Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

PLETAL


Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Otsuka Pharma Scandinavia

Tablett 50 mg
(vit, rund, platt, präglad med ”OG31” på ena sidan)

Trombocytaggregationshämmande medel

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AC
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
PLETAL tablett 50 mg och 100 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: Januari 2016

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Pletal är avsett för att förbättra maximala och smärtfria gångsträckor för patienter med claudicatio intermittens, vilka inte har någon vilosmärta och saknar tecken på perifer vävnadsnekros (perifer arteriell sjukdom, Fontaine stadium II).

Pletal är avsett för andra linjens användning till patienter för vilka en förändrad livsstil (inklusive rökstopp och [under övervakning] motionsprogram) och andra lämpliga åtgärder inte tillräckligt har kunnat förbättra deras symtom på claudicatio intermittens.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Kraftigt nedsatt njurfunktion: kreatininclearance på ≤ 25 ml/min

  • Måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion

  • Kongestiv hjärtsvikt

  • Graviditet

  • Patienter med en konstaterad benägenhet för blödning (t.ex. aktivt magsår, nyligen inträffad [inom sex månader] hjärnblödning, proliferativ diabetesretinopati, dåligt kontrollerad hypertoni)

  • Patienter med tidigare ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer eller multifokala ektopier i ventrikeln, oavsett adekvat behandling, och patienter med förlängt QTc-intervall

  • Patienter med svår takyarytmi i anamnesen

  • Patienter som samtidigt behandlas med två eller flera ytterligare trombocytaggregationshämmare eller antikoagulanter (t.ex. acetylsalicylsyra, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban eller apixaban)

  • Patienter med instabil angina pectoris, myokardinfarkt inom de senaste sex månaderna eller ett koronart ingrepp under de senaste sex månaderna.

Dosering

Rekommenderad dosering av cilostazol är 100 mg två gånger dagligen. Cilostazol ska tas 30 minuter före frukost och kvällsmål. När cilostazol tas i samband med mat har detta visat sig öka de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) av cilostazol, vilket kan vara associerat med en ökad frekvens av biverkningar.


Cilostazol ska sättas in av läkare med erfarenhet av att behandla claudicatio intermittens (se även avsnitt Varningar och försiktighet).


Läkaren bör bedöma patienten igen efter tre månaders behandling med sikte på att sätta ut cilostazol om en otillräcklig effekt observeras eller om symtomen inte har förbättrats.

Patienter som behandlas med cilostazol bör fortsätta med sina livsstilsförändringar (rökstopp och motion) och farmakologiska åtgärder (t.ex. lipidsänkande och trombocytaggregationshämmande behandling) för att minska risken för kardiovaskulära händelser. Cilostazol är inget substitut för sådana behandlingar. En sänkning av dosen till 50 mg två gånger dagligen rekommenderas för patienter som får läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4, t.ex. vissa makrolider, azolantimykotika och proteashämmare, eller läkemedel som är starka hämmare av CYP2C19, t.ex. omeprazol (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Äldre


Det finns inga särskilda doseringskrav för äldre.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för barn har inte fastställts.


Nedsatt njurfunktion


Det behövs ingen dosjustering för patienter med ett kreatininclearance på > 25 ml/min. Cilostazol är kontraindicerat till patienter med ett kreatininclearance på ≤ 25 ml/min.


Nedsatt leverfunktion


Det behövs ingen dosjustering för patienter med lindrig leversjukdom. Det finns inga uppgifter för patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion. Eftersom cilostazol i hög grad metaboliseras av leverenzymer är det kontraindicerat till patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion.

Varningar och försiktighet

Lämpligheten med behandling med cilostazol bör övervägas noga tillsammans med andra behandlingsalternativ som t.ex. revaskularisering.


Baserat på dess verkningsmekanism kan cilostazol inducera takykardi, palpitation, takyarytmi och/eller hypotoni. Den ökade hjärtfrekvensen som förknippas med cilostazol är cirka fem till sju slag per minut; hos riskpatienter kan detta följaktligen inducera angina pectoris.


Patienter som kan löpa en ökad risk för allvarliga hjärthändelser som en följd av ökad hjärtfrekvens, t.ex. patienter med stabil koronar sjukdom, bör övervakas noga under behandling med cilostazol, medan användningen av cilostazol är kontraindicerad till patienter med instabil angina pectoris, eller myokardinfarkt/koronart ingrepp inom de senaste sex månaderna, eller svåra takyarytmier i anamnesen (se avsnitt Kontraindikationer).


Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av cilostazol till patienter med ektopier i förmak eller kammare och patienter med förmaksflimmer eller förmaksfladder.


Patienter bör uppmanas att rapportera alla episoder med blödning eller benägenhet att lätt få blåmärken under behandlingen. I fall av näthinneblödning ska administreringen av cilostazol stoppas. Se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner för ytterligare information om blödningsrisker.

På grund av cilostazols trombocytaggregationshämmande effekt är det möjligt att en ökad blödningsrisk uppstår i kombination med kirurgi (inklusive mindre invasiva åtgärder som tandutdragning). Om en patient ska genomgå ett planerat ingrepp och den trombocytaggregationshämmande effekten inte är nödvändig, ska cilostazol sättas ut 5 dagar före ingreppet.


Det har kommit sällsynta eller mycket sällsynta rapporter om hematologiska avvikelser inklusive trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi (se avsnitt Biverkningar). De flesta patienter återhämtade sig efter det att cilostazol hade satts ut. Vissa fall av pancytopeni och aplastisk anemi hade dock en dödlig utgång.

Förutom att rapportera blödningsepisoder och benägenhet att lätt få blåmärken ska patienter uppmanas att genast rapportera alla tecken som kan tyda på en tidig utveckling av bloddyskrasi, t.ex. feber och halsont. En fullständig blodkroppsräkning ska göras vid misstanke om infektion eller om det finns några andra kliniska tecken på bloddyskrasi. Cilostazol ska genast sättas ut vid klinisk eller laboratoriemässig evidens för hematologiska avvikelser.


När det gäller patienter som fick starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19 visade det sig att plasmanivåerna av cilostazol ökade. I sådana fall rekommenderas en cilostazoldos på 50 mg två gånger dagligen (se avsnitt Interaktioner för ytterligare information).


Försiktighet måste iakttas när cilostazol administreras samtidigt med andra medel som har potential att sänka blodtrycket på grund av risken för en additiv blodtryckssänkande effekt med en reflextakykardi. Se även avsnitt Biverkningar.


Försiktighet ska iakttas när cilostazol administreras samtidigt med andra medel som hämmar trombocytaggregation. Se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner.

Interaktioner

Hämmare av trombocytaggregation


Cilostazol är en PDE III-hämmare med trombocytaggregationshämmande aktivitet. I en klinisk studie på friska försökspersoner ledde inte en dos på 150 mg cilostazol två gånger dagligen till någon förlängd blödningstid.


Acetylsalicylsyra (ASA)


Kortvarig (≤ 4 dagar) samtidig administrering av ASA och cilostazol tydde på en ökning på 23–25 % av hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation ex vivo jämfört med enbart ASA.


Det fanns inga uppenbara tendenser till en högre frekvens av blödningsbiverkningar hos patienter som tog cilostazol och ASA jämfört med patienter som tog placebo och likvärdiga doser av ASA.


Klopidogrel och andra trombocytaggregationshämmare


Samtidig administrering av cilostazol och klopidogrel hade ingen effekt på trombocyttal, protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Alla friska försökspersoner i studien hade en förlängd blödningstid på enbart klopidogrel och en samtidig administrering med cilostazol ledde inte till någon signifikant extra effekt på blödningstiden. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av cilostazol och ett läkemedel som hämmar trombocytaggregation. Man bör beakta regelbunden övervakning av blödningstiden. Behandling med cilostazol är kontraindicerad till patienter som får två eller flera ytterligare trombocytaggregationshämmare/antikoagulanter (se avsnitt Kontraindikationer).

En högre frekvens av blödning observerades vid samtidig användning av klopidogrel, ASA och cilostazol i CASTLE-prövningen.


Orala antikoagulanter som warfarin


I en klinisk studie med engångsdoser sågs ingen hämning av metabolismen av warfarin eller någon effekt på koagulationsparametrarna (PT, aPTT, blödningstid). Försiktighet rekommenderas emellertid när det gäller patienter som får både cilostazol och en antikoagulant, och det krävs frekvent övervakning för att minska risken för blödning.

Behandling med cilostazol är kontraindicerad till patienter som får två eller flera ytterligare trombocytaggregationshämmare/antikoagulanter (se avsnitt Kontraindikationer).


Cytokrom P-450 (CYP)-enzymhämmare


Cilostazol metaboliseras i hög grad av CYP-enzymer, särskilt CYP3A4 och CYP2C19 och i mindre utsträckning CYP1A2. Dehydro-metaboliten, vilken har 4–7 gånger så stor effekt som cilostazol när det gäller att hämma trombocytaggregation, verkar bildas primärt via CYP3A4. 4`-trans-hydroxy-metaboliten, med en effekt som är en femtedel av den för cilostazol, verkar bildas primärt via CYP2C19. Därför ökar läkemedel som hämmar CYP3A4 (t.ex. vissa makrolider, azolantimykotika, proteashämmare) eller CYP2C19 (som protonpumpshämmare, PPI:er) den totala farmakologiska effekten och skulle kunna ha potentialen att förstärka de oönskade effekterna av cilostazol. För patienter som samtidigt tar starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19 är följaktligen den rekommenderade dosen 50 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).


Administrering av cilostazol med erytromycin (en hämmare av CYP3A4) ledde till en ökning av AUC för cilostazol med 72 %, åtföljt av en ökning med 6 % av AUC för dehydro-metaboliten och en ökning med 119 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten.

Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten för cilostazol med 34 % när det administreras tillsammans med erytromycin. Med utgångspunkt från dessa data är den rekommenderade dosen av cilostazol 50 mg två gånger dagligen om patienten samtidigt får erytromycin eller likartade medel (t.ex. klaritromycin).


Samtidig administrering av ketokonazol (en hämmare av CYP3A4) och cilostazol ledde till en ökning på 117 % av AUC för cilostazol, åtföljt av en sänkning på 15 % av AUC för dehydro-metaboliten och en ökning på 87 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten. Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten för cilostazol med 35 % vid samtidig administrering av ketokonazol. Med utgångspunkt från dessa data är den rekommenderade dosen av cilostazol 50 mg två gånger dagligen om patienten samtidigt får ketokonazol eller likartade medel (t.ex. itrakonazol).


Administrering av cilostazol med diltiazem (en svag hämmare av CYP3A4) ledde till en ökning av AUC för cilostazol med 44 %, åtföljt av en ökning på 4 % av AUC för dehydro-metaboliten och en ökning på 43 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten. Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten för cilostazol med 19 % när det administreras med diltiazem. Med utgångspunkt från dessa data behövs ingen dosjustering.


Administrering av en engångsdos av 100 mg cilostazol med 240 ml grapefruktjuice (en hämmare av intestinal CYP3A4) hade ingen märkbar effekt på farmakokinetiken för cilostazol. Med utgångspunkt från dessa data behövs ingen dosjustering. En kliniskt relevant effekt av cilostazol är fortfarande möjlig vid högre kvantiteter av grapefruktjuice.


Administrering av cilostazol med omeprazol (en hämmare av CYP2C19) ökade AUC för cilostazol med 22 %, åtföljt av en ökning på 68 % av AUC för dehydro-metaboliten och en sänkning på 36 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten. Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten med 47 % vid samtidig administrering av omeprazol. Med utgångspunkt från dessa data är den rekommenderade dosen av cilostazol 50 mg två gånger dagligen när patienten samtidigt får omeprazol.


Cytokrom P-450-enzymsubstrat


Cilostazol har visat sig öka AUC för lovastatin (känsligt substrat för CYP3A4) och dess β-hydroxysyra med 70 %. Försiktighet rekommenderas när cilostazol administreras samtidigt med CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. cisaprid, halofantrin, pimozid, mjöldrygederivat). Försiktighet rekommenderas i fall av samtidig administrering med statiner som metaboliseras av CYP3A4, t.ex. simvastatin, atorvastatin och lovastatin.


Cytokrom P-450-enzyminducerare


Effekten av CYP3A4- och CYP2C19-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin och johannesört) på cilostazols farmakokinetik har inte utvärderats. Den trombocytaggregationshämmande effekten skulle i teorin kunna förändras och bör övervakas noga när cilostazol administreras samtidigt med CYP3A4- och CYP2C19-inducerare.

I kliniska prövningar minskade rökning (vilket inducerar CYP1A2) plasmakoncentrationerna av cilostazol med 18 %.


Övriga potentiella interaktioner


Försiktighet måste iakttas när cilostazol administreras samtidigt med något annat medel som har potentialen att sänka blodtrycket eftersom det finns en risk för att det kan finnas en additiv hypotensiv effekt med en reflextakykardi.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns inga adekvata data från användningen av cilostazol i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Pletal ska inte användas under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Överföringen av cilostazol till modersmjölk har rapporterats i djurstudier. Det är okänt om cilostazol utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella skadliga effekten på det nyfödda barnet som ammas av en behandlad moder, rekommenderas inte användningen av Pletal under amning.

Fertilitet

Cilostazol medförde en reversibel nedsättning av fertiliteten hos mushonor men inte hos andra djurarter (se Prekliniska uppgifter). Den kliniska signifikansen är okänd.


Trafik

Cilostazol kan ge upphov till yrsel och patienter bör förvarnas om att vara försiktiga innan de framför fordon eller använder maskiner.

Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar var huvudvärk (hos > 30 %), diarré och onormal avföring (hos > 15 % vardera). Dessa reaktioner var vanligtvis lindriga till måttliga och lindrades ibland när dosen sänktes.


Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och under perioden efter godkännandet för försäljning ingår i nedanstående tabell.


Frekvenserna motsvarar:

Mycket vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1000)

Mycket sällsynta

(< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Frekvenserna för reaktioner som observerats under perioden efter godkännandet för försäljning betraktas som ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Ekkymos

Mindre vanliga

Anemi

Sällsynta

Förlängd blödningstid, trombocytemi

Ingen känd frekvens

Blödningstendens, trombocytopeni, granulocytopeni, agranulocytos, leukopeni, pancytopeni, aplastisk anemi

Immunsystemet

Mindre vanliga

Allergisk reaktion

Metabolism och nutrition

Vanliga

Ödem (perifert, ansiktet), anorexi

Mindre vanliga

Hyperglykemi, diabetes mellitus

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Oro

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel

Mindre vanliga

Insomni, mardrömmar

Ingen känd frekvens

Pares, hypoestesi

Ögon

Ingen känd frekvens

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Ingen känd frekvens

Tinnitus

Hjärtat

Vanliga

Palpitation, takykardi, angina pectoris, arytmi, ventrikulär extrasystoli

Mindre vanliga

Myokardinfarkt, förmaksflimmer, kongestiv hjärtsvikt, supraventrikulär takykardi, kammartakykardi, synkope

Blodkärl

Mindre vanliga

Ögonblödning, näsblod, gastrointestinal blödning, ospecificerad blödning, ortostatisk hypotoni

Ingen känd frekvens

Vallningar, hypertoni, hypotoni, hjärnblödning, lungblödning, muskelblödning, blödning i andningsvägarna, subkutan blödning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Rinit, faryngit

Mindre vanliga

Dyspné, pneumoni, hosta

Ingen känd frekvens

Interstitiell pneumoni

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, onormal avföring

Vanliga

Illamående och kräkning, dyspepsi, flatulens, buksmärta

Mindre vanliga

Gastrit

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit, onormal leverfunktion, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag, klåda

Ingen känd frekvens

Eksem, huderuptioner, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Myalgi

Njurar och urinvägar

Sällsynta

Njursvikt, nedsatt njurfunktion

Ingen känd frekvens

Hematuri, pollakiuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Bröstsmärta, asteni

Mindre vanliga

Frossa, allmän sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Feber, smärta

Undersökningar

Ingen känd frekvens

Förhöjd nivå av urinsyra, förhöjd nivå av blodkreatinin


En ökning av frekvensen av palpitation och perifera ödem observerades när cilostazol kombinerades med andra kärlvidgare som orsakar reflextakykardi, t.ex. kalciumkanalblockerare av dihydropyridintyp.


Huvudvärk var den enda biverkningen som ledde till att behandlingen avbröts hos ≥ 3 % av patienterna som fick cilostazol. Andra frekventa orsaker till avbrott var palpitation och diarré (båda 1,1 %).


Cilostazol kan i sig självt medföra en ökad risk för blödning och denna risk kan förstärkas av samtidig administrering av andra medel med en sådan potential.


Risken för intraokulär blödning kan vara högre hos patienter med diabetes.


En ökning av frekvensen av diarré och palpitation har setts hos patienter som är över 70 år.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Information om akut överdosering till människa är begränsad. Tecknen och symtomen kan väntas vara svår huvudvärk, diarré, takykardi och eventuellt hjärtarytmier.


Patienter ska observeras och få stödjande behandling. Magsäcken ska tömmas genom inducerad kräkning eller magsköljning, vid behov.

Farmakodynamik

Det har visats från data som framställts i nio placebokontrollerade studier (där 1 634 patienter gavs cilostazol), att cilostazol förbättrar ansträngningsförmågan enligt förändringar i ACD (Absolute Claudication Distance eller maximal gångsträcka) och ICD (Initial Claudication Distance eller smärtfri gångsträcka) vid tester på rullband. Efter 24 veckors behandling med cilostazol 100 mg två gånger dagligen varierade ökningarna av genomsnittlig ACD mellan 60,4–129,1 meter, medan genomsnittliga ICD-ökningar varierade mellan 47,3–93,6 meter.


En metaanalys baserad på viktade medeldifferenser över de nio studierna indikerade att det fanns en signifikant absolut samlad förbättring efter baslinjen på 42 m i maximal gångsträcka (ACD) för cilostazol 100 mg två gånger dagligen jämfört med förbättringen som sågs med placebo. Detta motsvarar en relativ förbättring på 100 % jämfört med placebo. Denna effekt verkade vara lägre hos diabetiker än hos icke-diabetiker.


Djurstudier har visat att cilostazol har kärlvidgande effekter och detta har demonstraterats i små studier på människa där vristblodflödet mättes med pletysmografi med så kallad strain gauge. Cilostazol hämmar dessutom cellproliferationen i glatt muskulatur hos råtta och celler i human glatt muskulatur in vitro, samt hämmar trombocytfrisättningsreaktionen av trombocythärledd tillväxtfaktor och PF-4 i humana trombocyter.


Studier på djur och människor (in vivo och ex vivo) har visat att cilostazol orsakar reversibel hämning av trombocytaggregation. Hämningen är effektiv mot ett flertal aggreganter (inklusive skjuvspänning, arachidonsyra, kollagen, ADP och adrenalin); hos människa varar hämningen i upp till 12 timmar, och när administrering av cilostazol upphörde skedde en återhämtning av aggregation inom 48–96 timmar, utan återkommande hyperaggregabilitet. Effekter på cirkulerande plasmalipider har undersökts på patienter som tar Pletal. Efter 12 veckor, jämfört med placebo, producerade Pletal 100 mg två gånger dagligen en reduktion av triglycerider på 0,33 mmol/l (15 %) och en ökning av HDL-kolesterol på 0,10 mmol/l (10 %).


En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas IV-studie utfördes för att bedöma de långsiktiga effekterna av cilostazol, med fokus på mortalitet och säkerhet. Totalt har 1 439 patienter med claudicatio intermittens och ingen hjärtsvikt behandlats med cilostazol eller placebo i upp till tre år. När det gäller mortalitet var den observerade 36-månaders Kaplan-Meier-händelsefrekvensen för dödsfall på studieläkemedel – mediantid på studieläkemedel 18 månader – 5,6 % (95 % KI på 2,8 till 8,4 %) för cilostazol och 6,8 % (95 % KI på 1,9 till 11,5 %) för placebo. Långsiktig behandling med cilostazol gav inte upphov till någon oro för säkerheten.

Farmakokinetik

Efter flera doser av cilostazol 100 mg två gånger dagligen till patienter med perifer kärlsjukdom uppnås steady state inom 4 dagar.


Cmax för cilostazol och dess primära cirkulerande metaboliter ökar mindre än proportionellt med ökande doser. AUC för cilostazol och dess metaboliter ökar emellertid ungefär proportionellt med dosen.


Den uppenbara elimineringshalveringstiden för cilostazol är 10,5 timmar. Det finns två primära metaboliter, en dehydro-cilostazol och en 4’-trans-hydroxy-cilostazol, av vilka båda har likartade uppenbara halveringstider. Dehydro-metaboliten är en 4–7 gånger så aktiv trombocytaggregationshämmare som moderföreningen och 4’-trans-hydroxy-metaboliten är en femtedel så aktiv. Plasmakoncentrationer (uppmätta med AUC) av dehydro- och 4`-trans-hydroxy-metaboliterna är ~41 % och ~12 % av cilostazolkoncentrationerna.


Cilostazol elimineras främst genom metabolism och påföljande urinutsöndring av metaboliter. De primära isoenzymerna som är involverade i dess metabolism är cytokrom P-450 CYP3A4, i mindre utsträckning CYP2C19, och i ännu mindre utsträckning CYP1A2.


Den primära elimineringsvägen är via urinen (74 %) medan återstoden utsöndras i feces. Ingen mätbar mängd av oförändrat cilostazol utsöndras i urinen, och mindre än 2 % av dosen utsöndras som dehydro-cilostazol-metaboliten. Cirka 30 % av dosen utsöndras i urinen som 4’-trans-hydroxy-metaboliten. Återstoden utsöndras som metaboliter, av vilka ingen överstiger 5 % av det som utsöndras totalt.


Cilostazol är till 95–98 % proteinbundet, främst till albumin. Dehydro-metaboliten och 4’-trans-hydroxy-metaboliten är till 97,4 % respektive 66 % proteinbundna.


Det saknas evidens för att cilostazol inducerar hepatiska mikrosomala enzymer.


Farmakokinetiken för cilostazol och dess metaboliter påverkades inte signifikant av ålder eller kön hos friska försökspersoner i åldern 50–80 år.


Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion var den fria fraktionen av cilostazol 27 % högre och både Cmax och AUC var 29 % respektive 39 % lägre än hos patienter med normal njurfunktion. Cmax och AUC för dehydro-metaboliten var 41 % respektive 47 % lägre hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Cmax och AUC för 4’-trans-hydroxy-cilostazol var 173 % och 209 % högre hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Läkemedlet får inte administreras till patienter med ett kreatininclearance < 25 ml/min (se avsnitt Kontraindikationer).


Det finns inga data för patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion och eftersom cilostazol i stor utsträckning metaboliseras av lever­enzymer, får läkemedlet inte användas till sådana patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Prekliniska uppgifter

Cilostazol och flera av dess metaboliter är fosfodiesteras III-hämmare vilka undertrycker cyklisk AMP-nedbrytning, vilket leder till höjt cAMP i olika vävnader inklusive trombocyter och blodkärl. I likhet med andra positiva inotropa och kärlvidgande medel producerade cilostazol kardiovaskulära lesioner hos hundar. Sådana lesioner sågs inte hos råttor eller apor och betraktas som artspecifika. Undersökning av QTc hos hundar och apor visade ingen förlängning efter administrering av cilostazol eller dess metaboliter.

Mutagenicitetsstudier var negativa avseende bakteriell genmutation, bakteriell DNA-reparation, mammaliecellers genmutation och kromosomavvikelser in vivo i benmärg från mus. I in vitro-tester på ovarieceller från kinesisk hamster producerade cilostazol en svag men signifikant ökning av kromosomavvikelsefrekvensen. Inga ovanliga neoplastiska resultat observerades i tvååriga karcinogenicitetsstudier på råttor vid orala (i kosten) doser upp till 500 mg/kg/dag, och hos möss vid doser upp till 1 000 mg/kg/dag.


Hos råttor som doserades under dräktigheten minskade fostervikterna. Dessutom noterades en ökning av foster med externa, viskerala och skelettala missbildningar vid höga dosnivåer. Vid lägre dosnivåer observerades hämningar av benbildningen. Exponering under sen dräktighet ledde till en ökad frekvens av dödfödslar och lägre vikt hos avkomman. En ökad frekvens av hämmad benbildning i sternum observerades hos kaniner.


Cilostazol hämmade oocytmognaden hos mus in vitro, och medförde en reversibel nedsättning av fertiliteten hos mushonor. Ingen påverkan av fertiliteten har iakttagits hos råttor eller icke-mänskliga primater. Relevansen för människor är okänd.

Innehåll

En tablett innehåller: 50 mg respektive 100 mg cilostazol, majsstärkelse, mikrokristallin cellulosa, karmelloskalcium, hypromellos och magnesiumstearat.

Förpackningsinformation

Tablett 50 mg (vit, rund, platt, präglad med ”OG31” på ena sidan)
98 tablett(er) blister, 827:44, F
Tablett 100 mg (vit, rund, platt, präglad med ”OG30” på ena sidan)
98 tablett(er) blister, 827:44, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av