifampridin och 4 timmar för den 3-N-acetylerade amifampridin-metaboliten.


Den generella elimineringen av amifampridin beror huvudsakligen på metabolism av N-acetylering och att acetylerarfenotyp har kraftigare effekt på en individs metabolism och eliminering av amifampridin än eliminering via njurfunktionen (se tabell 4).


Nedsatt njurfunktion


Exponeringen av amifampridin var generellt högre hos patienter med nedsatt njurfunktion än hos patienter med normal njurfunktion. NAT2-fenotyp hade dock större effekt på en individs exponering för amifampridin än status hos njurfunktionen (se tabell 4). Amifampridin-exponering vid AUC0–∞ var upp till två gånger högre hos långsamma acetylerare och upp till tre gånger högre hos snabba acetylerare med allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Exponering vid Cmax påverkades marginellt av nedsatt njurfunktion oavsett acetyleringsstatus.


Däremot påverkades exponeringsnivåerna av 3-N-acetylmetaboliter i större utsträckning av nedsatt njurfunktion än de för amifampridin. 3-N-acetylmetabolitexponeringen vid AUC0–∞ var upp till 6,8 gånger högre hos långsamma adetylerare och upp till 4 gånger högre hos snabba acetylerare vid allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Exponering vid Cmax påverkades bara marginellt av nedsatt njurfunktion oavsett acetyleringsstatus. Även om metaboliten är inaktiv i kaliumkanaler är potentiella offtarget-effekter på grund av ackumulering inte kända.


Tabell 4: Genomsnittliga PK-parametrar av amifampridin hos patienter med normal och nedsatt njurfunktion efter administrering av en oral engångsdos (10 mg) hos långsamma och snabba acetylerarfenotyper

Renal status

Normal

Lindrig

Måttlig

Allvarlig

Patienter (N)

4

4

4

4

4

4

4

4

NAT2 fenotyp

snabb

långsam

snabb

långsam

snabb

långsam

snabb

långsam

Genomsnittliga amifampridin PK-parametrar

AUC 0-∞ (ng·h/ml)

10.7

59.1

16.1

81.3

14.3

126

32.8

119

Cmax (ng/ml)

7.65

38.6

11.1

33.5

8.33

52.5

9.48

44.1

Tmax (tim)

0.44

0.43

0.88

0.88

0.51

0.55

0.56

0.63

t1/2 (tim)

1.63

2.71

1.86

2.95

1.72

3.89

1.64

3.17

Genomsnittliga 3-N-acetylamifampridin PK-parametrar

AUC 0 -∞ (ng·h/ml)

872

594

1264

1307

2724

1451

3525

4014

Cmax (ng/ml)

170

115

208

118

180

144

164

178

Tmax (tim)

1.13

0.75

1.44

1.38

2.00

1.13

1.63

2.81

t 1/2 (tim)

4.32

4.08

5.35

7.71

13.61

6.99

18.22

15.7


Nedsatt leverfunktion


Det finns inte några data om amifampridins farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten Dosering och Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population


Det finns inte några data om amifampridins farmakokinetik hos barn (se avsnitt Dosering).


Ålderns effekt på amifampridins farmakokinetik har inte studerats.

Prekliniska uppgifter

I farmakologiska säkerhetsstudier på råttor har man inte sett några effekter på andningsapparaten vid doser på upp till 10 mg/kg eller på det centrala nervsystemet vid doser på upp till 40 mg/kg.


I en toxicitetsstudie med upprepad dos till råttor och hundar konstaterades effekter på det centrala och autonoma nervsystemet, ökad vikt för lever och njure samt effekter på hjärtat (andra gradens atrioventrikulärblock). Inga säkerhetsmarginaler till exponering för människor uppnåddes i djurstudierna på grund av känsligheten hos de djurmodeller som användes.


Amifampridin var inte genotoxiskt i en standarduppsättning av in vitro- och in vivo-tester, men resultaten av fullständiga karcinogenicitetsstudier finns inte tillgängliga.


Djurstudier som undersökte reproduktions- och utvecklingstoxicitet i samband med amifampridin har utförts på råttor och kaniner med doser upp till 75 mg/kg/dag. Amifampridin medförde ingen oönskad reaktion på fertiliteten hos råtthannar eller råtthonor vid doser upp till 75 mg/kg/dag, och ingen effekt på utveckling eller fertilitet sågs efter födseln hos de behandlade djurens avkomma. I en reproduktionsstudie, under och efter födelse, av gravida råttor som behandlades med amifampridin sågs en dosrelaterad ökning av procentuellt antal mödrar med dödfödd avkomma (16,7 % - 20 %) vid 22,5 mg/kg/dag och 75 mg/kg/dag (1,1 och 2,7 gånger 80 mg per dag-dosen hos människor baserad på Cmax). I en liknande studie på gravida kaniner sågs dock ingen effekt på livsduglighet hos embryo/foster när detta undersöktes innan födsel med doser upp till 57 mg/kg/dag.

Innehåll

Varje tablett innehåller amifampridinfosfat motsvarande 10 mg amifampridin, mikrokristallin cellulosa, vattenfri kolloidal kiseldioxid, kalciumstearat.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Tabletten kan delas i två lika stora delar.

Förpackningsinformation

Tablett 10 mg (vit, rund, platt på ena sidan och med brytskåra på den andra sidan)
100 styck blister (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av