Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Zyprexa®


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Lilly

Pulver till injektionsvätska, lösning 10 mg
(gul)

Neuroleptikum

Aktiv substans:
ATC-kod: N05AH03
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 23 februari 2017

Indikationer

Vuxna

Snabb kontroll av agitation och stört beteende hos patienter med schizofreni eller manisk episod när oral behandling inte är lämplig. Behandling med ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning ska avslutas och oralt olanzapin sättas in så snart det är kliniskt lämpligt.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.


Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

Dosering

Vuxna

För intramuskulär användning. Ej för intravenös eller subkutan användning. ZYPREXA, pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsedd för korttidsanvändning, maximalt 3 dagar i följd.


Maximal daglig dos olanzapin (inkluderande samtliga beredningsformer av olanzapin) är 20 mg.


Rekommenderad startdos av olanzapin injektion är 10 mg, given som intramuskulär engångsdos. En lägre dos (5 mg eller 7,5 mg) kan ges, beroende på individuell klinisk status, i vilken hänsyn också tagits till redan given akut- eller underhållsbehandling. En andra injektion, 5-10 mg, kan ges 2 timmar efter den första injektionen, beroende på individuell klinisk status. Högst 3 injektioner bör ges under 24 timmar och den maximala dagliga dosen på 20 mg olanzapin (inkluderande samtliga beredningsformer) bör inte överskridas.


ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning ska upplösas enligt rekommendationerna.


För ytterligare information om fortsatt behandling med oralt olanzapin (5-20 mg dagligen) hänvisas till produktresuméerna för ZYPREXA dragerade tabletter eller ZYPREXAVELOTAB frystorkade tabletter.


Särskilda patientgrupper


Äldre

Rekommenderad startdos för patienter över 60 år är 2,5-5 mg. En andra injektion på 2,5-5 mg kan ges 2 timmar efter den första injektionen, beroende på patientens kliniska status. Högst 3 injektioner bör ges under en 24-timmarsperiod och den maximala dagliga dosen på 20 mg olanzapin (inkluderande samtliga beredningsformer) bör inte överskridas.


Nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) bör övervägas. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) bör startdosen vara 5 mg och endast ökas med försiktighet.


Rökare

Dos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare. Olanzapins metabolism kan induceras av rökning. Klinisk övervakning rekommenderas och om nödvändigt kan en ökning av olanzapindosen övervägas (se avsnitt Interaktioner)


Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-rökare) bör man överväga en reducerad dos. Ytterligare injektioner, när indicerade, bör ges med försiktighet till dessa patienter.


Pediatrisk population

Det finns ingen erfarenhet på barn. ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Varningar och försiktighet

Effekten av intramuskulärt olanzapin har inte påvisats hos patienter med agitation och stört beteende vid andra tillstånd än schizofreni eller manisk episod.


Instabila medicinska tillstånd

Intramuskulärt olanzapin bör inte ges till patienter med instabila medicinska tillstånd, såsom akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, allvarlig hypotoni och/eller bradykardi, sick sinus-syndrom eller efter en hjärtoperation. Om patientens sjukdomshistoria avseende dessa tillstånd inte kan fastställas bör risken/nyttan med intramuskulärt olanzapin vägas mot andra behandlingsalternativ.


Samtidig användning av bensodiazepiner och andra läkemedel

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter som har fått behandling med andra läkemedel med hemodynamiska egenskaper liknande dem hos intramuskulärt olanzapin, inkluderande andra antipsykotiska läkemedel (orala och/eller intramuskulära) och bensodiazepiner. Ett tidsmässigt samband mellan behandling med intramuskulärt olanzapin och hypotoni, bradykardi, andningsdepression och död har rapporterats i mycket sällsynta fall (<0,01%), särskilt hos patienter som fått bensodiazepiner och/eller andra antipsykotika.


Samtidig injektion av intramuskulärt olanzapin och parenterala bensodiazepiner rekommenderas inte eftersom det finns risk för kraftig sedering, kardiorespiratorisk depression och i mycket sällsynta fall, dödsfall. Om patienten bedöms behöva parenteral bensodiazepinbehandling, bör detta ges tidigast 1 timme efter administrering av intramuskulärt olanzapin. Om patienten erhållit parenterala bensodiazepiner, bör intramuskulärt olanzapin ges först efter noggrann utredning av klinisk status. Tilltagande sedering och kardiorespiratorisk depression bör noga kontrolleras.


Hypotoni

Det är av yttersta vikt att patienter som behandlas med intramuskulärt olanzapin noggrant observeras med avseende på hypotoni, inkluderande postural hypotoni, bradyarrytmi och/eller hypoventilering, särskilt under de första timmarna efter injektion. Om kliniskt indicerat, bör en noggrann observation fortsätta efter denna period. Blodtryck, puls, andningsfrekvens och medvetandegrad bör kontrolleras regelbundet och, om så krävs, bör behandling ges. Vid yrsel eller dåsighet efter injektion, bör patienten förbli liggande, tills undersökning visat att hypotoni inkluderande postural hypotoni, bradyarrytmi och/eller hyperventilering ej föreligger.


Säkerhet och effekt av intramuskulärt olanzapin har inte utvärderats hos patienter med alkohol- eller läkemedelsförgiftning (med varken förskrivna eller olagligt erhållna läkemedel).


Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin rekommenderas inte till patienter med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar på grund av ökad mortalitet och risk för cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter i jämförelse med placebobehandlade (3,5% respektive 1,5%) i placebokontrollerade kliniska studier (6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.


I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3% respektive 0,4%). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.


Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo, och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.


Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin. Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.


Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller koma, har rapporterats i sällsynta fall och inkluderar några dödsfall. I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor. Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande ZYPREXA, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart, efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.


Lipidförändringar

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska prövningar. Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt, särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande ZYPREXA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.


Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet, men i de kliniska försöken med oral administrering konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av ZYPREXA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.


Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.


Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat.


Utsättande av behandlingen

I mycket sällsynta fall (<0,01%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.


QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder [msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF<500 msek) har förekommit i mindre vanliga fall (0,1% till 1%) i kliniska studier hos patienter som behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med placebo observerades. Man bör dock vara försiktig då olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.


Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli, t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.


Generell CNS-aktivitet

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta dopaminagonister.


Kramper

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats i sällsynta fall i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.


Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav oralt olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.


Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken med oralt olanzapin. Det rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.


Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Intramuskulärt olanzapin har inte studerats på patienter med alkohol- och läkemedelsförgiftning.


Försiktighet bör iakttas hos patienter som förbrukar alkohol och får läkemedel som kan inducera hypotoni, bradykardi, andnings- eller CNS-depression.


Potentiella interaktioner efter intramuskulär injektion

Risk för interaktion efter intramuskulär injektion: I en studie, där 5 mg olanzapin gavs som intramuskulär engångsdos 1 timme före 2 mg intramuskulärt lorazepam (metaboliseras genom glukuronidering) förändrades inte farmakokinetiken av dessa läkemedel. Emellertid förstärkte kombinationen dåsigheten som observerats med respektive enskilt läkemedel. Samtidig injektion av olanzapin och parenterala bensodiazepiner rekommenderas inte.


Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.


Induktion av CYP1A2

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras.


Hämning av CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin signifikant. Cmax för olanzapin ökade med i genomsnitt 54% hos kvinnliga icke-rökare och 77% hos manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52% respektive 108%. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.


Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60% och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.


Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.


Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.


Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).


Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.


Vid behandlingskontroll av valproat tydde plasmanivåerna inte på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.


Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte.


QTc-intervall

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.


Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska nyfödda följas noggrant.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8% av moderns olanzapindos. Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

Fertilitet

Påverkan på fertilitet är okänd (se avsnitt prekliniska uppgifter).

Trafik

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen


Dåsighet har i de kliniska studierna rapporterats som en vanlig biverkning (1-10%) vid användning av intramuskulärt olanzapin.


Efter godkännandet har ett tidsmässigt samband mellan behandling med intramuskulärt olanzapin och fall av andningsdepression, hypotoni eller bradykardi och död rapporterats i mycket sällsynta fall, huvudsakligen hos patienter som samtidigt fått bensodiazepiner och/eller andra antipsykotiska läkemedel eller en högre daglig olanzapindos än vad som rekommenderas.


Nedanstående tabell baseras på biverkningar och laboratorieundersökningar vid kliniska prövningar med ZYPREXA pulver för injektionsvätska, lösning snarare än för oralt olanzapin.


Hjärtat

Vanlig (1-10%): Bradykardi med eller utan hypotoni eller synkope, takykardi.

Mindre vanlig (0,1-1%): Sinusuppehåll.

Blodkärl

Vanlig (1-10%): Postural hypotoni, hypotoni.

Andningsvägar

Mindre vanlig (0,1-1%): Hypoventilation.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanlig (1-10%): Smärta vid injektionsstället.


Nedanstående biverkningar har observerats vid oral administrering av olanzapin, men kan också inträffa efter administrering av ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning.


Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider, glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av lever­aminotransferaser, utslag, asteni, trötthet och ödem.


I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapporteringen och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

 

Eosinofili
Leukopeni10
Neutropeni10

 

Trombocytopeni11

 

Immunsystemet

  

Överkänslighet11

  

Metabolism och nutrition

Viktuppgång1

Förhöjd kolesterolnivå2, 3
Förhöjd glukosnivå4
Förhöjd triglyceridnivå2, 5
Glykosuri
Ökad aptit

Utveckling eller försämring av diabetessjukdomen, i­bland associerat med ketoacidos eller koma, inklusive några fall med dödlig utgång (Se Varningar och försiktighet)11

Hypotermi12

 

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Yrsel
Akatisi6
Parkinsonism6
Dyskinesi6

Kramper, där det i de flesta fall finns kramper eller riskfaktorer för kramper i anamnesen.11

Dystoni (inklusive okulogyration)11
Tardiv dyskinesi11
Amnesi9
Dysartri

Restless legs

Malignt neuroleptikasyndrom

Utsättnings­symtom7, 12

 

Hjärtat

  

Bradykardi
QTc-förlängning (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Ventrikulär takykardi/flimmer, plötsligt dödsfall (se avsnitt Varningar och försiktighet)11

 

Blodkärl

Ortostatisk hypotoni10

 

Tromboemboli (inklusive lungemboli och djup ventrombos)

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Epistaxis9

  

Magtarmkanalen

 

Milda, övergående antikolinerga effekter, inklusive förstoppning och muntorrhet

Utspänd buk9

Pankreatit11

 

Lever och gallvägar

 

Övergående, asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (ALAT, ASAT), särskilt i början av behandlingen

 

Hepatit (inklusive hepatocellulär, kolestatisk eller blandad leverskada)11

 

Hud och subkutan vävnad

 

Utslag

Fotosensitivitetsreaktioner
Alopeci

 

Läkemedels-reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Artralgi9

 

Rabdomyolys11

 

Njurar och urinvägar

  

Urininkontinens, urinretention, urinträngningar11

  

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

    

Neonatalt utsättningssyndrom

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Erektil dysfunktion hos män

Minskad libido hos båda könen

Amenorré

Bröstförstoring

Galaktorré hos kvinnor

Gynekomasti/ bröstförstoring hos män

Priapism12

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Asteni
Trötthet
Ödem
Feber10

   

Undersökningar

Förhöjd plasmaprolaktin­nivå8

Förhöjt alkaliskt fosfatas10

Hög kreatinfosfo-kinasnivå11

Hög gamma-glutamyltrans-ferasnivå10

Hög urinsyranivå10

Ökad total bilirubinnivå

  

1Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.


2De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.


3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.


4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.


5Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärdenvid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.


6I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva extrapyramidala syndrom.


7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.


8I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen. Potentiellt associerade bröst- och menstruationsrelaterade kliniska manifestationer (t ex amenorré, bröstförstoring, galaktorré hos kvinnor och gynekomasti/bröstförstoring hos män) var generellt mindre vanliga hos olanzapinbehandlade patienter. Potentiellt associerade sexuella funktionsrelaterade biverkningar (t ex erektil dysfunktion hos män och minskad libido hos båda könen) var vanliga.


9 Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.


10 Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.


11 Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.


12 Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.


Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo. Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.


I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.


I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1%; en möjlig bidragande faktor kan vara höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10%) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om ≥7% hos 17,4% av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7% hos 39,9% av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering (>10% incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.


Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier (<2% av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.


Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin.


Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills patienten återhämtat sig.

Farmakodynamik

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.


I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; α1-adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.


Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (SPECT imaging study) på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.


I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll mot oralt olanzapin inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.


En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att oralt olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).


Oralt olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Oralt olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg oralt olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.


Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både återfall i mani och återfall i depression.


I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0%, litium 38,3%; p=0,055).


I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska kriteria.

Farmakokinetik

I en farmakokinetikstudie hos friska, frivilliga gav 5 mg ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning en maximal plasmakoncentration (Cmax) ca 5 gånger högre än för samma dos olanzapin givet oralt. Cmax inträffar tidigare vid intramuskulär jämfört med oral användning (15-45 minuter jämfört med 5-8 timmar). Cmax och AUC är som vid oral användning direkt proportionell mot administrerad dos. När samma dos olanzapin administreras intramuskulärt respektive oralt erhålls liknande AUC, halveringstid, clearance och distributionsvolym. De metaboliska profilerna efter intramuskulär och oral administrering är jämförbara.


Halveringstiden är längre hos icke-rökande än hos rökande män och kvinnor som fått olanzapin intramuskulärt (38,6 jämfört med 30,4 timmar) och clearance är lägre (18,6 jämfört med 27,7 liter/timme).


Ytterligare farmakokinetiska data efter oral administrering av olanzapin beskrivs nedan.


Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin. Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.


Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner som fått olanzapin oralt har en förlängd halveringstid jämfört med yngre försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot 18,2 liter/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.


Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män som fått olanzapin oralt är något förlängd (medelvärde 36,7 mot 32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 liter/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).


Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner då olanzapin givits oralt (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 liter/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57% av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.


Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion som fått olanzapin oralt förlängs halveringstiden (39,3 timmar), och clearance (18,0 liter/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 liter/timme).


Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.


Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.


Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93% i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glycoproteinsyra.

Prekliniska uppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är densamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärt-frekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser sänkt medvetandegrad.


Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS-depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.


Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgs-cytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.


Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor. Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.


Mutagenicitet

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.


Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon karcinogen effekt.

Innehåll

Varje injektionsflaska innehåller 10 mg olanzapin. Efter upplösning innehåller varje ml lösning 5 mg olanzapin.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, vinsyra, E334, saltsyra, natriumhydroxid

Blandbarhet

Olanzapin och diazepam injektion bör inte kombineras i sprutan, eftersom fällning bildas när dessa läkemedel blandas.


Olanzapin injektion bör inte lösas upp i lorazepam injektion eftersom kombinationen resulterar i förlängd upplösningstid.


Olanzapin och haloperidol injektion bör inte kombineras i sprutan på grund av att det låga pH som erhålls visat sig bryta ned olanzapin över tid.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Olanzapin

Miljörisk: Användning av olanzapin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Olanzapin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Olanzapin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC (µg/L) = (A x 1000000000 x (100 – R)) ÷ (365 x P x V x D x 100)

= 0,0000015 x A x (100 – 0)

= 0,0000015 x 91,43 x 100

= 0,014 µg/L

Where:

A = 91,43 kg (total amount of olanzapine (free base) sold in Sweden in 2013, data from IMS Health). This number is not adjusted for metabolism.


API form

kg/2013

kg olanzapin/2013

olanzapin

87,7717

87,7717

olanzapinembonatmonohydrat

8,4218

3,66*

Total Olanzapin

 

91,43

*calculated by multiplying by the molecular weight ratio of olanzapine free base:olanzapine pamoate monohydrate salt (312,4:718,83)


R = Assumed 0% removal rate in a sewage treatment plant

P = 9000000 population of Sweden

V = 200 L of wastewater per capita per day (default from ECHA, 2012)

D = 10 dilution of wastewater by surface water flow (default from ECHA, 2012)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological Studies


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (FDA 4.01) (Study J00394)

EC50 96 hr* (growth rate) > 14100 µg/L (highest concentration tested)

NOEC 14 d* (biomass) = 900 µg/L (based on mean concentration)

*although the study was conducted for 14 days, the growth rate was evaluated after 96 hours during the exponential growth phase


Crustacean (Daphnia magna)

Acute toxicity (FDA 4.08)

EC50 48 h (immobilization) = 8000 µg/L (Study C00295)

Chronic toxicity (OECD 211)

NOEC 21 days (survival, reproduction, growth) = 27 µg/L (Study 151A-110)


Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)

Acute toxicity (FDA 4.11)

LC50 96 h (mortality) = 1740 µg/L (Study F00595)


Fathead minnow (Pimephales promelas)

Chronic toxicity (OECD 210)

NOEC 5 d embryos + 28 d larvae (mortality, growth) = 11 µg/L (Study 151A-111B)


Calculation of PNEC

PNEC = 1,1 µg/L

PNEC = lowest NOEC divided by an assessment factor of 10. The NOEC for fathead minnows has been used since it is the most sensitive of the three tested species. An assessment factor of 10 was used because long-term results were available for species from three trophic levels: fish, daphnids and algae.


Environmental risk classification (PEC/PNEC Ratio)

PEC/PNEC = 0,014 ÷ 1,1 = 0,013

The PEC/PNEC ratio of less than 0,1 justifies the phrase “Use of olanzapine has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation


Biotic Degradation

Inherent degradability:

The half-life of olanzapine when aerobically incubated with activated sewage sludge was 7,4 days (FDA 3.11). Several polar metabolites were observed over the 28-day study and 1,45% of the applied radioactivity evolved as 14CO2. This study employed a concentration of sludge solids (40 mg/L) which is much lower than typical concentrations in a sewage treatment plant. (Study N00395)


Simulation studies:

Transformation of olanzapine was evaluated over 100 days in two static, aerobic water-sediment systems (OECD 308). By 14 days, no olanzapine was detected in water or sediment extracts and several transformation products were observed. The DT90 values for the disappearance of olanzapine from the total water-sediment systems were both 2,6 days. In both systems 4,2% of the applied radiolabel evolved as volatiles (mostly as 14CO2). From Day 14 until the end of the study, the total amount of radioactive residues in the sediment ranged from 76,7% to 95,5% of the applied radiolabel. From Day 14 until the end of the study, unextractable residues in the sediments ranged from 54,2% to 69,5% of the applied radiolabel. The extraction procedure from sediments (two extractions with methanol with 1% (v/v) ammonium hydroxide) was validated for olanzapine and was chosen from several methods using various organic solvents. (Study 151E-104)


Abiotic Degradation

Hydrolysis:

Olanzapine is hydrolytically stable. The DT50 values for olanzapine incubated at 25°C in aqueous buffers at pH 5, 7 and 9 ranged from 65 to 78 days. (Study N00195, FDA 3.09).


Justification of the degradation phrase:

Although there was evidence of biotransformation, the criteria for “inherently biodegradable” in activated sewage sludge was not met for olanzapine in study N00395. However, the half-life for olanzapine in water sediment systems was less than 32 days. Therefore, olanzapine is classified as degraded in the environment.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Kow = 0,3; 1,7; and 2,1 at pH values of 5, 7, and 9, respectively. (Study N00295, FDA 3.02)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Because the log Kow is less than 4, olanzapine has a low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Olanzapine is extensively metabolized in humans to glucuronide conjugates of the parent and other oxidative products (Zyprexa Package Insert). Because deconjugation can occur in sewage treatment plants and oxidative products might have trace pharmacological activity, no removal by human metabolism was used to calculate the PEC.


PBT/vPvB ASSESSMENT

Olanzapine does not meet the criteria for persistent and bioaccumulative. Therefore, olanzapine is not classified as PBT or vPvB.


References

ECHA, European Chemicals Agency. 2012 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.16: Environmental Exposure Estimation. http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf

Zyprexa Package Insert. http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf

Olanzapine Capsule, Granules, Tables. Material Safety Data Sheet. Revision 12/20/2013. http://ehs.lilly.com/msds/Zyprexa%20(tablets).pdf

Study 151A-110. 2007. LY170053 – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas (Daphnia magna) Under Flow-Through Conditions Following OECD Guideline #211.

Study 151A-111B. 2007. LY170053 – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, (Pimephales promelas), following OECD Guideline #210.

Study 151E-103A. 2007. LY170053 – Activated Sludge Respiration Inhibition Test Following OECD Guideline 209.

Study 151E-104. 2007. [14-C]LY170053 – Aerobic and Anaerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems Following OECD Guideline #308.

Study C00295. 1995. The 48-Hour Acute Toxicity of Olanzapine (LY170053) to Daphnia magna in a Static Test System.

Study F00595. 1995. The Acute Toxicity of Olanzapine (LY170053) to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss) in a Static-Renewal Test System.

Study J00394. 1995. The 14-Day Acute Toxicity of Olanzapine (LY170053) to The Freshwater Green Alga (Selenastrum capricornutum) in a Static Test System.

Study N00195. 1995. A Study to Determine the Hydrolysis Rate of Olanzapine (LY170053) at 25°C at pH 5, 7, and 9.

Study N00295. 1995. A Study to Determine the Octanol/Water Partition Coefficient of Olanzapine at pH 5, 7, and 9.

Study N00395. 1995. A Study to Determine the Aerobic Biodegradation of 14C-Olanzapine (LY170053) in Water Using a 14CO2 Evolution Test Method.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Pulver: 3 år.


Färdigberedd injektionsvätska: 1 timme. Får ej frysas.

Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackning. Ljuskänsligt.

ZYPREXA ska endast upplösas i vatten för injektionsvätskor. Använd aseptisk teknik. Använd inga andra spädningsvätskor.


1. Dra upp 2,1 ml vatten för injektionsvätskor i en steril spruta. Tillsätt detta till injektionsflaskan med ZYPREXA.


2. Rotera injektionsflaskan tills innehållet löst sig fullständigt och en gul lösning erhållits. Injektionsflaskan innehåller 11,0 mg olanzapin med koncentrationen 5 mg/ml (1 mg olanzapin blir kvar som restvolym i injektionsflaskan och sprutan, vilket ger 10 mg olanzapin för administrering).


3. Följande tabell visar vilka injektionsvolymer som ska ges för att erhålla olika doser olanzapin:


Dos (mg)

Injektionsvolym (ml)

10

2,0

7,5

1,5

5

1,0

2,5

0,5


4. Ges intramuskulärt. Ej för intravenös eller subkutan användning.


5. Kasta sprutan och eventuell överbliven lösning enligt lokala riktlinjer.


6. Efter upplösning ska beredningen användas inom 1 timme.


Parenterala läkemedel ska granskas visuellt före administrering.

Förpackningsinformation

Pulver till injektionsvätska, lösning 10 mg (gul)
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av