Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Tasigna®

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Kapsel, hård 200 mg
(Vitt till gulaktigt pulver i ljusgula, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar, storlek 0, med röd axial prägling ”NVR/TKI”.)

Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE08
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Tasigna kapsel, hård 50 mg;
Tasigna® kapsel, hård 200 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Styrkan 200 mg subventioneras endast vid behandling av vuxna med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått.


Texten är baserad på produktresumé: 2018-04-26. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Indikationer

Tasigna är indicerat för behandling av:

  • vuxna och pediatriska patienter med nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas,

  • vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått. Det finns inga effektdata tillgängliga för patienter med KML i blastkris.

  • pediatriska patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandlingen bör inledas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med KML.


Dosering

Behandlingen bör fortsätta så länge som klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.


Om en dos glöms bort bör patienten inte ta en extra dos utan endast ta nästa föreskrivna dos.


Dosering för vuxna patienter med Philadelphiakromosom positiv KML

Rekommenderad dos är:

  • 300 mg två gånger dagligen till nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas,

  • 400 mg två gånger dagligen till patienter med KML i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

    För dosen 300 mg två gånger dagligen finns hårda kapslar om 150 mg.

    Dosering för pediatriska patienter med Philadephiakromosompositiv KML

    Dosering för pediatriska patienter är individualiserad och baseras på kroppsyta (mg/m2). Den rekommenderade dosen av nilotinib är 230 mg/m2 två gånger dagligen, avrundat till närmaste 50 mg dos (till en maximal singeldos på 400 mg) (se tabell 1). Olika styrkor av Tasigna hårda kapslar kan kombineras för att uppnå önskad dos.

Det finns ingen erfarenhet av behandling hos pediatriska patienter under 2 år. Det finns inga data hos nydiagnosticerade pediatriska patienter under 10 år och begränsade data hos imatinib-resistenta eller intoleranta pediatriska patienter under 6 år.

Tabell 1 Doseringsschema för nilotinib 230 mg/m2 två gånger dagligen

Kroppsyta

(BSA)

Dos i mg

(två gånger dagligen)



Upp till 0,32 m2

50 mg


0,33 – 0,54 m2

100 mg


0,55 – 0,76 m2

150 mg


0,77 – 0,97 m2

200 mg


0,98 – 1,19 m2

250 mg


1,20 – 1,41 m2

300 mg


1,42 – 1,63 m2

350 mg


≥1,64 m2

400 mg



Dosering

Patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas som behandlats med nilotinib som förstahandsbehandling och har uppnått en varaktig djup molekylär repons (MR4,5)

Utsättning av behandling kan övervägas hos patienter med Philadelphia kromosom positiv (Ph +) KML i kronisk fas som behandlats med nilotinib 300 mg två gånger dagligen under minst 3 år och haft ett kvarstående/varaktigt djupt molekylärt svar i minst ett år precis innan behandlingen avslutas. Utsättning av behandlingen med nilotinib ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med KML (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


För de patienter som bedömdes lämpliga att avbryta sin behandling med nilotinib måste nivåerna av BCR-ABL transkript och fullständig blodstatus med differentialräkning kontrolleras månatligen under ett år och därefter var 6:e vecka under det andra året och var 12:e vecka därefter. Kontroller av nivåer av BCR-ABL-transkript måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer på den Internationella skalan (IS) med en känslighet på minst MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).


För patienter som förlorar MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) men inte MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) under den behandlingsfria perioden ska nivåerna av BCR-ABL transkript kontrolleras varannan vecka till dess att de återgår till ett intervall mellan MR4 och MR4,5. Patienter som bibehåller BCR-ABL nivåer mellan MMR och MR4 under minst 4 på varandra följande mätningar kan återgå till det ursprungliga schemat för uppföljning.


Patienter som förlorar MMR måste återuppta behandingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlust av remissionen inträffat. Behandlingen med nilotinib ska återinsättas med 300 mg två gånger dagligen eller med en reducerad dos om 400 mg en gång dagligen om patienten hade reducerat dosen innan behandlingen sattes ut. Nivåerna av BCR-ABL transkript ska kontrolleras månatligen till dess att MMR återetableras och därefter var 12:e vecka hos patienter som återupptar behandlingen med nilotinib (se Varningar och försiktighet).


Patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas som uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar (MR4,5) med nilotinib efter tidigare behandling med imatinib

Utsättning av behandling kan övervägas hos patienter med Philadelphiakromosompositiv (Ph+) KML i kronisk fas som behandlats med nilotinib i minst 3 år om de haft ett kvarstående djupt molekylärt svar i minst ett år precis innan behandlingen sätts ut. Utsättning av behandlingen med nilotinib ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med KML (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

För patienter som avbryter behandlingen med nilotinib måste nivåerna av BCR-ABL transkript och fullständigt blodstatus med differentialräkning kontrolleras månatligen under ett år och därefter var 6:e vecka under det andra året och var 12:e vecka därefter. Kontroller av nivåer av BCR-ABL-transkript måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer på den Internationella skalan (IS) med en känslighet på minst MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).


Patienter med bekräftad förlust av MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) under den behandlingsfria perioden (förlust av MR4 konstaterad vid två på varandra följande mätningar med minst fyra veckor emellan) eller förlust av betydande molekylärt svar (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) måste återuppta behandlingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlust av remissionen inträffat. Behandling med nilotinib ska återinsättas med antingen 300 mg eller 400 mg två gånger om dagen. Nivåerna av BCR-ABL transkript ska kontrolleras månatligen till dess att tidigare betydande molekylärt svar eller MR4 nivån återetableras och därefter var 12:e vecka hos patienter som återupptar behandlingen med nilotinib (se Varningar och försiktighet).


Dosjustering eller modifiering

Tasigna kan behöva utsättas temporärt och/eller dosen behöva minskas vid hematologisk toxicitet (neutropeni, trombocytopeni) som inte är relaterad till den bakomliggande leukemin (se Tabell 2).


Tabell 2 Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni

Vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas vid dosen 300 mg två gånger dagligen och

KML i kronisk fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, vid dosen 400 mg två gånger dagligen

ANC* <1,0 x 109/l och/eller trombocyter <50 x 109/l

1.Behandling med nilotinib måste avbrytas och blodvärdena övervakas.


2.Behandling måste återupptas inom 2 veckor med tidigare dosering vid ANC >1,0 x 109/l och/eller trombocyter >50 x 109/l.


3.Om de låga blodvärdena kvarstår, kan minskning av dosen till 400 mg en gång dagligen vara nödvändig.

Vuxna patienter med KML i accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, vid dosen 400 mg två gånger dagligen

ANC* <0,5 x 109/l och/eller trombocyter <10 x 109/l

1.Behandling med nilotinib måste avbrytas och blodvärdena övervakas.


2.Behandling måste återupptas inom 2 veckor med tidigare dosering vid ANC >1,0 x 109/l och/eller trombocyter >20 x 109/l.


3.Om de låga blodvärdena kvarstår, kan minskning av dosen till 400 mg en gång dagligen vara nödvändig.

Pediatriska patienter med nydiagnisticerad KML i kronisk fas vid dosen 230 mg/m2 två gånger dagligen och

KML i kronisk fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, vid dosen 230 mg/m2 två gånger dagligen

ANC* <1.0 x 109/l och/eller trombocyter <50 x 109/l

1. Behandling med nilotinib måste avbrytas och blodvärdena övervakas.


2. Behandling måste återupptas inom 2 veckor med tidigare dosering vid ANC >1.5 x 109/l och/eller trombocyter >75 x 109/l.


3. Om de låga blodvärdena kvarstår, kan minskning av dosen till 230 mg/m2 en gång dagligen vara nödvändig.


4. Om händelsen kvarstår efter minskning av dosen, överväg att avbryta behandlingen.

*ANC = absolut neutrofiltal


Om kliniskt signifikant, måttlig eller svår icke-hematologisk toxicitet utvecklas, bör behandlingen avbrytas och patienterna ska övervakas och behandlas i enlighet därmed. Om den tidigare dosen var 300 mg två gånger dagligen hos vuxna patienter eller 230 mg/m2 två gånger dagligen hos pediatriska patienter, kan doseringenåterupptas med 400 mg en gång dagligen hos vuxna patienter och med 230 mg/m2 en gång dagligen hos pediatriska patienter så snart som toxiciteten försvunnit. Om den tidigare dosen var 400 mg en gång dagligen hos vuxna patienter eller 230 mg/m2 en gång dagligen hos pediatriska patienter ska behandlingen avbrytas. Om kliniskt lämpligt bör återupptrappning av dosen till startdosen 300 mg två gånger dagligen hos vuxna nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas eller till 400 mg två gånger dagligen hos vuxna patienter med KML i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, eller till 230 mg/m2 två gånger dagligen hos pediatriska patienter övervägas.


Förhöjda serumlipaser: Vid förhöjda serumlipasvärden grad 3-4 skall dosen hos vuxna patienter minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Hos pediatriska patienter måste behandlingen avbrytas tills händelsen återgår till grad ≤1. Därefter, om den tidigare dosen var 230 mg/m2 två gånger dagligen, kan behandlingen återupptas med 230 mg/m2 en gång dagligen. Om den tidigare dosen var 230 mg/m2 en gång dagligen ska behandlingen avbrytas. Serumlipasnivåer skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat (se Varningar och försiktighet).


Förhöjda bilirubinvärden och levertransaminaser: Vid förhöjda bilirubin och levertransaminasvärden grad 3-4 hos vuxna patienter, skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Vid förhöjda bilirubinvärden grad ≥2 eller levertransaminasvärden grad ≥3 hos pediatriska patienter, ska behandlingen avbrytas tills värdena återgår till grad ≤1. Om den tidigare dosen var 230 mg/m2 två gånger dagligen, kan behandlingen därefter återupptas med 230 mg/m2 en gång dagligen. Om den tidigare dosen var 230 mg/m2 en gång dagligen och återhämtning till grad ≤1 tar längre tid än 28 dagar ska behandlingen avbrytas. Nivån på bilirubin och levertransaminaser skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat.


Särskilda populationer

Äldre

Cirka 12 % av försökspersonerna i Fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas och cirka 30 % av försökspersonerna i Fas II-studien på patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, var 65 år eller äldre. Inga större skillnader sågs vad gäller säkerhet och effekt hos patienter ≥65 år, jämfört med vuxna i åldern 18-65 år.


Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Eftersom nilotinib och dess metaboliter inte utsöndras via njurarna, förväntas inte någon nedgång i totalt kroppsclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Dosjustering anses inte nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion. Dock skall försiktighet iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet).


Nedsatt hjärtfunktion

I kliniska studier har patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom (t ex nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi) uteslutits.

Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med relevanta hjärtsjukdomar (se Varningar och försiktighet).


Ökningar i serumnivåerna av totalkolesterol har rapporterats vid behandling med nilotinib (se Varningar och försiktighet). En bestämning av lipidprofiler bör göras före behandlingsstart med nilotinib, och bedömning 3 och 6 månader efter start av behandling och åtminstone årligen under långvarig behandling.


Ökningar i blodglukosnivån har rapporterats vid behandling med nilotinib (se Varningar och försiktighet). En bedömning av blodglukosnivån bör göras före behandlingsstart med nilotinib och kontrolleras under behandling.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tasigna hos pediatriska patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas från 2 till under 18 år har fastställts (se Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik). Det finns ingen erfarenhet hos pediatriska patienter under 2 år eller hos pediatriska patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i accelererad fas eller blastkris. Det finns inga data från nydiagnostiserade pediatriska patienter yngre än 10 år och begränsade data hos imatinibresistenta eller intoleranta patienter under 6 år.


Administreringssätt

Tasigna bör tas två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum och skall inte tas tillsammans med måltid. De hårda kapslarna bör sväljas hela tillsammans med ett glas vatten. Mat skall inte intas under 2 timmar före och minst en timme efter dosintag.


För patienter som inte kan svälja hårda kapslar kan innehållet i den hårda kapseln blandas med 1 tesked mosat äpple, och därefter tas omedelbart. Högst 1 tesked mosat äpple och inget annat än äpple får användas (se avsnitten 4.4 och 5.2).


Varningar och försiktighet

Benmärgshämning

Behandling med nilotinib förknippas med trombocytopeni, neutropeni och anemi (grad 3-4 enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Detta inträffar oftare hos KML-patienter som tidigare visat resistens eller intolerans mot imatinib, särskilt patienter med KML i accelererad fas. Fullständig blodbild skall tas varannan vecka under de första 2 månaderna och sedan varje månad, eller när det är kliniskt indicerat. Benmärgshämningen var i allmänhet reversibel och hanterades vanligen genom temporär utsättning av Tasigna eller genom dosminskning (se Dosering).


QT-förlängning

Nilotinib har visat sig förlänga ventrikulär repolarisation i hjärtat på ett koncentrationsberoende sätt vid mätning av QT-intervall med EKG hos vuxna och pediatriska patienter.


I Fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, som fick 300 mg nilotinib två gånger dagligen, var förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state 6 msek. Ingen patient hade ett QTcF-värde om >480 msek. Inga episoder av ”torsade de pointes” observerades.


I Fas II-studien på KML-patienter i den kroniska och accelererade fasen, som visat resistens och intolerans mot imatinib och som fick 400 mg nilotinib två gånger dagligen, var förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state 5 msek respektive 8 msek. Ett QTcF-värde om >500 msek sågs hos <1 % av dessa patienter. Inga episoder av ”torsade de pointes” observerades i kliniska prövningar.


I en studie på friska frivilliga med exponeringar som var jämförbara med dem som setts hos patienter var den genomsnittliga tidsberäknade QTcF-förlängningen, med avdrag för placebo, 7 msek (CI±4 msek). Ingen försöksperson hade ett QTcF >450 msek. Inga kliniskt relevanta arytmier sågs heller under prövningens gång. Framförallt sågs inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt).


Signifikant förlängning av QT-intervallet kan inträffa när nilotinib tas på ett olämpligt sätt med starka CYP3A4-hämmare och/eller läkemedel med känd potential för QT-förlängning, och/eller föda (se Interaktioner). Hypokalemi och hypomagnesemi kan ytterligare förstärka denna effekt. Förlängning av QT-intervallet kan utsätta patienter för dödlig risk.


Tasigna skall användas med försiktighet till patienter som har eller löper signifikant risk att utveckla QTc-förlängning, som dem:

  • med medfödd, lång QT-förlängning

  • med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom inklusive nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

  • som tar läkemedel mot arytmier eller andra substanser som leder till QT-förlängning.

Noggrann monitorering av effekt på QTc-intervallet är tillrådligt och ett EKG rekommenderas före inledande av nilotinib behandling och när kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste åtgärdas före behandling med Tasigna och monitoreras tidvis under behandlingen.


Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats hos KML-patienter i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, och med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer. Komorbiditet utöver den underliggande maligniteten var också vanligt förekommande liksom annan samtidig behandling. Avvikelser i ventrikulär repolarisation kan också ha varit en bidragande faktor. Inga fall av plötslig död har rapporterats i Fas III-studien på nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas.


Vätskeretention och ödem

Svåra former av vätskeretention såsom pleurautgjutning, lungödem och perikardiell utgjutning var mindre vanligt förekommande (0,1 till 1 %) i en fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter. Liknande händelser observerades i rapporter efter marknadsintroduktion. Oväntad snabb viktuppgång bör utredas noggrant. Vid tecken på svår vätskeretention vid behandling med nilotinib bör etiologin utredas och patienter bli behandlade därefter (se Dosering för instruktioner vid hantering av icke-hematologisk toxicitet).


Kardiovaskulära händelser

Kardiovaskulära händelser har rapporterats i en randomiserad fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter samt observerats i rapporter efter marknadsintroduktion. I denna kliniska studie med en behandlingstid på 60,5 månader (median), inkluderade grad 3-4 kardiovaskulära händelser perifer arteriell ocklusiv sjukdom (1,4 % och 1,1 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen), ischemisk hjärtsjukdom (2,2 % och 6,1 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen) och ischemiska cerebrovaskulära händelser (1,1 % och 2,2 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen). Patienter bör rådas att omedelbart söka läkarvård vid akuta tecken eller symtom på kardiovaskulära händelser. Kardiovaskulär status bör utvärderas och kardiovaskulära riskfaktorer bör övervakas och hanteras aktivt hos patienter enligt standardiserade riktlinjer vid behandling med nilotinib. Lämplig behandling bör ordineras för att hantera kardiovaskulära riskfaktorer (se Dosering för instruktioner vid hantering av icke-hematologisk toxicitet).


Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.


Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med nilotinib påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med nilotinib ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se Biverkningar).


Särskild övervakning av Ph+ KML patienter i kronisk fas och som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

Förutsättningar för utsättning av behandling

För lämpliga patienter som bekräftats uttrycka de typiska BCR-ABL transkripten e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2 kan man överväga att avbryta behandlingen. Patienterna måste ha typiska BCR-ABL transkript för att möjliggöra kvantifiering av BCR-ABL, utvärdering av djupet av det molekylära svaret och fastställande av en eventuell förlust av molekylär remission efter att behandlingen med nilotinib avbrutits.


Övervakning av patienter som avbrutit behandling 

Frekvent övervakning av nivåer av BCR-ABL-transkript hos patienter som är lämpade för att avsluta behandlingen måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer med en känslighet på minst MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). Nivåer av BCR-ABL-transkript skall bedömas innan och under den behandlingsfria perioden (se Dosering och Farmakodynamik).


Förlust av betydande molekylärt svar (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) eller konstaterad förlust av MR4 (förlust av MR4 (=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) konstaterad vid två på varandra följande mätningar med minst fyra veckor emellan innebär återupptagande av behandlingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlusten av remissionen inträffat. Molekylär relaps kan förekomma under den behandlingsfria perioden och långtidsdata är ännu inte tillgängliga. Det är därför avgörande att frekvent övervakning av nivåerna av BCR-ABL-transkript och fullständig blodstatus med differentialräkning utförs för att upptäcka eventuell förlust av remission (se Dosering). För patienter som inte uppnått MMR tre månader efter återinsatt behandling ska mutationstest av BCR-ABL kinasdomän utföras.


Laboratorietester och monitorering

Blodlipider

I en fas III-studie på nydiagnosticerade KML-patienter, visade 1,1 % av patienterna som behandlats med 400 mg nilotinib två gånger dagligen en grad 3-4 ökning av totalkolesterol; emellertid observerades ingen grad 3-4 ökning i gruppen som fått 300 mg två gånger dagligen (se Biverkningar). Det rekommenderas att lipidprofilen bestäms före behandlingsstart med nilotinib, utvärderas 3 och 6 månader efter start av behandling och åtminstone årligen under långvarig behandling (se Dosering). Om en HMG-CoA reduktasinhibitor (ett lipidsänkande medel) behövs, se Interaktioner, innan behandling påbörjas eftersom vissa HMG-CoA reduktasinhibitorer också metaboliseras av CYP3A4-systemet.


Blodglukos

I en fas III-studie på nydiagnosticerade KML-patienter, visade 6,9 % respektive 7,2 % av patienterna som behandlats med 400 mg nilotinib respektive 300 mg nilotinib två gånger dagligen en grad 3-4 ökning av blodglukos. Det rekommenderas att blodglukosnivån bedöms före behandlingsstart med Tasigna och monitoreras under behandling, när kliniskt indicerat (se Dosering). Om provresultaten motiverar behandling bör läkaren följa lokala standarder för praxis och behandlingsriktlinjer.


Interaktioner med andra läkemedel

Administrering av Tasigna tillsammans med medel som är kraftiga hämmare av CYP3A4 (inklusive men inte begränsat till ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) bör undvikas. Om behandling med något av dessa medel skulle bli nödvändigt, rekommenderas att nilotinib behandlingen om möjligt avbryts (se Interaktioner). Om behandlingen inte kan avbrytas tillfälligt, skall patienten monitoreras noggrant vad avser förlängning av QT-intervallet (se avsnitten 4.2, 4.5 och 5.2).


Samtidig användning av nilotinib och läkemedel som är potenta inducerare av CYP3A4 (t ex fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. För patienter som får nilotinib skall därför alternativt läkemedel med mindre risk för CYP3A4-inducering väljas vid samtidig administrering (se Interaktioner).


Påverkan från föda

Nilotinibs biotillgänglighet ökar vid intag tillsammans med måltid. Tasigna skall inte tas tillsammans med måltid (se Dosering och Interaktioner), utan bör tas 2 timmar efter måltid. Måltid ska inte intas förrän tidigast minst en timme efter dosintag. Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas. För patienter som inte kan svälja hårda kapslar kan innehållet i den hårda kapseln blandas med 1 tesked mosat äpple, och därefter tas omedelbart. Högst 1 tesked mosat äpple och inget annat än mosat äpple får användas (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Singeldosadministrering av 200 mg nilotinib resulterade i ökningar i AUC med 35 %, 35 % och 19 % hos försökspersoner med mild, måttlig respektive svårt nedsatt leverfunktion, jämfört med en kontrollgrupp bestående av försökspersoner med normal leverfunktion. Förutspådd Cmax av nilotinib vid steady-state visade en ökning på 29 %, 18 % respektive 22 %. I kliniska studier har patienter med alanintransaminas (ALAT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) >2,5 (eller >5 om relaterat till sjukdomen) gånger övre normalgränsen och/eller totalt bilirubin >1,5 gånger övre normalgränsen uteslutits. Nilotinib metaboliseras främst genom levern. Patienter med nedsatt leverfunktion kan därför ha ökad exponering för nilotinib och försiktighet bör iakttas vid behandling (se Dosering).


Serumlipas

Förhöjt serumlipasvärde har observerats. Försiktighet rekommenderas hos patienter med pankreatit i anamnesen. Om de förhöjda lipasvärdena åtföljs av buksymtom skall nilotinib behandlingen avbrytas och lämpliga diagnostiska åtgärder övervägas för att utesluta pankreatit.


Total gastrektomi

Biotillgängligheten av nilotinib kan vara reducerad hos patienter med total gastrektomi (se Farmakokinetik). Mer frekvent uppföljning av dessa patienter bör övervägas.


Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av nilotinib (se Biverkningar).


Laktos

Tasigna hårda kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Pediatrisk population

Laboratorieavvikelser från mild till måttlig övergående ökning av aminotransferaser och totalbilirubin har observerats i en högre frekvens hos barn än hos vuxna, vilket indikerar en högre risk för hepatotoxicitet hos den pediatriska populationen (se Biverknignar). Leverfunktionen (nivåer av bilirubin och levertransaminaser) ska övervakas månatligen eller som kliniskt indicerat. Förhöjda värden av bilirubin och levertransaminaser ska hanteras genom tillfälligt uppehåll av behandlingen med nilotinib, dosreduktion och/eller att avbryta behandlingen med nilotinib (se Dosering). De långsiktiga effekterna av långvarig behandling med nilotinib hos barn och ungdomar är inte kända.

Interaktioner

Om kliniskt indicerat, kan Tasigna ges i kombination med hematopoetiska tillväxtfaktorer såsom erytropoetin eller granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Om kliniskt indicerat, kan det ges tillsammans med hydroxyurea eller anagrelid.


Nilotinib metaboliseras främst i levern och är också ett substrat för multidrog-effluxpumpen, P-glykoprotein (Pgp). Absorption och åtföljande eliminering av systemiskt absorberat nilotinib kan därför påverkas av substanser som påverkar CYP3A4 och/eller Pgp.


Substanser som kan öka serumkoncentrationerna av nilotinib

Samtidig administrering av nilotinib med imatinib (ett substrat och moderator av Pgp och CYP3A4) påvisade en svagt hämmande effekt på CYP3A4 och/eller Pgp. AUC för imatinib ökade med 18 % till 39 % och AUC för nilotinib ökade med 18 % till 40 %. Dessa förändringar saknar sannolikt klinisk betydelse.


Exponering för nilotinib hos friska försökspersoner ökade 3-faldigt vid samtidig behandling med den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol. Samtidig behandling med kraftiga CYP3A4-hämmare, inklusive ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromycin och telitromycin bör därför undvikas (se Varningar och försiktighet). Ökad exponering för nilotinib kan också förväntas med måttliga CYP3A4-hämmare. Alternativ samtidig behandling med läkemedel med ingen eller minimal CYP3A4-hämning bör övervägas.


Substanser som kan minska serumkoncentrationerna av nilotinib

Rifampicin, en potent inducerare av CYP3A4, minskar Cmax för nilotinib med 64 % och minskar nilotinibs AUC med 80 %. Rifampicin och nilotinib skall inte användas samtidigt.


Samtidig administrering av andra läkemedel som inducerar CYP3A4 (t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt på samma sätt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. Hos patienter där CYP3A4-inducerare är indicerat, skall alternativa läkemedel med mindre risk för enzyminduktion väljas.


Nilotinib har pH-beroende löslighet med lägre löslighet vid högre pH. Hos friska frivilliga som fått esomeprazol 40 mg en gång dagligen under 5 dagar var pH i magen påfallande förhöjt, men absorptionen av nilotinib var bara något minskad (27 % minskning av Cmax och 34 % minskning av AUC0-∞). Nilotinib kan användas tillsammans med esomeprazol eller andra protonpumpshämmare om det behövs.


I en studie med friska frivilliga, observerades ingen signifikant skillnad i nilotinibs farmakokinetik när en enkel 400 mg dos av nilotinib administrerades 10 timmar efter och 2 timmar före famotidin. Således, när samtidig användning med en H2-blockerare är nödvändig, så kan det administreras ungefär 10 timmar innan och ungefär 2 timmar efter dosen av Tasigna.


I samma studie som ovan, ändrades inte nilotinibs farmakokinetik vid administrering av en antacid (aluminium hydroxid/magnesium hydroxid/simetikon) 2 timmar innan eller efter en enkel 400 mg dos av nilotinib. Således, om nödvändigt, så kan en antacida administreras ungefär 2 timmar före eller ungefär 2 timmar efter dosen av Tasigna.


Substanser som kan få förändrad systemisk koncentration på grund av nilotinib

In vitro är nilotinib en relativt stark hämmare av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och UGT1A1 , med lägst Ki-värde för CYP2C9 (Ki = 0,13 mikroM).


En läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga med engångsdos 25 mg warfarin, ett känsligt CYP2C9 substrat, och 800 mg nilotinib resulterade inte i någon förändring av warfarins farmakokinetiska parametrar eller farmakodynamik mätt i protrombintid (PT) och international normalised ratio (INR). Steady-statedata saknas. Studien tyder på att en klinisk betydelsefull läkemedelsinteraktion mellan nilotinib och warfarin är mindre sannolik vid en dos upp till 25 mg warfarin. På grund av avsaknad av steady-statedata rekommenderas kontroll av farmakodynamiska markörer för warfarin (INR eller PT) vid påbörjad behandling med nilotinib (åtminstone under de två första veckorna).


Hos KML patienter ökade nilotinib, 400 mg administrerat två gånger dagligen under 12 dagar, den systemiska exponeringen (AUC och Cmax) av oralt midazolam (ett substrat till CYP3A4) 2,6-faldigt respektive 2,0-faldigt. Nilotinib är en moderat CYP3A4 inhibitor. Som ett resultat av detta kan den systemiska exponeringen av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. vissa HMG-CoA reduktasinhibitorer) öka vid samtidig administrering av nilotinib. Adekvat monitorering och dosjustering kan vara nödvändig för läkemedel som är CYP3A4-substrat och har ett smalt terapeutiskt index (inklusive men ej begränsat till alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus och takrolimus) vid samtidig administrering med nilotinib.


Antiarytmiska läkemedel och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet

Nilotinib bör användas med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängning av QT-intervallet, inklusive de patienter som tar antiarytmiläkemedel, såsom amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol eller andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning, såsom klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon och moxifloxacin (se Varningar och försiktighet).


Interaktioner med föda

Absorptionen och biotillgängligheten av nilotinib ökar om det tas tillsammans med måltid, vilket ger högre serumkoncentrationer (se Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor/Preventivmedel

Fertila kvinnor skall använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med nilotinib och upp till två veckor efter avslutad behandling.


Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av nilotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter). Tasigna skall endast användas under graviditet om kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med nilotinib. Om det används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.


Om en kvinna som behandlas med nilotinib överväger graviditet, kan avbrytande av behandlingen övervägas baserat på de kriterier för avbrytande av behandlingen som beskrivs i Dosering och Varningar och försiktighet. Det finns en begränsad mängd data om graviditeter hos patienter under försök till behandlingsfri remission (TFR). Om graviditet planeras under TFR-fasen måste patienten informeras om ett eventuellt behov av att påbörja nilotinib behandling under graviditeten (se Dosering och Varningar och försiktighet).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om nilotinib utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att nilotinib utsöndras i mjölk (se Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tasigna ska inte användas under amning.

Fertilitet

Fertila kvinnor skall använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med Tasigna och upp till två veckor efter avslutad behandling.


Djurstudier visade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Tasigna har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det rekommenderas dock att patienter som upplever yrsel, trötthet, försämrad syn eller andra negativa effekter som eventuellt kan påverka förmågan att säkert framföra fordon eller använda maskiner bör avstå från dessa aktiviteter så länge som effekten kvarstår (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De data som beskrivs nedan speglar den exponering för nilotinib som totalt 717 vuxna patienter utsatts för i en randomiserad Fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad Ph+KML i kronisk fas, som fått behandling med den rekommenderade dosen om 300 mg två gånger dagligen (n=279) samt från en öppen multicenterstudie i Fas II på vuxna KML-patienter i kronisk fas (n=321) och i accelererad fas (n=137), med resistens eller intolerans mot imatinib, som fått behandling med den rekommenderade dosen om 400 mg två gånger dagligen. Säkerhetsinformation från två studier där behandlingen med Tasigna avslutats redovisas också.


Hos vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas

Exponeringsduration (median) var 60,5 månader (0,1-70,8 månaders intervall).


De vanligast förekommande (≥10 %), icke-hematologiska, biverkningarna var utslag, pruritus, huvudvärk, illamående, trötthet, alopeci, myalgi och smärta i övre delen av buken. De flesta av dessa biverkningar var lätta till måttliga. Förstoppning, hudtorrhet, asteni, muskelkramp, diarré, artralgi, buksmärta, kräkningar, och perifert ödem var mindre vanligt förekommande (<10 % och ≥5 %), lätta till måttliga, hanterbara och krävde generellt ingen dosreduktion.


Utveckling av hematologisk toxicitet som en följd av behandlingen inkluderar myelosuppression: trombocytopeni (18 %), neutropeni (15 %) och anemi (8 %). Biokemiska biverkningar inkluderar förhöjt alaninaminotrasferas (24 %), hyperbilirubinemi (16 %), förhöjt aspartataminotransferas (12 %), förhöjt lipas (11 %), förhöjda nivåer av bilirubin i blodet (10 %), hyperglykemi (4 %), hyperkolesterolemi (3 %) och hypertriglyceridemi (<1 %). Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning, oavsett orsakssamband, inträffade hos 2 % respektive <1 %, av patienterna som fick nilotinib 300 mg två gånger dagligen. Gastrointestinal blödning rapporterades hos 3 % av dessa patienter, oavsett orsakssamband.


Förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state var 6 msek. Ingen patient hade ett absolut QTcF-värde om >500 msek under behandling med studieläkemedlet. En ökning av QTcF om mer än 60 msek sågs hos <1 % av patienterna under behandling med studieläkemedlet. Ingen plötslig död eller episoder av ”torsade de pointes” (övergående eller bestående) observerades. Någon minskning av genomsnittlig vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) sågs inte vid något tillfälle under behandlingen. Ingen patient hade ett LVEF-värde om <45 % under behandlingen, ej heller en absolut minskning av LVEF om mer än 15 %.


Avbruten behandling på grund av biverkningar observerades hos 10 % av patienterna


Hos vuxna patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib

De data som beskrivs nedan speglar den exponering för nilotinib som 458 vuxna patienter utsatts för i en öppen multicenter Fas II-studie på patienter med imatinib-resistent eller intolerant KML i kronisk fas (n=321) och accelererad fas (n=137) behandlad med rekommenderad dos på 400 mg två gånger dagligen.


De vanligast förekommande (≥10 %), icke-hematologiska, läkemedelsrelaterade biverkningarna var utslag, klåda, illamående, trötthet, huvudvärk, kräkningar, myalgi, förstoppning och diarré. De flesta av dessa biverkningar var lätta till måttligt svåra. Alopeci, muskelspasm, minskad aptit, anorexi, artralgi, buksmärta, skelettsmärta, perifert ödem, asteni, smärta i övre delen av buken, torr hud, erytem och värk i extremiteterna var mindre vanligt förekommande (<10 % och ≥5 %) och lätta till måttligt svåra (Grad 1 eller 2). Hos 16 % av patienterna i kronisk fas och hos 10 % av patienterna i accelererad fas utsattes behandlingen på grund av biverkningar.


Utveckling av hematologisk toxicitet som en följd av behandlingen inkluderar myelosuppression: trombocytopeni (31 %), neutropeni (17 %) och anemi (14 %). Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning, liksom komplikationer av vätskeretention, inträffade hos <1 % av patienterna som fick Tasigna. Hjärtsvikt observerades hos <1 % av patienterna. Gastrointestinal- och CNS-blödning rapporterades hos 1 % respektive <1 % av patienterna.


Ett QTcF-värde överstigande 500 msek sågs hos <1 % av patienterna. Inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt) observerades.


Tabell över biverkningar

Biverkningarna är ordnade efter frekvens enligt följande definition: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier av Tasigna

De icke-hematologiska biverkningar (exklusive onormala laboratorievärden) som rapporterats hos minst 5 % av de vuxna patienterna i kliniska studier av Tasigna som ligger till grund för de godkända indikationerna framgår av Tabell 3.


Tabell 3 Icke-hematologiska biverkningar (≥ 5 % av alla patienter)*

Nydiagnostiserad KML i kronisk fas

300 mg två gånger dagligen

n=279

KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans motimatinib

400 mg två gånger dagligen

n=458

60-månadersanalys

24-månadersanalys

Organsystem/

Biverkning

Frekvens

Alla grader

Grad 3-4

Frekvens

Alla grader

Grad 3-4

KML ikronisk fas

n=321

Grad 3-4

KML iaccelereradfas

n=137

Grad 3-4

  

%

%

 

%

%

%

%

Metabolism och nutrition

Minskad aptit**

Vanliga

4

0

Vanliga

8

<1

<1

0

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Mycket vanliga

16

2

Mycket vanliga

15

1

2

<1

Magtarmkanalen

Illamående

Mycket vanliga

14

<1

Mycket vanliga

20

<1

<1

<1

Förstoppning

Vanliga

10

0

Mycket vanliga

12

<1

<1

0

Diarré

Vanliga

9

<1

Mycket vanliga

11

2

2

<1

Kräkningar

Vanliga

6

0

Mycket vanliga

10

<1

<1

0

Smärta i övre delen av buken

Mycket vanliga

10

<1

Vanliga

5

<1

<1

0

Buksmärta

Vanliga

6

0

Vanliga

6

<1

<1

<1

Dyspepsi

Vanliga

5

0

Vanliga

3

0

0

0

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Mycket vanliga

33

<1

Mycket vanliga

28

1

2

0

Pruritus

Mycket vanliga

18

<1

Mycket vanliga

24

<1

<1

0

Alopeci

Mycket vanliga

10

0

Vanliga

9

0

0

0

Torr hud

Vanliga

10

0

Vanliga

5

0

0

0

Erytem

Vanliga

3

0

Vanliga

5

<1

<1

0

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

Mycket vanliga

10

<1

Mycket vanliga

10

<1

<1

<1

Muskelspasm

Vanliga

9

0

Vanliga

8

<1

<1

0

Artralgi

Vanliga

8

<1

Vanliga

7

<1

1

0

Skelettsmärta

Vanliga

4

0

Vanliga

6

<1

<1

0

Smärta i extremiteterna

Vanliga

5

<1

Vanliga

5

<1

<1

<1

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Mycket vanliga

12

0

Mycket vanliga

17

1

1

<1

Asteni

Vanliga

9

<1

Vanliga

6

<1

0

<1

Ödem, perifert

Vanliga

5

0

Vanliga

6

0

0

0

*Procenttalen är avrundade till heltal för presentation i denna tabell. Dock används procenttal med en decimal för att identifiera termer med en frekvens på minst 5 % samt för att klassificera termer enligt frekvenskategorierna.

**inkluderar även anorexi


Följande biverkningar har rapporterats hos vuxna patienter i kliniska studier av Tasigna som ligger till grund för de godkända indikationerna i mindre frekvens än 5 %. Vad gäller onormala laboratorievärden har mycket vanliga biverkningar som inte är upptagna i Tabell 3, också rapporterats. Dessa biverkningar är omnämnda med hänsyn till klinisk relevans.


Infektioner och infestationer

Vanliga: follikulit, övre luftvägsinfektion (inkluderande faryngit, nasofaryngit, rinit).

Mindre vanliga: lunginflammation, urinvägsinfektion, gastroenterit, bronkit, herpes simplex, candidainfektion (inkluderande oral candidainfektion).

Ingen känd frekvens: sepsis, subkutan abscess, anal abscess, furunkel, tinea pedis, hepatit B-reaktivering.


Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga: hudpapillom.

Ingen känd frekvens: oral papillom, paraproteinemi.


Blodet och lymfsystemet

Vanliga: leukopeni, eosinofili, febril neutropeni, pancytopeni, lymfopeni.

Mindre vanliga: trombocytemi, leukocytos.


Immunsystemet

Ingen känd frekvens: överkänslighet.


Endokrina systemet

Mindre vanliga: hypertyreos, hypotyreos.

Ingen känd frekvens: sekundär hyperparatyreoidism, tyreoidit.


Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: hypofosfatemi (inkluderande minskande halter av fosfater i blodet).

Vanliga: elektrolytobalans (inklusive hypomagnesemi, hyperkalemi, hypokalemi, hyponatremi, hypokalcemi, hyperkalcemi, hyperfosfatemi), diabetes mellitus, hyperglykemi, hypercholesterolaemia, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi.

Mindre vanliga: dehydrering, ökad aptit, gikt, dyslipidemi.

Ingen känd frekvens: hyperurikemi, gikt, hypoglykemi.


Psykiska störningar

Vanliga: depression, insomnia, oro.

Ingen känd frekvens: desorientering, förvirringstillstånd, amnesi, dysfori.


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: yrsel, perifer neuropati, hypoestesi, parestesi.

Mindre vanliga: intrakraniell blödning, ischemisk stroke, transitorisk ischemisk attack, cerebral infarkt, migrän, medvetandeförlust (inklusive synkope), tremor, uppmärksamhetsstörning, hyperestesi.

Ingen känd frekvens: cerebrovaskulär händelse, hjärnödem, opticusneurit, letargi, dysestesi, restless legs.


Ögon

Vanliga: ögonblödning, periorbitalt ödem, ögonpruritus, konjunktivit, torra ögon (inkluderande xeroftalmi).

Mindre vanliga: synnedsättning, dimsyn, konjunktival blödning, reducerad synskärpa, ögonlocksödem, fotopsi, hyperemi (skleral, konjunktival, okulär), ögonirritation.

Ingen känd frekvens: papillödem, korioretinopati, diplopi, fotofobi, ögonsvullnad, blefarit, ögonsmärta, allergisk konjunktivit, sjukdom på ögonytan.


Öron och balansorgan

Vanliga: vertigo.

Ingen känd frekvens: försämrad hörsel, öronsmärta, tinnitus.


Hjärtat

Vanliga: angina pectoris, arytmi (inklusive atrioventrikulärt block, hjärtfladder, extrasystole, takykardi, förmaksflimmer, bradykardi), palpitationer, förlängt EKG-QT.

Mindre vanliga: hjärtsvikt, hjärtinfarkt, koronarartärsjukdom, hjärtblåsljud, perikardiell utgjutning, cyanos.

Ingen känd frekvens: ventrikulär dysfunktion, perikardit, minskad ejektionsfraktion.


Blodkärl

Vanliga: hypertoni, flushing, perifer artärstenos.

Mindre vanliga: hypertensiv kris, periferal arteriell ocklusiv sjukdom, claudicatio intermittens, arteriell stenos i lem, hematom, arteriell skleros.

Ingen känd frekvens: hemorragisk chock, hypotoni, trombos.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: dyspné, ansträngningsdyspné, epistaxis, hosta, dysfoni.

Mindre vanliga: lungödem, pleurautgjutning, interstitiell lungsjukdom, pleurasmärta, pleurit, ont i svalg/strupe, halsirritation.

Ingen känd frekvens: pulmonell hypertension, väsande andning, smärta i (mun)svalget.


Magtarmkanalen

Vanliga: pankreatit, magbesvär, utspänd buk, dysgeusi, väderspänning.

Mindre vanliga: gastrointestinal blödning, melena, munsår, gastroesofagal reflux, stomatit, esofagal smärta, muntorrhet, gastrit, känslighet i tänderna.

Ingen känd frekvens: gastrointestinalt sår med perforation, retroperitoneal blödning, hematemes, magsår, ulcerös esofagit, subileus, enterokolit, hemorrojder, hiatus hernia, rektal blödning, gingivit.


Lever och gallvägar

Mycket vanliga: hyperbilirubinemi (inkluderande ökning av bilirubinhalten i blodet).

Vanliga: onormal leverfunktion.

Mindre vanliga: hepatotoxicitet, toxisk hepatit, gulsot.

Ingen känd frekvens: kolestas, hepatomegali.


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: nattliga svettningar, eksem, urtikaria, hyperhidros, kontusion, akne, dermatit (inkluderande allergisk, exfolierande och akneiform).

Mindre vanliga: exfoliativt utslag, läkemedelsutslag, hudsmärta, ekkymos, ansiktssvullnad.

Ingen känd frekvens: erythema multiforme, erytema nodosum, hudsår, palmar-plantar erytrodysestesi syndrom, petekier, ljuskänslighet, blåsor, hudcystor, sebaceus hyperplasi, hudatrofi, hudmissfärgning, hudexfoliation, hudhyperpigmentering, hudhypertrofi, hyperkeratos, psoriasis.


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletal smärta, ryggvärk, flanksmärta, nacksmärta, muskelsvaghet.

Mindre vanliga: muskuloskeletal stelhet, svullna leder.

Ingen känd frekvens: artrit.


Njurar och urinvägar

Vanliga: pollakisuri.

Mindre vanliga: dysuri, urinträngningar, nykturi.

Ingen känd frekvens: njursvikt, hematuri, urininkontinens, kromaturi.


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: ont i brösten, gynekomasti, erektil dysfunktion.

Ingen känd frekvens: bröstinduration, menorragi, svullna bröstvårtor.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: bröstsmärta (inkluderande icke kardiell bröstsmärta), smärta pyrexi, bröstbesvär, sjukdomskänsla.

Mindre vanliga: ansiktsödem, gravitationsödem, influensaliknande sjukdom, frossa, känsla av kroppstemperaturförändringar (inkluderande värmekänsla, köldkänsla).

Ingen känd frekvens: lokaliserat ödem.


Undersökningar

Mycket vanliga: ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat lipas, förhöjt lipoprotein (inkluderande VLDL och HDL), förhöjt totaltkolesterol, förhöjda triglycerider i blodet.

Vanliga: minskat hemoglobin, ökat blodamylas, ökat alkaliskt fosfatas i blod, ökat gamma-glutamyltransferas, ökat blodkreatininfosfokinas, viktnedgång, viktökning, ökat blodinsulin, minskat antal globuliner.

Mindre vanliga: ökat blodlaktathydrogenas, minskat blodglukos, ökat blodurea.

Ingen känd frekvens: ökat troponin, ökat okonjugerat blodbilirubin, minskat blodinsulin, minskat insulin C-peptid, ökat blodparatyreoideahormon.


Kliniskt relevanta eller allvarliga avvikelser från rutinvärdena vid hematologiska eller biokemiska laboratorietester hos vuxna patienter framgår av Tabell 4.


Tabell 4 Onormala laboratorievärden grad 3/4*


Nydiagnostiserad KML ikronisk fas

300 mg två gångerdagligen

KML i kronisk och accelererad fas, med resistens ellerintolerans mot imatinib

400 mg två gånger dagligen

 

n=279

(%)

KML kronisk fas

n=321

(%)

KML

accelererad fas

n=137

(%)

Hematologiska parametrar

   

Myelosuppression

   

Neutropeni

12

31

42

Trombocytopeni

10

30

42

Anemi

4

11

27

Biokemiska parametrar

   

Förhöjt kreatinin

0

1

<1

Förhöjt lipas

9

18

18

Förhöjt SGOT (ASAT)

1

3

2

Förhöjt SGPT (ALAT)

4

4

4

Hypofosfatemi

7

17

15

Förhöjt totalbilirubin

4

7

9

Förhöjt glukos

7

12

6

Förhöjt kolesterol (total)

0

**

**

Förhöjda triglycerider

0

**

**

*Procenttal med en decimals precision används och avrundas till heltal vid presentation i tabellen.

**Icke insamlade parametrar


Utsättning av behandlingen hos patienter med Ph+ KML i kronisk fas som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

Efter avslutad behandling med nilotinib inom ramen för ett försök till TFR kan patienterna uppleva muskuloskeletala symptom oftare än innan utsättande av behandlingen, t ex myalgi, smärta i extremiteter, ledvärk, skelettsmärta , ryggsmärta eller muskuloskeletal smärta.


I en fas II-studie på nydiagnostiserade patienter med Ph+ KML i kronisk fas (N=190) rapporterades muskuloskeletala symtom hos 24,7 % av patienterna under året efter utsatt behandling kontra 16,3 % under det senaste året på behandling med nilotinib.


I en fas II-studie på patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlades med nilotinib efter tidigare behandling med imatinib (N=126) rapporterades muskuloskeletala symtom hos 42,1 %av patienterna under året efter utsatt behandling kontra 14,3 % under det senaste året på behandling med nilotinib.



Beskrivning av valda biverkningar

­

Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats i kliniska prövningar och/eller uppföljande studieprogram med Tasigna hos patienter med KML i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer (se Varningar och försiktighet).


­

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se Varningar och försiktighet).


Efter introduktion på marknaden

Följande biverkningar härstammar från introduktion på marknaden via spontana fallrapporter, fall rapporterade i litteraturen, expanded access program och andra kliniska studier än de globalt registrerade studierna. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek, har det inte alltid varit möjligt att på ett tillförlitligt sätt fastställa deras frekvens eller kausalsamband med nilotinibbehandlingen.


Frekvens: sällsynta: Fall av tumörlyssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med nilotinib.


Pediatrisk population

Säkerheten för nilotinib hos pediatriska patienter (från 2 till <18 år) med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas (n=69) har undersökts i två studier (se Farmakodynamik). Hos pediatriska patienter har frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningarna som observerats generellt överensstämt med de som observerats hos vuxna, med undantag för laboratorieavvikelserna hyperbilirubinemi (grad 3/4: 13 %) och transaminashöjning (ASAT grad 3/4: 1,4 %, ALAT grad 3/4: 8,7 %) som rapporterades vid en högre frekvens än hos vuxna patienter. Nivåer av bilirubin- och levertransaminaser ska övervakas under behandlingen (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Enstaka rapporter med avsiktlig överdosering med nilotinib har rapporterats där ett okänt antal Tasigna hårda kapslar har intagits i kombination med alkohol och andra medicinska produkter. Händelser inkluderade neutropeni, kräkningar och dåsighet. Inga förändringar av EKG eller hepatotoxicitet rapporterades. Utfallet rapporterades som återhämtande.


Vid överdosering bör patienten övervakas och lämplig understödjande behandling insättas.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Nilotinib är en potent hämmare av ABL-tyrosinkinasaktiviteten hos BCR-ABL-onkoprotein, både i cellinjer och i primära Philadelphiakromosompositiva leukemiceller. Substansen binds med hög affinitet till ATP-bindningsstället på ett sådant sätt att den kraftigt hämmar vildtyps-BCR-ABL och bibehåller aktiviteten mot 32/33 imatinibresistenta, mutanta former av BCR-ABL. Som en följd av denna biokemiska aktivitet hämmar nilotinib proliferationen selektivt och inducerar apoptos i cellinjer och primära leukemiceller från patienter med Philadelphiakromosompositiv KML. I musmodeller av KML minskar nilotinib, givet som enda medel, tumörbördan och förlänger överlevnaden efter peroral administrering.


Farmakodynamisk effekt

Nilotinib har liten eller ingen effekt på majoriteten av andra proteinkinaser som undersökts, inklusive Src, utom på PDGF, KIT- och efrinreceptorkinaser, som hämmas vid koncentrationer inom det område som uppnås efter peroral administrering av de terapeutiska doser som rekommenderas vid behandling av KML (se Tabell 5).


Tabell 5 Nilotinibs kinasprofil (fosforylering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

20

69

210

Klinisk effekt


Kliniska studier på nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas

En öppen, multicenter, randomiserad studie i Fas III har genomförts för att fastställa effekten hos nilotinib, jämfört med imatinib, hos 846 vuxna patienter med cytogenetiskt bekräftad, nyligen diagnostiserad Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas. Patienterna befann sig inom sex månader efter diagnos och var tidigare obehandlade, förutom med hydroxyurea och/eller anagrelid. Patienterna randomiserades 1:1:1 till att få antingen nilotinib 300 mg två gånger dagligen (n=282), nilotinib 400 mg två gånger dagligen (n=281) eller imatinib 400 mg en gång dagligen (n=283). Randomiseringen stratifierades enligt Sokal risk score vid tiden för diagnosen.


Karakteristika vid baslinjen balanserades väl mellan de tre behandlingsarmarna. Medianåldern var 47 år i båda nilotinibarmarna och 46 år i imatinibarmen, och 12,8 %, 10,0 % och 12,4 % av patienterna var ≥65 år i behandlingsarmen för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, nilotinib 400 mg två gånger dagligen respektive imatinib 400 mg en gång dagligen. Det fanns något fler manliga än kvinnliga patienter (56,0 %, 62,3 % och 55,8 % för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 400 mg två gånger dagligen respektive imatinib 400 mg en gång dagligen). Mer än 60 % av patienterna var kaukasier och 25 % var asiater.


Tidpunkten för den primära dataanalysen var när alla 846 patienterna hade fullföljt 12 månaders behandling (eller tidigare om behandlingen utsatts). Efterföljande analyser reflekterar när patienterna hade fullföljt 24, 36, 48, 60 och 72 månader av behandling (eller tidigare om behandlingen utsatts). Mediantiden för behandling var cirka 70 månader i de grupper som behandlades med nilotinib och 64 månader i imatinibgruppen. Den faktiska mediandosen var 593 mg/dag för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 772 mg/dag för nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 400 mg/dag för imatinib 400 mg en gång dagligen. Studien pågår.


Det primära effektmåttet var betydande molekylärt svar (MMR) efter 12 månader. MMR definierades som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % enligt den internationella skalan (IS) som uppmätts genom RQ-PCR, vilket motsvarar en logminskning om ≥3 av BCR-ABL-återgivningen från den standardiserade baslinjen. MMR-frekvensen vid 12 månader var statistiskt signifikant högre för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (44,3 % mot 22,3 %, p<0,0001). MMR-frekvensen vid 12 månader var även statistiskt signifikant högre för nilotinib 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (42,7 % mot 22,3 %, p<0,0001).


MMR-frekvenserna vid 3, 6, 9 och 12 månader var 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % och 44,3 % för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % och 42,7 % för nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % och 22,3 % för imatinib 400 mg en gång dagligen.


MMR-frekvensen vid 12, 24, 36, 48, 60 och 72 månader presenteras i Tabell 6.


Tabell 6 Betydande molekylärt svar (MMR)


Nilotinib

300 mg två gånger dagligen

n=282

(%)

Niloinib

400 mg två gånger dagligen

n=281

(%)

Imatinib

400 mg en gång dagligen

n=283

(%)

MMR vid 12 månader

   

Svarsfrekvens (95 % KI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR vid 24 månader

   

Svarsfrekvens (95 % KI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR vid 36 månader2

   

Svarsfrekvens (95 % KI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR vid 48 månader3

   

Svarsfrekvens (95 % KI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR vid 60 månader4

   

Svarsfrekvens (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR vid 72 månader5




Svarsfrekvens (95 % CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenzsel (CMH)-test p-värde för svarsfrekvens (mot imatinib 400 mg) <0,0001

2 Enbart patienter som medverkade i MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 199 (35,2 %) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 36 månader (87 i nilotinib-gruppen på 300 mg två gånger dagligen och 112 i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=17), atypiska transkripter vid baslinjen (n=7), eller utsättning före tidpunkten på 36 månader (n=175).

3 Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 305 (36,1 %) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 48 månader (98 i nilotinib-gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 88 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och 119 i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=18), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 48 månader (n=279).

4 Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 322 (38,1%) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 60 månader (99 i nilotinib-gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 93 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och 130 i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=9), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 60 månader (n=305).

5 Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 395 (46,7%) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 72 månader (130 i nilotinib-gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 110 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och 155 i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=25), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 72 månader (n=362).


MMR-frekvensen vid olika tidpunkter (inklusive patienter som uppnådde MMR vid eller före dessa tidpunkter) presenteras i den kumulativa incidensen av MMR (se Figur 1).


Figur 1

För alla Sokal-riskgrupperna, förblev MMR-svarsfrekvenserna vid alla tidpunkter genomgående högre i de två nilotinib-grupperna än i imatinib-gruppen.


I en retrospektiv analys uppnådde 91 % (234/258) av patienterna med nilotinib 300 mg två gånger dagligen BCR-ABL nivåer ≤10 % vid 3 månaders behandling jämfört med 67 % (176/264) av patienterna med imatinib 400 mg en gång dagligen. Patienter med BCR-ABL nivåer ≤10 % vid 3 månaders behandling uppvisar en högre total överlevnad vid 72 månader jämfört med dem som inte uppnådde denna molekulära svarsnivå (94,5 % respektive 77,1 % [p=0,0005]).


Baserat på Kaplan-Meier-analysen av tiden till första MMR var sannolikheten för att uppnå MMR vid olika tidpunkter högre för både nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (HR=2,17 och stratifierad logrankning p<0,0001 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib 400 mg en gång dagligen, HR=1,88 och stratifierad logrankning p<0,0001 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib 400 mg en gång dagligen).


Andelen patienter som uppnådde ett molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS vid olika tidpunkter presenteras i Tabell 7 och andelen patienter som uppnådde ett molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS vid olika tidpunkter presenteras i Figurerna 2 och 3. Molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS svarar mot en ≥4 logminskning respektive ≥4,5 logminskning av BCR-ABL-transkripter från en standardiserad baslinje.


Tabell 7 Andelen patienter med molekylärt svar om ≤0,01 % (4 logminskning) och ≤0,0032 % (4,5 logminskning)

 

Nilotinib

300 mg två gånger dagligen

n=282

(%)

Nilotinib

400 mg två gånger dagligen

n=281

(%)

Imatinib

400 mg en gång dagligen n=283

(%)

 

≤0,01 %

≤0,0032%

≤0,01 %

≤0,0032%

≤0,01 %

≤0,0032%

Vid 12 månader

11,7

4,3

8,5

4,6

3,9

0,4

Vid 24 månader

24,5

12,4

22,1

7,8

10,2

2,8

Vid 36 månader

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

8,1

Vid 48 månader

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

Vid 60 månader

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

Vid 72 månader

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

Figur 2

Figur 3

Baserat på Kaplan-Meier skattning av varaktigheten av första MMR var andelen patienter som bibehöll svar under 72 månader av de som uppnått MMR 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 92,2 % (95 % KI: 88,5-95,9 %) i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.


Fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) definierades som 0 % Ph+-metafaser i benmärg, baserat på ett minimum om 20 utvärderade metafaser. Bästa CCyR-frekvens vid 12 månader (inkluderande patienter som uppnådde CCyR vid eller före 12 månaderstidpunkten som svarare) var statistiskt högre för både nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen, se Tabell 8.


CCyR-frekvens vid 24 månader (inkluderande patienter som uppnådde CCyR vid eller före 24 månaderstidpunkten) var statistiskt högre för både gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen och 400 mg två gånger dagligen jämfört med gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.


Tabell 8 Bästa CCyR

 

Nilotinib

300 mg två gånger dagligen

n=282

Nilotinib

400 mg två gånger dagligen

n=281

Imatinib

400 mg en gång dagligen

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Vid 12 månader

   

Svar (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Inget svar

19,9

22,1

35,0

CMH test-p-värde för svarsfrekvens (mot imatinib 400 mg en gång dagligen)

<0,0001

0,0005

 

Vid 24 månader

   

Svar (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Inget svar

13,1

15,3

23,0

CMH test-p-värde för svarsfrekvens (mot imatinib 400 mg en gång dagligen)

0,0018

0,0160

 

Baserat på Kaplan-Meier skattning var andelen patienter som bibehöll svar under 72 månader av de som uppnådde CCyR 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.


Progression till accelererad fas (AP) eller blastkris (BK) under behandling definieras som tiden från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogressionen till accelererad fas eller blastkris eller KML-relaterad död. Progression till accelererad fas eller blastkris under behandlingen sågs hos totalt 17 patienter: 2 patienter som fick nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 3 patienter som fick nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 12 patienter som fick imatinib 400 mg en gång dagligen. Beräknad frekvens patienter som var fri från progression till accelererad fas eller blastkris vid 72 månader var 99,3 %, 98,7 % respektive 95,2 % (HR=0,1599 och stratifierat log-rank p=0,0059 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen, HR=0,2457 och stratifierat log-rank p=0,0185 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen). Inga nya händelser av progression till AP/BK har rapporterats sedan 2-årsanalysen.


Vid inkluderande av klonal evolution som kriterium för progression progredierade totalt 25 patienter till accelererad fas eller blastkris efter behandling vid avbrytande (3 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 5 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 17 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Beräknad frekvens patienter som var fri från progression till accelererad fas eller blastkris inkluderande klonal evolution vid 72 månader var 98,7%, 97,9 % respektive 93,2 % (HR=0,1626 och stratifierat log-rank p=0,0009 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen, HR=0,2848 och stratifierat log-rank p=0,0085 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen).


Totalt 55 patienter avled under behandling och under uppföljningen efter avslutad behandling (21 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 11 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 23 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Tjugosex (26) av dessa 55 dödsfall var relaterade till KML (6 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 4 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 16 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Beräknad frekvens patienter som levde vid 72 månader var 91,6 %, 95,8 % respektive 91,4 % (HR=0,8934 och stratifierat log-rank p=0,7085 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib, HR=0,4632 och stratifierat log-rank p=0,0314 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib). För enbart händelsen KML-relaterad död var beräknad frekvens total överlevnad vid 72 månader 97,7 %, 98,5 % respektive 93,9 % (HR=0,3694 och stratifierat log-rank p=0,0302 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib, HR=0,2433 och stratifierat log-rank p=0,0061 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib).


Kliniska studier av patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib

En öppen, okontrollerad, multicenterstudie i fas II har utförts för att utvärdera effekten av nilotinib hos vuxna patienter med KML med resistens eller intolerans mot imatinib med separata behandlingsarmar för kronisk och accelererad sjukdomsfas. Effekten baserades på de 321 patienter i kronisk fas och 137 patienter i accelererad fas som tagits in i studien. Medianduration för behandlingen var 561 dagar för patienter i kronisk fas och 264 dagar för patienter i accelererad fas (se Tabell 9).

Tasigna gavs kontinuerligt (två gånger dagligen, 2 timmar efter måltid, samt utan måltid under minst en timme efter administreringen), såvida det inte fanns tecken på otillräckligt svar eller sjukdomsprogression. Dosen var 400 mg två gånger dagligen och dosupptrappning till 600 mg två gånger dagligen var tillåtet.


Tabell 9 Exponeringsduration för nilotinib

Kronisk fas

n=321

Accelererad fas

n=137

Medianduration för
behandling, antal dagar

(25:e-75:e percentilen)

561

(196-852)

264

(115-595)


Resistens mot imatinib inkluderade misslyckat försök att uppnå komplett hematologiskt svar på behandlingen (efter 3 månader), cytogenetiskt svar (efter 6 månader) eller betydande cytogenetiskt svar (efter 12 månader), eller sjukdomsprogression efter tidigare cytogenetiskt eller hematologiskt svar. Imatinibintolerans inkluderade patienter hos vilka behandlingen med imatinib utsattes på grund av toxicitet och som inte visat betydande cytogenetiskt svar vid tiden för inträde i studien.


Totalt sett var 73 % av patienterna resistenta mot imatinib, medan 27 % var intoleranta mot imatinib. Majoriteten av patienterna hade en lång sjukdomshistoria av KML, med omfattande behandlingar med andra antineoplastiska medel, inkluderande imatinib, hydroxyurea och interferon, och vissa patienter hade även misslyckat utfall av organtransplantation (Tabell 10). Medianvärdet för högsta dos som tidigare getts av imatinib var 600 mg/dag. Högsta imatinibdos som getts tidigare var ≥600 mg/dag hos 74 % av alla patienter; 40 % av patienterna hade fått imatinibdoser om ≥800 mg/dag.


Tabell 10 Karakteristika för KMLs sjukdomshistoria

 

Kronisk fas

(n=321)

Accelererad fas

(n=137)*

Mediantid sedan diagnos,
antal månader

(variationsbredd)

58

(5-275)

71

(2-298)

Imatinib

Resistens

Intolerans utan MCyR


226 (70 %)

95 (30 %)


109 (80 %)

27 (20 %)

Mediantid för behandling
med imatinib, antal dagar
(25:e-75:e percentilen)

975

(519-1 488)

857

(424-1 497)

Tidigare hydroxiurea

83 %

91 %

Tidigare interferon

58 %

50 %

Tidigare benmärgs-
transplantation

7 %

8 %

* Information om imatinib-resistens/intolerans status saknas för en patient.


Det primära effektmåttet för patienterna i kronisk fas var betydande cytogenetiskt svar (MCyR), definierat som elimination (CCyR, fullständigt cytogenetiskt svar) eller signifikant reduktion till <35 % Ph+-metafaser (partiellt cytogenetiskt svar) av de Ph+-hematopoetiska cellerna. Fullständigt hematologiskt svar (CHR) hos patienterna i kronisk fas bedömdes som ett sekundärt effektmått. Det primära effektmåttet hos patienterna i accelererad fas var bekräftat totalt hematologiskt svar (HR), definierat som antingen fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi eller återgång till kronisk fas.


Kronisk fas

MCyR-frekvensen hos 321 patienter i kronisk fas var 51 %. De flesta som svarade på behandlingen uppnådde MCyR snabbt inom 3 månader (median 2,8 månader) efter start av behandling med nilotinib, och detta upprätthölls. Mediantiden för att uppnå CCyR var strax över 3 månader (median 3,4 månader). Av de patienter som uppnådde MCyR, svarade 77 % (95 % CI 70 % - 84 %) på behandlingen efter 24 månader. Medianduration av MCyR har ej uppnåtts. Av de patienter som uppnådde CCyR, svarade 85 % (95 % CI: 78 % - 93 %) på behandlingen efter 24 månader. Mediandurationen av CCyR har ej uppnåtts. Patienter med ett CHR vid baslinjen uppnådde MCyR snabbare (1,9 månader jämfört med 2,8 månader). Av patienterna i kronisk fas utan CHR vid baslinjen, uppnådde 70 % CHR, mediantiden till CHR var 1 månad och mediandurationen till CHR var 32,8 månader. Den förväntade totala överlevnaden av KML patienter i kronisk fas efter 24 månader var 87 %.


Accelererad fas

Bekräftad total HR-frekvens hos 137 patienter i accelererad fas var 50 %. De flesta som svarade på behandlingen uppnådde HR tidigt med nilotinib (median 1 månad), och detta har varit bestående (mediandurationen av bekräftad HR var 24,2 månader). Av de patienter som uppnådde HR, svarade 53 % (95 % CI: 39 % - 67 %) på behandlingen efter 24 månader. MCyR-frekvensen var 30 % med en mediantid till svar om 2,8 månader. Av de patienter som uppnådde HR, svarade 63 % (95 % CI: 45 % - 80 %) på behandlingen efter 24 månader. Mediandurationen av MCyR var 32,7 månader. Den förväntade totala överlevnaden av KML patienter i accelererad fas efter 24 månader var 70 %.


Svarsfrekvenserna för de två behandlingsarmarna framgår av Tabell 11.


Tabell 11 Svar hos KML-patienter

(Bästa svars­frekvens)

Kronisk fas

Accelererad fas

 

Intolerans

(n=95)

Resistens

(n=226)

Totalt

(n=321)

Intolerans

(n=27)

Resistens

(n=109)

Totalt*

(n=137)

Hematologiskt svar (%)

Totalt

(95 % CI)

-

-

-

48

(29-68)

51

(42-61)

50

(42-59)

Fullständigt

87

(74-94)

65

(56-72)

701

(63-76)

37

28

30

NEL

-

-

-

7

10

9

Återgång till kronisk fas

-

-

-

4

13

11

Cytogenetiskt svar (%)

Betydande

(95 % CI)

57

(46-67)

49

(42-56)

51

(46-57)

33

(17-54)

29

(21-39)

30

(22-38)

Fullständigt

41

35

37

22

19

20

Partiellt

16

14

15

11

10

10


NEL = inga tecken på leukemi/märg-svar

1 114 patienter i kronisk fas hade CHR vid baslinjen och kunde därför inte bedömas vad gäller fullständigt hematologiskt svar.

*Information om imatinib resistens/intolerans status saknas för en patient.


Effektdata för patienter med KML i blastkris är ännu inte tillgängliga. Separata behandlingsarmar var också inkluderade i fas II-studien för att undersöka Tasigna på en grupp patienter i kronisk och accelererad fas, som tidigare fått omfattande behandlingar med ett flertal läkemedel, inkluderande tyrosinkinashämmare, i kombination med imatinib. Av dessa patienter var 30/36 (83 %) behandlingsresistenta, ej intoleranta. Hos 22 patienter i kronisk fas, som utvärderats vad avser effekt, medförde nilotinib en MCyR-frekvens om 32 % och en CHR-frekvens om 50 %. Hos 11 patienter i accelererad fas som utvärderats vad avser effekt medförde behandlingen en total HR-frekvens om 36 %.


Efter sviktande behandling med imatinib noterades 24 olika BCR-ABL-mutationer hos 42 % av patienterna i kronisk fas och hos 54 % av patienterna i accelererad fas av KML, som utvärderats vad gäller mutationer. Tasigna visades vara effektivt hos patienter som hade en mångfald av BCR-ABL-mutationer, förknippade med imatinibresistens, utom T315I.


Utsättande av behandling hos patienter med Ph+ KML i kronisk fas som har behandlats med nilotinib som förstahandsbehandling och uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

I en öppen, enarmad studie inkluderades 215 vuxna patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlats med nilotinib i första linjen under ≥2 år och som uppnått MR4,5 mätt med MolecularMD MRDx™ BCR-ABL test. Patienterna fick fortsätta behandlingen med nilotinib under ytterligare 52 veckor (nilotinib konsolideringsfas). Av de 215 patienterna gick 190 (88,4 %) in i TFR-fasen efter att de uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under konsolideringsfasen, deifierat av följande kriterier:

  • de 4 sista kvartalsmätningarna (tagna var 12:e vecka) var minst MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), och bibehölls under ett år

  • den sista mätningen var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)

  • inte mer än två mätningar med utfall mellan MR4 och MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Det primära effektmåttet var andelen patienter i MMR 48 veckor efter att den behandlingsfria fasen startat (patienter som behövt återuppta behandlingen ansågs vara non-responders). Av de 190 patienter som gick in i den behandlingsfria fasen var 98 patienter (51,6 % [95 % CI: 44,2; 58,9]) i MMR efter 48 veckor.


Åttioåtta patienter (46,3 %) avbröt den behandlingsfria fasen på grund av förlust av MMR och 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), och 3 patienter (1,6 %) på grund av dödsfall av okänd orsak, läkarens beslut respektive patientens beslut. Av dessa 88 patienter återstartade 86 behandling med nilotinib och 2 patienter avbröt studien. Åttiofem av de 86 patienterna (98,8 %) återfick MMR (en patient beslutade själv att avbryta studien) och 76 patienter (88,4 %) återfick MR4,5 vid tidpunkten för cut-off.


Kaplan-Meier (KM)-beräkning av mediantiden av behandling med nilotinib för att återfå MMR och MR4,5 var 7,9 (95 % CI: 5,1; 8,0) respektive 13,1 veckor (95 % CI: 12,3;15,7). KM beräkning av frekvensen av MMR och MR4,5 vid 24 veckor efter återinsättande var 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9) respektive 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).


KM beräkning av median behandlingsfri överlevnad (treatment free survival, TFS) har ännu inte uppnåtts (figur 4); 99 av 190 patienter (52,1%) hade inte en TFS händelse.


Figur 5



Utsättande av behandling hos patienter med KML i kronisk fas som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under behandling med nilotinib efter tidigare behandling med imatinib

I en öppen, enarmad studie inkluderades 163 vuxna patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlats med tyrosinkinasinhibitorer (TKI) i ≥3 år (imatinib som första behandling i mer än 4 veckor, utan dokumenterad MR4,5 på imatinib vid tidpunkten för byte till nilotinib, sedan behandling med nilotinib i minst två år) och som uppnått MR4,5 under behandling med nilotinib mätt med MolecularMD MRDx™ BCR-ABL test. Patienterna fick fortsätta behandling med nilotinib under ytterligare 52 veckor (nilotinib konsolideringsfas). Av 163 patienter gick 126 in i den behandlingsfria fasen efter att de uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under konsolideringsfasen, definierat av följande kriterie:

  • De sista 4 kvartalsmätningarna under ett år (tagna var 12:e vecka) visade ingen konstaterad förlust av MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

Det primära effektmåttet var andelen patienter utan bekräftad förlust av MR4,0 eller MMR inom 48 veckor efter avslutad behandling. Av de 126 patienter som gick in i den behandlingsfria fasen hade 73 patienter (57.9 %, [95 % CI: 48,8; 66,7])ingen förlust av MMR, ingen bekräftad förlust av MR4,0 och ingen återinsättning av nilotinib inom 48 veckor.


Av de 53 patienter som avbröt den behandlingsfria fasen på grund av bekräftad förlust av MR4,0 eller MMR startade 51 patienter återbehandling med nilotinib och 2 patienter avbröt studien. Fyrtioåtta av dessa 51 patienter (94,1 %) återfick MR4,0 och 47 patienter (92.2 %) återfick MR4,5 vid tidpunkten för cut-off.


Kaplan Meier beräkning av mediantiden på behandling med nilotinib för att återfå MR4,0 och MR 4,5 var 12,0 veckor (95 % CI: 8,3; 12,7) respektive 13,1 veckor (95 % CI: 12,4; 16,1). KM beräkning av andelen MR4,0 och MR4,5 vid 48 veckor efter återinsättande av behandling var 100,0 % (95 % CI: ej beräknat) respektive 94,8 % (95 % CI: 85,1; 99,0).


Median TFS har ännu inte uppnåtts (figur 5); 74 av 126 patienter (58.7 %) hade inte en TFS händelse.

Figur 5


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för nilotinib hos pediatriska patienter med Ph+ KML i kronisk fas har undersökts i två studier. Totalt 69 pediatriska patienter (från 2 till <18 år) med antingen nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas (n=25) eller imatinib/dasatinib resistent eller imatinib intolerant Ph+ KML i kronisk fas (n=44) erhöll behandling med nilotinib i dosen 230 mg/m2 två gånger dagligen, avrundat till närmsta 50 mg dos (till en maximal singeldos på 400 mg).


I den sammanslagna KML patientpopulationen var den genomsnittliga faktiska dosintensiteten 435,5 mg/m2/dag (intervall: 149 till 517 mg/m2/dag) och den relativa dosintensiteten i median var 94,7 % (intervall 32 till 112 %). Fyrtio patienter (58 %) hade en relativ dosintensitet över 90 %. Behandlingstiden med nilotinib i median var 13,80 månader (intervall: 0,7-30,9 månader).


Hos patienterna med KMLmed resistens eller intolerans var andelen som uppnått betydande molekylärt svar (MMR, BCR-ABL/ABL≤0.1% IS) 40,9% (95 %CI: 26,3; 56,8) vid 12 cykler, 18 patienter hade uppnått MMR. Hos nydiagnostiserade KML patienter var andelen MMR 60,0 % (95 %CI: 38,7; 78,9) vid 12 cykler, 15 patienter hade uppnått MMR. Hos patienter med KMLmed resistens eller intolerans var den kumulativa andelen som uppnått MMR 47,7 % vid cykel 12. Hos patienter med nydiagniosticerad KML var den kumulativa andelen som uppnått MMR 64,0 % vid cykel 12.


Av de 21 KML patienter med resistens eller intolerans som uppnått MMR vid någon tidpunkt under behandlingen var tiden till första MMR i median 2,76 månader (95 %CI: 0,03; 5,55). För de 17 patienter med nydiagnostiserad KML som uppnådde MMR, var tiden till första MMR i median 5,55 månader (95 %CI: 5,52; 5,75).


Bland patienter med KMLmed resistens eller intolerans var andelen patienter som uppnådde BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS (MR4,0) vid datumet för cut-off 11,4 % medan 4,5 % av patienterna uppnådde BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR4,5). Bland nydiagnostiserade patienter var andelen som uppnådde MR4,0 32 % medan 28,0 % uppnådde MR4,5.


Ingen av de 21 patienterna med KMLmed resistens eller intolerans som var i MMR under behandling visade på förlust av MMR. Bland de 17 patienter med nydiagnostiserad KML som uppnådde MMR hade en patient berkäftad förlust av MMR (patienten förlorade CHR på grund av en ökning av antalet basofiler, men progredierade inte till AP/BC).


En patient med KMLmed resistens eller intolerans utvecklade AP/BC efter cirka 10 månaders behandling.


Inga dödsfall rapporterades under behandling eller efter avslutad behandling i någon av de båda studierna.

Farmakokinetik

Absorption

Maximala koncentrationer av nilotinib uppnås 3 timmar efter peroral administrering. Nilotinibs absorption efter peroral administrering var cirka 30 %. Den absoluta biotillgängligheten för nilotinib har inte fastställts. Vid jämförelse med en oral dryckeslösning (pH 1,2 till 1,3), så är den relativa biotillgängligheten för nilotinib kapsel ungefär 50 %. Hos friska frivilliga ökar nilotinibs Cmax och AUC i serum med 112 % respektive 82 %, då Tasigna ges tillsammans med måltid, jämfört med vid fasta. Administrering av Tasigna 30 minuter eller 2 timmar efter måltid ökade nilotinibs biotillgänglighet med 29 % respektive 15 % (se avsnitten 4.2, 4.4 och 4.5).


Absorptionen av nilotinib (relativ biotillgänglighet) kan reduceras med ca 48 % och 22 % hos patienter med total gastrektomi respektive partiell gastrektomi.


Distribution

Nilotinibs blod-plasma-kvot är 0,71. Baserat på in vitro-studier är plasmaproteinbindningen cirka 98 %.


Metabolism

De främsta metaboliseringsvägarna som identifierats hos friska försökspersoner är oxidering och hydroxylering. Nilotinib är den största cirkulerande komponenten i serum. Ingen av metaboliterna bidrar signifikant till nilotinibs farmakologiska aktivitet. Nilotinib metaboliseras primärt av CYP3A4, med eventuellt mindre bidrag från CYP2C8.


Eliminering

Efter en engångsdos av radioaktivt märkt nilotinib till friska försökspersoner eliminerades mer än 90 % av dosen inom 7 dagar, huvudsakligen i feces (94 % av dosen). Omärkt nilotinib svarade för 69 % av dosen.


Apparent eliminationshalveringstid, som fastställts från farmakokinetiken vid multipla doser som doserats en gång dagligen var cirka 17 timmar. De interindividuella variationerna hos nilotinibs farmakokinetik var måttliga till höga.


Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för nilotinib vid steady state var dosberoende, med mindre än dosproportionerliga ökningar av den systemiska exponeringen vid högre dosnivåer än 400 mg, givet en gång dagligen. Daglig systemisk exponering för nilotinib med 400 mg två gånger dagligen vid steady state var 35 % högre än med 800 mg en gång dagligen. Systemisk exponering (AUC) av nilotinib vid steady state vid en dosnivå om 400 mg två gånger dagligen var cirka 13,4 % högre än vid en dosnivå om 300 mg två gånger dagligen. De genomsnittliga dal- och maxkoncentrationerna av nilotinib över 12 månader var cirka 15,7 % och 14,8 % högre efter 400 mg två gånger dagligen, jämfört med 300 mg två gånger dagligen. Exponeringen för nilotinib ökade inte relevant när dosen ökades från 400 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen.


Steady state uppnåddes i huvudsak efter 8 dagar. Vid dosering en gång dagligen sågs en 2-faldig ökning av serumexponeringen för nilotinib mellan den första dosen och steady state. Vid dosering två gånger dagligen var ökningen 3,8-faldig.


Biotillgänglighet/bioekvivalens studier

En engångsdos om 400 mg nilotinib, med 2 hårda kapslar à 200 mg, där innehållet i varje hård kapsel blandades med 1 tesked mosat äpple, visade sig vara bioekvivalent med en engångsdos om 2 intakta hårda kapslar à 200 mg.


Pediatrisk population

Efter administrering av nilotinib till pediatriska patienter vid dosen 230 mg/m2 två gånger dagligen, avrundat till närmsta 50 mg dos (upp till en maximal singeldos om 400 mg) visades steady-state exponering och clearance för nilotinib vara likartade (inom 2-faldig) som för vuxna patienter som behandlats med 400 mg två gånger dagligen. Den farmakokinetiska exponeringen av nilotinib efter en eller flera doser visade sig vara jämförbar mellan pediatriska patienter från 2 år till < 10 år och från ≥10 år till <18 år.

Prekliniska uppgifter

Nilotinib har utvärderats i studier av säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, fototoxicitet och karcinogenicitet (råttor och möss).


Nilotinib påverkade inte det centrala nervsystemet eller andningsfunktionen. Kardiella säkerhetsstudier in vitro har visat prekliniska tecken på QT-förlängning, baserat på blockad av hERG-strömmarna och förlängning av aktionspotentialens duration i isolerade kaninhjärtan, på grund av nilotinib. Ingen effekt sågs vid EKG-mätningar på hund eller apa, som fick behandling i upp till 39 veckor, eller i en särskild telemetristudie på hund.


I toxicitetsstudier vid upprepad dosering på hund i upp till 4 veckor och på cynomolgusapa i upp till 9 månader visades att levern var främsta målorgan för toxicitet på grund av nilotinib. Förändringarna inkluderade ökning av alaninaminotransferas- och alkaliskt fosfatasaktiviteten samt histopatologiska fynd (huvudsakligen sinusoidalcell- eller Kupffer-cellhyperplasi/hypertrofi, gallvägshyperplasi och periportal fibros). I allmänhet var förändringarna i den kliniska kemin helt reversibla efter en 4-veckors återhämtningsperiod, och de histologiska förändringarna visade partiell reversibilitet. Exponeringar för de lägsta dosnivåerna, då levereffekterna sågs, var lägre än exponeringen hos människa vid en dos om 800 mg/dag. Endast mindre leverförändringar sågs hos mus eller råtta som behandlades i upp till 26 veckor. Huvudsakligen reversibla ökningar i kolesterolnivåerna sågs hos råtta, hund och apa.


Genotoxicitetsstudier på bakteriesystem in vitro och på mammaliesystem in vitro och in vivo, med och utan metabolisk aktivering, visade inga tecken på mutagen potential hos nilotinib.


I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta var målorganet för icke-neoplastiska förändringar livmodern (dilatation, vaskulär utvidgning, endotelcellshyperplasi, inflammation och/eller epitelhyperplasi). Det fanns inga tecken på karcinogenicitet vid administrering av nilotinib 5, 15 och 40 mg/kg/dag. Exponering (i form av AUC) vid den högsta dosnivån motsvarade ungefär 2 till 3 gånger daglig human steady state exponering (baserat på AUC) för nilotinib vid dosen 800 mg/dag.


I 26-veckors Tg.rasH2 karcinogenicitetsstudien på mus, i vilken nilotinib administrerades i doser om 30, 100 och 300 mg/kg/dag upptäcktes hudpapillom/carcinom vid 300 mg/kg motsvarande cirka 30 till 40 gånger (baserat på AUC) den humana exponeringen av den högsta godkända dosen om 800 mg/dag (administrerat som 400 mg två gånger dagligen). No-Observed-Effect-Level för neoplastiska hudförändringar var 100 mg/kg/dag vilket motsvarar cirka 10 till 20 gånger den humana exponeringen av den högsta godkända dosen om 800 mg/dag (givet som 400 mg två gånger dagligen). De huvudsakliga målorganen för icke-neoplastiska förändringar var huden (epidermal hyperplasi), växande tänder (degeneration/atrofi av emaljorganet i övre framtänderna och inflammation i tandköttet/odontogena epitel i framtänderna) och tymus (ökad incidens och/eller svårighetsgrad av minskat antal lymfocyter).


Nilotinib inducerade inte teratogenicitet, men visade embryo- och fostertoxicitet vid doser som också visade maternell toxicitet. Ökad förlust efter implantation observerades i såväl fertilitetsstudien, som inkluderade behandling av både hon- och handjur, som embryotoxicitetsstudien, som inkluderade behandling av hondjur. Embryodödlighet och fostereffekter (huvudsakligen minskad fostervikt, för tidig sammanväxning av ansiktsbenen (sammansmält maxilla/zygomaticus) viscerala och skeletala variationer) hos råtta samt ökad resorption av foster och skeletala variationer hos kanin har setts i embryotoxicitetsstudier. Vid en studie på pre- och postnatal utveckling hos råtta orsakade exponering för nilotinib till mödrarna minskad födelsevikt med tillhörande förändringar i fysiska utvecklingsparametrar samt även minskad parning och fertilitet hos avkomman. Exponeringen för nilotinib hos hondjur vid NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt) var i allmänhet mindre eller likvärdig den hos människa vid 800 mg/dag.


I en juvenil utvecklingsstudie gavs nilotinib via oral sondmatning till unga råttor från den första veckan post partum upp till unga vuxna (dag 70 post partum) i doser om 2, 6 och 20 mg/kg/dag. Förutom standardparametrarna för studien utvärderades de utvecklingsmässiga milstolparna, CNS-effekter, parning och fertilitet. Baserat på en minskning av kroppsvikten hos båda könen samt en fördröjd preputial separering hos handjur (vilket kan associeras med viktminskningen), ansågs NOEL-nivån hos unga råttor vara 6 mg/kg/dag. De unga djuren utvecklade ingen ökad känslighet mot nilotinib, jämfört med vuxna djur. Toxicitetsprofilen hos unga råttor var också jämförbar med den som sågs hos vuxna råttor.


Inga effekter noterades på spermieantal/motilitet eller på fertilitet hos han- och honråttor upp till högsta testade dos, ungefär 5 gånger den rekommenderade dosen hos människa.


Nilotinib visades kunna absorbera ljuset inom UV-B- och UV-A-området och distribueras in i huden. Fototoxisk potential har påvisats in vitro, men inga effekter in vivo. Risken för fotosensibilisering hos patienter på grund av nilotinib anses därför mycket låg.


Innehåll

Tasigna 50 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 50 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).


Hjälpämne med känd effekt

En hård kapsel innehåller 39,03 mg laktosmonohydrat.


Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll

Laktosmonohydrat

Krospovidon Typ A

Poloxamer 188

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat


Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)


Trycksvärta

Shellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol

Ammoniumhydroxid


Tasigna 200 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 200 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).


Hjälpämne med känd effekt

En hård kapsel innehåller 156,11 mg laktosmonohydrat.


Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll

Laktosmonohydrat

Krospovidon Typ A

Poloxamer 188

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat


Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)


Trycksvärta

Shellack (E904)

Röd järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Nilotinib

Miljörisk: Användning av nilotinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Nilotinib bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Nilotinib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R)) / (365*P*V*D*100) = 1.5*10-6 * A (100-R)

PEC = 0.0069 μg/L

Where: 

A = 45.832 kg nilotinib (total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Harlan Laboratories Study C97316):

ErC50 96 h (growth rate) > 4.7 μg/L

NOEC ≥ 4.7 μg/L, Maximum testing concentration due to the water solubility limit of the test item. Not toxic up to the limit of water solubility of the test item.


Crustacean (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobilization) > 100.0 mg/L Nominal concentration; not toxic up to the limit of water solubility (92/69/EC (L383) C.2) (ARC Study No.: NOV255)

Chronic toxicity

NOEC 21 days (survival and reproduction) ≥ 0.0127 mg/L. Maximum testing concentration due to the water solubility limit of the test item. Not toxic up to the limit of water solubility. (OECD 211) (RCC Study No. A94083)


Fish (Danio rerio, zebrafish):

Acute toxicity

LC50 96 h (lethality) > 100.0 mg/L (96h, 92/69/EEC (L383) C1) (ARC Study No.: NOV256)


Chronic toxicity 

NOEC 35 days (hatching rate, survival of larvae and juvenile fish, fish length and weight) ≥ 0.013 mg/L; ; Maximum testing concentration due to the water solubility limit of the test item. Not toxic up to the limit of water solubility. (OECD 210) (Harlan Laboratories Study No. C97327)


NOEC 7 days (egg development and hatching rate) = 0.0026 mg/L (OECD212 / OECD210) (RCC Study A94138)


Other ecotoxicity data:

Bacterial respiration inhibition

EC50 3 h > 300.0 mg/L (activated sludge respiration inhibition) (87/302/EEC, Part C) (ARC Study No.: NOV257)


Sediment-dwelling organisms (Chironomus riparius, non-biting midge)

NOEC 27 days (emergence and development rate) ≥ 0.0174 mg/L (OECD 219) (RCC Study No. A94116)


PNEC derivation:

PNEC = 0.26 μg/L

The PNEC (μg/L) is based on the lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used if chronic data for 3 trophic levels is available. The NOEC for the 7 day zebra fish study has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.0069 μg/L / 0.26 μg/L = 0.027, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of nilotinib has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation 

Biotic degradation

Ready degradability:

22.3 % degradation in 28 days; not readily degradable (92/69/EC (L383) C.4-C). (ARC Study No.: NOV258)

Simulation studies:

DT50 (total system) = 84.0 – 100.0 days

DT50 (water phase) = 0.4 – 0.6 days (OECD 308) (Harlan Laboratories Study C97250)

The water and sediment phases were separated and the sediment was exhaustively extracted with acetonitrile/water (4:1; v/v). Soxhlet extraction using acetonitrile/water (4:1; v/v) was additionally performed on the extracted sediments from day 1 onwards. The sediment samples from the 100-day interval were submitted to acidic reflux extraction using acetonitrile/0.1 M HCl (1:1; v/v).

Nilotinib dissipated rapidly from the water phases of both aquatic systems due to adsorption to the sediment. Immediately after application, its concentration in the water phase represented on average 91.9% (river) and 92.4% (pond) of the applied radioactivity decreasing to 1.2% and 4.6% of applied after 7 days. From day 14 (river) and day 28 (pond) onwards, the amounts of applied radioactivity were below 2% in the water phases of both systems. The level of the parent substance in the sediments increased to maximum levels of 46.0% (river) and 40.6% (pond) of applied radioactivity on day 100; thereafter it declined to 25.5% (river) and 19.9% (pond) of applied radioactivity by the end of the study. The amount of nilotinib declined from initial levels of 91.9% (river) and 92.4% (pond) of the applied radioactivity to 25.5% and 19.9% by the end of the study (day 128).


Justification of chosen degradation phrase:

Nilotinib is not readily biodegradable. Based on the DT50 for the total system, the phrase 'Nilotinb is slowly degraded in the environment' is chosen.


Bioaccumulation

Bioconcentration factor (BCF):

Steady state Biological Concentration Factor (BCFss) = 65 - 75

Lipid content normalised BCF (BCFL) = 107 - 127 (OECD 305; 28 days; Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)). (Harlan Laboratories Study C97261)

Partitioning coefficient:

Log Dow = 3.6 at pH 7, 30°C (92/69/EC (L383) A.8). (Study NOV253E)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since BCF < 500, nilotinib has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Main metabolic pathways identified in healthy subjects are oxidation and hydroxylation. Nilotinib is the main circulating component in the serum. None of the metabolites contribute significantly to the pharmacological activity of nilotinib. After a single dose of radiolabelled nilotinib in healthy subjects, greater than 90% of the dose was eliminated within 7 days mainly in feces. Parent drug accounted for 69% of the dose. (Novartis Core Data Sheet, Tasigna® 2016).


References

  • ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  • Harlan Laboratories Study C97316. AMN107 DS: Toxicity to Pseudokirchneriella subcapitata in a 96-Hour Algal Growth Inhibition Test. Final report: 30. May 2011

  • ARC Study No.: NOV255. AMN107 B8: Acute toxicity study for Daphnia magna. Final report: 02. August 2005

  • RCC study No. A94083. AMN107 DS: Effect on survival and reproduction of Daphnia Magna in a semi-static test over three weeks. Final Report: 29 January 2007.

  • ARC Study No.: NOV256. AMN107 B8: Acute toxicity study for fish. Final report: 02 August 2005.

  • Harlan Laboratories Study C97327. AMN107 DS: Toxic effects to zebra fish (Brachydanio rerio) in an early-life stage toxicity test. Final Report: 07. June 2011.

  • RCC study number: A94138. AMN107 DS: Toxic effects to embryos and larvae of zebra fish (Brachydanio rerio). Final report: 01. February 2007

  • ARC Study No.: NOV257. AMN107 B8: Activated sludge respiration inhibition test. Final report: 06 June 2005.

  • RCC study number: A94116. AMN107 DS: Effects on the development of sediment-dwelling larvae of Chironomus riparius in a water-sediment system. Final report: 07. February 2007

  • ARC Study No.: NOV258. AMN107 B8: Carbon dioxide evolution test for ready biodegradability. Final report: 06 June 2005

  • Harlan Laboratories Study C97250. 14C-AMN107 DS: Route and Rate of Degradation in Aerobic Aquatic Sediment Systems. Final report: 26 May 2011.

  • Harlan Laboratories Study C97261. 14C-AMN107 DS: Bioconcentration Flow-Through Test in the Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss) Final report: 11. January 2011.

  • Study NOV253E. AMN107 B8: Partition Coefficient n-octanol/water. Final report: 02. June 2005

  • Tasigna® (nilotinib), Novartis Cores data sheet, Version 1.8. 05 December 2016.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.


Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation


TASIGNA
Kapsel, hård 50 mg De hårda kapslarna är röda/ljusgula. Varje hård kapsel är präglad i svart (”NVR/ABL”).
120 kapsel/kapslar blister, 12952:90, F

TASIGNA®
Kapsel, hård 200 mg Vitt till gulaktigt pulver i ljusgula, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar, storlek 0, med röd axial prägling ”NVR/TKI”.
112 kapsel/kapslar blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
112 kapsel/kapslar blister, 38650:97, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård  200 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av