Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Samsca


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Otsuka Pharma Scandinavia

Tablett 15 mg
(blå, trekantig, något konvex, präglad med "OTSUKA" och "15" på ena sidan)

Vasopressinantagonist

Aktiv substans:
ATC-kod: C03XA01
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Samsca 15 mg tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 15 mg tolvaptan.


Hjälpämne med känd effekt:
En tablett innehåller cirka 35 mg laktos (som monohydrat).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tablett
Blå, trekantig, något konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av vuxna patienter med hyponatremi sekundärt till SIADH (inadekvat ADH-sekretion).

4.2 Dosering och administreringssätt

På grund av behovet av en dostitreringsfas med noggrann övervakning av serumnatrium- och volymstatus (se avsnitt 4.4) bör behandling med Samsca inledas på sjukhus.


Dosering
Behandling med tolvaptan bör inledas med en dos på 15 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till högst 60 mg en gång dagligen om patienten tolererar det för att uppnå önskad nivå av serumnatrium. Under titrering bör patienterna monitoreras avseende serumnatrium- och volymstatus (se avsnitt 4.4). Om förbättringarna av natriumnivåerna i serum är otillräckliga bör andra behandlingsalternativ beaktas, antingen i stället för eller som tillägg till tolvaptan. Användning av tolvaptan i kombination med andra alternativ kan öka risken för alltför snabb korrigering av serumnatrium (se avsnitt 4.4 och 4.5). För patienter med en tillräcklig ökning av serumnatrium bör den underliggande sjukdomen och natriumnivåerna i serum övervakas regelbundet för utvärdering av ytterligare behov av behandling med tolvaptan. Vid hyponatremi bestäms behandlingens längd av den underliggande sjukdomen och dess behandling. Behandling med tolvaptan förväntas pågå tills den underliggande sjukdomen behandlats adekvat eller tills hyponatremi inte längre är ett kliniskt problem.

Samsca bör inte tas i samband med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).


Patienter med nedsatt njurfunktion
Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).
Tolvaptan har inte studerats på patienter med svår njursvikt. Effekten och säkerheten i denna grupp är inte väl fastställd.
Baserat på tillgängliga data behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion.


Patienter med nedsatt leverfunktion
Det finns ingen information om patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). För dessa patienter måste doseringen hanteras med försiktighet och elektrolyter och volymstatus bör övervakas (se avsnitt 4.4). Det behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B).


Äldre
Det behövs ingen dosjustering till äldre patienter.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Samsca rekommenderas inte till den pediatriska åldersgruppen.


Administreringssätt
För oral användning.
Administrering bör helst ske på morgonen utan hänsyn till måltider. Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten. De får inte tuggas.

4.3 Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

  • Anuri

  • Minskad vätskevolym

  • Hypovolemisk hyponatremi

  • Hypernatremi

  • Patienter som inte kan känna törst

  • Graviditet (se avsnitt 4.6)

  • Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Akut behov av att höja natriumnivån i serum
Tolvaptan har inte studerats i situationer där det finns ett akut behov av att höja natriumnivån i serum. För sådana patienter bör alternativ behandling övervägas.


Tillgång till vatten
Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar som är relaterade till vätskebrist, t.ex. törst, muntorrhet och dehydrering (se avsnitt 4.8). Därför bör patienter ha tillgång till vatten och kunna dricka tillräckliga mängder vatten. Om patienter med vätskerestriktioner behandlas med tolvaptan bör extra försiktighet iakttas för att säkerställa att patienterna inte blir alltför dehydrerade.


Dehydrering
Volymstatus ska övervakas hos patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir uppenbar ska lämpliga åtgärder vidtas vilka kan innefatta behovet av att avbryta eller minska dosen av tolvaptan och att öka vätskeintaget.


Hinder för urinavflöde
Urinproduktionen måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinflödet, till exempel patienter med prostataförstoring eller nedsatt urineringsförmåga löper ökad risk för att utveckla akut urinretention.


Vätske- och elektrolytbalans
Vätske- och elektrolytstatus bör övervakas för alla patienter och speciellt för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Administrering av tolvaptan kan orsaka alltför snabba höjningar av serumnatrium (≥ 12 mmol/l per 24 timmar, se nedan). Därför bör övervakning av serumnatrium för alla patienter inledas senast 4–6 timmar efter behandlingens inledning. Under de första 1–2 dagarna och tills tolvaptandosen är stabiliserad bör serumnatrium- och volymstatus kontrolleras minst var sjätte timme.


Alltför snabb korrigering av serumnatrium
Patienter med mycket låga utgångskoncentrationer av serumnatrium kan löpa större risk för en alltför snabb korrigering av serumnatrium.
En alltför snabb korrigering av hyponatremi (ökning ≥ 12 mmol/liter/24 timmar) kan orsaka osmotisk demyelinisering vilket leder till dysartri, mutism, dysfagi, letargi, affektiva förändringar, spastisk tetrapares, krampanfall, koma eller död. Efter behandlingens inledning bör därför patienter övervakas noga avseende serumnatrium- och volymstatus (se ovan).
För att minimera risken för en alltför snabb korrigering av hyponatremi bör ökningen av serumnatrium vara mindre än 10–12 mmol/liter/24 timmar och mindre än 18 mmol/liter/48 timmar. Därför gäller fler säkerhetsgränser under den tidiga behandlingsfasen.
Om natriumkorrigeringen överskrider 6 mmol/l under de första 6 administreringstimmarna respektive 8 mmol/l under de första 6–12 timmarna, bör man beakta risken för att korrigeringen av serumnatrium kan vara alltför snabb. Dessa patienter bör övervakas mer frekvent avseende deras serumnatrium och administrering av hypoton vätska rekommenderas. Om serumnatrium ökar ≥ 12 mmol/l inom 24 timmar eller ≥ 18 mmol/l inom 48 timmar ska tolvaptanbehandlingen avbrytas tillfälligt eller permanent följt av administrering av hypoton vätska.
När det gäller patienter som löper högre risk för demyeliniseringssyndrom, t.ex. patienter med hypoxi, alkoholism eller undernäring, kan den lämpliga hastigheten för natriumkorrigering vara lägre än för patienter utan riskfaktorer. Dessa patienter bör behandlas med stor försiktighet.
Patienter som fått annan behandling för hyponatremi eller läkemedel som ökar koncentrationerna av serumnatrium (se avsnitt 4.5) innan behandlingen med Samsca inleds ska behandlas med stor försiktighet. Dessa patienter kan löpa en högre risk för att utveckla en snabb korrigering av serumnatrium under de första 1–2 dagarnas behandling på grund av möjliga additiva effekter.
Samtidig administrering av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi, och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium, rekommenderas inte under inledande behandling eller för andra patienter med mycket låga koncentrationer av serumnatrium vid baslinje (se avsnitt 4.5)..


Diabetes mellitus
Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. överstigande 300 mg/dl) kan ha pseudohyponatremi. Detta tillstånd bör uteslutas före och under behandling med tolvaptan.
Tolvaptan kan ge upphov till hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför bör diabetespatienter som behandlas med tolvaptan hanteras med försiktighet. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad typ II-diabetes.


Levertoxicitet
Läkemedelsinducerad leverskada har observerats i kliniska prövningar där man undersökte en annan potentiell indikation (autosomalt dominant polycystisk njursjukdom) med långvarig användning av tolvaptan vid högre doser än för den godkända indikationen (se avsnitt 4.8).
I dessa kliniska prövningar observerades kliniskt signifikanta höjningar (större än 3 x den övre normalgränsen) av alaninaminotransferas (ALAT) i serum, tillsammans med kliniskt signifikanta höjningar (större än 2 x den övre normalgränsen) av totalt bilirubin i serum hos 3 patienter som behandlades med tolvaptan. Dessutom observerades en ökad incidens av signifikanta förhöjningar av ALAT hos patienter som behandlades med tolvaptan (4,4 % [42/958]) jämfört med patienter som fick placebo (1,0 % [5/484]). Förhöjning (> 3 x ULN) av aspartataminotransferas (ASAT) i serum sågs hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och hos 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. De flesta av de avvikande leverenzymvärdena observerades under de första 18 månadernas behandling. Förhöjningarna förbättrades gradvis när tolvaptan hade satts ut. Dessa fynd kan tyda på att tolvaptan har potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt dödlig leverskada.


Leverfunktionstester bör utföras omgående på patienter som tar tolvaptan och rapporterar symtom som skulle kunna tyda på leverskada, inklusive trötthet, anorexi, besvär i övre högra delen av buken, mörk urin eller gulsot. Om leverskada misstänks bör tolvaptan omgående sättas ut, lämplig behandling bör sättas in och undersökningar bör utföras för att fastställa den troliga orsaken. Tolvaptan bör inte sättas in på nytt till patienter såvida man inte kan fastställa att orsaken till den observerade leverskadan inte har något samband med behandlingen med tolvaptan.


Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har det kommit rapporter om anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) i mycket sällsynta fall efter administrering av Samsca. Patienter måste övervakas noga under behandling. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig allergisk reaktion uppkommer ska administreringen av Samsca omedelbart upphöra och lämplig behandling ska sättas in.


Laktos- och galaktosintolerans
Samsca innehåller laktos som hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig administrering med andra behandlingar för hyponatremi och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium

Det saknas erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar av samtidig användning av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi, t.ex. hyperton koksaltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. smärtstillande bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka koncentrationen av serumnatrium. Samtidig användning av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi eller andra läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium kan leda till en högre risk för att utveckla en snabb korrigering av serumnatrium (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte under inledande behandling eller för andra patienter med mycket låga koncentrationer av serumnatrium vid baslinje där snabb korrigering kan innebära en risk för osmotisk demyelinisering (se avsnitt 4.4).


CYP3A4-hämmare
Plasmakoncentrationerna av tolvaptan har ökats med upp till 5,4-faldig AUC (area under time-concentration curve) efter administreringen av starka CYP3A4-hämmare. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, makrolidantibiotika, diltiazem) och tolvaptan (se avsnitt 4.4).
Samtidig administrering av grapefruktjuice och tolvaptan ledde till en 1,8-faldig ökning av exponeringen för tolvaptan. Patienter som tar tolvaptan bör undvika att dricka grapefruktjuice.


CYP3A4-inducerare
Plasmakoncentrationer av tolvaptan har sjunkit med upp till 87 % (AUC) efter administrering av CYP3A4-inducerare. Försiktighet bör iakttas när CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater) administreras samtidigt som tolvaptan.


CYP3A4-substrat
Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, ett CYP3A4-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna av vissa andra CYP3A4-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan orsakade en 1,3- till 1,5-faldig höjning av plasmanivåerna för lovastatin. Även om denna höjning saknar klinisk relevans indikerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.


Diuretika
Det verkar inte finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan och loop- och tiaziddiuretika, men varje läkemedelsklass har dock potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir uppenbar ska lämpliga åtgärder vidtas vilka kan innefatta behovet av att avbryta eller minska doserna av tolvaptan och/eller diuretika, öka vätskeintaget samt utvärdera och åtgärda andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering.


Digoxin
Steady state-koncentrationer av digoxin har höjts (1,3-faldig höjning av maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2-faldig höjning av ytan under kurvan för plasmakoncentration-tid över doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med upprepade doser av tolvaptan 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin bör därför bedömas avseende alltför kraftiga digoxineffekter när de behandlas med tolvaptan.


Samtidig administrering med vasopressinanaloga läkemedel
Förutom dess renala vattendrivande effekt, kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin-V2-receptorer som ingår i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloga läkemedel, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana läkemedel för att förhindra eller kontrollera blödning vid samtidig administrering med tolvaptan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med tolvaptan saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Samsca får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).


Fertila kvinnor Fertila kvinnor ska använda adekvata preventivmedel medan de använder tolvaptan.


Amning
Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i mjölk.


Risken för människa är okänd. Samsca är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

Två fertilitetsstudier på råtta visade påverkan hos föräldrar (minskad födokonsumtion och ökad kroppsvikt, salivavsöndring), men tolvaptan påverkade inte reproduktionen hos hanar och det förekom ingen påverkan på foster. Hos hona förekom onormala estruscykler i båda studierna.

Nivån utan observerade skadliga effekter (NOAEL) för påverkan på reproduktionen hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 16 gånger den maximala rekommenderade dosen på människa på basis av mg/m2.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Samsca har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförandet av fordon eller användning av maskiner bör emellertid beaktas att yrsel, asteni eller synkope kan förekomma tillfälligt.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningen av säkerhetsprofilen Biverkningsprofilen för tolvaptan grundas på en databas för kliniska prövningar med 3 294 tolvaptanbehandlade patienter och överensstämmer med farmakologin för den aktiva substansen. De farmakodynamiskt förutsebara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, muntorrhet och pollakisuri vilka förekommer hos cirka 18 %, 9 % och 6 % av patienterna.


Biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvenserna motsvarar mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Frekvens

 

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

   

anafylaktisk chock, generaliserat utslag

Metabolism och nutrition

 

polydipsi, dehydrering, hyperkalemi, hyperglykemi, minskad aptit

  

Centrala och perifera nervsystemet

  

dysgeusi

 

Blodkärl

 

ortostatisk hypotoni

  

Magtarmkanalen

illamående

förstoppning, muntorrhet

  

Hud och subkutan vävnad

 

ekkymos, pruritus

  

Njurar och urinvägar

 

pollakisuri, polyuri

nedsatt njurfunktion

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

törst

asteni, pyrexi

  

Undersökningar

 

Förhöjd nivå av blodkreatinin

  

Kirurgiska och medicinska åtgärder

 

Snabb korrigering av hyponatremi, vilket ibland leder till neurologiska symtom

  

I kliniska prövningar där man undersökte andra indikationer har följande biverkningar observerats:
Vanliga: ökning av alaninaminotransferas (se avsnitt 4.4), ökning av aspartataminotransferas (se avsnitt 4.4), hypernatremi, hypoglykemi, hyperurikemi, synkope, yrsel, huvudvärk, sjukdomskänsla, diarré, förekomst av blod i urinen.
Mindre vanlig: ökning av bilirubin (se avsnitt 4,4), kliande utslag.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Engångsdoser på upp till 480 mg och upprepade doser på upp till 300 mg per dag under 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner.


Oral letal mediandos (LD50) för tolvaptan hos råttor och hundar är >2 000 mg/kg. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig för möss och symtom på toxicitet hos berörda möss innefattade minskad rörelseaktivitet, vinglig gång, tremor och hypotermi.


En ymnig och långvarig aquaresis (utsöndring av vatten utan elektrolytförlust) förutses. Adekvat vätskeintag måste upprätthållas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diuretikum, vasopressinantagonister, ATC-kod C03XA01


Tolvaptan är en selektiv vasopressin-V2-receptorantagonist med en affinitet för V2-receptorn som är större än den för nativt argininvasopressin. När tolvaptan tas oralt orsakar doser på 15 till 60 mg en ökning av urinutsöndringen vilket leder till ökad aquaresis, minskad urinosmolalitet och ökade koncentrationer av serumnatrium. Urinutsöndring av natrium och kalium påverkas inte signifikant. Tolvaptanmetaboliter förefaller inte ha någon relevant farmakologisk aktivitet vid kliniska koncentrationer hos människa.


Oral administrering av doser på 15 till 120 mg tolvaptan producerade en signifikant ökning av urinutsöndringshastigheten inom 2 timmar efter dosering. Ökningen av urinvolymen över 24 timmar var dosberoende. Efter orala engångsdoser på 15 till 60 mg återgick urinutsöndringshastigheterna till baslinjenivåer efter 24 timmar. Ett genomsnitt på ca 7 liter utsöndrades under 0 till 12 timmar, oberoende av dos. Markant högre doser av tolvaptan producerar mer ihållande behandlingssvar utan att påverka utsöndringens storlek, eftersom aktiva koncentrationer av tolvaptan föreligger under längre tidsperioder.


Hyponatremi
I 2 pivotala, dubbelblinda, placebokontrollerade, kliniska prövningar behandlades totalt 424 patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi (serumnatrium <135 mEq/l) på grund av olika underliggande orsaker (hjärtsvikt, levercirros, SIADH och andra) under 30 dagar med tolvaptan (n=216) eller placebo (n=208) med en inledande dos på 15 mg/dag. Dosen kunde ökas till 30 och 60 mg/dag, beroende på behandlingssvar, enligt ett 3 dagars titreringsschema. Genomsnittlig natriumkoncentration i serum vid inträdet i prövningen var 129 mEq/l (intervall 114–136).


Det primära effektmåttet för dessa prövningar var genomsnittlig daglig AUC för förändring av serumnatrium från baslinjen till dag 4 och från baslinjen till dag 30. Tolvaptan var överlägset placebo (p<0,0001) för båda perioderna i båda studierna. Denna effekt sågs hos samtliga patienter, i delgruppen med svår hyponatremi (serumnatrium: <130 mEq/l) och i delgruppen med lindrig hyponatremi (serumnatrium: 130–<135 mEq/l) och för samtliga sjukdomsetiologiska delgrupper (t.ex. hjärtsvikt, cirros, SIADH/annat). Vid 7 dagar efter det att behandlingen avbrutits sjönk natriumvärdena till samma nivåer som för patienter som fått placebo.


Efter 3 dagars behandling visade den sammanlagda analysen av de två prövningarna att fem gånger fler tolvaptanbehandlade patienter än placebopatienter uppnått normaliserade natriumkoncentrationer i serum (49 % mot 11 %). Denna effekt fortsatte och dag 30 hade fler tolvaptanpatienter än placebopatienter fortfarande normala koncentrationer (60 % mot 27 %). Detta behandlingssvar sågs hos patienter oberoende av den underliggande sjukdomen. Resultaten av egenbedömt hälsotillstånd med användning av SF-12 Health Survey för psykiska poäng visade statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar för tolvaptanbehandling jämfört med placebo.


Data om den långsiktiga säkerheten och effekten för tolvaptan bedömdes i upp till 106 veckor i en klinisk prövning på patienter (oavsett etiologi) som tidigare hade slutfört en av de pivotala hyponatremiprövningarna. Totalt 111 patienter påbörjade tolvaptanbehandling i en öppen förlängning av prövningen, oavsett deras tidigare randomisering. Förbättrade serumnatriumnivåer observerades så tidigt som den första dagen efter dosering och fortsatte vid bedömningar under behandlingen fram till vecka 106. När behandlingen avslutats sjönk natriumkoncentrationerna i serum till ungefärliga baslinjevärden, trots återinsättning av standardbehandling.


Kliniska data från prövningar på andra patientgrupper
EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan [Effekten av vasopressinantagonism vid en studie av hjärtsviktsutfall med tolvaptan]) var en dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning avseende långsiktigt resultat på slutenvårdspatienter med förvärrad hjärtsvikt och tecken och symtom på volymöverbelastning. I prövningen för långsiktiga resultat fick totalt 2 072 patienter 30 mg tolvaptan tillsammans med standardbehandling (standard of care) och 2 061 fick placebo tillsammans med standardbehandling. Det primära målet för prövningen var att jämföra effekterna av tolvaptan + standardbehandling med placebo + standardbehandling på tiden till dödsfall oavsett orsak och på tiden fram till första förekomsten av kardiovaskulärt dödsfall eller slutenvård för hjärtsvikt. Tolvaptanbehandling hade ingen statistiskt signifikant effekt, vare sig gynnsam eller ogynnsam, på totalöverlevnaden eller det kombinerade resultatmåttet för kardiovaskulär mortalitet eller slutenvård för hjärtsvikt och gav ingen övertygande evidens för kliniskt relevant nytta.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Samsca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hyponatremi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution
Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt med maximala koncentrationer i plasma cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är ca. 56 %. Administrering i samband med måltid påverkar inte plasmakoncentrationerna. Efter orala engångsdoser på ≥300 mg förefaller maximala koncentrationerna i plasma stagnera, möjligen på grund av mättad absorption. Den terminala elimineringshalveringstiden är ca. 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.


Metabolism och eliminering
Tolvaptan metaboliseras i stor omfattning av levern. Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Försök med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i faeces där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan är endast en mindre komponent i plasma (3 %).


Linjäritet
Tolvaptan har linjär farmakokinetik för doser på 15 till 60 mg.


Farmakokinetik i särskilda grupper
Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.


Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes hos 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar har setts i clearance för doser från 5 till 60 mg. Endast mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).


I en analys av populationsfarmakokinetik för patienter med leverödem var AUC av tolvaptan för patienter med allvarligt (Child-Pugh klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 respektive 2,3 gånger högre än hos friska personer.


I en analys av populationsfarmakokinetik för patienter med hjärtsvikt var tolvaptankoncentrationerna för patienter med lindrigt (kreatininclearance [Ccr] 50 till 80 ml/min) eller måttligt (Ccr 20 till 50 ml/min) nedsatt njurfunktion inte signifikant annorlunda än tolvaptankoncentrationer hos patienter med normal njurfunktion (Ccr 80 till 150 ml/min). Effekten och säkerheten för tolvaptan för patienter med kreatininclearance <10 ml/min har inte utvärderats och är därför okänd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Teratogenicitet observerades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (15 gånger exponeringen från den rekommenderade dosen till människa på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner med 300 mg/kg/dag (ca 2,5 till 5,3 gånger exponeringen hos människa med den rekommenderade dosen, baserat på AUC).
I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och minskad kroppsvikt hos avkomman med den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse
Hydroxipropylcellulosa
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Indigokarmin (E 132) aluminiumlack

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 x 1 tabletter i ett perforerat endosblister av PVC/aluminium.
30 x 1 tabletter i ett perforerat endosblister av PVC/aluminium.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd


Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/539/001-002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 03/08/2009

Förnyat godkännande: 19/06/2014

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

19/06/2014

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av