Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Cozaar Comp

(Parallellimporterat)
MiljöinformationFörmånsstatus
Orifarm

Filmdragerad tablett 100 mg/12,5 mg
Avregistreringsdatum: 2011-01-31 (Tillhandahålls ej)

Bortse från veckodagsmarkering på främmande språk.

Angiotensin II-antagonist och diuretikum.

Visa information om det parallellimporterade läkemedlet
Aktiva substanser:
ATC-kod: C09DA01
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Texten nedan gäller för:
Cozaar® Comp filmdragerad tablett 100 mg/12,5 mg och 50 mg/12,5 mg;
Cozaar® Comp Forte filmdragerad tablett 100 mg/25 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-10-30

Texten nedan hämtas från Fass-texten för Cozaar® Comp, MSD, förutom avsnitten Innehåll och Förpackningsinformation som avser Cozaar Comp, Orifarm.

Indikationer

Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos patienter med otillräcklig blodtrycks­kontroll med losartan eller hydroklortiazid i monoterapi.

Kontraindikationer

  • överkänslighet mot losartan, sulfonamidderivat (som hydroklortiazid) eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll,

  • terapiresistent hypokalemi eller hyperkalcemi,

  • kraftigt nedsatt leverfunktion; gallstas och gallvägsobstruktion,

  • refraktär hyponatremi,

  • symtomatisk hyperurikemi/gikt,

  • andra och tredje trimestern av graviditet (se Varningar och försiktighet och Graviditet),

  • kraftigt nedsatt njurfunktion (dvs kreatininclearance <30 ml/min),

  • anuri,

  • samtidig användning av Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (se Interaktioner och Farmakodynamik).

Dosering


Hypertoni

Losartan och hydroklortiazid ska inte användas som inledande behandling, utan hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll vid behandling med losartankalium eller hydroklortiazid i monoterapi.


Dostitrering med de individuella komponenterna (losartan och hydroklortiazid) rekommenderas.


När det anses kliniskt lämpligt kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll.


Vanlig underhållsdos av Cozaar Comp är en tablett Cozaar Comp 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) en gång dagligen. För de patienter som inte svarar tillräckligt på Cozaar Comp 50 mg/12,5 mg kan dosen ökas till en tablett Cozaar Comp Forte 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) en gång dagligen. Den maximala dosen är en tablett Cozaar Comp Forte 100 mg/25 mg en gång dagligen. Blodtryckssänkande effekt uppnås vanligen inom 3 till 4 veckor efter påbörjad behandling. Cozaar Comp 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) finns tillgängliga för de patienter som titrerats upp till 100 mg Cozaar men som behöver ytterligare blodtryckskontroll.


Patienter med nedsatt njurfunktion och patienter i hemodialys

Ingen initial dosjustering är nödvändig hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (dvs kreatininclearance 30 50 ml/min). Losartan- och hydroklortiazidtabletter rekommenderas inte till patienter som genomgår hemodialys. Losartan/HCTZ-tabletter ska inte användas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (dvs kreatininclearance <30 ml/min) (se Kontraindikationer).


Patienter med minskad blodvolym

Salt- och vätskebrist bör korrigeras före behandling med losartan/HCTZ-tabletter.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Losartan/HCTZ är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt lever­funktion (se Kontraindikationer).


Äldre

Dosjustering är vanligtvis inte nödvändig hos äldre.


Pediatrisk population


Barn och ungdomar (<18 år): Data på barn och ungdomar saknas. Losartan /hydroklortiazid bör därför inte ges till barn och ungdomar.


Administreringssätt

Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte kan användas tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik).

Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte tabletter ska sväljas hela tillsammans med ett glas vatten.

Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte kan tas med eller utan mat.

Varningar och försiktighet


Losartan


Angioödem: Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) bör följas noggrant (se Biverkninger).


Hypotoni vid elektrolyt-/vätskerubbningar: Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med vätske- och/eller saltbrist på grund av kraftig diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras (se Dosering och Kontraindikationer).


Elektrolytrubbningar: Elektrolytrubbningar är vanliga hos patienter med nedsatt njurfunktion, med eller utan diabetes, och bör åtgärdas. Plasmakoncentrationer av kalium och kreatininclearance bör därför följas noggrant, särskilt hos patienter med hjärtsvikt och ett kreatininclearance mellan 30-50 ml/min.

Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium tillsammans med losartan/hydroklortiazid rekommenderas inte (se Interaktioner).


Nedsatt leverfunktion: Baserat på farmakokinetisk data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, bör Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte är därför kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Som en följd av att man hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har förändringar av njurfunktionen inklusive njursvikt rapporterats (framför allt hos patienter vars njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom).


Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har ökningar i S-urea och S-kreatinin rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Dessa njurfunktions­förändringar kan vara reversibla vid utsättande av behandlingen. Losartan bör användas med försiktighet hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure.


Njurtransplantation: Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njur­transplantation.


Primär hyperaldosteronism: Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på anti­hypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte rekommenderas därför inte.


Kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom: Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.


Hjärtsvikt: Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan nedsatt njurfunktion, finns det (som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet) en risk för allvarlig arteriell hypotoni och (ofta akut) nedsatt njurfunktion.


Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- eller mitralisklaffstenos, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.


Etniska skillnader: Liksom för ACE-hämmare verkar losartan och andra angiotensin­antagonister inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av tillstånd med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva populationen.


Graviditet: Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se Kontraindikationer och Graviditet).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se Interaktioner och Farmakodynamik).


Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Hydroklortiazid


Hypotoni och salt-/vätskerubbning: Liksom med all blodtryckssänkande behandling, kan symtomatisk hypotoni uppträda hos vissa patienter. Patienter bör uppmärksammas för kliniska tecken på rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen t ex vätskebrist, hyponatremi, hypokloremisk alkalos, hypomagnesemi eller hypokalemi vilket kan förekomma under tillstötande diarré eller kräkningar. Regelbundna kontroller av serumelektrolyter bör utföras med lämpliga intervall hos dessa patienter. Hyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i samband med väderlek med höga temperaturer.


Metabola och endokrina effekter: Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av diabetes­läkemedel inklusive insulin kan erfordras (se Interaktioner). Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling.


Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka intermittenta och lätt förhöjda kalciumvärden i serum. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyroidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs.


Tiazider kan vara förenade med förhöjda kolesterol- och triglycerid­värden.


Tiazider kan hos vissa patienter framkalla hyperurikemi och/eller gikt. Då losartan minskar urinsyranivåerna, kan losartan i kombination med hydroklortiazid minska diuretika-inducerad hyperurikemi.


Nedsatt leverfunktion: Tiazider bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, då det kan orsaka intrahepatisk kolestas och då mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan framkalla leverkoma. Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Övrigt: Hos patienter som behandlas med tiazider kan överkänslighetsreaktioner inträffa oavsett om anamnes på allergi eller bronkialastma finns. Försämring eller aktivering av lupus erytematosus (SLE) har rapporterats vid användning av tiazider.


Hjälpämne: Detta läkemedels innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Interaktioner


Losartan


Rifampicin och flukonazol har visats reducera nivåerna av aktiv metabolit. Den kliniska betydelsen av dessa interaktioner har inte utvärderats.


Liksom för andra läkemedel som blockerar angiotensin II-systemet eller dess effekter, kan samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (t ex spironolakton, triamteren och amilorid), kaliumsupplement eller salt­ersättningsmedel som innehåller kalium, medföra ökningar av kalium­koncentrationen i serum. Samtidig behandling rekommenderas inte.


Liksom för andra läkemedel som påverkar utsöndringen av natrium, kan utsöndringen av litium reduceras. Vid samtidig behandling med litiumsalt och angiotensin II-antagonister bör därför litiumnivån i serum följas noggrant.


När angiotensin II-antagonister ges samtidigt med NSAID (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra vid antiinflammatoriska doser och icke-selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av angiotensin II-antagonister eller diuretika tillsammans med NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt och en ökning av kalium i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna ska vara adekvat hydre­rade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.


Hos vissa patienter med njurfunktionsnedsättning som behandlas med NSAID, inkluderande selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare), kan samtidig behandling med angiotensin II-antagonister resultera i ytterligare försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla.


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Substanser som inducerar hypotoni såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: samtidig användning av dessa läkemedel som sänker blodtrycket, som huvudsaklig effekt eller biverkning, kan öka risken för hypotoni.


Hydroklortiazid


Följande läkemedel kan interagera med tiaziddiuretika om de ges samtidigt:


Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva: Förstärkning av ortostatisk hypotoni kan uppträda.


Antidiabetika (perorala och insulin): Behandling med en tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan krävas. Metformin bör användas med försiktighet då det finns risk för att laktacidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.


Andra blodtryckssänkande läkemedel: Additiv effekt.


Kolestyramin och kolestipolhartser

Absorptionen av hydroklortiazid minskar i närvaro av hartser för anjonbyte. Enkeldoser av endera kolestyramin eller kolestipolhartser binder hydroklortiazid och minskar absorptionen i gastrointestinaltrakten med upp till 85 % respektive 43 %.


Kortikosteroider, ACTH: Förstärker elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.


Pressoraminer (t ex adrenalin)

Svaret på pressoraminer kan eventuellt minska men inte tillräckligt för att förhindra deras användning.


Icke-polariserande muskelrelaxantia (t ex tubocurarin)

Svaret på muskelrelaxantia kan möjligen öka.


Litium: Diuretika minskar renalt clearance för litium och ökar risken för litiumtoxicitet; samtidig användning rekommenderas inte.


Läkemedel för behandling av gikt (t ex probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol): Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av urinsyra i serum. Höjd dos av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig användning av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.


Antikolinergika (t ex atropin, biperiden): Kan leda till ökad biotillgänglighet för tiazid-diuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.


Cytotoxiska läkemedel (t ex cyklofosfamid, metotrexat): Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och potentiera deras myelosuppressiva effekt.


Salicylater: I fall av höga doser salicylater kan hydroklortiazid förstärka salicylaters toxiska effekt på det centrala nervsystemet.


Metyldopa: Enskilda fall av hemolytisk anemi har förekommit vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.


Cyklosporin: Samtidig behandling med cyklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.


Digitalisglykosider: Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalisinducerade hjärtarytmier.


Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium: Regelbunden uppföljning av serumkalium och EKG rekommenderas när losartan/hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i kaliumnivån i serum (t ex digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel (inkluderar vissa antiarytmika) som kan leda till torsade de pointes (ventrikulär takykardi), där hypokalemi är en pre­disponerande faktor för torsade de pointes:

  • klass Ia antiarytmika (t ex kinidin, hydrokinidin, disopyramid)

  • klass III antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

  • vissa antipsykotiska läkemedel (t ex tioridazin, klorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

  • övriga (t ex bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vincamin IV).


Kalciumsalter: Tiazid-diuretika kan öka serumkalcium på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillskott måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.


Läkemedel/laboratorietest interaktioner: På grund av dess effekter på kalcium­metabolism kan tiazider interagera med paratyreoideafunktionstest (se Varninger och försiktighet).


Karbamazepin: Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk uppföljning krävs.


Joderat kontrastmedel: I fall av diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av joderat kontrastmedel. Patienten bör rehydreras innan behandling.


Amfotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH, laxativ eller glycyrrizin (finns i lakrits): Hydroklortiazid kan intensifiera elektrolytrubbningar, särskilt hypokalemi.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)

Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se Varningar och försiktighet). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se Kontraindikationer och Varninger och försiktighet).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.

Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se Farmakokinetik).

Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se Kontraindikationer och Varninger och försiktighet).


Hydroklortiazid

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid, kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa fetoplacentär perfusion och orsaka fetala och neonatala effekter såsom gulsot, elektrolytrubbningar och trombocytopeni. Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling kan användas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)

Eftersom ingen information angående användning av Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte under amning finns tillgänglig rekommenderas inte Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte utan alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures, kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte under amning rekommenderas inte. Om Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Trafik

Inga studier har utförts. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att yrsel och sömnighet tillfälligt kan före­komma vid antihypertensiv behandling. Speciellt vid inledande behandling eller vid dosökning.

Biverkningar

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde enligt följande indelning:


mycket vanliga: (≥1/10); vanliga: (≥1/100, <1/10); mindre vanliga: (≥1/1 000, <1/100) ; sällsynta: (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta: (<1/10 000); ingen känd frekvens: (kan inte beräknas från tillgängliga data).


I kliniska studier med losartankalium och hydroklortiazid, har inga biverkningar som är specifika för kombinationen observerats. Biverkningar har varit begränsade till de som har rapporterats tidigare med losartan­kalium och/eller hydroklortiazid.


I kontrollerade kliniska studier på essentiell hypertoni, var yrsel den enda biverkningen som rapporterades som läkemedelsrelaterad och som förekom med en högre incidens än placebo hos ≥1% hos patienter behandlade med losartan och hydroklortiazid.


Utöver dessa biverkningar har följande ytterligare biverkningar rapporterats efter godkännandet:

Organklass

Biverkning

Frekvens

Lever och gallvägar

hepatit

sällsynta

Undersökningar

hyperkalemi, stegring av S-ALAT

sällsynta

De biverkningar som har observerats med de enskilda komponenterna och vilka kan vara potentiella biverkningar med losartankalium/hydroklortiazid är följande:


Losartan

Följande biverkningar har rapporterats för losartan i kliniska studier och vid uppföljning efter godkännande:

Organklass

Biverkning

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

anemi, Henoch-
Schönleins purpura, ekkymos, hemolys

mindre vanliga

trombocytopeni

ingen känd frekvens

Hjärtat

hypotoni, ortostatisk hypotoni, sternalgi, angina pectoris, AV-block grad II, cerebrovaskulär händelse, hjärtinfarkt, palpitationer, arytmier (förmaksflimmer, sinus-bradykardi, takykardi, kammartakykardi, ventrikelflimmer)

mindre vanliga

Öron och balansorgan

vertigo, tinnitus

mindre vanliga

Ögon

dimsyn, brännande/
stickande känsla i ögat, konjunktivit, minskad synskärpa

mindre vanliga

Magtarmkanalen

buksmärta, illa­mående, diarré, dyspepsi

vanliga

förstoppning, dental­smärta, muntorrhet, flatulens, gastrit, kräkningar, för­stoppning

mindre vanliga

pankreatit

ingen känd frekvens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni, trötthet, bröstsmärta

vanliga

ansiktsödem, ödem,
feber

mindre vanliga

influensaliknande symtom, sjukdomskänsla

ingen känd frekvens

Lever och gallvägar

onormal leverfunktion

ingen känd frekvens

Immunsystemet

överkänslighet: anafylaktiska reaktioner, angioödem inkluderande svullnad av
larynx och glottis orsakande luftvägsobstruktion och/eller svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga (vissa av patienterna som upplevde angioödem hade tidigare haft denna biverkning vid behandling med andra läkemedel inklusive ACE-
hämmare)

sällsynta

Metabolism och
nutrition

anorexi, gikt

mindre vanliga

Muskuloskeletala
systemet och bindväv

muskelkramp, ryggvärk, smärta i ben,
myalgi

vanliga

smärta i armar, ledsvullnad, smärta i knän, muskuloskeletal smärta, smärta i axel, stelhet, artralgi, artrit, koxalgi, fibromylagi, muskelsvaghet

mindre vanliga

rabdomyolys

ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

huvudvärk, yrsel

vanliga

nervositet, parestesier, perifer neuropati, tremor, migrän, synkope

mindre vanliga

dysgeusi

ingen känd frekvens

Psykiska störningar

insomnia

vanliga

ängslan, ångest­syndrom, panik­syndrom, förvirring, depression, förändrat dröm­mönster, sömnstörningar, somnolens, nedsatt minnes­förmåga

mindre vanliga

Njurar och urinvägar

nedsatt njurfunktion, njursvikt

vanliga

nokturi, frekventa urintömningar, urinvägs­infektion

mindre vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

minskad libido, erektil dysfunktion/impotens

mindre vanliga

Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

hosta, övre luftvägs­infektion, nästäppa,
sinuit, besvär med bihålorna

vanliga

svalgbesvär, faryngit, laryngit, dyspné, bronkit, epistaxis, rinit, andnöd

mindre vanliga

Hud och subkutan
vävnad

alopeci, dermatit, torr hud, erytem, flush, fotosensibilitet, pruritus, utslag, urtikaria, svettningar

mindre vanliga

Blodkärl

vaskulit

mindre vanliga

dosrelaterade ortostatiska effekter

ingen känd frekvens

Undersökningar

hyperkalemi, lätt minskning av hematokrit och hemoglobin hypoglykemi

vanliga


lätt ökning av S-urea och S-kreatinin

mindre vanliga

ökning av leverenzym och bilirubin

sällsynta

hyponatremi

ingen känd frekvens


Hydroklortiazid

Organklass

Biverkning

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

agranulocytos, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopen

mindre vanliga

Immunsystemet

anafylaktisk reaktion

sällsynta

Metabolism och
nutrition

anorexi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi

mindre vanliga

Psykiska störningar

insomnia

mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

cefalalgi

vanliga

Ögon

övergående dimsyn, xantopsi

mindre vanliga

Blodkärl

nekrotiserande angit (vaskulit, kutan
vaskulit)

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

respiratorisk distress inkluderande pneumoni och lungödem

mindre vanliga

Magtarmkanalen

sialoadenit, spasmer, magirritation, illa­mående, kräkningar, diarré, förstoppning

mindre vanliga

Lever och gallvägar

ikterus (intrahepatisk gallstas), pankreatit

mindre vanliga

Hud och subkutan
vävnad

fotosensibilitet, urtikaria, toxisk epidermal nekrolys

mindre vanliga

kutan lupus erythematosus

ingen känd frekvens

Muskuloskeletala
systemet och bindväv

muskelkramp

mindre vanliga

Njurar och urinvägar

glukosuri, intestinal nefrit, nedsatt njurfunktion, njursvikt

mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

feber, yrsel

mindre vanliga


Överdosering

Ingen specificerad information om överdosering med Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte finns tillgänglig. Överdosering behandlas symtomatisk och stödjande. Behandling med Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte bör avslutas och patienten övervakas noggrant. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning om intaget nyligen gjorts samt korrigering av dehydrering, elektrolytrubbningar, leverkoma och hypotoni med sedvanliga metoder.


Losartan

Data avseende överdosering hos människa är begränsad. De troligaste tecknen på överdosering torde vara hypotoni och takykardi; bradykardi kan uppkomma från parasympatisk (vagal) stimulering. Om symtomatisk hypotoni skulle förekomma, bör stödjande behandling inledas.


Varken losartan eller den aktiva metaboliten elimineras vid hemodialys.


Hydroklortiazid

De vanligaste tecknen och symtom som observerats är de som orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. Om digitalis administrerats samtidigt kan hypokalemin förstärka hjärtrytmrubbningar.


Det har inte fastslagits i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.

Farmakodynamik


Losartan-Hydroklortiazid


Komponenterna i Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte har visats ha en additiv effekt på blodtryckssänkningen dvs sänker blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig. Denna effekt är troligen ett resultat av komplementära effekter av de båda komponenterna. Som ett resultat av dess diuretiska effekt ökar hydroklortiazid plasma-renin aktiviteten och aldosteron sekretionen, minskar S-kalium och ökar angiotensin II-nivå­erna. Tillförsel av losartan hämmar alla patofysiologiskt relevanta effekter av angiotensin II och kan via hämning av aldosteron bidra till minskning av den kaliumförlust som är förenad med diuretika.


Losartan har visats ge en svag och övergående ökning av utsöndringen av urinsyra. Hydroklortiazid har visats ge en modest ökning av urinsyra­nivåerna. Kombinationen losartan/hydroklortiazid bidrar till att minska diuretika-inducerad hyperurikemi.


Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar. I kliniska studier som pågått under åtminstone ett år bibehölls den blodtryckssänkande effekten vid fortsatt behandling. Trots den signifikanta sänkningen av blodtrycket hade behandlingen med Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte ingen kliniskt signifikant effekt på hjärtfrekvensen. I kliniska studier, efter 12 veckors behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg, var dalvärdet för det diastoliska blodtrycket i sittande ställning reducerat med i genomsnitt upp till 13,2 mmHg.


Cozaar Comp/Cozaar Comp Forte minskar blodtrycket effektivt hos män och kvinnor, svarta och icke svarta och hos yngre (< 65 år) och äldre (≥ 65 år) patienter och är effektiv vid alla svårighetsgrader av hypertoni.


Losartan


Losartan är en syntetiskt framställd peroral angiotensin II-receptor (typ AT1) antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, är det primärt aktiva hormonet hos renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertoni. Angiotensin II binder till AT1-receptorn i olika vävnader (t ex vaskulär glatt muskulatur, binjure, njurar och hjärta) och framkallar en rad viktiga fysiologiska effekter, inkluderande vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation hos glatt muskulatur.

Losartan blockerar selektivt AT1-receptorn. In vitro och in vivo blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt kända effekter av angiotensin II, oavsett ursprung eller syntesväg.

Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormon­receptorer eller jonkanaler som är av betydelse för hjärt-kärl­funktion. Losartan hämmar inte heller ACE (kinase II), det enzym som bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon ökning av oönskade bradykinin­medierade effekter.


Under behandling med losartan resulterade avlägsnande av angiotensin IIs negativa återkoppling av reninfrisättning, i ökad plasma-renin aktivitet (PRA). Ökning av PRA leder till en ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar bibehålls blodtryckssänkande effekt och supression av aldosteronplasmakoncentrationer, vilket indikerar effektiv angiotensin II-receptorblockad. Efter utsättande av losartan, föll PRA och angiotensin II-nivåer till dess utgångsvärden inom 3 dagar.


Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en större affinitet till AT1-receptorn än till AT2-receptorn. Den aktiva metaboliten är 10 till 40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.


I en studie specifikt utformad för att utvärdera förekomsten av hosta hos patienter som behandlades med losartan jämfört med patienter som behandlades med ACE-hämmare, var den rapporterade incidensen hos patienter som fick losartan eller hydroklortiazid likvärdig och signifikant mindre än hos patienter som fick ACE hämmare. Utöver detta, i en total analys av 16 dubbel-blinda kliniska studier med 4 131 patienter, var incidensen av spontana rapporter på hosta hos patienter som behandlades med losartan likvärdig (3,1%) jämfört med placebo (2,6%) eller hydroklortiazid (4,1%), men där incidensen med ACE-hämmare var 8,8%.


Hos hypertensiva patienter utan diabetes med proteinuri, ger behandling med losartankalium en signifikant minskning av proteinuri, fraktionerad albuminutsöndring och IgG. Glomerulusfiltrationen bibehålls oförändrad medan filtrationsfraktionen minskar. Losartan ger vanligtvis minskade urinsyranivåer i serum (vanligen < 24 μmol/l (< 0,4 mg/dl)) vilket kvarstår vid kronisk behandling.


Losartan har inga effekter på autonoma reflexer och ingen kvarstående effekt på noradrenalin i plasma.


Hos patienter med vänsterkammarhypertrofi gav losartandoser på 25 mg och 50 mg positiva hemodynamiska och neurohormonella effekter karaktäriserade av en hjärtindexökning och sänkningar av pulmonaliskapillär-inkilningstrycket, systemisk kärlresistens, genomsnittligt systemiskt artärblodtryck och hjärtfrekvens samt en minskning av cirkulerande aldosteron och noradrenalinnivåer. Förekomsten av hypotoni var dosrelaterad hos dessa hjärtsviktpatienter.


Hypertonistudier

I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång dagligen hos patienter med lätt till måttlig essentiell hypertoni visat statistiskt signifikanta sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar efter dosering jämfört med 5-6 timmar efter dosering visade blodtryckssänkning över 24 timmar; den naturliga dygns­rytmen bibehölls. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70-80% av den effekt som sågs 5-6 timmar efter dosering.


Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en hastig blodtrycksstegring ("rebound hypertension"). Trots markanta sänkningar av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydelsefulla effekter på hjärtfrekvensen.


Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos yngre (under 65 års ålder) och äldre hypertensiva patienter.


LIFE studien

The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
(LIFE) studien var en randomiserad, trippel-blind studie med aktiv kontroll, hos 9 193 hypertensiva patienter i åldern 55 till 80 år med EKG-dokumenterad vänsterkammarhypertrofi. Patienter randomiserades till losartan 50 mg en gång dagligen eller atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket (< 140/90 mmHg) inte uppnåddes, lade man först till hydroklortiazid (12,5 mg) och, om nödvändigt, ökade man losartan- eller atenolol­dosen till 100 mg en gång dagligen. Andra antihypertensiva läke­medel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller β-blockare, lades till om nödvändigt för att uppnå målblodtryck.


Genomsnittlig uppföljningstid var 4,8 år.


Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet mätt som en minskning av den kombinerade incidensen av dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant till likvärdiga nivåer i de båda grupperna. Behandling med losartan resulterade i en riskreduktion på 13,0% (p=0,021, 95% konfidensintervall 0,77-0,98) jämfört med atenololbehandling hos patienter med det sammansatta effektmåttet. Resultatet berodde huvudsakligen på en signifikant reduktion av strokeincidensen. Behandling med losartan gav en riskreduktion för stroke med 25% jämfört med atenololbehandling (p=0,001, 95% konfidensintervall 0,63-0,89). Antal fall av död i hjärt-kärlsjukdom och hjärtinfarkt skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.


ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.


Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.


ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiazider är inte helt känd. Tiazider påverkar njur­tubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasma­volym, ökad plasma renin­aktivitet och ökad aldosteron­sekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat S-kalium. Renin-aldosteron-effekten medieras av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka tiazid­medierad sänkning av kaliumnivån i plasma.


Efter peroralt intag börjar den diuretiska effekten inom 2 timmar, når sitt högsta värde inom 4 timmar och kvarstår under cirka 6 till 12 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar.

Farmakokinetik


Absorption


Losartan: Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår första passage-metabolism, varvid en aktiv karboxylsyrametabolit och andra inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartan tabletter är cirka 33%. Maximal plasmakoncentration av losartan och dess aktiva metabolit uppnås inom cirka en respektive 3-4 timmar. Man såg ingen kliniskt signifikant effekt på plasmakoncentrationen av losartan vid administrering tillsammans med en standardiserad måltid.


Distribution


Losartan: ≥99% av såväl losartan som dess aktiva metabolit binds till plasmaprotein, huvudsakligen albumin. Distributionsvolymen av losartan är 34 liter. Studier på råtta tyder på att losartan passerar blod-hjärnbarriären dåligt, om något alls.


Hydroklortiazid: Hydroklortiazid passerar över placentabarriären men inte blod-hjärn­barriären samt utsöndras i bröstmjölk.


Metabolism


Losartan: Cirka 14% av given intravenös eller peroral dos losartan omvandlas till den aktiva metaboliten.

Efter intravenös eller peroral tillförsel av radioaktivt märkt (14C) losartankalium, härör cirkulerande radioaktivitet i plasma huvudsakligen från losartan och dess aktiva metabolit. Minimal omvandling av losartan till dess aktiva metabolit sågs hos cirka 1% av de studerade individerna.


Utöver den aktiva metaboliten, bildas också inaktiva metaboliter, inkluderande två huvudsakliga metaboliter som bildas genom hydroxylering av butyl-sidokedjan och en mindre förekommande metabolit, en N-2 tetrazolglukuronid.


Eliminering


Losartan: Plasma clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 600 ml/min respektive 50 ml/min.

Renalt clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 74 ml/min respektive 26 ml/min.

Cirka 4% av en peroral dos utsöndras oförändrad i urinen och cirka 6% utsöndras som aktiv metabolit i urinen. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering med losartankalium upp till 200 mg.


Efter peroral administrering avklingar plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit multiexponentiellt med en terminal halveringstid på cirka 2 respektive 6-9 timmar. Vid dosering 100 mg dagligen ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.


Utsöndringen av losartan och dess metaboliter via både urinen och gallan bidrar till elimineringen. Efter tillförsel av en peroral dos av radioaktivt märkt (14C) losartan i människa, återfinns cirka 35% av radioaktiviteten i urinen och 58% i feces.


Hydroklortiazid: Hydroklortiazid metaboliseras inte men elimineras snabbt via njuren. När man följt plasmanivåer under minst 24 timmar, har man sett att plasmahalveringstiden har varierat mellan 5,6 till 14,8 timmar. Minst 61% av den perorala dosen elimineras oförändrad inom 24 timmar.


Speciella patientgrupper


Losartan-Hydroklortiazid: Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit och absorptionen av hydroklortiazid skiljer sig inte signifikant mellan äldre och yngre patienter med hypertoni.


Losartan: Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasma­koncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit efter peroral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män.


Farmakokinetikstudier visade att AUC för losartan hos japanska och hos icke-japanska friska manliga försökspersoner inte skiljer sig åt. Emellertid verkar det som AUC för karboxylsyrametaboliten (E 3174) skiljer sig mellan de två grupperna med en ungefärlig 1,5-faldig högre exponering hos japanska försökspersoner än hos icke-japanska försökspersoner. Den kli­niska betydelsen av dessa resultat är inte känd.


Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Den toxiska potentialen för kombinationen losartan/hydroklortiazid utvärderades i toxicitetsstudier med upp till 6 månaders kronisk behandling i råtta och hund efter oral administrering. De observerade effekterna i dessa studier med kombinationen kom huvudsakligen från losartan-komponenten. Administrering av kombinationen losartan/hydroklortiazid inducerade en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av S-urea-N, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (lesioner, sår, erosion, blödningar i magsäckslemhinnan). Man såg inga tecken på teratogenicitet hos råtta eller kanin som behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid. Reproduktionstoxicitet hos råtta, visad genom en lätt ökad förekomst av övertaliga revben hos F1-avkomman, observerades när honråttor behandlades före och under dräktigheten. Liksom observerad i andra studier med losartan i monoterapi, förekom allvarliga fetala- och neonatala effekter, inkluderande renal toxicitet och fosterdöd, när dräktiga råttor behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid under sen dräktighet och/eller laktation.

Innehåll

Avsnittet gäller för: Filmdragerad tablett 100 mg/12,5 mg


Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för hydroklortiazid är framtagen av företaget MSD för Cozaar® Comp, Cozaar® Comp Forte, Dichlotride, Dichlotride comp, Dichlotride-k, Fortzaar mite, Hydromet, Hydromet-k, Moduretic®, Moduretic® mite, Renitec® comp., Synerpril®

Miljörisk: Användning av hydroklortiazid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Hydroklortiazid är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Hydroklortiazid har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.41 μg/L


Where:

A = 2763 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity (OECD 202) (Ref. III)

EC50 48 h (mortality) > 500 mg/L


Chronic toxicity (OECD 211) (Ref. VI)

LC50 21 d (reproduction, survival, length) > 100 mg/L

NOEC 21 d (reproduction, survival, length) = 100 mg

F
ish, fathead minnow (Pimephales promelas):

Acute toxicity (OECD 203) (Ref.IV)

LC50 96 h (mortality) > 500 mg/L


Chronic toxicity (OECD 210) (Ref VI)

NOEC 30 d (hatchability, survival, length, weight) = 10 mg/L

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Ref VI)

EC50 72 h (growth rate, yield) > 100 mg/L

NOEC 72 h (growth rate, yield) = 100 mg/L

Bacteria (Pseudomonas.putida) (Method by Bringham and Kuhn, 1980, modified by Slabbert, 1986) (Ref. II):

EC50 48 h (growth rate) > 32 mg/L


PNEC = 1 mg/L = 1000 µg/L (10 mg/L / 10) based on the chronic NOEC for the fish early life stage and an assessment factor (AF) of 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.41/1000 = 4.1 x10-4, i.e. PEC/PNEC ≤ .1 which justifies the phrase "Use of hydrochlorothiazide has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation


Abiotic degradation


Hydrolysis & Photolysis:


In laboratory studies performed to determine aqueous stability for aquatic toxicity tests, hydrolysis and/or photolysis effects were observed. A solution of 26 mg/L hydrochlorothiazide was prepared in Mullin's Spring Water (pH = 8.2) and incubated at 21oC under lighted conditions. The concentration of this solution was measured by HPLC at time 0 and 96 hours. A 53.8% recovery was noted, indicating that degradation of the compound was occurring (Ref. IV). Hydrochlorothiazide has been found to be degradable in the environment, however no data is available on metabolites. Therefore the phrase “Hydrochlorothiazde is potentially persistent” was chosen.


Bioaccumulation


Partitioning coefficient:

Log Kow = -0.07 at pH 7 (OECD 107) (Ref. V)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 at pH 7, the substance has low potential for bioaccumulation


.

References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  2. ICI Brixham Laboratory, 1988. “Hydrochlorothiazide: Bacterial growth inhibition Determination of the toxicity to Pseudomonas putida”, 12 July 1988.

  3. ICI Brixham Laboratory, 1989. “Hydrochlorothiazide: Determination of the acute toxicity to Daphnia magna”, 13 June 1988.

  4. Merck Internal Memo: Venkataramani to Bacher, MK-0152 (Hydrochlorothiazide) Ecotoxicological Characterization, March 30, 1994.

  5. Pubchem, 2017. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3639#section=Solubility

    accessed 20 April, 2017.

  6. Astra Zeneca, 2012. Environmental Risk Assessment Data Hydrochlorothiazide.

Miljöinformationen för losartan är framtagen av företaget MSD för Cozaar®, Cozaar® Comp, Cozaar® Comp Forte, Fortzaar mite

Miljörisk: Användning av losartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Losartan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Losartan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R


PEC = 1.2 μg/L


Where:

A = 8161 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Green Algae (Selenastrum capricornutum) (FDA 4.01) (Ref. II):

NOEC 10 day (cell growth) = 143 mg/L


Blue Green Algae (Microcystis aeruginosa)(FDA 4.01) (Ref. III): NOEC 10 day (cell growth) = 556 mg/L


Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

LC50 48 h (mortality) = 331 mg/L (OECD 202) (Ref.IV)

NOEC = 80 mg/L


Chronic toxicity

NOEC 21 day (survival, reproduction, growth) = 100 mg/L (OECD 211) (Ref V)

No effects noted up to the highest concentration tested


Fish, fathead minnow (Pimephales promelas):

Acute toxicity

LC50 48 h (mortality) > 1000 mg/L (U.S. EPA “Methods for Measuring the Acute Toxicity of Effluents to Fresh Water and Marine Organisms”, 1985) (Ref.IV)

NOEC = 100 mg/L


Chronic toxicity

NOEC 32-day (survival, hatching, growth) = 10 mg/L (OECD 210) (Ref VI)

No effects noted up to the highest concentration tested


Fish, rainbow trout (Oncorhynchus mykiss):

Acute toxicity

LC50 96 h (mortality) > 929 mg/L (FDA 4.11) (Ref.VII)

NOEC = 929 mg/L


PNEC = 1000 μg/L (10000 μg/L/ 10 based on the most sensitive chronic NOEC for the fish with an assessment factor (AF) of 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 1.2/1000 = 0.001, i.e. PEC/PNEC ≤ .1 which justifies the phrase “Use of losartan has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation


Biotic degradation


Bacteria > 90% of initial concentration remaining

Algal = 71% of initial concentration remaining after 28 days (FDA 3.11). (Ref VIII)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

Hydrolytically stable between pH 5-9 (FDA 3.09). (Ref. IX)


Photolysis:

Susceptible to aqueous photolysis and rapidly degrades under clear sky conditions

Half-Lifemax < 18 hours (pH 9) over wavelength interval 290-800 nm

(FDA 3.10). (Ref. X)


Justification of chosen degradation phrase:

Losartan has been found to degrade under natural light conditions however no data are available on metabolites. Therefore the phrase “Losartan is potentially persistent” was thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Kow = 1.2 (OECD 107). (Ref.XI)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 at pH 7, the substance has low potential for bioaccumulation


References


  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  2. Toxikon Environmental Sciences, 1993. "Losartan (MK-0954): Toxicity to the Freshwater Green Alga, Selenastrum capricornutum, Under Static Test Conditions," Study No., J9209001f, TOX, Jupiter, FL, USA, 16 June 1993.

  3. Toxikon Environmental Sciences, 1993. "Losartan (MK-0954): Toxicity to the Blue-Green Alga, Microcystis aeruginosa, Under Static Test Conditions," Study No., J9209001g, TOX, Jupiter, FL, USA, 16 June 1993.

  4. Merck, 1995. “ Environmental Quality Criteria Monograph for Losartan Potassium”, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ, USA, 24 November 1995.

  5. Smithers Visicent, 2013. "Losartan – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions Following OECD Guideline #211" Smithers Viscient Study Number 359.6707" Wareham, MA, USA, 18 June 2013.

  6. Smithers Visicent, 2013. "Losartan – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, Pimephales promelas, Following OECD Guideline #210" Smithers Viscient Study Number 359.6706" Wareham, MA, USA, 10 June 2013.

  7. Toxikon Environmental Sciences, 1993. "Losartan (MK-0954): Acute Toxicity to Rainbow Trout, Oncorhynchus mykss, Under Static Test Conditions," Study No., J9209001i, TOX, Jupiter, FL, USA, 28 May 1993.

  8. Toxikon Environmental Sciences, 1993. "Losartan (MK-0954): Biodegradation Inoculum Source Screening and Aerobic Biodegradation in Water," Study No., J9209001d, TOX, Jupiter, FL, USA, 06 August 1993.

  9. Toxikon Environmental Sciences, 1993. "Losartan (MK-0954): Determination of the Rate of Hydrolysis as a Function of pH," Study No., J9209001b, TOX, Jupiter, FL, USA, 02 March 1993.

  10. Toxikon Environmental Sciences, 1993. "Losartan (MK-0954): Determination of Aqueous Photolysis," Study No., J9209001c, TOX, Jupiter, FL, USA, 02 July 1993.

  11. Merck & Co., Inc., 1995 “New Drug Application for Tablets Losartan Potassium, Environmental Assessment, Feb 1 1995”

Hållbarhet, förvaring och hantering

Blister

Förvaras vid högst 30ºC. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

HDPE burk

Förvaras vid högst 25ºC. Förvaras i originalförpackningen.Ljuskänsligt. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.



Förpackningsinformation

MT-nummer 27014
Parallellimporteras från Storbritannien och Nordirland

Information om förpackningar saknas för denna produkt



Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av