Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Teveten® Comp


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Abbott

Filmdragerad tablett 600 mg/12,5 mg
(ljusbrun, kapselformad och märkt 5147 på ena sidan.

Angiotensin II-antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA02
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Teveten och Teveten Comp, tabletter, subventioneras endast för patienter som provat men inte kan använda ACE-hämmare, eller som tillägg till ACE-hämmare.


Texten är baserad på produktresumé: 2013-04-12.

Indikationer

Essentiell hypertoni. Teveten Comp är avsett för patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med enbart eprosartan.

Kontraindikationer

Känd överkänslighet mot eprosartan, sulfonamider (såsom hydroklortiazid) eller mot något hjälpämne.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet och amning)

Gravt nedsatt leverfunktion.

Kolestas och gallvägsobstruktion

Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

Hemodynamiskt signifikant bilateral renovaskulär sjukdom eller allvarlig stenos i en kvarvarande njure.

Terapiresistent hypokalemi eller hyperkalcemi

Refraktär hyponatremi

Symtomgivande hyperurikemi/gikt

Dosering

Den rekommenderade dosen är en tablett Teveten Comp en gång per dag. Tabletten skall intas på morgonen. Ett byte från monoterapi med eprosartan till den fasta kombinationen kan övervägas efter åtta veckors stabilisering av blodtrycket. Teveten Comp kan intas med eller utan föda.


Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter, men data från denna patientgrupp är begränsad.


Barn

Behandling av barn och ungdomar under 18 år med Teveten Comp rekommenderas ej, då effekt och säkerhet hos denna patientgrupp ej har fastställts.


Nedsatt leverfunktion

Behandling med Teveten Comp hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas ej, då erfarenheten av eprosartanmesylat i denna patientgrupp är begränsad. Teveten Comp är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).


Nedsatt njurfunktion

Justering av dosen krävs ej hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥30 ml/min). Teveten Comp är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Varningar och försiktighet


Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid är mer sannolikt hos patienter med anamnes för allergier inklusive överkänslighet mot sulfonamidderiverat.


Patienter med risk för nedsatt njurfunktion

Vissa patienter vars njurfunktion är beroende av renin-angiotensin-aldosteronsystmets aktivitet (t.ex. patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV), bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i en kvarvarande njure), har risk att utveckla oliguri och/eller progressiv azotemi och i sällsynta fall akut njursvikt under behandlingen med ACE-hämmare. Dessa händelser är mer sannolikt hos patienter som samtidigt behandlas med ett diuretikum. Angiotensin II- blockerare som eprosartan har inte haft tillräcklig terapeutisk erfarenhet för att avgöra om det finns en liknande risk att utveckla njurfunktionsnedsättning hos dessa mottagliga patienter. Njurfunktionen bör övervakas noga, eftersom det finns en ökad risk för svår hypertoni och njurinsufficiens hos dessa patienter.


Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

När eprosartan och hydroklortiazid används hos patienter med nedsatt njurfunktion, bör njurfunktionen utvärderas och mätning av serumkalium och serumurinsyra göras innan behandlingen påbörjas samt regelbundet under behandlingen. Om försämring av njurfunktionen observeras under behandlingen bör terapivalet med eprosartan och hydroklortiazid omvärderas (se avsnitt Kontraindikationer).

Hydroklortiazidrelaterad azotemi kan uppträda hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Det finns ingen erfarenhet av behandling av njurtransplanterade patienter med Teveten Comp.


Nedsatt leverfunktion

Särskild försiktighet bör iakttas då eprosartan används hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion pga begränsad erfarenhet i denna patientgrupp.

Hydroklortiazid ska användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens, eftersom hydroklortiazid kan orsaka intrahepatisk kolestas. Förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma.


Metabola och endokrina rubbningar

Hydroklortiazid kan försämra glukostoleransen, vilket kan kräva dosjustering av antidiabetika (se avsnitt Interaktioner). Latent diabetes kan bli manifest vid behandling med Teveten Comp.

Endast lätta metabola och endokrina biverkningar (ökning av kolesterol och triglycerider i serum) har observerats i samband med användning av hydroklortiazid i doser om 12,5 mg, som i Teveten Comp.


Elektrolytrubbningar

Hydroklortiazid kan orsaka rubbningar i vätske- och elektrolytbalansen (hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi, hypomagnesemi och hypokloremisk alkalos). Liksom vid all diuretikabehandling skall regelbunden mätning av serumelektrolyter övervägas.

Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningsmedel innehåller kalium bör administreras med försiktighet tillsammans med eprosartan (se avsnitt Interaktioner).


Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka idiosynkratisk reaktion som resulterar i akut övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut uppkomst av försämrad synskärpa eller ögonsmärta och uppkommer vanligen inom några timmar till veckor efter behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Den primära åtgärden är att avbryta hydroklortiazidbehandligen så fort som möjligt. Snabb medicinsk eller kirugisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerbart. Riskfaktorer för utveckling av akut trångvinkelglaukom kan inkludera tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi.


Hypotoni

Symtomatisk hypotoni kan inträffa hos dehydrerade patienter eller patienter med natriumbrist, vilket kan vara ett resultat av höga doser diuretika, saltrestriktioner i kosten, diarré eller kräkning. Natrium- och/eller vätskebristen bör korrigeras innan behandling med Teveten Comp inleds.


Aorta- och mitralisstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid all behandling med vasodilaterande medel skall försiktighet iakttas vid aorta- och mitralisstenos eller vid obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.


Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar inte tillräckligt på behandling med antihypertensiva medel som hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Behandling med Teveten Comp kan därför inte rekommenderas.


Kranskärlsjukdom

Det finns begränsad erfarenhet hos patienter med kranskärlsjukdom.


Graviditet

Behandling med angiotensin II- blockerare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II- blockerare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II- blockerare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet och amning).


Andra varningar och försiktigheter

Exacerbationer eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika.


Patienter med en sällsynt, ärftlig form av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Interaktioner


Möjliga interaktioner relaterade till både eprosartan och hydroklortiazid


Samtidig användning rekommenderas ej


Litium:

Reversibel ökning av litiumnivåerna i serum och litiumintoxikation har rapporterats vid samtidig behandling med litium och ACE-hämmare eller, mer sällsynt, angiotensin II-blockerare.. Dessutom reduceras litiums renala clearance av tiaziddiuretika vilket innebär att risken för litumintoxikation kan öka. Därför kan samtidigt bruk av Teveten Comp och litium ej rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om samtidig användning ändå anses nödvändig, ska litiumnivåerna i serum noggrant övervakas.


Samtidig användning som kräver försiktighet


Baklofen:

Kan förstärka den antihypertensiva effekten.


Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID):

Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av och angiotensin II-blockerare och NSAID leda till försämring av njurfunktionen, inklusive akut njursvikt och en ökad kaliumnivå i serum, speciellt hos patienter med befintlig nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör användas med försiktighet framförallt hos äldre. Patienter skall vara adekvat hydrerade. Monitorering av njurfunktionen skall övervägas vid inledning av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Samtidig användning av losartan och NSAID-preparatet indometacid ökade effekten av angiotensin II- blockerare en klasseffekt kan ej uteslutas.


Samtidig användning som ska beaktas

Amifostin:


Kan förstärka den antihypertensiva effekten.


Andra blodtryckssänkande medel:

Den blodtryckssänkande effekten av Teveten Comp kan förstärkas vid samtidigt intag av andra blodtryckssänkande läkemedel.


Alkohol, barbiturater, narkotiska preparat eller antidepressiva läkemedel:

Kan förstärka förekomsten av ortostatisk hypotension.


Möjliga interaktioner relaterade till eprosartan


Samtidig användning rekommenderas ej


Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna:

Baserat på erfarenhet av användning av andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet kan samtidigt bruk av kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan höja serumkaliumnivåerna (t.ex. heparin, ACE-hämmare) leda till en höjning av serumkalium. Om läkemedel som påverkar kaliumnivåerna förskrivs i kombination med Teveten Comp bör kaliumnivåerna följas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Möjliga interaktioner relaterade till hydroklortiazid


Samtidig användning rekommenderas ej


Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna:

Den kaliumminskande effekten av hydroklortiazid kan förstärkas vid samtidig administrering av andra läkemedel som är associerade med kaliumförluster och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxantia, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G natrium eller salicylsyraderivat). Sådan samtidig användning rekommenderas därför ej (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig användning som kräver försiktighet


Kalciumsalter:

På grund av att tiaziddiuretika minskar utsöndringen av kalcium kan serumkalcium öka. Om kalciumtillskott måste förskrivas samtidigt bör serumnivåerna av kalcium följas och doseringen av kalcium anpassas därefter.


Kolestyramin och kolestipol:

Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytare.


Digitalisglykosider:

Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan öka risken för digitalisinducerade hjärtarytmier.


Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium:

Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när Teveten Comp ges samtidigt med läkemedel som påverkas av förändringar i serumkaliumnivån (t. ex. digitalisglykosider och antiarytmika) och med följande läkemedel (inklusive vissa antiarytmika) som kan framkalla torsades de pointes (ventrikulär takykardi) där hypokalemin är den predisponerande faktorn för torsades de pointes (ventrikulär takykardi):

  • Antiarytmika klass IA (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid).

  • Antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

  • Vissa antipsykotika (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

  • Övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin i.v.).


Icke-depolariserande skelettmuskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin):

Effekten av icke-depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan potentieras av hydroklortiazid.


Antikolinergika (t.ex. atropin, biperiden):

En ökning av biotillgängligheten för tiaziddiuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och förlångsammad ventrikeltömning.


Antidiabetika (perorala läkemedel och insulin):

Behandling med tiazider kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Metformin:

Metformin bör användas med försiktighet på grund av risken för mjölksyraacidos föranledd av möjlig njurfunktionsnedsättning kopplad till hydroklortiazid.


Betablockerare och diazoxid:

Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiaziddiuretika.


Pressoraminer (t.ex. noradrenalin):

Effekten av pressoraminer kan minskas.


Medel vid gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol):

Dosjustering av medel som ökar utsöndringen av urinsyra kan behövas eftersom hydroklortiazid kan öka serumkoncentrationen av urinsyra. En ökning av dosen av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig administrering av tiaziddiuretika kan öka förekomsten av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.


Amantadin:

Tiaziddiuretika kan öka risken för biverkningar av amantadin.


Cytotoxiska substanser (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat):

Tiaziddiuretika kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska substanser och förstärka den benmärgshämmande effekten.


Tetracykliner:

Samtidig administrering av tetracykliner och tiaziddiuretika ökar risken för tetracyklininducerad höjning av urea. Denna interaktion gäller troligtvis inte för doxycyklin.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.


Graviditet

Teveten Comp bör inte användas under graviditetens första trimester på grund av de effekter de aktiva innehållsämnena har på graviditeten (se avsnitt Varningar och försiktighet). Teveten Comp är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin-II-blockerare men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.

Om inte fortsatt behandling med angiotensin-II-blockerare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin-II-blockerare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin-II-blockerare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi).

Om exponering för angiotensin-II-blockerare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin-II-blockerare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt. Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.


Amning

Angiotensin II-blockerare:

Eftersom ingen information angående användning av Teveten Comp under amning finns, rekommenderas inte Teveten Comp utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider i höga doser som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Teveten Comp under amning rekommenderas inte. Om Teveten Comp används under amning ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Eftersom ingen information angående användning av TEVETEN COMP under amning finns, rekommenderas inte TEVETEN COMP utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Trafik

Inga studier har genomförts på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Grundat på de farmakodynamiska egenskaperna är det mindre troligt att denna förmåga påverkas med Teveten Comp. Vid bilkörning och handhavande av maskiner bör dock beaktas att tillfällig yrsel och trötthet kan uppträda under blodtrycksbehandling.

Biverkningar

a. Summering av säkerhetsprofil

De vanligaste biverkningarna som rapporterats hos patienter som behandlas med eprosartan och hydroklortiazid är huvudvärk (11 %) och ospecificerade magtarmbiverkningar (8 %) (jämfört med 14 % respektive 8 % av patienterna som fick placebo).


b. Summering av biverkningar

Biverkningar som uppkom i placebo-kontrollerade klniska studier eller som rapporterats från vetenskaplig litteratur är angivna i tabellen nedan. Under varje frekvens är biverkningarna angivna utifrån data från eprosartan, kombinationen eprosartan och hydroklortiazid eller hydroklortiazid ensamt (se tabellens fotnoter).


Organsystem-klass

Mycket vanlig

≥1/10

Vanlig

≥1/100, <1/10

Mindre vanlig

≥1/1000, ≤1/100

Sällsynt

≥1/10000, <1/1000

Mycket Sällsynt

<1/ 10000

Inte känd (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blodet och lymfsystemet

  

Leukopeni

 

Hemolytisk anemi*

Agranulocytos

Aplastisk anemi

Trombocytopeni

Immunsystemet

  

Överkänslighet

  

Anafylaktiska reaktioner

Metabolism och nutrition

 

Hyperglykemi

Hypokalemi

  

Hypercalcemi

Hyponatremi

Hypomagnesemi

Hypokloremi

Hypertriglyceridemi

Hyperurikemi

 

Gikt

 

Hyperkolesterol-emi

 

Psykiska störningar

  

Depression

  

Rastlöshet

Oro

Sömnlöshet

Nervosistet

Förändring av libido

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk**

Yrsel

    

Parestesi

Ögon

     

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom*

Öron och balansorgan

  

Vertigo**

   

Blodkärl

 

Hypotoni (t.ex. ortostatisk)

   

Vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Rinit

 

Lungödem*

  

Pneumoni*

Magtarm-kanalen

 

Ospecifika magtarmkanal-besvär (t.ex. illamående, diarré, kräkningar)

Förstoppning**

Pankreatit*

 

Anorexi

Levar och gallvägar

     

Gulsot (intrahepatisk kolestas)

Hud och subkutan vävnad

 

Allergisk hudreaktion (t.ex. utslag, klåda)

Angioödem

  

Toxisk epidermal nekros

Fotosensitivitet

Muskuloskeletala systemet och bindväv

  

Muskelspasm**

  

Systemisk lupus erytematosus

Njurar och urinvägar

     

Interstitiell nefrit

Njursvikt/nedsatt njurfunktion hos riskpatienter (t.ex. njurartärstenos)

Reproduktions-organ och bröstkörtel

  

Sexuell dysfunktion

   

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Svaghet

Pyrexi

   

* Frekvens baseras på data från vetenskaplig litteratur gällande hydroklortiazid

** Förekom inte i högre utsträckning än placebo.

Överdosering

Data angående överdosering på människa är begränsade. Efer marknadsföringen har enstaka fall rapporterats där doser upp till 12000 mg av eprosartan intagits. De flesta patienter rapporterade inga symtom. Hos en patient uppträdde cirkulatorisk kollaps efter intag av 12000 mg eprosartan. Patienten tillfrisknade fullständigt. Maximal dos som har intagits av eprosartan och hydroklortiazid är 3600 mg eprosartan/75 mg hydroklortiazid. Detta fall rapporterades som ett självmordsförsök.


Det troligaste symptomet på överdosering förväntas vara hypotoni. Andra symtom kan bero på uttorkning och elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi), vilket kan yttra sig som illamående och sömnighet. Behandlingen skall vara symtomatisk och understödjande. Eprosartan elimineras inte genom hemodialys. Det har inte fastslagits i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.

Farmakodynamik

Farmakoterapeutisk grupp: Eprosartan och diuretika.

ATC-kod: C09DA02.


Eprosartan

Eprosartan är en icke-peptid, peroralt verkande, icke-bifenyl, icke-tetrazol angiotensin II-receptorantagonist som binds selektivt till AT1-receptorn.


Angiotensin II spelar en viktig roll i patofysiologin för hypertoni. Det är det primärt aktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet och en potent vasokonstriktor.


Eprosartan motverkar effekten av angiotensin II på blodtryck, renalt blodflöde och aldosteronsekretion hos människa. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar och postural hypotoni eller reflextakykardi efter första dosen ses inte. Avbruten behandling med eprosartan leder inte till en snabb ”rebound” ökning av blodtrycket.


Eprosartan påverkar inte mekanismerna för renal autoregulation. Hos friska vuxna män har eprosartan visat sig öka det genomsnittliga renala plasmaflödet.

Eprosartan potentierar ej bradykininrelaterade effekter (ACE-medierade), t.ex. hosta.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett etablerat tiaziddiuretikum. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av vätska, natrium och klorid. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasmareninaktivitet och ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serumkalium. Mekanismen bakom den antihypertensiva effekten verkar vara en kombination av diuretisk effekt och en direkt effekt på kärlen (minskning av kärlmotståndet).


Teveten Comp

I en placebo-kontrollerad 8-veckors klinisk studie på 473 patienter med essentiell hypertoni visades att kombinationen 600 mg eprosartan och 12,5 mg hydroklortiazid tolererades väl och var effektiv. Teveten Comp sänkte det systoliska och diastoliska blodtrycket till en kliniskt relevant nivå och kombinationen var statistiskt signifikant bättre än de två komponenterna var för sig och placebo, trots ett högt placebosvar (p=0,08 vid jämförelse av eprosartan ensamt med placebo). Tolerabiliteten var lika för eprosartan/hydroklortiazid (600 mg/12,5 mg), eprosartan och placebo.


I en annan klinisk studie behandlades patienter, som hade ett diastoliskt blodtryck mellan 98 och 114 mmHg och som inte var tillräckligt väl kontrollerade med en tre-veckors behandling av enbart eprosartan 600 mg, med antingen eprosartan/hydroklortiazid 600/12,5 mg eller eprosartan 600 mg i 8 veckor. Kombinationen gav en statistiskt signifikant och kliniskt relevant additiv sänkning av systoliskt och diastoliskt blodtryck hos patienter som inte svarade tillräckligt på eprosartan i monoterapi. Tolerabiliteten var lika tillfredsställande för de båda terapierna.


Det finns endast begränsade data tillgängliga rörande behandling av patienter över 80 år.


Effekten på morbiditet och mortalitet av kombinationen eprosartan och hydroklortiazid har inte studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid minskar risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Farmakokinetik

Eprosartan

Den absoluta biotillgängligheten efter oral administrering av eprosartan är cirka 13%. Maximal plasmakoncentration vid dosering på fastande mage uppnås efter 1-2 timmar. Den terminala halveringstiden för eprosartan är vanligen 5-9 timmar. Eprosartan ackumuleras i ringa grad (14 %) vid långtidsanvändning. Samtidigt födointag fördröjer absorptionen men minskar inte biotillgängligheten. I dosintervallet mellan 100 till 800 mg ses en något mindre än dosproportionell ökning i exponering för eprosartan, troligen beroende på substansens fysikalisk-kemiska egenskaper.


Graden av plasmaproteinbindning för eprosartan är 98% och påverkas ej av kön, ålder, försämrad leverfunktion eller lätt till måttlig nedsatt njurfunktion. Graden av plasmaproteinbindning var lägre hos ett litet antal patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Distributionsvolymen är cirka 13 liter. Total plasmaclearance är cirka 130 ml/min. Efter oral administrering av [14C]eprosartan återfanns cirka 90% av radioaktiviteten i feces. Cirka 7% utsöndrades i urinen, av vilket 80% var oförändrat eprosartan. Både AUC och Cmax är förhöjda hos äldre (i genomsnitt en fördubbling) men dosjustering erfordras ej. AUC (men ej Cmax) för eprosartan ökar med i genomsnitt 40% hos patienter med nedsatt leverfunktion, men dosjustering krävs ej.


Jämfört med patienter med normal njurfunktion var genomsnittlig AUC och Cmax cirka 30% högre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-59 ml/min) och cirka 50% högre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 5-29 ml/min). Det föreligger ingen skillnad i farmakokinetiken för eprosartan mellan män och kvinnor.


In vitro har det visats att eprosartan inte hämmar de humana cytokrom P450 isoenzymerna CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E och 3A.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid absorberas relativt snabbt efter oral tillförsel. Givet på fasande mage är halveringstiden i medeltal 5-15 timmar. Hydroklortiazid metaboliseras inte utan utsöndras snabbt av njurarna. Minst 61 % av den orala dosen utsöndras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar över placentabarriären, men inte blod-hjärnbarriären, samt utsöndras i bröstmjölk.


Teveten Comp

Samtidig tillförsel av eprosartan och hydroklortiazid har ingen kliniskt signifikant påverkan på farmakokinetiken för endera aktiva substansen. Föda fördröjer absorptionen av eprosartan och hydroklortiazid men biotillgängligheten påverkas inte. Maximala plasmakoncentrationer uppnås efter 4 timmar för eprosartan och efter 3 timmar för hydroklortiazid.

Prekliniska uppgifter

Den potentiella toxiciteten av kombinationen eprosartan/hydroklortiazid vid oral administrering har undersökts på råttor och hundar i studier, som varat i upp till 3 månader. Inga fynd har framkommit som skulle utesluta användning av terapeutiska doser hos människa.


Njurarna var målorgan för de toxikologiska undersökningarna. Kombinationen eprosartan/hydroklortiazid orsakade funktionella förändringar i njuren (ökning av urea och kreatinin i serum). Dessutom framkallade högre doser hos råtta och hund tubulär de- och regeneration i njuren, troligen genom förändrad renal hemodynamik (minskad njurgenomblödning på grund av hypotoni, vilket leder till tubulär hypoxi och degeneration av cellerna).


Kombinationen framkallade vidare hyperplasi av de juxtaglomerulära cellerna samt orsakade minskning av de röda blodkropparna och hjärtvikten. Dessa effekter förefaller bero på de farmakologiska effekterna av eprosartan vid höga doser. Liknande farmakologiska effekter ses också med ACE-hämmare. Relevansen av dessa fynd för behandling av människa med terapeutiska doser av kombinationen eprosartan/hydroklortiazid är okänd.


In vitro och in vivo studier med eprosartan och hydroklortiazid ensamt och i kombination visade ingen relevant genotoxisk potential.


Studier på karcinogeniciteten har inte utförts på kombinationen eprosartan/hydroklortiazid. Ingen karcinogen effekt har observerats hos råttor eller möss när eprosartan har administrerats i doser upp till 600 mg respektive 2000 mg/ kg och dag under 2 år. Omfattande klinisk erfarenhet har inte kunnat påvisa något samband mellan behandling med hydroklortiazid och ökning av neoplasmer.


Eprosartan, givet i en dos om 10 mg/kg kroppsvikt per dag till dräktiga kaniner under senare delen av dräktigheten, ledde till mortalitet hos både moder och foster. Hydroklortiazid förstärkte inte den toxiska effekten av eprosartan på moder och embryo/foster. Kombinationen eprosartan/hydroklortiazid, givet oralt i doser upp till 3/1 mg/kg och dag, var inte toxiskt för moder eller foster.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller eprosartanmesylat motsvarande 600 mg eprosartan och 12,5 mg hydroklortiazid.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se nedan.

Tablettkärna

laktosmonohydrat

mikrokristallin cellulosa

pregelatiniserad stärkelse (från majs)

krospovidon

magnesiumsterat

renat vatten


Filmdragering

polyvinylalkohol

talk

titandioxid (E171)

makrogol 3350

gul järnoxid (E 172)

svart järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Eprosartan

Miljörisk: Användning av eprosartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Eprosartan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Eprosartan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC) = 0.045 µg/L

PEC is calculated according to the FASS Guidance (2012):

PEC (μg/L) = 1.5 x 10-6 x A x (100-R)

= 1.5 x 10-6 x 298.02 x 100

= 0.045

A (kg/year) total actual API sales (active moiety) in Sweden for the most recent year

298.02 kg for eprosartan in 2011 (data from IMS Health)

R 0% removal rate as no data is available


Predicted No Effect Concentration (PNEC) = 7000 µg/L

Ecotoxicological studies with eprosartan

Algae (Selenastrum capricornutum), OECD 201, limit test with 100 mg/L (DeGroot, 2005)

EC50 (72h) for growth rate and biomass integral > 100 mg/L

NOEC for biomass integral at test termination < 100 mg/L


Crustacean (Daphnia magna):

Acute Toxicity (CDER, 1997)

EC50 (48h) for survival > 120 mg/L

NOEC50 (48h) for survival ≥ 120 mg/L

Chronic toxicity (OECD 211; Takes & DeGroot, 2009)

EC50 (21 d) for number of living young per brood > 73 mg/L

NOEC for number of living young per brood = 73 mg/L


Fish:

Acute toxicity in Lepomis macrochirus (CDER, 1997)

EC50 (96h) for survival > 88 mg/L

LOEC (96h) for survival = 32 mg/L

NOEC (96h) for survival = 16 mg/L


Fish early-life stage toxicity in Brachydanio rerio

(OECD 210; Takes & DeGroot, 2011)

EC50 (30 d) for survival > 70 mg/L

NOEC for survival, hatching = 70 mg/L

LOEC for larval weight = 36 mg/L

NOEC for larval weight = 17 mg/L


Other ecotoxicity data:

Vibrio fischeri (CDER, 1997)

EC50 (15 min) > 36 mg/L


Activated Sludge, Respiration Inhibition Test (OECD 209; CDER, 1997)

EC50 >140 mg/L

NOEC >140 mg/L

PNEC (µg/L) = lowest EC50/10, where 10 is the assessment factor used. The EC50 for Brachydanio rerio has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species. And 10 was chosen as assessment factor, because three long-term studies are available from species representing three trophic levels (fish, daphnia and algae).

PNEC (µg/L) = 70,000 / 10 = 7000 µg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.045 µg/L / 7000 µg/L = 6.4 x 10-6; i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of eprosartan has been considered to result in insignificant environmental risk”.


Degradation of eprosartan

Biotic degradation

Biotransformation (Batch activated sludge; CDER, 1997)

No biodegradation after 45 days

Mineralization (Columbus respirometry system; CDER, 1997)

No evidence of mineralization


Abiotic degradation


Hydrolysis (OECD 111; Nouhuys & Egdom, 2010)

< 1% hydrolysis after 5 days at 50°C


Photolysis (estimation from UV/vis spectrum; CDER, 1997)

Estimated photolysis half-lives 14 - 17 days in summer and 61 – 80 days in winter at pH 7.64


Photolysis (experimental photo-exposure to ambient sunlight; CDER, 1997)

t½ < 10 min at pH 7

The results of the available degradation tests justify the phrase “Eprosartan is potentially persistent”.


Bioaccumulation of eprosartan

Adsorption/Desorption in five soils (OECD 106; Takes & Boelhouwers, 2010)

Adsorption coefficient: Koc 73 - 164 at pH 5.1 - 7.3

Distribution coefficient: Kd 0.7 - 3.0 at pH 5.1 - 7.3

Recovery range in aqueous solution: 73.5 – 90.3%


Partition coefficient (CDER, 1997)

logDow -0.614 at pH 6.83


The octanol/water partition coefficient (logKow) of eprosartan was experimentally determined to be -1.43 at pH 7.4. However, as ionization of the functional groups affects the lipophilicity of the molecule at environmental pH, the octanol/water distribution coefficient (logDow) was also determined using the shake-flask method. At pH 6.83 it was -0.614 (CDER, 1997).

As the adsorption rate of eprosartan in soil is small and the octanol/water partition coefficient is low, it can be concluded that the phrase “Eprosartan has low potential for bioaccumulation” is justified.


Excretion (metabolism) of eprosartan

Eprosartan is incompletely absorbed (bioavailability of 13 to 15 % in humans). No evidence is obtained for humans that eprosartan undergoes extensive metabolism. Mainly unchanged drug is present in systemic circulation except for a small amount, which is metabolized by acyl glucuronidation and excreted via urine. Eprosartan is predominantly excreted via feces, mainly as unabsorbed drug.


References

CDER, 1997. FDA Center for Drug Evaluation and Research, NDA 20-738. Environmental Assessment and Finding of No Significant Impact for TevetenTM (eprosartan mesylate) Tablets.

DeGroot WA, 2005. The toxicity of eprosaratan mesylate to algae (Selenastrum capricornutum). Abbott Laboratories Int. Doc. No. 7811/00440/2004.

Nouhuys OS van & Egdom TRv, 2010. Hydrolysis of Eprosartan Acid as a Function of pH. Abbott Laboratories Int. Doc. No. 1000161359.

Takes N & Boelhouwers EJ, 2010. Adsorption/Desorption Properties of Eprosartan Acid In Five Soils. Abbott Laboratories Int. Doc. No. 1000151197.

Takes N & DeGroot WA, 2009. The Chronic Toxicity of Eprosartan Acid to Daphnia Magna. Abbott Laboratories Int. Doc. No. 1000123329.

Takes N & DeGroot WA, 2011. Fish Early-Life Stage Toxicity of Eprosartan acid to Zebra Fish (Brachydanio Rerio). Abbott Laboratories Int. Doc. No. 1000236399.

Miljöinformationen för hydroklortiazid är framtagen av företaget Boehringer Ingelheim för MicardisPlus, MicardisPlus®

Miljörisk: Användning av hydroklortiazid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Hydroklortiazid är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Hydroklortiazid har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.0009 / 100 = 0.000009 i.e. PEC / PNEC ≤ 0.1 which means that the phrase “Use of the medicine has been considered to result in insignificant environmental risk” is used for Level 1 and 2


PEC: A = 6 kg (data from the Swedish system Läkemedelsstatistik AB, LSAB)

PEC = 1.5 x 10-4 x 6 = 0.0009 µg/L


Ecotoxicological studies

In the report from the Swedish Medical Products Agency (MPA) on environmental effects of pharmaceuticals, cosmetics and hygiene products (August 2004), Hydrochlorothiazide was environmentally classified and it was summarised which data is available:

It was stated that the substance is not readily biodegradable. Furthermore, three toxicity values (fish, daphnids and algae) were available. Considering these data, Hydrochlorothiazide was fully classified as not being environmentally harmful. The PNEC used for risk estimation was given to be 100 µg/L. It was stated that the data on toxicity is 'greater than', which means that the most sensitive organism has not been identified and that the PNEC may even be higher.


For the purpose of the present risk estimation, the PNEC given in the MPA report is used (see above).


Degradation

Hydrochlorothiazide is not readily biodegradable (see above).


Bioaccumulation

Hydrochlorothiazide has no significant bioaccumulation potential: log Kow = -0.07 (external data: Hansch, C. C. In Comprehensive Medicinal Chemistry; Sammes, R. G., Taylor,J. B., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1990; Vol. 6)


Excretion / metabolism

Hydrochlorothiazide is not metabolised in man and is excreted almost entirely as unchanged drug in urine.


Hantering, hållbarhet och förvaring

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 600 mg/12,5 mg (ljusbrun, kapselformad och märkt 5147 på ena sidan.
28 styck kalenderförpackning, tillhandahålls för närvarande ej
98 styck kalenderförpackning, 639:-, (F)

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av