Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar
Sök apotek med läkemedlet i lager

Lagerstatus

Ergenyl Retard


ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Sanofi

Depottablett 300 mg
(vita, avlånga med skåra, längd 16 mm, bredd 6,45 mm)

Antiepileptikum

Aktiv substans:
ATC-kod: N03AG01
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Ergenyl Retard depottablett 300 mg och 500 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2015-04-23.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand-mal), absenser (petit-mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Partiella (fokala) anfall.


Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras. Fortsatt behandling efter den maniska episoden kan övervägas hos patienter som har svarat på ERGENYL RETARD vid akut mani.

Kontraindikationer

  • Leverinsufficiens (inkluderar patienter med akut eller kronisk hepatit samt patienter med egen eller familjär historia av allvarlig hepatit, särskilt läkemedelsrelaterad).

  • Överkänslighet mot natriumvalproat eller mot något hjälpämne.

  • Porfyri

  • Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Dosen anpassas efter ålder, kroppsvikt och individuell känslighet. Tabletten kan delas men bör ej tuggas eller krossas.


Terapeutisk effekt uppnås vanligen vid plasmanivåer mellan 40-100 mg/l
(300-700 mikromol/l). Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter.


Hos patienter utan annan antiepileptisk behandling, bör dosen helst ökas successivt i intervaller på 2-3 dagar för att nå optimal dosering.


Vid byte från annan terapi, alternativt tillägg till föregående behandling, bör ersättning med ERGENYL RETARD ske gradvis så att den optimala doseringen uppnås samtidigt som annan behandling minskas och avslutas. Vid byte från behandling med konventionella ERGENYL tabletter till ERGENYL RETARD rekommenderas bibehållen dygnsdos.


Tillägg av annat antiepileptiskt medel bör göras gradvis när det är nödvändigt.


Flickor och fertila kvinnor samt gravida kvinnor

Behandling med Ergenyl Retard ska inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Behandlingen ska endast initieras om andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet) och nyttan och risken bör noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen. Ergenyl Retard ska i första hand förskrivas som monoterapi med lägsta effektiva dos och om möjligt som en depotformulering för att undvika hög maximal plasmakoncentration. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser.


Dosering


Initial dos är vanligen 10-15 mg/kg per dag motsvarande 2-5 tabletter (300 mg) eller 1-3 tabletter (500 mg) hos de flesta patienter (60-100 kg). Dosen titreras upp till optimal dos uppdelat på 1-2 dostillfällen.


Till vuxna är denna vanligen mellan 20-30 mg/kg per dag motsvarande 4-10 tabletter (300 mg) eller 2-6 tabletter (500 mg) om patienten väger mellan 60 och 100 kg. Om anfallskontroll inte uppnås med denna dos, kan dosen ökas ytterligare. Patienter måste övervakas noggrant när de får högre dagliga doser än 50 mg/kg.


Till barn är vanlig dos ungefär 30 mg/kg per dag.


Maniska episoder vid bipolär sjukdom:
Vuxna:
Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren.
Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en startdos på 20 mg valproat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil. Depotformuleringar kan ges en eller två gånger dagligen.
Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för den individuella patienten.
Den genomsnittliga dagliga dosen valproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg. Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.
Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska användas.


Barn och ungdomar:
Säkerheten och effekten av ERGENYL RETARD vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte utvärderats hos patienter yngre än 18 år.

Varningar och försiktighet

Undersökningar av leverfunktion skall utföras före behandlingen och periodvis under de första 6 månaderna särskilt hos riskpatienter. Leverskada, även letal, har rapporterats. I de flesta fall inträffade sådan leverskada under de första 6 månaderna av behandlingen. De patienter som löper störst risk är spädbarn och barn under 3 år med allvarliga anfallstillstånd, särskilt de med hjärnskada, utvecklingsstörning och (eller) kongenital metabolisk eller degenerativ sjukdom. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern.
Monoterapi rekommenderas till barn under 3 år, men fördelarna med behandling med ERGENYL RETARD ska vägas mot riskerna för att drabbas av en leverskada eller pankreatit. Samtidig användning av acetylsalicylsyra bör undvikas hos barn under 3 år p g a risken för levertoxicitet (se Interaktioner).


Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas (se avsnitt Biverkningar).


Pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlas med natriumvalproat. I mycket sällsynta fall har svår pankreatit med dödlig utgång rapporterats. Små barn (0-2 år) löper en ökad risk. Risken avtar med stigande ålder. Patienter med svåra anfall eller neurologiska skador som behandlas med flera antiepileptika löper ökad risk att drabbas. Erfarenheten visar att leversvikt vid pankreatit ökar risken för dödlig utgång.


Patienter med akuta buksmärtor ska utredas omedelbart, och i händelse av pankreatit skall läkemedlet utsättas.


Blodundersökningar (blodkroppsräkning, inklusive räkning av trombocyter, blödningstid och koagulationsprov) rekommenderas innan behandlingen påbörjas eller före kirurgi och i händelse av spontana blåmärken eller blödning (se avsnitt Biverkningar).


Hos patienter med njurinsufficiens kan det vara nödvändigt att minska dosen som resultat av ökning av nivåerna av fri valproinsyra i serum.
Immunologiska sjukdomar har undantagsvis noterats under behandling med ERGENYL RETARD vilket bör beaktas vid behandling av patienter med systemisk lupus erytematosus.


Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln skall ammonemi bedömas före behandling p g a risken för hyperammonemi med valproat.


När behandlingen påbörjas bör patienterna informeras om risken för viktökning och nödvändiga åtgärder bör vidtas för att minimera risken (se avsnitt Biverkningar).


Snabb utsättning av ERGENYL RETARD kan medföra risk för ökat antal anfall eller t o m status epilepticus.


Flickor/Fertila kvinnor/Graviditet:


Ergenyl Retard ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras, detta på grund av den höga risken för missbildningar och risken för utvecklingsstörningar hos spädbarn som exponerats för valproat i livmodern. Nyttan och risken ska noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen, vid pubertet och skyndsamt om en fertil kvinna som behandlas med Ergenyl Retard planerar att bli gravid eller om hon blir gravid.


Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och bli informerade om riskerna vid användning av Ergenyl Retard under graviditet (se avsnitt Graviditet).


Förskrivaren måste försäkra sig om att patienten förses med omfattande information om riskerna tillsammans med relevant material såsom en patientinformationsbroschyr, som hjälper henne att förstå riskerna.


Förskrivaren måste särskilt försäkra sig om att patienten förstår:

  • beskaffenheten och omfattningen av riskerna vid exponering under graviditet, särskilt risken för missbildningar och utvecklingsstörningar.

  • Behovet av att använda ett effektivt preventivmedel.

  • Behovet av en regelbunden utvärdering av behandlingen.

  • Behovet av att skyndsamt rådgöra med läkaren om hon funderar på att bli gravid eller om en eventuell graviditet föreligger.

Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling innan konception (se avsnitt Graviditet).


Valpoatbehandlingen ska endast fortsätta efter att en ny bedömning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom.


Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för valproat.


Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.


Samtidig användning av ERGENYL RETARD och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).


Patienter med en underliggande karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör varnas för den ökade risken för rabdomyolys när de tar valproat.


Användning av alkohol rekommenderas inte under behandling med valproat.


Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.


Eftersom valproat huvudsakligen utsöndras via njurarna som ketonkroppar, så kan test av utsöndring av ketonkroppar ge ett falskt positivt resultat hos patienter med diabetes.


Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerad akut leversvikt och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.

POLG-relaterade sjukdomar bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes eller symtom på POLG-relaterad sjukdom, inräknat men inte begränsat till oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus när behandling söks, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-mutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa störningar (se avsnitt Kontraindikationer).

Interaktioner

Följande kombinationer med ERGENYL RETARD kan kräva dosanpassning:
acetylsalicylsyra, cimetidin, etosuximid, felbamat, fenobarbital, fenytoin, fluoxetin, karbamazepin, karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigin, lorazepam, nimodipin och primidon.


Effekten av följande läkemedel kan påverkas av valproat:
Etosuximid: Valproat ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidnivån i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.


Felbamat: Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 20%.


Fenobarbital: Valproat hämmar metabolismen av fenobarbital (som även är metabolit till primidon), vilket leder till att dess plasmanivåer långsamt ökar, såvida ej fenobarbitaldosen justeras nedåt. Interaktionen kan bemästras med upprepade bestämningar av fenobarbital i plasma.


Fenytoin: Valproat minskar bindningen av fenytoin till plasmaalbumin. Härvid sjunker den totala halten fenytoin i plasma, men den fria koncentrationen ändras ej såvida ej metabolismen av fenytoin samtidigt hämmas av valproat. Vid analys av fenytoin i plasma mätes i allmänhet den totala halten, varför denna interaktion har betydelse vid bedömningen av koncentrationsvärdet. Det är en fördel att vid denna kombinationsterapi ha tillgång till bestämningar av fritt fenytoin i plasma. I allmänhet behöver ej doseringen av fenytoin ändras när valproat insättes.


Karbamazepin: Valproinsyra hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma och därmed en ökad risk för toxicitet.


Lamotrigin: Valproinsyra hämmar metabolismen av lamotrigin och förlänger den genomsnittliga halveringstiden nästan tvåfaldigt. Denna interaktion kan leda till ökad lamotrigintoxicitet, särskilt allvarliga hudutslag. Klinisk uppföljning rekommenderas därför och doseringen ska justeras (lamotrigindosen ska sänkas) när det är lämpligt.


Lorazepam: Lorazepams metabolism via glukuronidering är 40% lägre jämfört med kontroller hos patienter behandlade med valproat. En lägre dosering av lorazepam kan vara motiverad hos sådana patienter.


Nimodipin: Patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin får 50% högre plasmakoncentration av nimodipin jämfört med patienter som behandlas med nimodipin enbart. Nimodipindosen ska därför minskas om hypotension skulle uppstå


Primidon: Valproat kan öka plasmanivåerna av primidons aktiva metabolit fenobarbital, se ovan.


Zidovudin: Valproinsyra hämmar glukoronideringen av zidovudin in vitro. I en fallrapport ökade plasmakoncentrationen av zidovudin 3-faldigt efter insättning av valproinsyra.


Samtidig behandling med pivalinsyrehaltiga läkemedel som pivampicillin och pivmecillinam bör undvikas.


ERGENYL RETARD kan potentiera effekten av läkemedel som påverkar blodkoagulationen, t ex warfarin och salicylater.


ERGENYL RETARD kan även förstärka effekten av psykotropa läkemedel som neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Dosen kan i vissa fall behöva justeras.


ERGENYL RETARD påverkar inte serumkoncentrationen av litium.


Effekten av valproat kan påverkas av följande läkemedel:
Acetylsalicylsyra: Tre kasuistiker på barn talar för att acetylsalicylsyra (12-20 mg/kg var 4:e timme) kan öka den fria farmakologiska aktiva koncentrationen av valproinsyra i plasma.


Antiepileptika med enzyminducerande effekt (bl a fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) sänker serumkoncentrationen av valproinsyra. Vid kombinationsterapi bör doseringen justeras i enlighet med kliniskt svar och blodnivå.
När antiepileptika med enzyminducerande effekt utsättes efter kombinationsbehandling med valproat, kan plasmakoncentrationen av valproinsyra stiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör.


Cimetidin: Cimetidin ökar plasmakoncentrationen av valproinsyra genom att hämma dess metabolism. Visat för engångsdoser. Kombinationen bör undvikas såvida ej kontroll av valproatkoncentrationen i plasma kan genomföras.


Erytromycin: En fallrapport tyder på att erytromycin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av valproinsyra, möjligen p g a hämmad metabolism.


Felbamat: Kombinationen av valproat och felbamat leder till en dosberoende sänkning av clearance för valproinsyra med upp till 55% och ökar därmed plasmakoncentrationen för valproinsyra. Valproatdoseringen bör följas.


Fluoxetin: Fluoxetin kan hämma metabolismen av valproat och ge upphov till förhöjda plasmakoncentrationer.


Karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100% minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Meflokin: Ett fåtal fallrapporter talar för att meflokin skulle kunna förorsaka epilepsianfall och kramper vid samtidig valproatanvändning. Därför kan meflokin vara olämpligt att ge till epilepsipatienter.


Rifampicin: Rifampicin kan minska plasmakoncentrationen av valproinsyra och resultera i minskad terapeutisk effekt. Det kan därför vara nödvändigt att justera valproatdosen när det ges samtidig med rifampicin.


Övriga interaktioner:
Topiramat: Samtidig behandling med valproat och topiramat har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.


Quetiapin: Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.


ERGENYL RETARD kan förstärka den sedativa effekten av alkohol.


Det finns få studier av valproats effekt på hormonella antikonceptionsmedels farmakokinetik, men effekten av hormonella antikonceptionsmedel förväntas ej försämras av valproat, eftersom valproat inte har någon känd signifikant enzyminducerande potential.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Ergenyl Retard ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen. Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling före konception.


Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Både monoterapi och polyterapi med valproat förknippas med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data tyder på att antiepileptisk polyterapi inklusive valproat associeras med en större risk för medfödda missbildningar än valproat som monoterapi.


Medfödda missbildningar

Data från en metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) har visat att 10,73% av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, lider av medfödda missbildningar (95% konfidensintervall, KI: 8,16 -13,29). Detta är en större risk för allvarliga missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2-3%. Risken är dosberoende men tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas.


Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste formerna av missbildningar inkluderar neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar och urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och multipla missbildningar av flera olika organ.


Utvecklingsstörningar

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna tycks vara dosberoende men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.


Studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, visar att upp till 30-40% är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå senare, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.


Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7-10 enheter lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer (confounding factors) inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av maternell IQ.


Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.


Tillgängliga data visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka 3 gånger högre) och autism (cirka 5 gånger högre) jämfört med den allmänna studiepopulationen.


Begränsade data tyder på att barn som exponerats för valproat i livmodern kan vara mer benägna att utveckla ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).


Flickor och fertila kvinnor (se ovan och avsnitt Varningar och försiktighet)


Om en kvinna önskar planera en graviditet


  • Under graviditet kan maternella tonisk-kloniska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

  • Hos kvinnor som planerar att bli gravida eller som är gravida, ska valproatbehandlingen omprövas

  • Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling före konception.


Valproatbehandlingen ska inte avslutas utan att en omprövning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom. Om valproatbehandling fortsätter under graviditeten baserat på en noggrann utvärdering av riskerna och nyttan, rekommenderas det att:


  • Använd lägsta effektiva dos och dela upp den dagliga dosen av valproat i flera mindre doser att intas under dagen. Användning av depotformuleringar kan vara att föredra framför andra beredningsformer för att undvika höga maximala plasmakoncentrationer.

  • Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter gemensamma för alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

  • Att inrätta specialiserad prenatal övervakning för att upptäcka eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar.


Risker för nyfödda


  • Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporerats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.

  • Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.

  • Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.

  • Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.


Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1% och 10% av moderns serumnivåer. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt Biverkningar).


Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Ergenyl Retard med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt Biverkningar). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt Biverkningar). Fallrapporter tyder på att den nedsatta fertiliteten är reversibel efter avslutad behandling.

Trafik

Vid behandling med ERGENYL RETARD kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

Biverkningar

Trombocytopeni (<150 000/mm3) är oftast övergående. Flera fall av letalt förlöpande leverpåverkan med nekros har rapporterats hos framför allt barn. Dessa har oftast fått natriumvalproat i hög dos och stått på kombinationsbehandling, men leverinsufficiens har också inträffat vid behandling med enbart natriumvalproat.


Lista med biverkningar i tabellform
Nedanstående biverkningar presenteras efter organsystem och fallande frekvens (mycket vanlig: ≥1/10; vanlig: ≥1/100, <1/10; mindre vanlig: ≥1/1000, <1/100; sällsynt ≥1/10 000, <1/1 000).


Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

   

myelodysplastiskt syndrom

Blodet och lymfsystemet

 

anemi, trombocytopeni, nedsatt trombocytadhesivitet, förlängd blödningstid

pancytopeni, leukopeni

eosinofili, benmärgsdepression inkluderande erytrocytaplasi (pure red cell aplasia),

agranulocytos, makrocytär anemi, makrocytos

Endokrina systemet

  

SIADH (Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH),

hyper­androgenism (hirsutism, virilism, acne, håravfall enligt manligt mönster och/eller ökning av androgener)

hypotyreos

Metabolism och nutrition

 

hyponatremi

 

hyperammonemi**

Psykiska störningar

 

förvirrings­tillstånd, halluci­nationer, aggressivitet, agitation, uppmärksamhets-störning

insomningssvårigheter

psykos, beteendeavvikelser, psykomotorisk hyperaktivitet, inlärningssvårigheter

Centrala och perifera nervsystemet

tremor

extrapyramidala symtom, stupor*, somnolens, kramper*, försämrat minne, huvudvärk, nystagmus

ataxi, koma*, encefalopati*, letargi*, reversibel parkinsonism, parestesier

reversibel demens associerad med reversibel hjärnatrofi, kognitiv störning

Öron och balansorgan

 

dövhet

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

pleurautgjutning

 

Blodkärl

 

blödningar

vaskulit

 

Magtarmkanalen

illamående

smärtor i övre magtrakten, kräkningar, diarré, tandkötts­problem (huvud­sakligen gingival hyperplasi), stomatit

pankreatit (ibland letal)

obstipation

Lever och gallvägar

 

leverskada, förändringar i levervärden såsom förhöjda transaminas- och fosfatasvärden.

svår leverpåverkan (ibland med letal levernekros) hos barn under 3 års ålder, vilka stått på kombinationsbehandling

svår leverpåverkan hos barn över 3 år

Hud och subkutan vävnad

 

överkänslighets-reaktioner, övergående och/eller dosberoende håravfall

hårproblem (som onormal hårstruktur, ändrad hårfärg, onormal hårväxt),

angioödem, hudutslag

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

  

sänkt bentäthet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtids-behandling med Ergenyl Retard. (Mekanismen, genom vilken Ergenyl Retard påverkar skelett-metabolismen, har inte identifierats.)

systemisk lupus erythematosus (SLE), rabdomyolys

Njurar och urinvägar

  

ökad miktions­frekvens, njursvikt

enures, tubululär interstitiell nefrit, reversibelt Fanconis syndrom

Reproduktions-organ och bröstkörtel

 

dysmenorré

amenorré

manlig infertilitet, polycystiska ovarier

Allmänna symtom

 

ökad aptit, anorexi och viktförlust

hypotermi, trötthet, perifert ödem

 

Undersökningar

 

viktökning***

 

minskning av koagulationsfaktorer (minst en), onormala koagulationstester (såsom förlängd protrombintid, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd trombintid, förhöjt INR-värde), biotinbrist/ biotinidas­brist

*) Stupor och letargi, som ibland leder till övergående koma/encefalopati har rapporterats. Dessa fall var isolerade eller kunde sättas i samband med en ökad förekomst av kramper under medicineringen, men avtog när behandlingen upphörde eller dosen minskades. Fallen inträffade vanligen vid kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av valproatdosen.


**) Isolerad och måttlig hyperammonemi utan ändringar i leverfunktionsprover kan förekomma, men bör inte leda till att behandlingen avbryts. Hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I sådana fall bör ytterligare undersökningar övervägas.


***) Viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom och bör övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.


Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas. Frekvensen för leverinsufficiens vid kombinationsbehandling hos barn under 3 år är 1/800 och 1/7000 i åldern 3-11 år. Hos barn mellan 3 och 11 år är den totala frekvensen 1/17000. Leverinsufficiens hos äldre barn i monoterapi är mycket sällsynt. Antalet fall med letal leverpåverkan har under senare år minskat markant. Test som mäter proteinsyntesen (t.ex. protrombintiden) är de bästa tidiga indikatorerna för möjlig allvarlig leverpåverkan.


Trötthet är vanligt förekommande vid kombination med andra antiepileptika och uppkommer ofta till följd av en interaktion.


Medfödda missbildningar och utvecklingsstörning (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Graviditet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Tecken på akut massiv överdos är vanligen koma, med muskulär hypotoni, svaga reflexer, mios, försämrade andningsfunktioner, metabolisk acidos, hypotoni och cirkulatorisk kollaps/chock. Utgången är oftast gynnsam, men dödsfall har inträffat.
Symtomen kan emellertid vara varierande och anfall har rapporterats vid mycket höga plasmanivåer. Fall av intrakraniell hypertension i samband med hjärnödem har rapporterats. Natriuminnehållet i läkemedlet kan orsaka hypernatremi vid överdosering.
Symtomatisk behandling vid överdos: ventrikelsköljning, vilken är meningsfull upp till 10 till 12 timmar efter intag, osmotisk diures, övervakning av hjärta och andning. Vid massiv överdos kan hemodialys eller hemoperfusion utföras. Naloxon kan prövas (ofta krävs högre dos än för opiater). Vid kramper: diazepam.

Se överdoseringskapitlet, Överdoseringskapitlet i FASS, på Fass.se.

Farmakodynamik

Antiepileptiskt bredspektrummedel.
Valproat utövar huvudsakligen sina effekter på centrala nervsystemet.
Farmakologiska djurstudier har visat att ERGENYL RETARD har egenskaper som motverkar anfall i olika modeller av experimentell epilepsi (generaliserade och partiella anfall).
Hos människor har ERGENYL RETARD också visat antiepileptisk aktivitet vid olika typer av epilepsi.
Dess huvudsakliga verkningsmekanism synes vara relaterad till en förstärkning av den GABA-minerga aktiviteten.

Farmakokinetik

Natriumvalproat absorberas snabbt och maximal plasmakoncentration nås inom 1-4 timmar för att därefter ligga stabilt under 4-14 timmar. Vid peroral administrering absorberas 85-100 % av given dos. Halveringstiden är hos de flesta patienter 8-20 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre. Nedsatt njurfunktion förlänger halveringstiden. Halveringstiden i plasma för barn under 2 månader kan vara förlängd ända upp till 60 timmar, men för äldre barn är den densamma som för vuxna. Sambanden mellan given dos och effekt respektive plasmakoncentration och effekt är ofullständigt utredda. Jämviktskoncentration uppnås i regel efter 3-5 dagars behandling. Koncentrationen i likvor uppgår till cirka 10 % av plasmakoncentrationen. Natriumvalproat är proteinbundet till cirka 90 %. Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin (se avsnitt Interaktioner).
Tillfredställande effekt uppnås oftast inom koncentrationsområdet 300-700 mikromol/l, men hänsyn måste tas till patientens totala kliniska situation. (Se avsnitt Dosering). Natriumvalproat metaboliseras i hög grad och utsöndras i urinen som konjugerade metaboliter.


ERGENYL RETARD depottablett
ERGENYL RETARD har lägre Cmax och mindre fluktuationer i plasmakoncentration över dygnet jämfört med enterotablett. Maximal plasmakoncentration nås inom ca. 7 timmar med en halveringstid på mellan 13 och 16 timmar.

Prekliniska uppgifter

Toxicitet vid upprepad dosering
Vid toxicitetstester med upprepad dosering fann man testikulär atrofi, lung- och prostataförändringar vid doser på 250 mg/kg och högre hos råttor samt vid 90 mg/kg och högre hos hundar.


Mutagenicitet och karcinogenicitet
Tester med avseende på genotoxicitet var negativa.
Cancerstudier har utförts på råtta och mus. Hos hanråttor ökade frekvensen av subkutan firbrosarkom vid mycket höga doser.


Reproduktionstoxicitet
Teratogena effekter har påvisats hos mus, råtta och kanin. De vanligaste missbildningarna inkluderade ryggkotor, revben och njurar. Hos mus noterades också exencefali och gomspalt.


HIV-replikation
Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

Innehåll

1 depottablett: 199,8 mg respektive 333 mg natriumvalproat och 87 mg respektive 145 mg valproinsyra motsvarande 300 mg respektive 500 mg natriumvalproat, etylcellulosa, hypromellos, vattenhaltig kolloidal kiseldioxid, sackarinnatrium, polyakrylat, makrogol, talk, titandioxid.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Valproinsyra

Miljörisk: Användning av valproinsyra har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Valproinsyra bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Valproinsyra har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC ratio

PEC/PNEC

PEC/PNEC= 1,33 / 160 = 0.008


PEC calculation

The PEC (μg/l) was calculated using the formula specified in the Fass database guidance and with the following data: A (total actual API sales in Sweden) = 8 728.42 kg/yr based on 2011 sales data (source: Läkemedelsstatisk AB). For all other factors in the equation, R (removal rate in percent), P (number of inhabitants in Sweden), V (volume of wastewater per capita and day in liters) and D (factor for dilution of waste water by surface water flow), the values (actual or default) specified in the guidance were used.


PEC= 1,33 μg/l. The calculation did not consider the extent of human metabolism.


PNEC calculation

The PNEC (μg/l) was calculated using results from the most sensitive endpoint (mechanism of teratogenic effect) and an assessment factor of 10, to add a safety margin to the endpoint.


PNEC = 160 μg/l.


Ecotoxicity


Ecotoxicity data refere to sodium valproate.


Green algae, Pseudokircheriella subcapitata

EC50 72 h (biomass): > 100 000 μg/l

Protocol: OECD201

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAA)

EC50 72 h (growth inhibition): > 100 000 μg/l

Protocol: OECD201

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAA)


Water flea, Daphnia magna

EC50 48 h: > 100 000 μg/l

Protocol: OECD 202

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAD)


Microorganisms

Adverse effect on activated sludge microorganisms

EC50: > 1 000 000 μg/l

Protocol: OECD209

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAS)


Because of the embryotoxic and teratogenic properties of valproate, the NOEC was determined for different in vitro embryotoxicity models (whole embryo culture, micromass

cell culture and fresh water polype hydra) and the in vivo test on fish embryonic

development. As the molecular mechanism of toxicity involves the PPARδ activation, it was

also considered relevant to evaluate the effect of valproate on the activity of this receptor.

Toxic or active concentrations in these various models, as well as the NOEC, are presented in the table below:




Models1

Toxic/active concentration (mg/l)

NOEC2 (mg/l)

References

Whole embryo culture

12 to 166

< 12

Andrews J.E. et al., 1995

Micromass culture

IC50 = 400

50

Nogues P., 1989

Hydra

IC50 =500 to 1000

100

Michel A.M. 1990 ; Berking S. 1991

Early development of zebrafish

16 to 1660

5

Hermann K., 1993

PPARδ activation

16 to 166

1.66

Lampen A. et al, 1999 ; Werling U. et al, 2003

    

1 Based on experimental investigations into the mechanism of action

2 NOECs values were determined using literature data and estimated from the maximal concentration for which no adverse effect was observed.


These results show that embryotoxicity models are much more sensitive than models of acute toxicity commonly used on algae or daphniae and probably fish. The embryonic development of fish and the PPARδ activity lead to much lower NOECs of 5 and 1.66 mg/l, respectively.

Sodium valproate showed a NOEC exceeding 100 mg/l in algae and daphniae and had no effect on activated sludge at 1000 mg/l.


The different models of embryotoxicity used to investigate mechanisms of action, therefore, were more sensitive than acute tests, giving a NOEC 100 times lower at 1 mg/L. Although chronic standard ecotoxicity tests were not performed, this estimate of the NOEC appears acceptable because of the low acute ecotoxicity observed and the higher sensitivity of mechanistic tests. An assessment factor (AF) of 10 was used in the calculation of predicted no effect concentration (PNEC = 0.16 mg/L).

Despite the absence of chronic tests, an AF of 10 is considered conservative given the number of species tested and use of tests based on the mechanism of action that more sensitive than standard acute ecotoxicity tests.


Environmental fate


Biodegradation

Sodium valproate is slowly degraded in the environment as indicated by a 48% biodegradation in 28 days (OECD301B) - Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-ECS)


Abiotic degradation:

No data available


Adsorption to sewage sludge

No data available


Bioaccumulation

Valproic acid has no significant bioaccumulation potential, as indicated by log Kow at 2.75 (ChemID plus).


Metabolism and excretion


Extent of metabolism: This compound is extensively metabolized trough various metabolic pathways including conjugation with glucuronic acids and oxidative mechanisms. Only a small fraction of unchanged drug (1 to 4%) is excreted in urine.


CMR

Animal studies do not indicate a carcinogenic or genotoxic potential. However, the compound was teratogenic at high plasma concentrations and is related to a peak effect.


Literature references

Andrews J.E., Ebron-McCoy M., Bojic U., Nau H and Kavlock R.J., 1995, Validation of an in vitro teratology system using chiral substances: Stereoselective teratogenicity of 4-yn-valproic acid in cultured mouse embryos. Toxicology and applied pharmacology, 132, p310-316


Berking S., 1991, Effects of the anticonvulsant drug valproic acid and related substances on developmental process in hydroids. Toxicology in vitro, 5, p 109-117


Hermann K., 1993, Effects of the anticonvulsant drug valproic acid and related substances on the early development of the zebrafish (Brachydanio Rerio). Toxicology in vitro, 7, p 41-54


Lampen A., Siehler S., Ellerbeck U., Göttlicher M. and Nau H., 1999, New molecular bioassays for he estimation of the teratogenic potency of valproic acid derivatives in vitro: activation of the peroxisomal proliferators-activated receptor (PPARδ). Toxicology and applied pharmacology, 160, 238-249


Michel A.M., 1990, L’hydre d’eau douce développement expérimental d’un modèle utilisé en tératologie in vitro. Thèse de doctorat en pharmacie. Université de Montpellier


Nogues P., 1989, Teratologie in vitro: Aspects techniques et expérimentaux de la culture cellulaire en micromasse. Thèse de doctorat en pharmacie. Université de Montpellier.


Werling U., Siehler S., Liftin M., Nau H. and Göttlicher M., 2001, Induction of differentiation in F9 cells and activation of peroxisome proliferator-activated receptor δ by valproic acid and its teratogenic derivatives, Molecular Pharmacology, 59(5):1269-1276


Hantering, hållbarhet och förvaring

Förvaras i originalförpackningen (fuktkänsliga).
Depottabletterna kan dosdispenseras på apotek. Hållbarheten är då 3 månader.

Förpackningsinformation

Depottablett 300 mg (vita, avlånga med skåra, längd 16 mm, bredd 6,45 mm)
2 x 49 x 1 styck blister (fri prissättning), EF
2 x 50 styck burk, 160:50, F
Depottablett 500 mg (vita, avlånga med skåra, längd 17 mm, bredd 9 mm)
2 x 49 x 1 styck blister (fri prissättning), EF
2 x 50 styck burk, 222:-, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av