Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar
Sök apotek med läkemedlet i lager

Lagerstatus

Revlimid


ReceptstatusFörmånsstatus
Celgene

Kapsel, hård 25 mg
(Vita kapslar märkta REV 25 mg)

Bild saknas

Övriga immunsuppresiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AX04
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Revlimid 25 mg hårda kapslar

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller 25 mg lenalidomid.


Hjälpämne med känd effekt:

Varje kapsel innehåller 200 mg vattenfri laktos.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.


Vita kapslar, märkta ”REV 25 mg”.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Revlimid i kombination med dexametason är indicerat för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingsregim.

4.2 Dosering och administreringssätt


Behandlingen med Revlimid måste ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av anticancerbehandlingar.


Dosering


Rekommenderad dos

Den rekommenderade startdosen för lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen dag 1–21 i upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen dag 1–4, 9–12 och 17–20 i varje 28 dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna och därefter 40 mg dagligen dag 1–4 var 28:e dag. Doseringen fortsätter eller ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd (se avsnitt 4.4). Förskrivande läkare ska noga utvärdera vilken dos av dexametason som ska användas med hänsyn till patientens tillstånd och sjukdomsstatus.


Lenalidomidbehandling får inte inledas om det absoluta neutrofiltalet (ANC) är < 1,0 x 109/l, och/eller trombocyttalet är < 75 x 109/l eller, beroende på benmärgsinfiltration av plasmaceller, trombocyttal < 30 x 109/l.


Rekommenderade dosjusteringar under behandling och vid omstart av behandling

Dosjusteringar, som sammanfattas nedan, rekommenderas för att hantera neutropeni eller trombocytopeni av grad 3 eller 4 eller annan toxicitet av grad 3 eller 4 som är relaterad till lenalidomid.


  • Dosminskningssteg


Startdos

25 mg

Dosnivå -1

15 mg

Dosnivå -2

10 mg

Dosnivå -3

5 mg


  • Trombocytopeni


Trombocyttal

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 30 x 109/l

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återuppta lenalidomid på dosnivå -1

För varje efterföljande minskning under 30 x 109/l

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå (dosnivå -2 eller -3) en gång dagligen. Dosera inte mindre än 5 mg en gång dagligen.


  • Neutropeni


Neutrofiltal

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 0,5 x 109/l

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när neutropeni är den enda observerade toxiciteten

Avbryt lenalidomidbehandling

Återuppta lenalidomid med startdos en gång dagligen

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när andra dosberoende hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras

Återuppta lenalidomid på dosnivå 1 en gång dagligen

För varje efterföljande minskning under < 0,5 x 109/l

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå (dosnivå 1, 2 eller 3) en gång dagligen. Dosera inte mindre än 5 mg en gång dagligen.


Vid neutropeni ska läkaren överväga användningen av tillväxtfaktorer i behandlingen av patienten.


Särskilda populationer


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Revlimid för barn i åldern 0-17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre population

Ålderns betydelse för lenalidomids farmakokinetik har inte studerats. Lenalidomid har i kliniska studier använts av patienter med multipelt myelom som varit upp till 86 år gamla (se avsnitt 5.1). Procentandelen patienter över 65 år skiljde sig inte signifikant mellan den grupp som fick lenalidomid/dexametason och den grupp som fick placebo/dexametason. Inga generella skillnader i säkerhet och effekt observerades mellan dessa patienter och yngre patienter men större predisposition hos enskilda äldre personer kan inte uteslutas. Eftersom det är större sannolikhet att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, bör försiktighet iakttas i valet av dos och det är tillrådligt att kontrollera njurfunktionen.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Lenalidomid utsöndras huvudsakligen via njurarna och försiktighet bör därför iakttas i valet av dos och övervakning av njurfunktionen rekommenderas.


Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Vid start av behandling av patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller med kronisk njursvikt rekommenderas följande dosjusteringar:


Njurfunktion (CLcr)

Dosjustering

(Dag 1 till 21 med upprepade 28-dagarscykler)

Måttligt nedsatt njurfunktion

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

10 mg en gång dagligen 1*

Gravt nedsatt njurfunktion

(CLcr < 30 ml/min, ej dialyskrävande)

7,5 mg en gång dagligen2,3

15 mg varannan dag3**

Kronisk njursvikt (ESRD, End Stage Renal Disease)

(CLcr < 30 ml/min, dialyskrävande)

5 mg en gång dagligen. På dialysdagar ska dosen administreras efter dialysen

1* Dosen kan höjas till 15 mg en gång dagligen efter 2 cykler om patienten inte svarar på behandlingen och tolererar behandlingen.

2 I länder där 7,5 mg-kapseln är tillgänglig.

**3 Dosen kan höjas till 10 mg en gång dagligen om patienten tolererar behandlingen.


Efter insättning av lenalidomidbehandling ska påföljande justering av lenalidomiddosen till patienter med nedsatt njurfunktion baseras på den individuella patientens behandlingstolerans, så som beskrivs ovan.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Lenalidomid har inte studerats formellt hos patienter med nedsatt leverfunktion och det finns inga särskilda dosrekommendationer.


Administreringssätt

Revlimid kapslar ska tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas. Kapslarna ska sväljas hela, helst med vatten, med eller utan mat. Om det har gått mindre än 12 timmar sedan patienten glömt att ta en dos vid den vanliga tidpunkten, kan patienten ta dosen. Om det har gått mer än 12 timmar sedan patienten glömt att ta en dos vid den vanliga tidpunkten, får patienten inte ta dosen utan ska ta nästa dos vid normal tidpunkt följande dag.

4.3 Kontraindikationer

  • Gravida kvinnor.

  • Fertila kvinnor, om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls (se avsnitt 4.4 och 4.6).

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighetsmått

Graviditetsvarning

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa.


Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.


Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara fertil om hon inte uppfyller minst ett av följande kriterier:

  • Ålder ≥50 år och naturligt amenorroisk i ≥1 år*

  • Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

  • Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

  • Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

*Amenorré efter cancerbehandling eller under laktation utesluter inte fertilitet


Rådgivning

Lenalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

  • Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

  • Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda en effektiv preventivmetod 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och 4 veckor efter behandlingens slut.

  • Även om en fertil kvinna är amenorroisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

  • Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

  • Hon är informerad om och förstår de förväntade konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

  • Hon förstår nödvändigheten att påbörja preventivmetoder så snart som lenalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

  • Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest var 4:e vecka förutom ifall att en tubarsterilisering har bekräftats.

  • Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med lenalidomid.


Vad avser manliga patienter som tar lenalidomid har farmakokinetiska data visat att lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och är omöjligt att spåra i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt 5.2). Som ett försiktighetsmått måste alla manliga patienter som tar lenalidomid uppfylla följande villkor:

  • Förstå de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid kvinna eller en fertil kvinna.

  • Förstå nödvändigheten av att använda kondom vid samlag med en gravid kvinna eller en fertil kvinna som inte använder effektiva preventivmedel (även om mannen har genomgått vasektomi), under behandling och i 1 vecka efter dosavbrott och/eller utsättning av behandling.

  • Förstå att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar Revlimid eller strax efter det att han slutat att ta Revlimid, ska han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialist inom eller har erfarenhet av teratologi för utvärdering och rådgivning.


Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

  • Patienten uppfyller villkoren i programmet för graviditetsprevention och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

  • Patienten bekräftar ovanstående villkor.


Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling och under 4 veckor efter behandling med lenalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.


Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

  • Implantat

  • Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system (IUS)

  • Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

  • Tubarsterilisering

  • Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

  • Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)


På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid och dexametason, rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även avsnitt 4.5). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Kopparavgivande spiraler rekommenderas inte generellt på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med neutropeni eller trombocytopeni.


Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av lenalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.


Före inledning av behandling

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då lenalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, och patienten ska dessförinnan ha använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar med behandlingen med lenalidomid.


Uppföljning och behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas var 4:e vecka och även 4 veckor efter behandlingens slut, förutom ifall att en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.


Män

Lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och är omöjligt att spåra i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt 5.2). Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar lenalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 1 vecka efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en effektiv preventivmetod (även om mannen har genomgått vasektomi).


Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.


Patienter får inte ge blod under behandlingen samt i 1 vecka efter det att behandlingen med lenalidomid har avslutats.


Utbildningsmaterial, förskrivnings- och dispenseringsrestriktioner

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för lenalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om lenalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester.Förskrivaren måste informera manliga och kvinnliga patienter om den förväntade teratogena risken och de strikta preventivmetoder som specificeras i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller likvärdigt verktyg i enlighet med det nationella införda patientkortssystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionssystem har införts i samarbete med varje nationell tillsynsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller likvärdigt verktyg för förskrivnings- och/eller dispenseringskontroller, och insamling av detaljerade uppgifter i relation till indikationen i syfte att noga övervaka användning utanför indikationen inom det nationella området. Helst ska graviditetstestning, receptförskrivning och dispensering ske på samma dag. Dispensering av lenalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett medicinskt övervakat negativt graviditetstestresultat


Andra varningar och försiktighetsmått


Kardiovaskulära sjukdomar


Hjärtinfarkt

Hjärtinfarkt har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer. Patienter med kända riskfaktorer, inklusive tidigare trombos, ska övervakas noga, och åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).


Venösa och arteriella tromboemboliska händelser

Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason förenad med en ökad risk för venös tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och arteriell tromboembolism (företrädesvis hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse) – se avsnitt 4.5 och 4.8.


Följaktligen ska patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism, inklusive tidigare trombos, övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare anamnes med tromboemboliska händelser kan också öka risken för trombos hos dessa patienter. Därför ska erytropoetiska medel eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormonersättningsterapi, användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som får lenalidomid och dexametason. Användningen av erytropoetiska medel ska avbrytas om hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl.


Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka läkarvård om de utvecklar symtom som andfåddhet, bröstsmärta, svullna armar eller ben. Profylaktiska, antitrombotiska läkemedel bör rekommenderas, särskilt hos patienter med flera trombotiska riskfaktorer. Beslutet att sätta in antitrombotiskt profylax ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer.


Om patienten får en tromboembolisk händelse måste behandlingen avbrytas och sedvanlig behandling med antikoagulantia inledas. När patienten har stabiliserats på antikoagulationsbehandlingen och eventuella komplikationer av tromboembolihändelsen har åtgärdats kan lenalidomidbehandlingen återinsättas vid den ursprungliga dosen efter en bedömning av risk/nytta. Patienten ska fortsätta med antikoagulationsbehandlingen under hela kuren med lenalidomidbehandling.


Neutropeni och trombocytopeni

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (5,1 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt 4.8). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt 4.8). Patienter ska uppmanas att omedelbart rapportera episoder med feber. Det kan vara nödvändigt att sänka dosen (se avsnitt 4.2). Vid neutropeni ska läkaren överväga användningen av tillväxtfaktorer i behandlingen av patienten.


Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt 4.8). Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på blödning, inklusive petekier och näsblod, i synnerhet vid samtidig användning av läkemedel som tenderar att inducera blödning (se Blödningsrubbningar i avsnitt 4.8). Det kan vara nödvändigt att sänka dosen lenalidomid (se avsnitt 4.2).


För övervakning av cytopenier måste en fullständig blodbild, inklusive räkning och differentiering av leukocyter, räkning av trombocyter, bestämning av hemoglobin och hematokrit, tas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna med lenalidomidbehandling och därefter varje månad.

Neutropeni och trombocytopeni tillhör de viktigaste dosbegränsande toxiciteterna i samband med lenalidomidbehandling. Samtidig behandling med lenalidomid och andra myelosuppressiva medel bör därför ges med försiktighet.


Nedsatt njurfunktion

Lenalidomid utsöndras huvudsakligen via njurarna. Därför bör försiktighet iakttas i valet av dos och övervakning av njurfunktionen rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).


Sköldkörtelrubbningar

Fall av hypotyreoidism och fall av hypertyreoidism har rapporterats. Optimal kontroll av komorbida tillstånd som påverkar sköldkörtelns funktion rekommenderas innan behandlingen inleds. Övervakning av sköldkörtelfunktionen vid baslinjen och därefter kontinuerligt rekommenderas.


Perifer neuropati

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid som är känt för att orsaka svår perifer neuropati. Till dags dato kan lenalidomids neurotoxiska potential i samband med långtidsanvändning inte uteslutas.


Tumörlyssyndrom

Eftersom lenalidomid har antineoplastisk aktivitet kan komplikationer i form av tumörlyssyndrom förekomma. De patienter som löper risk att utveckla tumörlyssyndrom är de med stor tumörbörda före behandlingen. Dessa patienter ska övervakas noga och lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas.


Allergiska reaktioner

Fall av allergisk reaktion/överkänslighetsreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft allergiska reaktioner under behandling med talidomid ska övervakas noga, eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen.


Svåra hudreaktioner

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats. Behandlingen med lenalidomid måste avbrytas vid exfoliativt eller bullöst hudutslag, eller om SJS eller TEN misstänks, och behandlingen ska inte återupptas efter avbrottet för dessa reaktioner. Avbrott i eller utsättning av behandlingen med lenalidomid måste övervägas vid andra former av hudreaktioner beroende på deras svårighetsgrad. Patienter som tidigare haft svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte få lenalidomid.


Laktosintolerans

Revlimid kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Överblivna kapslar

Patienter måste uppmanas att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.


Nya primära maligniteter

En ökning av nya primära maligniteter (Second Primary Malignancies – SPM) har observerats i kliniska prövningar på tidigare behandlade myelompatienter som fått lenalidomid/dexametason (3,98 per 100 patientår) jämfört med kontroller (1,38 per 100 patientår). Icke-invasiva SPM består av basalcells- eller skivepitelcancer. Största delen av invasiva SPM var solida tumörer.


I kliniska prövningar på patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom har en 4-faldigt ökad incidens av SPM observerats hos patienter som fått Revlimid (7,0 %) jämfört med kontroller (1,8 %). Bland invasiva SPM har fall av AML (akut myeloisk leukemi), MDS (myelodysplastiskt syndrom) och solida tumörer observerats hos patienter som fått Revlimid i kombination med melfalan eller omedelbart efter hög dos av melfalan och ASCT (autolog stamcellstransplantation). Fall av B-cellscancer (inklusive Hodgkins lymfom) observerades i de kliniska prövningar där patienterna fick Revlimid efter ASCT.


Risken för uppkomst av SPM måste beaktas innan behandling med Revlimid inleds. Både före och under behandlingen bör läkare, med hjälp av sedvanlig cancerscreening, noga utvärdera patienter avseende förekomst av SPM. Adekvat behandling ska sättas in vid behov.


Leversjukdomar

Leversvikt, inklusive dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason: akut leversvikt, toxisk hepatit, cytolytisk hepatit, kolestatisk hepatit och blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit har rapporterats. Mekanismerna för allvarlig läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är fortfarande okända, även om befintlig viral leversjukdom, förhöjda utgångsvärden för leverenzymer och eventuellt antibiotikabehandling kan utgöra riskfaktorer.


Onormala leverfunktionsvärden var vanligt förekommande . Dessa gav i allmänhet inga symtom och gick tillbaka efter dosavbrott. När parametrarna har återgått till utgångsvärdet kan behandling med en lägre dos övervägas.


Lenalidomid utsöndras av njurarna. Det är viktigt att utföra dosjustering på patienter med nedsatt njurfunktion för att undvika plasmanivåer som kan öka risken för fler hematologiska biverkningar eller hepatotoxicitet. Övervakning av leverfunktionen rekommenderas, särskilt när det har funnits eller finns en virusinfektion i levern eller när lenalidomid kombineras med läkemedel som har konstaterats vara associerade med leverdysfunktion.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Erytropoetiska medel, eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormonersättningsterapi, ska användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som får lenalidomid och dexametason (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Orala preventivmedel

Inga interaktionsstudier har gjorts med orala preventivmedel. Lenalidomid är inte en enzyminducerare. I en in vitro-studie med humana hepatocyter inducerades inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4/5 av lenalidomid vid olika testade koncentrationer. Om lenalidomid ges ensamt, förväntas därför inte induktion som leder till minskad effekt av läkemedel, däribland hormonella preventivmedel. Emellertid är dexametason en svag till måttlig inducerare av CYP3A4 och påverkar sannolikt också andra enzymer och transportproteiner. Det kan inte uteslutas att effekten av orala preventivmedel försvagas under behandling. Effektiva åtgärder för att undvika graviditet måste vidtagas (se avsnitt 4.4 och 4.6).


Warfarin

Samtidig administrering av upprepade doser om 10 mg lenalidomid hade ingen effekt på farmakokinetiken för engångsdoser av R- och S-warfarin. Samtidig administrering av en engångsdos warfarin om 25 mg hade ingen effekt på lenalidomids farmakokinetik.

Det är emellertid inte känt om interaktion förekommer under klinisk användning (samtidig behandling med dexametason). Dexametason är en svag till måttlig enzyminducerare och dess effekt på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandlingen.


Digoxin

Samtidig administrering av en engångsdos digoxin (0,5 mg) och lenalidomid 10 mg/dag ledde till att digoxinexponeringen i plasma ökade med 14 % med ett 90 % konfidensintervall [0,52 – 28,2 %]. Det är inte känt om effekten kommer att vara annorlunda i behandlingssituationen (högre lenalidomiddoser och samtidig behandling med dexametason). Kontroll av digoxinkoncentrationen rekommenderas därför under behandling med lenalidomid.


Statiner

När statiner administreras med lenalidomid finns det en ökad risk för rabdomyolys. Denna risk kan helt enkelt vara additiv. Det krävs en intensifierad klinisk och laboratoriemässig övervakning, särskilt under de första behandlingsveckorna.


Interaktioner med andra läkemedel

Samtida intag av lenalidomid, ett P-gp-substrat, med kända P-gp-hämmare (cyklosporin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, kinidin, verapamil), kan öka plasmanivåerna och därmed toxiciteten. Om sådan kombination ges ska patienten övervakas noga med avseende på biverkningar.


Resultat av metabolismstudier in vitro på människa visar att lenalidomid inte metaboliseras via cytokrom P450-enzymer, vilket innebär att administrering av lenalidomid tillsammans med läkemedel som hämmar cytokrom P450-enzymer sannolikt inte leder till metabola läkemedelsinteraktioner hos människa. In vitro-studier tyder på att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder / Preventivmetoder för kvinnor och män

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod. Om en kvinna som behandlas med lenalidomid blir gravid, måste behandlingen stoppas och patienten remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning. Om en partner till en manlig patient som tar lenalidomid blir gravid, rekommenderas det att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning.


Lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och är omöjligt att spåra i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt 5.2). Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar lenalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 1 vecka efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.


Graviditet

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador.


Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 5.3). Därför förväntas en teratogen effekt av lenalidomid och lenalidomid är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).


Amning

Det är inte känt om lenalidomid utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med lenalidomid.


Fertilitet

Vid en fertilitetsstudie på råttor med lenalidomiddoser om upp till 500 mg/kg (cirka 200 till 500 gånger de humana doserna om 25 mg respektive 10 mg, baserat på kroppsyta) uppvisades ingen effekt på fertilitet och ingen parental toxicitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lenalidomid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel, somnolens och dimsyn har rapporterats vid användning av lenalidomid. Därför rekommenderas försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


I två placebokontrollerade fas III-studier exponerades 353 patienter med multipelt myelom för kombinationen lenalidomid/dexametason och 351 för kombinationen placebo/dexametason.


De allvarligaste biverkningarna var:

  • Venös tromboembolism (djup ventrombos, lungembolism) (se avsnitt 4.4).

  • Neutropeni av grad 4 (se avsnitt 4.4).


De oftast observerade biverkningar som inträffade vid behandling av multipelt myelom med lenalidomid i poolade kliniska prövningar (MM-009 och MM-010) var trötthet (43,9 %), neutropeni (42,2 %), förstoppning (40,5 %), diarré (38,5 %), muskelkramp (33,4 %), anemi (31,4 %), trombocytopeni (21,5 %) och hudutslag (21,2 %).


Tabell över biverkningar


De biverkningar som observerades hos patienter som behandlades med lenalidomid/dexametason klassificeras nedan efter organsystemklass och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Följande tabell är sammanställd från data som samlats in under de pivotala studierna och från data efter godkännandet. Data har inte justerats enligt behandlingslängden i lenalidomid/dexametasonarmen vilken överstiger behandlingslängden i placebo/dexametasonarmen i de pivotala studierna (se avsnitt 5.1).


Tabell 1: Biverkningar som rapporterats i kliniska studier och från uppföljning efter godkännandet hos patienter med multipelt myelom som behandlats med lenalidomid

Organsystem/Godkänd term

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad 3-4/Frekvens

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Pneumoni, övre luftvägsinfektion

Vanliga

Sepsis, bakteriella, virala och fungala infektioner (inklusive opportunistiska infektioner), sinusit

Vanliga

Pneumoni, bakteriella, virala och fungala infektioner (inklusive opportunistiska infektioner)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)

Mindre vanliga

Basalcellskarcinom

Skivepitelcancer^*

Sällsynta

Tumörlyssyndromϯ

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Trombocytopeni^, neutropeni^, anemi, blödningsrubbning^, leukopeni

Vanliga

Pancytopeni

Mindre vanliga

Hemolys, autoimmun hemolytisk anemi, hemolytisk anemi

Mycket vanliga

Trombocytopeni^, neutropeni^, leukopeni

Vanliga

Febril neutropeni, anemi

Mindre vanliga

Hyperkoagulation, koagulopati

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet^

 

Endokrina systemet

Vanliga

Hypotyreoidism, hypertyreoidism

 

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Hypokalemi, minskad aptit

Vanliga

Hypomagnesemi, hypokalcemi, dehydrering

Vanliga

Hypokalemi, hypokalcemi, hypofosfatemi


Psykiska störningar

Mindre vanliga

Nedsatt libido

Vanliga

Depression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Perifer neuropati (utom motorisk neuropati), yrsel, tremor, dysgeusi, huvudvärk

Vanliga

Ataxi, nedsatt balans

Vanliga

Cerebrovaskulär händelse, yrsel, synkope

Mindre vanliga

Intrakraniell blödning^, transitorisk ischemisk attack, cerebral ischemi

Ögon

Mycket vanliga

Dimsyn

Vanliga

Nedsatt synskärpa, katarakt

Vanliga

Katarakt

Mindre vanliga

Blindhet

Öron och balansorgan

Vanliga

Dövhet (inklusive hypoakusi), tinnitus

 

Hjärtat

Vanliga

Förmaksflimmer, bradykardi

Mindre vanliga

Arytmi, QT-förlängning, förmaksfladder, ventrikulär extrasystole

Vanliga

Hjärtinfarkt^, förmaksflimmer, kronisk hjärtsvikt, takykardi

Blodkärl

Mycket vanliga

Venösa tromboembolihändelser, främst djup ventrombos och lungemboli^

Vanliga

Blodtrycksfall, blodtrycksstegring, ekkymos^

Mycket vanliga

Venösa tromboembolihändelser, främst djup ventrombos och lungemboli^

Mindre vanliga

Ischemi, perifer ischemi, Intrakraniell venös sinustrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Dyspné, nasofaryngit, faryngit, bronkit, näsblod^

Vanliga

Andnöd

Ingen känd frekvens

Interstitiell pneumonitϯ

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Förstoppning, diarré, illamående, kräkning

Vanliga

Magtarmblödning (inklusive rektal blödning, blödande hemorrojder, blödande magsår och blödning i tandköttet)^, buksmärta, muntorrhet, stomatit, dysfagi

Mindre vanliga

Kolit, blindtarmsinflammation

Vanliga

Diarré, förstoppning, illamående

Ingen känd frekvens

Pankreatitϯ

Lever och gallvägar

Vanliga

Onormala leverfunktionsvärden

Mindre vanliga

Leversvikt^

Ingen känd frekvens

Akut leversvikt^†, toxisk hepatit^, cytolytisk hepatit^†, kolestatisk hepatit^†, blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit^†

Vanliga

Onormala leverfunktionsvärden

Mindre vanliga

Leversvikt^

Ingen känd frekvens

Akut leversvikt^†, toxisk hepatit^†

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag

Vanliga

Urtikaria, ökad svettning, torr hud, klåda, hyperpigmentering i huden, eksem

Mindre vanliga

Missfärgad hud, fotosensitivitetsreaktion

Vanliga

Hudutslag

Mindre vanliga

Angiödemϯ

Sällsynta

Stevens-Johnsons syndrom^ϯ, toxisk epidermal nekrolys^ϯ

Ingen känd frekvens

Leukocytoklastisk vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Muskelkramp, skelettsmärtor, smärta och obehag i muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledsvullnad

Vanliga

Muskelsvaghet, skelettsmärtor

Mindre vanliga

Ledsvullnad

Njurar och urinvägar

Vanliga

Hematuri^, urinretention, urininkontinens

Mindre vanliga

Förvärvat Fanconis syndrom

Vanliga

Njursvikt

Mindre vanliga

Renal tubulär nekros

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Erektil dysfunktion

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet, ödem (inklusive perifert ödem), pyrexi, influensaliknande sjukdom (inklusive pyrexi, myalgi, muskuloskeletal smärta, huvudvärk och stelhet)

Vanliga

Bröstsmärta, letargi

Vanliga

Trötthet

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga

Kontusion^

 

^ Se avsnitt 4.8 Beskrivning av särskilda biverkningar

ϯ Rapporter från uppföljning efter godkännandet


Beskrivning av särskilda biverkningar


Teratogenicitet

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa.


Neutropeni och trombocytopeni

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (5,1 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter).


Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter).


Venös tromboembolism

Kombinationen av lenalidomid med dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en ökad risk för djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare anamnes med DVT kan också öka risken för trombos hos dessa patienter.


Hjärtinfarkt

Hjärtinfarkt har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer.


Blödningsrubbningar

Blödningsrubbningar förtecknas i flera organsystemklasser: blodet och lymfsystemet; centrala och perifera nervsystemet (intrakraniell blödning); andningsvägar, bröstkorg och mediastinum (näsblod); magtarmkanalen (gingival blödning, blödande hemorrojder, rektal blödning); njurar och urinvägar (hematuri); skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer (kontusion); blodkärl (ekkymos).


Allergiska reaktioner

Fall av allergisk reaktion/överkänslighetsreaktioner har rapporterats. En möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen.


Svåra hudreaktioner

SJS och TEN har rapporterats. Patienter som tidigare haft svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte få lenalidomid.


Nya primära maligniteter

*I kliniska prövningar på myelompatienter som tidigare behandlats med lenalidomid/dexametason jämfört med kontroller, huvudsakligen bestående av basalcells- eller skivepitelcancer.


Akut myeloisk leukemi

Fall av AML har observerats i kliniska prövningar av nyligen diagnostiserat multipelt myelom hos patienter som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan eller omedelbart efter höga doser av melfalan och ASCT (se avsnitt 4.4).


Leversjukdomar

Följande leversjukdomar har rapporterats (frekvens okänd): akut leversvikt och kolestas (båda potentiellt dödliga), toxisk hepatit, cytolytisk hepatit och blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit.


Rabdomyolys

Sällsynta fall av rabdomyolys har observerats, vissa av dem när lenalidomid administrerades tillsammans med ett statin.


Sköldkörtelrubbningar

Fall av hypotyreoidism och fall av hypertyreoidism har rapporterats (se avsnitt 4.4 Sköldkörtelrubbningar).

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik erfarenhet av behandling av överdosering av lenalidomid hos patienter med multipelt myelom trots att vissa patienter exponerades för upp till 150 mg i dosfinnande studier, och i endosstudier exponerades vissa patienter för upp till 400 mg. Den dosbegränsande toxiciteten var i dessa studier huvudsakligen hematologisk. I händelse av överdosering rekommenderas understödjande behandling.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunmodulerande medel. ATC-kod: L04 AX04.


Verkningsmekanism

Lenalidomids verkningsmekanism omfattar antineoplastiska, antiangiogena, pro-erytropoetiska och immunmodulerande egenskaper. Närmare bestämt hämmar lenalidomid proliferationen av vissa hematopoetiska tumörceller (inklusive MM-plasmatumörceller och tumörceller med deletioner i kromosom 5), förstärker T- och NK-cellsmedierad immunitet och ökar antalet NKT-celler, hämmar angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller och bildning av mikrokärl, förstärker CD34+ hematopoetiska stamcellers produktion av fetalt hemoglobin och hämmar monocyters produktion av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-alfa och IL-6).


Klinisk effekt och säkerhet

Lenalidomids effekt och säkerhet utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallellgruppskontrollerade fas III multicenterstudier (MM-009 och MM-010) där lenalidomidbehandling i kombination med dexametason jämfördes med behandling med enbart dexametason hos tidigare behandlade patienter med multipelt myelom. Av de 353 patienter i MM 009- och MM 010-studierna som fick lenalidomid/dexametason var 45,6 % 65 år eller äldre. Av de 704 patienter som utvärderades i MM 009- och MM 010-studierna var 44,6 % 65 år eller äldre.


I båda studierna tog patienterna i lenalidomid-/dexametason-(len/dex)-gruppen 25 mg lenalidomid oralt en gång dagligen dag 1–21 och en matchande placebokapsel en gång dagligen dag 22–28 i varje 28-dagarscykel. Patienterna i placebo-/dexametason-(placebo/dex)-gruppen tog 1 placebokapsel dag 1–28 i varje 28-dagarscykel. I båda behandlingsgrupperna tog patienterna 40 mg dexametason oralt en gång dagligen dag 1–4, 9–12 och 17–20 i varje 28-dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna. Dexametasondosen sänktes sedan till 40 mg oralt en gång dagligen dag 1–4 i varje 28-dagars behandlingscykel efter de första 4 behandlingscyklerna. I båda studierna fortsattes behandlingen fram till sjukdomsprogression. I båda studierna tilläts dosjusteringar på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.


Det primära mätresultatet i båda studierna var tid till progression (TTP). Totalt utvärderades 353 patienter i MM 009-studien; 177 i lenalidomid-/dexametasongruppen och 176 i placebo-/dexametasongruppen, och totalt 351 patienter utvärderades i MM 010-studien; 176 i lenalidomid-/dexametasongruppen och 175 i placebo-/dexametasongruppen.


Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var i båda studierna jämförbara mellan lenalidomid-/dexametasongruppen och placebo-/dexametasongruppen. Båda patientpopulationerna hade en medianålder på 63 år och en jämförbar andel män respektive kvinnor. ECOG (Eastern Cooporative Oncology Group) performance status var jämförbar mellan de två grupperna, liksom antalet och typen av tidigare behandlingar.


I förväg planerade preliminära analyser av båda studierna visade att kombinationsbehandling med lenalidomid/dexametason var statistiskt signifikant överlägset (p<0,00001) monoterapi med dexametason vad avser det primära mätresultatet, TTP (Time To Progression) (uppföljningens medianlängd var 98,0 veckor). Frekvensen av fullständigt svar och den totala svarsfrekvensen i lenalidomid-/dexametasonarmen var också signifikant högre än i dexametason-/placeboarmen i båda studierna. Resultaten av dessa analyser ledde därefter till att båda studierna avblindades, för att låta patienterna i placebo-/dexametasongruppen få kombinationsbehandling med lenalidomid/dexametason.


En analys vid effekten av förlängd uppföljning utfördes med en medianuppföljning på 130,7 veckor. Tabell 1 sammanfattar resultaten av uppföljningseffektanalysen – de poolade studierna MM 009 och MM 010.


I denna poolade analys av förlängd uppföljning var median-TTP 60,1 veckor (95 % konfidensintervall [confidence interval, CI]: 44,3, 73,1) för patienter som behandlades med lenalidomid/dexametason (N = 353) jämfört med 20,1 veckor (95 % CI: 17,7, 20,3) för patienter som behandlades med placebo/dexametason (N = 351). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 48,1 veckor (95 % CI: 36,4, 62,1) för patienter som behandlades med lenalidomid/dexametason jämfört med 20,0 veckor (95 % CI: 16,1, 20,1) för patienter som behandlades med placebo/¬dexametason. Behandlingens medianduration var 44,0 veckor (min: 0,1, max: 254,9) för lenalidomid/dexametason och 23,1 veckor (min: 0,3, max: 238,1) för placebo/dexametason. Frekvensen av fullständigt svar (Complete Response, CR), partiellt svar (Partial Response, PR) och total svarsfrekvens (CR+PR) var fortsatt signifikant högre i lenalidomid-/dexametasonarmen än i dexametason-/¬placeboarmen i båda studierna. Den totala medianöverlevnaden i analysen av den förlängda uppföljningen av de poolade studierna är 164,3 veckor (95 % CI: 145,1, 192,6) hos patienter som behandlades med lenalidomid/dexametason och 136,4 veckor (95 % CI: 113,1, 161,7) hos patienter som behandlades med placebo-/dexametason. Trots det faktum att 170 av de 351 patienter som randomiserades till placebo/¬dexametason fick lenalidomid efter sjukdomsprogression eller efter det att studierna avblindades, visade den poolade analysen av total överlevnad en statistiskt signifikant överlevnadsfördel för lenalidomid/dexametason i förhållande till placebo/dexametason (riskratio = 0,833, 95 % CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).


Tabell 1: Sammanfattning av resultaten av effektanalyser vid slutdatumet för förlängd uppföljning – poolade studier MM-009 och MM 010 (slutdatum 23 juli 2008 respektive 2 mars 2008)

Mätresultat

len/dex (N=353)

placebo/dex (N=351)


Time to Event

  

Riskratio [95 % CI], p värdea

Time To Progression

Median [95 % CI], veckor

60,1 [44,3, 73,1]

20,1

[17,7, 20,31]

0,350 [0,287, 0,426]

p < 0,001

Progression Free Survival

Median [95 % CI], veckor

48,1

[36,4, 62,1]

20,0 [16,1, 20,1]

0,393 [0,326, 0,473]

p < 0,001b

Overall Survival

Median [95 % CI], veckor

1 års Overall Survival-frekvens

164,3 [145,1, 192,6]

82 %

136,4 [113,1, 161,7]

75 %

0,833 [0,687, 1,009]

p < 0,045

Svarsfrekvens



Oddsratio [95 % CI], p-värdeb

Overall Response [n, %]

Complete Response [n, %]

212 (60,1)

58 (16,4)

75 (21,4)

11 (3,1)

5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001

6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001

a: Tvåsidigt log rank test som jämför överlevnadskurvorna mellan behandlingsgrupper.

b: Tvåsidigt chi två-test korrigerat för kontinuitet.


Explorativ studie

En öppen, randomiserad, multicenter, fas 3-studie utfördes på 445 patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom; 222 patienter randomiserades till gruppen lenalidomid/lågdos dexametason och 223 randomiserades till gruppen lenalidomid/standarddos dexametason. Patienter som randomiserats till gruppen lenalidomid/standarddos dexametason fick lenalidomid 25 mg/dag på dag 1 till 21 var 28:e dag plus dexametason 40 mg/dag på dag 1 till 4, 9 till 12 och 17 till 20 var 28:e dag för de fyra första cyklerna. Patienter som randomiserats till gruppen lenalidomid/lågdos dexametason fick lenalidomid 25 mg/dag på dag 1 till 21 var 28:e dag plus lågdos dexametason 40 mg/dag på dag 1, 8, 15 och 22 var 28:e dag. I gruppen lenalidomid/lågdos dexametason hade 20 patienter (9,1 %) minst ett dosavbrott jämfört med 65 patienter (29,3 %) i gruppen lenalidomid/standarddos dexametason.


I en efterhandsanalys observerades lägre mortalitet i gruppen lenalidomid/lågdos dexametason, 6,8 % (15/220), jämfört med gruppen lenalidomid/standarddos dexametason, 19,3 % (43/223), i patientpopulationen med nyligen diagnostiserat multipelt myelom, med en medianuppföljningstid på upp till 72,3 veckor.


Med en längre uppföljning tenderar dock skillnaden i totalöverlevnad att minska till fördel för lågdos dexametason.


Med tanke på att patientpopulationen skiljer sig från den auktoriserade indikationen bör dock dessa resultat tolkas med försiktighet.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Revlimid för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Lenalidomid har en asymmetrisk kolatom och kan därför existera som de optiskt aktiva formerna S(-) och R(+). Lenalidomid produceras som en racemisk blandning. Lenalidomid är generellt mer lösligt i organiska lösningsmedel men uppvisar störst löslighet i 0,1 N HCl-lösning.


Absorption

Lenalidomid absorberas snabbt hos friska, fastande försökspersoner efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer mellan 0,5 och 2 timmar efter doseringen. Hos patienter, liksom hos friska försökspersoner ökar den högsta koncentrationen (Cmax) och ytan under koncentrationstidkurvan (AUC) proportionellt mot dosen. Multipla doser orsakar inte någon påtaglig läkemedelsackumulering. Den relativa exponeringen för S- och R-enantiomerer av lenalidomide är i plasma ca 56 % respektive 44 %.


Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll till friska försökspersoner minskar absorptionens omfattning, vilket leder till en minskning på cirka 20 % av AUC (arean under koncentration-tidkurvan) och en sänkning på 50 % av Cmax i plasma. I de pivotala prövningarna för multipelt myelom, där effekten och säkerheten fastställdes för lenalidomid, administrerades dock läkemedlet oavsett födointag. Alltså kan lenalidomid administreras med eller utan samband med mat.


Distribution

In vitro var (14C)-lenalidomids bindning till plasmaproteiner låg, med en genomsnittlig plasmaproteinbindning på 23 % hos patienter med multipelt myelom och 29 % hos friska försökspersoner.


Lenalidomid förekommer i human sädesvätska (< 0,01 % av dosen) efter administrering av 25 mg/dag och läkemedlet är omöjligt att spåra i sädesvätskan hos friska personer 3 dagar efter utsättning (se avsnitt 4.4).


Metabolism och eliminering

In vitro-studier tyder på att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A.


Majoriteten av lenalidomid utsöndras via njurarna. Hos patienter med normal njurfunktion var andelen som utsöndras via njurarna 90 % av total clearance, med 4 % av lenalidomid utsöndrat i faeces.


Lenalidomid metaboliseras dåligt eftersom 82 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Hydroxy-lenalidomid och N-acetyl-lenalidomid utgör 4,59 % respektive 1,83 % av den utsöndrade dosen. Renal clearance av lenalidomid överskrider den glomerulära filtrationshastigheten och utsöndras därför aktivt åtminstone i en viss omfattning.

Vid doser på 5 till 25 mg/dag är halveringstiden i plasma cirka 3 timmar hos friska försökspersoner och varierar mellan 3 till 5 timmar hos patienter med multipelt myelom.


Farmakokinetiken för lenalidomid studerades hos deltagare med nedsatt njurfunktion på grund av icke maligna tillstånd. I denna studie användes två metoder för att klassificera njurfunktion; kreatininclearance i urin uppmätt över 24 timmar och kreatininclearance beräknad med Cockcroft-Gaults formel. Resultaten tyder på att total läkemedelsclearance minskar proportionellt med nedsättningen av njurfunktionen (< 50 ml/min), vilket leder till en ökning av AUC. AUC ökade med cirka 2,5, 4 och 5 gånger hos deltagare med måttligt nedsatt njurfunktion, gravt nedsatt njurfunktion respektive kronisk njursvikt, jämfört med den kombinerade gruppen med deltagare med normal njurfunktion och deltagare med lätt nedsatt njurfunktion. Lenalidomids halveringstid ökade från ca 3,5 timmar hos patienter med kreatininclearance > 50 ml/min till över 9 timmar hos patienter med nedsatt njurfunktion < 50 ml/min. Nedsatt njurfunktion förändrade emellertid inte den orala absorptionen av lenalidomid. Cmax var likartad hos friska försökspersoner och patienter med nedsatt njurfunktion. Cirka 30 % av läkemedlet i kroppen avlägsnades under en enstaka 4 timmars dialysbehandling. Rekommenderade dosjusteringar hos patienter med nedsatt njurfunktion beskrivs i avsnitt 4.2.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

En studie av embryofetal utveckling har utförts på apor som gavs lenalidomid i doser från 0,5 och upp till 4 mg/kg/dag. Rön från denna studie indikerar att lenalidomid orsakade yttre missbildningar inklusive analatresi och missbildningar av övre och nedre extremiteter (böjda, förkortade, missbildade, malroterade och/eller saknade delar av extremiteterna, oligo- och/eller polydaktyli) hos avkomman till honapor som fick läkemedlet under dräktighet. Även olika viscerala effekter (missfärgning, röda foci vid olika organ, liten färglös knöl ovanför atrioventrikulär klaff, liten gallblåsa, missbildad diafragma) observerades hos enstaka foster.


Lenalidomid har en potential för akut toxicitet; minsta letala doser efter oral administrering var > 2000 mg/kg/dag hos gnagare. Upprepad oral tillförsel av 75, 150 respektive 300 mg/kg/dag till råttor i upp till 26 veckor framkallade en reversibel behandlingsrelaterad ökning av njurbäckenets mineralisering vid alla 3 doser, mest påtagligt hos honor. NOAEL (den dosnivå under vilken inga skadliga effekter har observerats) ansågs ligga under 75 mg/kg/dag och är ca 25 gånger högre än den dagliga exponeringen hos människa på basis av AUC-exponering. Upprepad oral tillförsel av 4 respektive 6 mg/kg/dag till apor i upp till 20 veckor framkallade mortalitet och signifikant toxicitet (påtaglig viktminskning, minskat antal röda och vita blodkroppar och trombocyttal, multipel organblödning, magtarminflammation, lymfoid atrofi och benmärgsatrofi). Upprepad oral tillförsel av 1 respektive 2 mg/kg/dag till apor i upp till 1 år gav reversibla förändringar i benmärgens cellularitet, en liten sänkning av kvoten myeloida/erytroida celler och tymusatrofi. Mild suppression av antalet vita blodkroppar observerades vid 1 mg/kg/dag, vilket ungefär motsvarar samma dos som hos människa baserat på jämförelser av AUC.


In vitro (bakteriell mutation, humana lymfocyter, muslymfocyter, Syrian Hamster Embryo-celltransformation) och in vivo (råttmikronukleus) mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter vare sig på gen- eller kromosomnivå. Det har inte utförts några karcinogenicitetsstudier med lenalidomid.


Utvecklingstoxicitetsstudier utfördes tidigare på kanin. I dessa studier tillfördes kaniner oralt 3, 10 och 20 mg/kg/dag. Avsaknad av lungornas mellanlob observerades dosberoende vid 10 och 20 mg/kg/dag och felplacerade njurar observerades vid 20 mg/kg/dag. Även om dessa avvikelser observerades vid nivåer som var toxiska för modern, skulle de kunna bero på en direkt effekt. Mjukvävnads- och skelettavvikelser hos fostren observerades också vid 10 och 20 mg/kg/dag.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Laktos, vattenfri

Cellulosa, mikrokristallin

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat


Kapselskalet:

Gelatin

Titandioxid (E171)


Tryckfärg:

Shellack

Propylenglykol

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Polyvinylklorid (PVC) / polyklortrifluoreten (PCTFE) /aluminiumfolieblister.


Förpackningsstorlek: 21 kapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Överblivet läkemedel måste återlämnas till apoteket.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/391/004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 14 juni 2007

Förnyat godkännande: 14 juni 2012

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

20 februari 2014

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av