Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar
Sök apotek med läkemedlet i lager

Lagerstatus

Ergenyl Retard


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Sanofi

Depottablett 300 mg
(vita, avlånga med skåra, längd 16 mm, bredd 6,45 mm)

Antiepileptikum

Aktiv substans:
ATC-kod: N03AG01
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Ergenyl Retard depottablett 300 mg och 500 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2014-07-17.

Indikationer

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand-mal), absenser (petit-mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Partiella (fokala) anfall.


Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras. Fortsatt behandling efter den maniska episoden kan övervägas hos patienter som har svarat på ERGENYL RETARD vid akut mani.

Kontraindikationer

  • Leverinsufficiens (inkluderar patienter med akut eller kronisk hepatit samt patienter med egen eller familjär historia av allvarlig hepatit, särskilt läkemedelsrelaterad).

  • Överkänslighet mot natriumvalproat eller mot något hjälpämne.

  • Porfyri

Dosering

Dosen anpassas efter ålder, kroppsvikt och individuell känslighet. Tabletten kan delas men bör ej tuggas eller krossas.


Terapeutisk effekt uppnås vanligen vid plasmanivåer mellan 40-100 mg/l
(300-700 mikromol/l). Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter.


Hos patienter utan annan antiepileptisk behandling, bör dosen helst ökas successivt i intervaller på 2-3 dagar för att nå optimal dosering.


Vid byte från annan terapi, alternativt tillägg till föregående behandling, bör ersättning med ERGENYL RETARD ske gradvis så att den optimala doseringen uppnås samtidigt som annan behandling minskas och avslutas. Vid byte från behandling med konventionella ERGENYL tabletter till ERGENYL RETARD rekommenderas bibehållen dygnsdos.


Tillägg av annat antiepileptiskt medel bör göras gradvis när det är nödvändigt.


Dosering


Initial dos är vanligen 10-15 mg/kg per dag motsvarande 2-5 tabletter (300 mg) eller 1-3 tabletter (500 mg) hos de flesta patienter (60-100 kg). Dosen titreras upp till optimal dos uppdelat på 1-2 dostillfällen.


Till vuxna är denna vanligen mellan 20-30 mg/kg per dag motsvarande 4-10 tabletter (300 mg) eller 2-6 tabletter (500 mg) om patienten väger mellan 60 och 100 kg. Om anfallskontroll inte uppnås med denna dos, kan dosen ökas ytterligare. Patienter måste övervakas noggrant när de får högre dagliga doser än 50 mg/kg.


Till barn är vanlig dos ungefär 30 mg/kg per dag.


Maniska episoder vid bipolär sjukdom:
Vuxna:
Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren.
Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en startdos på 20 mg valproat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil. Depotformuleringar kan ges en eller två gånger dagligen.
Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för den individuella patienten.
Den genomsnittliga dagliga dosen valproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg. Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.
Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska användas.


Barn och ungdomar:
Säkerheten och effekten av ERGENYL RETARD vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte utvärderats hos patienter yngre än 18 år.

Varningar och försiktighet

Undersökningar av leverfunktion skall utföras före behandlingen och periodvis under de första 6 månaderna särskilt hos riskpatienter. Leverskada, även letal, har rapporterats. I de flesta fall inträffade sådan leverskada under de första 6 månaderna av behandlingen. De patienter som löper störst risk är spädbarn och barn under 3 år med allvarliga anfallstillstånd, särskilt de med hjärnskada, utvecklingsstörning och (eller) kongenital metabolisk eller degenerativ sjukdom. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern.
Monoterapi rekommenderas till barn under 3 år, men fördelarna med behandling med ERGENYL RETARD ska vägas mot riskerna för att drabbas av en leverskada eller pankreatit. Samtidig användning av acetylsalicylsyra bör undvikas hos barn under 3 år p g a risken för levertoxicitet (se Interaktioner).


Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas (se avsnitt Biverkningar).


Pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlas med natriumvalproat. I mycket sällsynta fall har svår pankreatit med dödlig utgång rapporterats. Små barn (0-2 år) löper en ökad risk. Risken avtar med stigande ålder. Patienter med svåra anfall eller neurologiska skador som behandlas med flera antiepileptika löper ökad risk att drabbas. Erfarenheten visar att leversvikt vid pankreatit ökar risken för dödlig utgång.


Patienter med akuta buksmärtor ska utredas omedelbart, och i händelse av pankreatit skall läkemedlet utsättas.


Blodundersökningar (blodkroppsräkning, inklusive räkning av trombocyter, blödningstid och koagulationsprov) rekommenderas innan behandlingen påbörjas eller före kirurgi och i händelse av spontana blåmärken eller blödning (se avsnitt Biverkningar).


Hos patienter med njurinsufficiens kan det vara nödvändigt att minska dosen som resultat av ökning av nivåerna av fri valproinsyra i serum.
Immunologiska sjukdomar har undantagsvis noterats under behandling med ERGENYL RETARD vilket bör beaktas vid behandling av patienter med systemisk lupus erytematosus.


Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln skall ammonemi bedömas före behandling p g a risken för hyperammonemi med valproat.


När behandlingen påbörjas bör patienterna informeras om risken för viktökning och nödvändiga åtgärder bör vidtas för att minimera risken (se avsnitt Biverkningar).


Snabb utsättning av ERGENYL RETARD kan medföra risk för ökat antal anfall eller t o m status epilepticus.


ERGENYL RETARD ska inte användas under graviditet eller av kvinnor i fertil ålder om det inte är absolut nödvändigt (dvs. i situationer när andra behandlingar är ineffektiva eller inte tolereras). Detta måste bedömas innan läkemedlet förskrivs för allra första gången eller när en kvinna som redan behandlas med läkemedlet planerar en graviditet.
Fertila kvinnor skall använda en effektiv preventivmetod under behandlingen (se avsnitt Graviditet och amning).


Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för valproat.


Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.


Samtidig användning av ERGENYL RETARD och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).


Patienter med en underliggande karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör varnas för den ökade risken för rabdomyolys när de tar valproat.


Användning av alkohol rekommenderas inte under behandling med valproat.


Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.


Eftersom valproat huvudsakligen utsöndras via njurarna som ketonkroppar, så kan test av utsöndring av ketonkroppar ge ett falskt positivt resultat hos patienter med diabetes.

Interaktioner

Följande kombinationer med ERGENYL RETARD kan kräva dosanpassning:
acetylsalicylsyra, cimetidin, etosuximid, felbamat, fenobarbital, fenytoin, fluoxetin, karbamazepin, karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigin, lorazepam, nimodipin och primidon.


Effekten av följande läkemedel kan påverkas av valproat:
Etosuximid: Valproat ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidnivån i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.


Felbamat: Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 20%.


Fenobarbital: Valproat hämmar metabolismen av fenobarbital (som även är metabolit till primidon), vilket leder till att dess plasmanivåer långsamt ökar, såvida ej fenobarbitaldosen justeras nedåt. Interaktionen kan bemästras med upprepade bestämningar av fenobarbital i plasma.


Fenytoin: Valproat minskar bindningen av fenytoin till plasmaalbumin. Härvid sjunker den totala halten fenytoin i plasma, men den fria koncentrationen ändras ej såvida ej metabolismen av fenytoin samtidigt hämmas av valproat. Vid analys av fenytoin i plasma mätes i allmänhet den totala halten, varför denna interaktion har betydelse vid bedömningen av koncentrationsvärdet. Det är en fördel att vid denna kombinationsterapi ha tillgång till bestämningar av fritt fenytoin i plasma. I allmänhet behöver ej doseringen av fenytoin ändras när valproat insättes.


Karbamazepin: Valproinsyra hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma och därmed en ökad risk för toxicitet.


Lamotrigin: Valproinsyra hämmar metabolismen av lamotrigin och förlänger den genomsnittliga halveringstiden nästan tvåfaldigt. Denna interaktion kan leda till ökad lamotrigintoxicitet, särskilt allvarliga hudutslag. Klinisk uppföljning rekommenderas därför och doseringen ska justeras (lamotrigindosen ska sänkas) när det är lämpligt.


Lorazepam: Lorazepams metabolism via glukuronidering är 40% lägre jämfört med kontroller hos patienter behandlade med valproat. En lägre dosering av lorazepam kan vara motiverad hos sådana patienter.


Nimodipin: Patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin får 50% högre plasmakoncentration av nimodipin jämfört med patienter som behandlas med nimodipin enbart. Nimodipindosen ska därför minskas om hypotension skulle uppstå


Primidon: Valproat kan öka plasmanivåerna av primidons aktiva metabolit fenobarbital, se ovan.


Zidovudin: Valproinsyra hämmar glukoronideringen av zidovudin in vitro. I en fallrapport ökade plasmakoncentrationen av zidovudin 3-faldigt efter insättning av valproinsyra.


Samtidig behandling med pivalinsyrehaltiga läkemedel som pivampicillin och pivmecillinam bör undvikas.


ERGENYL RETARD kan potentiera effekten av läkemedel som påverkar blodkoagulationen, t ex warfarin och salicylater.


ERGENYL RETARD kan även förstärka effekten av psykotropa läkemedel som neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Dosen kan i vissa fall behöva justeras.


ERGENYL RETARD påverkar inte serumkoncentrationen av litium.


Effekten av valproat kan påverkas av följande läkemedel:
Acetylsalicylsyra: Tre kasuistiker på barn talar för att acetylsalicylsyra (12-20 mg/kg var 4:e timme) kan öka den fria farmakologiska aktiva koncentrationen av valproinsyra i plasma.


Antiepileptika med enzyminducerande effekt (bl a fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) sänker serumkoncentrationen av valproinsyra. Vid kombinationsterapi bör doseringen justeras i enlighet med kliniskt svar och blodnivå.
När antiepileptika med enzyminducerande effekt utsättes efter kombinationsbehandling med valproat, kan plasmakoncentrationen av valproinsyra stiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör.


Cimetidin: Cimetidin ökar plasmakoncentrationen av valproinsyra genom att hämma dess metabolism. Visat för engångsdoser. Kombinationen bör undvikas såvida ej kontroll av valproatkoncentrationen i plasma kan genomföras.


Erytromycin: En fallrapport tyder på att erytromycin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av valproinsyra, möjligen p g a hämmad metabolism.


Felbamat: Kombinationen av valproat och felbamat leder till en dosberoende sänkning av clearance för valproinsyra med upp till 55% och ökar därmed plasmakoncentrationen för valproinsyra. Valproatdoseringen bör följas.


Fluoxetin: Fluoxetin kan hämma metabolismen av valproat och ge upphov till förhöjda plasmakoncentrationer.


Karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100% minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Meflokin: Ett fåtal fallrapporter talar för att meflokin skulle kunna förorsaka epilepsianfall och kramper vid samtidig valproatanvändning. Därför kan meflokin vara olämpligt att ge till epilepsipatienter.


Rifampicin: Rifampicin kan minska plasmakoncentrationen av valproinsyra och resultera i minskad terapeutisk effekt. Det kan därför vara nödvändigt att justera valproatdosen när det ges samtidig med rifampicin.


Övriga interaktioner:
Topiramat: Samtidig behandling med valproat och topiramat har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.


Quetiapin: Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.


ERGENYL RETARD kan förstärka den sedativa effekten av alkohol.


Det finns få studier av valproats effekt på hormonella antikonceptionsmedels farmakokinetik, men effekten av hormonella antikonceptionsmedel förväntas ej försämras av valproat, eftersom valproat inte har någon känd signifikant enzyminducerande potential.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Epidemiologiska data tyder på att epilepsibehandling med valproat leder till högre missbildningsrisk än med vissa andra antiepileptika. Dessutom synes kombinationsbehandling ytterligare öka risken för missbildning jämfört med monoterapi. Valproat skall endast förskrivas till fertila kvinnor efter konsultation med specialist. Fördelarna med behandlingen måste vägas mot riskerna för fostret.


Risker vid behandling med antiepileptika under graviditet:
Barn till mödrar med epilepsibehandling under graviditet löper 2-3 gånger högre risk att födas med missbildningar jämfört med missbildningsrisken för normalbefolkningen.
Försenad utveckling har i vissa studier rapporterats hos en ökad andel av barn till mödrar med epilepsibehandling under graviditet. Det är svårt att särskilja vad som beror på den antiepileptiska behandlingen eller på andra sjukdomsrelaterade faktorer.
Om krampprofylaxen försämras eller upphör kan detta dock medföra betydande risk för såväl moder som foster. Under graviditet skall därför antiepileptika förskrivas med beaktande av ovanstående.


Risker förbundna med valproat under graviditet:
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Hos människa har en ökad frekvens av missbildningar inkluderande neuralrörsdefekter, kraniofaciala missbildningar, missbildningar av extremiteter, hjärt-kärlmissbildningar, hypospadi samt multipla missbildningar omfattande flera organ rapporterats hos barn vars mödrar har behandlats med valproat. Data från en metaanalys (inkluderande register- och kohortstudier) har uppvisat en incidens på 10,73% (95% konfidensintervall, CI: 8,16-13,29) av medfödda missbildningar hos barn till mödrar med epilepsi och som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten. Tillgängliga data tyder på en dosberoende effekt.


Vissa data tyder på ett samband mellan intrauterin exponering av valproat och risken för försenad utveckling (vanligen associerad med kraniofaciala missbildningar), särskilt verbal intelligens. Det är svårt att särskilja vad som beror på den antiepileptiska behandlingen eller på andra sjukdomsrelaterade faktorer.
Autismspektrumtillstånd (autism spectrum disorder, ASD) har även rapporterats hos barn som exponerats för valproat intrauterint.


Risker för nyfödda:
Ytterst ovanliga fall av hemorragiskt syndrom har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar behandlats med natriumvalproat under graviditeten. Tillståndet har varit förenat med trombocytopeni, låga fibrinogennivåer och/eller en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporterats och kan vara dödligt. Detta syndrom skall särskiljas från minskningen av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer orsakade av fenobarbital och andra enzyminducerande läkemedel. Hos nyfödda bör därför adekvat provtagning avseende hemostasfunktion övervägas, i synnerhet vid blödningssymptom (kontroll av trombocyttal, P-fibrinogen, PK-INR, APTT).


Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.


Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.


Abstinenssyndrom (särskilt agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har behandlats med valproat under graviditetens sista trimester.


Behandling av fertila kvinnor med valproat:
Både monoterapi och kombinationsbehandling med valproat associeras med en högre risk för missbildningar och försenad utveckling hos barn. Ergenyl Retard ska inte användas under graviditet eller av kvinnor i fertil ålder om det inte är absolut nödvändigt (dvs. i situationer när andra behandlingar är ineffektiva eller inte tolereras). Detta måste bedömas innan läkemedlet förskrivs för allra första gången eller när en kvinna som redan behandlas med läkemedlet planerar en graviditet.
Fertila kvinnor skall använda en effektiv preventivmetod under behandlingen.
Fertila kvinnor måste informeras om riskerna och fördelarna med valproatbehandling under graviditet.


Om en kvinna planerar en graviditet eller blir gravid ska behandlingen med Ergenyl Retard tas under övervägande oavsett indikation:


  • Vid bipolär sjukdom ska avbrytande av behandlingen övervägas.

  • Vid epilepsi ska behandling under en graviditet inte avbrytas utan att fördelarna med behandlingen vägts mot riskerna.

  • Om behandling med valproat under graviditet anses nödvändig rekommenderas om möjligt monoterapi med lägsta möjliga effektiva dos. Dosen bör delas upp på flera dostillfällen under dagen och behandling med en depottablett är att föredra.

  • Om en graviditet planeras kan folsyra eventuellt vara av värde och bör i så fall ges före graviditet och under den första trimestern.

  • Vid en graviditet bör fosterdiagnostik företas för att spåra eventuell neuralrörsdefekt eller andra missbildningar.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  II.

Natriumvalproat passerar över i modersmjölk med en koncentration på 1-10% av moderns serumnivåer. Amning kan övervägas baserat på erfarenheter från litteratur och klinik avseende läkemedlets säkerhetsprofil, även blodbiverkningar (se avsnitt Biverkningar).

Trafik

Vid behandling med ERGENYL RETARD kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

Biverkningar

Trombocytopeni (<150 000/mm3) är oftast övergående. Flera fall av letalt förlöpande leverpåverkan med nekros har rapporterats hos framför allt barn. Dessa har oftast fått natriumvalproat i hög dos och stått på kombinationsbehandling, men leverinsufficiens har också inträffat vid behandling med enbart natriumvalproat.


Lista med biverkningar i tabellform
Nedanstående biverkningar presenteras efter organsystem och fallande frekvens (mycket vanlig: ≥1/10; vanlig: ≥1/100, <1/10; mindre vanlig: ≥1/1000, <1/100; sällsynt ≥1/10 000, <1/1 000).


Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

   

myelodysplastiskt syndrom

Blodet och lymfsystemet

 

anemi, trombocytopeni, nedsatt trombocytadhesivitet, förlängd blödningstid

pancytopeni, leukopeni

eosinofili, benmärgsdepression inkluderande erytrocytaplasi (pure red cell aplasia),

agranulocytos, makrocytär anemi, makrocytos

Endokrina systemet

  

SIADH (Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH),

hyper­androgenism (hirsutism, virilism, acne, håravfall enligt manligt mönster och/eller ökning av androgener)

hypotyreos

Metabolism och nutrition

 

hyponatremi

 

hyperammonemi**

Psykiska störningar

 

förvirrings­tillstånd, halluci­nationer, aggressivitet, agitation, uppmärksamhets-störning

insomningssvårigheter

psykos, beteendeavvikelser, psykomotorisk hyperaktivitet, inlärningssvårigheter

Centrala och perifera nervsystemet

tremor

extrapyramidala symtom, stupor*, somnolens, kramper*, försämrat minne, huvudvärk, nystagmus

ataxi, koma*, encefalopati*, letargi*, reversibel parkinsonism, parestesier

reversibel demens associerad med reversibel hjärnatrofi, kognitiv störning

Öron och balansorgan

 

dövhet

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

pleurautgjutning

 

Blodkärl

 

blödningar

vaskulit

 

Magtarmkanalen

illamående

smärtor i övre magtrakten, kräkningar, diarré, tandkötts­problem (huvud­sakligen gingival hyperplasi), stomatit

pankreatit (ibland letal)

obstipation

Lever och gallvägar

 

leverskada, förändringar i levervärden såsom förhöjda transaminas- och fosfatasvärden.

svår leverpåverkan (ibland med letal levernekros) hos barn under 3 års ålder, vilka stått på kombinationsbehandling

svår leverpåverkan hos barn över 3 år

Hud och subkutan vävnad

 

överkänslighets-reaktioner, övergående och/eller dosberoende håravfall

hårproblem (som onormal hårstruktur, ändrad hårfärg, onormal hårväxt),

angioödem, hudutslag

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

  

sänkt bentäthet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtids-behandling med Ergenyl Retard. (Mekanismen, genom vilken Ergenyl Retard påverkar skelett-metabolismen, har inte identifierats.)

systemisk lupus erythematosus (SLE), rabdomyolys

Njurar och urinvägar

  

ökad miktions­frekvens, njursvikt

enures, tubululär interstitiell nefrit, reversibelt Fanconis syndrom

Reproduktions-organ och bröstkörtel

 

dysmenorré

amenorré

manlig infertilitet, polycystiska ovarier

Allmänna symtom

 

ökad aptit, anorexi och viktförlust

hypotermi, trötthet, perifert ödem

 

Undersökningar

 

viktökning***

 

minskning av koagulationsfaktorer (minst en), onormala koagulationstester (såsom förlängd protrombintid, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd trombintid, förhöjt INR-värde), biotinbrist/ biotinidas­brist


*) Stupor och letargi, som ibland leder till övergående koma/encefalopati har rapporterats. Dessa fall var isolerade eller kunde sättas i samband med en ökad förekomst av kramper under medicineringen, men avtog när behandlingen upphörde eller dosen minskades. Fallen inträffade vanligen vid kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av valproatdosen.


**) Isolerad och måttlig hyperammonemi utan ändringar i leverfunktionsprover kan förekomma, men bör inte leda till att behandlingen avbryts. Hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I sådana fall bör ytterligare undersökningar övervägas.


***) Viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom och bör övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.


Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas. Frekvensen för leverinsufficiens vid kombinationsbehandling hos barn under 3 år är 1/800 och 1/7000 i åldern 3-11 år. Hos barn mellan 3 och 11 år är den totala frekvensen 1/17000. Leverinsufficiens hos äldre barn i monoterapi är mycket sällsynt. Antalet fall med letal leverpåverkan har under senare år minskat markant. Test som mäter proteinsyntesen (t.ex. protrombintiden) är de bästa tidiga indikatorerna för möjlig allvarlig leverpåverkan.


Trötthet är vanligt förekommande vid kombination med andra antiepileptika och uppkommer ofta till följd av en interaktion.

Överdosering

Tecken på akut massiv överdos är vanligen koma, med muskulär hypotoni, svaga reflexer, mios, försämrade andningsfunktioner, metabolisk acidos, hypotoni och cirkulatorisk kollaps/chock. Utgången är oftast gynnsam, men dödsfall har inträffat.
Symtomen kan emellertid vara varierande och anfall har rapporterats vid mycket höga plasmanivåer. Fall av intrakraniell hypertension i samband med hjärnödem har rapporterats. Natriuminnehållet i läkemedlet kan orsaka hypernatremi vid överdosering.
Symtomatisk behandling vid överdos: ventrikelsköljning, vilken är meningsfull upp till 10 till 12 timmar efter intag, osmotisk diures, övervakning av hjärta och andning. Vid massiv överdos kan hemodialys eller hemoperfusion utföras. Naloxon kan prövas (ofta krävs högre dos än för opiater). Vid kramper: diazepam.

Se överdoseringskapitlet, Överdoseringskapitlet i FASS, på Fass.se.

Farmakodynamik

Antiepileptiskt bredspektrummedel.
Valproat utövar huvudsakligen sina effekter på centrala nervsystemet.
Farmakologiska djurstudier har visat att ERGENYL RETARD har egenskaper som motverkar anfall i olika modeller av experimentell epilepsi (generaliserade och partiella anfall).
Hos människor har ERGENYL RETARD också visat antiepileptisk aktivitet vid olika typer av epilepsi.
Dess huvudsakliga verkningsmekanism synes vara relaterad till en förstärkning av den GABA-minerga aktiviteten.

Farmakokinetik

Natriumvalproat absorberas snabbt och maximal plasmakoncentration nås inom 1-4 timmar för att därefter ligga stabilt under 4-14 timmar. Vid peroral administrering absorberas 85-100 % av given dos. Halveringstiden är hos de flesta patienter 8-20 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre. Nedsatt njurfunktion förlänger halveringstiden. Halveringstiden i plasma för barn under 2 månader kan vara förlängd ända upp till 60 timmar, men för äldre barn är den densamma som för vuxna. Sambanden mellan given dos och effekt respektive plasmakoncentration och effekt är ofullständigt utredda. Jämviktskoncentration uppnås i regel efter 3-5 dagars behandling. Koncentrationen i likvor uppgår till cirka 10 % av plasmakoncentrationen. Natriumvalproat är proteinbundet till cirka 90 %. Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin (se avsnitt Interaktioner).
Tillfredställande effekt uppnås oftast inom koncentrationsområdet 300-700 mikromol/l, men hänsyn måste tas till patientens totala kliniska situation. (Se avsnitt Dosering). Natriumvalproat metaboliseras i hög grad och utsöndras i urinen som konjugerade metaboliter.


ERGENYL RETARD depottablett
ERGENYL RETARD har lägre Cmax och mindre fluktuationer i plasmakoncentration över dygnet jämfört med enterotablett. Maximal plasmakoncentration nås inom ca. 7 timmar med en halveringstid på mellan 13 och 16 timmar.

Prekliniska uppgifter

Toxicitet vid upprepad dosering
Vid toxicitetstester med upprepad dosering fann man testikulär atrofi, lung- och prostataförändringar vid doser på 250 mg/kg och högre hos råttor samt vid 90 mg/kg och högre hos hundar.


Mutagenicitet och karcinogenicitet
Tester med avseende på genotoxicitet var negativa.
Cancerstudier har utförts på råtta och mus. Hos hanråttor ökade frekvensen av subkutan firbrosarkom vid mycket höga doser.


Reproduktionstoxicitet
Teratogena effekter har påvisats hos mus, råtta och kanin. De vanligaste missbildningarna inkluderade ryggkotor, revben och njurar. Hos mus noterades också exencefali och gomspalt.


HIV-replikation
Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

Innehåll

1 depottablett: 198,8 mg respektive 333 mg natriumvalproat och 87 mg respektive 145 mg valproinsyra motsvarande 300 mg respektive 500 mg natriumvalproat, etylcellulosa, hypromellos, vattenhaltig kolloidal kiseldioxid, sackarinnatrium, polyakrylat, makrogol, talk, titandioxid.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Valproinsyra

Miljörisk: Användning av valproinsyra har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Valproinsyra bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Valproinsyra har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC ratio

PEC/PNEC

PEC/PNEC= 1,33 / 160 = 0.008


PEC calculation

The PEC (μg/l) was calculated using the formula specified in the Fass database guidance and with the following data: A (total actual API sales in Sweden) = 8 728.42 kg/yr based on 2011 sales data (source: Läkemedelsstatisk AB). For all other factors in the equation, R (removal rate in percent), P (number of inhabitants in Sweden), V (volume of wastewater per capita and day in liters) and D (factor for dilution of waste water by surface water flow), the values (actual or default) specified in the guidance were used.


PEC= 1,33 μg/l. The calculation did not consider the extent of human metabolism.


PNEC calculation

The PNEC (μg/l) was calculated using results from the most sensitive endpoint (mechanism of teratogenic effect) and an assessment factor of 10, to add a safety margin to the endpoint.


PNEC = 160 μg/l.


Ecotoxicity


Ecotoxicity data refere to sodium valproate.


Green algae, Pseudokircheriella subcapitata

EC50 72 h (biomass): > 100 000 μg/l

Protocol: OECD201

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAA)

EC50 72 h (growth inhibition): > 100 000 μg/l

Protocol: OECD201

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAA)


Water flea, Daphnia magna

EC50 48 h: > 100 000 μg/l

Protocol: OECD 202

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAD)


Microorganisms

Adverse effect on activated sludge microorganisms

EC50: > 1 000 000 μg/l

Protocol: OECD209

Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-EAS)


Because of the embryotoxic and teratogenic properties of valproate, the NOEC was determined for different in vitro embryotoxicity models (whole embryo culture, micromass

cell culture and fresh water polype hydra) and the in vivo test on fish embryonic

development. As the molecular mechanism of toxicity involves the PPARδ activation, it was

also considered relevant to evaluate the effect of valproate on the activity of this receptor.

Toxic or active concentrations in these various models, as well as the NOEC, are presented in the table below:




Models1

Toxic/active concentration (mg/l)

NOEC2 (mg/l)

References

Whole embryo culture

12 to 166

< 12

Andrews J.E. et al., 1995

Micromass culture

IC50 = 400

50

Nogues P., 1989

Hydra

IC50 =500 to 1000

100

Michel A.M. 1990 ; Berking S. 1991

Early development of zebrafish

16 to 1660

5

Hermann K., 1993

PPARδ activation

16 to 166

1.66

Lampen A. et al, 1999 ; Werling U. et al, 2003

    

1 Based on experimental investigations into the mechanism of action

2 NOECs values were determined using literature data and estimated from the maximal concentration for which no adverse effect was observed.


These results show that embryotoxicity models are much more sensitive than models of acute toxicity commonly used on algae or daphniae and probably fish. The embryonic development of fish and the PPARδ activity lead to much lower NOECs of 5 and 1.66 mg/l, respectively.

Sodium valproate showed a NOEC exceeding 100 mg/l in algae and daphniae and had no effect on activated sludge at 1000 mg/l.


The different models of embryotoxicity used to investigate mechanisms of action, therefore, were more sensitive than acute tests, giving a NOEC 100 times lower at 1 mg/L. Although chronic standard ecotoxicity tests were not performed, this estimate of the NOEC appears acceptable because of the low acute ecotoxicity observed and the higher sensitivity of mechanistic tests. An assessment factor (AF) of 10 was used in the calculation of predicted no effect concentration (PNEC = 0.16 mg/L).

Despite the absence of chronic tests, an AF of 10 is considered conservative given the number of species tested and use of tests based on the mechanism of action that more sensitive than standard acute ecotoxicity tests.


Environmental fate


Biodegradation

Sodium valproate is slowly degraded in the environment as indicated by a 48% biodegradation in 28 days (OECD301B) - Internal report (ref Ecodb-sodium valproate-SR-CL-ECS)


Abiotic degradation:

No data available


Adsorption to sewage sludge

No data available


Bioaccumulation

Valproic acid has no significant bioaccumulation potential, as indicated by log Kow at 2.75 (ChemID plus).


Metabolism and excretion


Extent of metabolism: This compound is extensively metabolized trough various metabolic pathways including conjugation with glucuronic acids and oxidative mechanisms. Only a small fraction of unchanged drug (1 to 4%) is excreted in urine.


CMR

Animal studies do not indicate a carcinogenic or genotoxic potential. However, the compound was teratogenic at high plasma concentrations and is related to a peak effect.


Literature references

Andrews J.E., Ebron-McCoy M., Bojic U., Nau H and Kavlock R.J., 1995, Validation of an in vitro teratology system using chiral substances: Stereoselective teratogenicity of 4-yn-valproic acid in cultured mouse embryos. Toxicology and applied pharmacology, 132, p310-316


Berking S., 1991, Effects of the anticonvulsant drug valproic acid and related substances on developmental process in hydroids. Toxicology in vitro, 5, p 109-117


Hermann K., 1993, Effects of the anticonvulsant drug valproic acid and related substances on the early development of the zebrafish (Brachydanio Rerio). Toxicology in vitro, 7, p 41-54


Lampen A., Siehler S., Ellerbeck U., Göttlicher M. and Nau H., 1999, New molecular bioassays for he estimation of the teratogenic potency of valproic acid derivatives in vitro: activation of the peroxisomal proliferators-activated receptor (PPARδ). Toxicology and applied pharmacology, 160, 238-249


Michel A.M., 1990, L’hydre d’eau douce développement expérimental d’un modèle utilisé en tératologie in vitro. Thèse de doctorat en pharmacie. Université de Montpellier


Nogues P., 1989, Teratologie in vitro: Aspects techniques et expérimentaux de la culture cellulaire en micromasse. Thèse de doctorat en pharmacie. Université de Montpellier.


Werling U., Siehler S., Liftin M., Nau H. and Göttlicher M., 2001, Induction of differentiation in F9 cells and activation of peroxisome proliferator-activated receptor δ by valproic acid and its teratogenic derivatives, Molecular Pharmacology, 59(5):1269-1276


Hantering, hållbarhet och förvaring

Förvaras i originalförpackningen (fuktkänsliga).
Depottabletterna kan dosdispenseras på apotek. Hållbarheten är då 3 månader.

Förpackningsinformation

Depottablett 300 mg (vita, avlånga med skåra, längd 16 mm, bredd 6,45 mm)
2 x 49 x 1 styck blister (fri prissättning), EF
2 x 50 styck burk, 160:50, F
Depottablett 500 mg (vita, avlånga med skåra, längd 17 mm, bredd 9 mm)
2 x 49 x 1 styck blister (fri prissättning), EF
2 x 50 styck burk, 222:-, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av