Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sifrol®


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Boehringer Ingelheim

Tablett 0,18 mg
(vit, oval, plan, skåra och prägling på båda sidor, 7,86x5,63 mm)

Medel vid Parkinsons sjukdom/Restless Legs (RLS)

Aktiv substans:
ATC-kod: N04BC05
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Sifrol® tablett 0,18 mg, 0,35 mg och 0,7 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresume: 02/2014.

Indikationer

SIFROL är avsett för vuxna som symtomatisk behandling av idiopatisk Parkinsons sjukdom, enbart (utan levodopa) eller i kombination med levodopa, dvs under hela sjukdomsförloppet fram till sena stadier när effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder (dosglapp eller "on off"-fenomen).


SIFROL tabletter är avsett för vuxna som symtomatisk behandling av måttligt till svårt idiopatiskt restless legs-syndrom i dosering upp till 0,54 mg bas (0,75 mg salt) (se Dosering).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Dosering

Restless legs-syndrom

Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag.


Den rekommenderade startdosen av SIFROL är 0,088 mg pramipexol en gång dagligen 2-3 timmar före sänggående. För patienter med behov av ytterligare symtomatisk lindring, kan dosen ökas var 4:e till 7:e dag, till maximalt 0,54 mg per dag (visas i tabellen nedan).


Dosschema, SIFROL

Titreringssteg

En gång per dag

Kvällsdosering (mg pramipexol)

1

0,088

2*

0,18

3*

0,35

4*

0,54

* vid behov


Eftersom effekten av SIFROL vid långtidsbehandling av restless legs syndrom inte har undersökts tillräckligt, bör patientens effekt av behandlingen utvärderas efter 3 månaders behandling och behovet av fortsatt behandling bör övervägas. Om behandlingen avbryts under mer än några dagar skall den återinsättas genom dostitrering enligt doseringsschemat ovan.


Utsättning av behandling

Eftersom dygnsdosen vid behandling av restless legs inte överstiger 0,54 mg kan SIFROL sättas ut utan nedtrappning av dosen. I en 26-veckors placebokontrollerad studie observerades ”rebound” av restless legs-symtom (försämring av symtom jämfört med baseline) hos 10% av patienterna (14 av 135) efter abrupt utsättning av behandlingen. Denna effekt var likartad för alla doser.


Nedsatt njurfunktion:

Eliminationen av pramipexol är beroende av njurfunktionen. Hos patienter med kreatininclearance över 20 ml/min behöver dygnsdosen inte reduceras.

Användning av SIFROL till patienter som behandlas med hemodialys eller patienter med svår njurfunktionsnedsättning har inte undersökts.


Nedsatt leverfunktion

Det finns inget behov av dosjustering hos patienter med nedsatt leverfunktion, eftersom 90% av det absorberade aktiva ämnet utsöndras genom njurarna.


Parkinsons sjukdom


Dygnsdosen administreras som lika stora doser 3 gånger per dag.


Initial behandling:

Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg per dag, och ökas sedan var femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för att uppnå maximal terapeutisk effekt.


Schema för dosökning med SIFROL

Vecka

Dos

(mg)

Total dygnsdos

(mg)

1

3 x 0,088

0,264

2

3 x 0,18

0,54

3

3 x 0,35

1,1

Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg en gång i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg per dag.

Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,1 mg per dag (se biverkningar).


Underhållsbehandling:

Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg och maximalt 3,3 mg per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala dosen på 1,1 mg dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt och förekomst av biverkningar. I kliniska studier behandlades ungefär 5% av patienterna med doser lägre än 1,1 mg. Vid sena stadier av Parkinsons sjukdom kan doser högre än 1,1 mg per dag vara av värde när en reduktion av levodopadosen eftersträvas. Dosen av levodopa bör reduceras vid behandling med SIFROL, både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens reaktion (se interaktioner).


Utsättning av behandling:

Abrupt utsättning av dopaminerg behandling kan leda till utveckling av neuroleptiskt malignt syndrom. Pramipexoldosen reduceras stegvis med 0,54 mg per dag tills dagsdosen sänkts till 0,54 mg. Därefter ska dosen reduceras med 0,264 mg per dag (se varningar och försiktighet).


Nedsatt njurfunktion:

Eliminationen av pramipexol är beroende av njurfunktionen. Följande dosschema föreslås för initial behandling:

Dosering vid nedsatt njurfunktion, förslag på initialt dosschema

kreatininclearance

Dosering

över 50 ml/min

varken dygnsdos eller doseringfrekvens behöver minskas

20 — 50 ml/min

0,088 mg 2 gånger dagligen (0,176 mg per dag). En maximal dygnsdos på 1,57 mg pramipexol bör inte överskridas.

under 20 ml/min

0,088 mg en gång per dag som initialdos. En maximal dygnsdos på 1,1 mg pramipexol bör inte överskridas.

Om njurfunktionen försämras vid underhållsbehandling, bör den dagliga dosen SIFROL reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om kreatininclearance försämras med 30% ska dygnsdosen SIFROL minskas med 30%. Dygnsdosen kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min.

Nedsatt leverfunktion:

Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90% av den absorberade aktiva ämnet utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av SIFROL har dock inte undersökts.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för SIFROL för barn under 18 år har inte fastställts.

Det finns ingen relevant användning av SIFROL för en pediatrisk population vid indikationen Parkinsons sjukdom. SIFROL ska inte användas till barn eller ungdomar med Tourettes syndrom på grund av negativ risk-nytta balans för denna sjukdom (se farmakodynamik).

Administreringssätt

Tabletterna ska sväljas med vatten, och kan tas med eller utan samtidig föda.

Varningar och försiktighet

Hos patienter med Parkinsons sjukdom som har nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt doseringsavsnittet.

Hallucinationer

Hallucinationer förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma.


Dyskinesi

Vid sena stadier av Parkinsons sjukdom kan dyskinesi förekomma under den initiala dosökningsfasen, vid kombinationsbehandling med levodopa. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas.


Episoder av plötsligt insomnande och somnolens

Praipexol har associerats med somnolens och episoder av plötsligt insomnande, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt insomnande under vardagsaktiviteter, i vissa fall utan att patienten är medveten om det eller förvarnats, har rapporterats i mindre vanliga fall. Patienterna bör informeras om detta och rådas att vara försiktiga vid bilkörning eller användning av maskiner vid behandling med SIFROL. Patienter som har upplevt somnolens och/eller episoder av plötsligt insomnande ska avstå från bilkörning och användning av maskiner under behandling med SIFROL. Dessutom bör en minskning av dosen eller utsättande av behandlingen övervägas. På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande medel eller alkohol i kombination med pramipexol (se Trafik samt Biverkningar).


Störd impulskontroll

Patienter ska regelbundet följas upp avseende utvecklandet av störd impulskontroll. Patienter och vårdgivare ska uppmärksammas på att symtom på störd impulskontroll inklusive patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätbeteende kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister, inklusive SIFROL. Dosreduktion/gradvis utsättning bör övervägas om sådana symtom utvecklas.


Mani och delirium

Patienter ska regelbundet följas upp avseende tecken på mani och delirium. Patienter och vårdgivare ska uppmärksammas på att mani och delirium kan förekomma hos patienter som behandlas med pramipexol. Dosreduktion/gradvis utsättning bör övervägas om sådana symtom utvecklas.


Patienter med psykotiska tillstånd

Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska nyttan överväger risken.


Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel och pramipexol skall undvikas (se Interaktioner).


Oftalmologisk monitorering

Oftalmologisk monitorering bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder.


Svår kardiovaskulär sjukdom

Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen.


Malignt neuroleptikasyndrom

Symtom som antyder malignt neuroleptikasyndrom har rapporterats vid abrupt utsättning av dopaminerg behandling (se Dosering).


Förstärkning av symtomen (augmentation)

Rapporter i litteraturen tyder på att behandling av restless legs med dopaminerga läkemedel kan leda till en förstärkning av symtomen.

Förstärkningen innebär att symtomen börjar tidigare under kvällen (eller till och med under eftermiddagen), en ökning av symtomen och en spridning av symtomenäven till andra extremiteter. De kontrollerade prövningarna med SIFROL till patienter med restless legs var i allmänhet inte tillräckligt långvariga för att adekvat visa förstärkningseffekten. Frekvensen av förstärkning efter längre tids användning av SIFROL och de lämpliga åtgärderna vid dessa händelser har inte utvärderats i kontrollerade kliniska prövningar.


Interaktioner

Plasmaproteinbindning

Pramipexol binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20%) och graden av metabolism är låg hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte studerats. Det finns inga farmakokinetiska interaktioner med selegilin och levodopa.


Substanser som hämmar aktiv renal elimination

Cimetidin reducerade renalt clearance av pramipexol med ca 34%, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner. Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, såsom cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatin, kinin och prokainamid, kan interagera med pramipexol med minskad clearance för pramipexol som resultat. Minskning av pramipexol-dosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa läkemedel och SIFROL.


Kombination med levodopa

När SIFROL ges tillsammans med levodopa rekommenderas minskning av dosen levodopa. Dosen av övriga Parkinsonläkemedel ska hållas oförändrad när dosen SIFROL ökas.


På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande läkemedel eller alkohol i kombination med pramipexol..


Antipsykotiska läkemedel

Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel och pramipexol skall undvikas, t ex. om antagonistisk effekt kan förväntas.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Graviditet

Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna (se prekliniska uppgifter). SIFROL bör ej användas under graviditet utom när det är nödvändigt, d v s om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Fertilitet

Inga studier avseende effekten på fertilitet hos människa har utförts. I djurstudier påverkade pramipexol östrogencykeln och reducerade fertiliteten hos honor, vilket kan förväntas av dopaminagonister. Dock indikerade dessa studier inte någon direkt eller indirekt skadlig effekt på manlig fertilitet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Eftersom pramipexol hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av mjölksekretionen förväntas.

Utsöndringen av pramipexol i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var koncentrationen av aktivt ämne högre i bröstmjölk än i plasma.

I avsaknad av humandata bör SIFROL inte användas av ammande kvinnor. Om behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas.

Trafik

SIFROL kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Hallucinationer och somnolens kan förekomma.

Patienter som behandlas med SIFROL och råkar ut för somnolens och/eller plötsligt insomnande ska instrueras att avstå från bilkörning eller aktiviteter vid vilka sänkt medvetandegrad kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, (t ex användning av maskiner) till dess sådana upprepade episoder och somnolens har upphört.

Biverkningar

Förväntade biverkningar

Följande biverkningar kan förväntas vid behandling med SIFROL: onormala drömmar, minnesförlust, beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångsmässiga symtom som hetsätning, tvångsmässigt köpbeteende, hypersexualitet och patologiskt spelberoende, hjärtsvikt, förvirring, förstoppning, vanföreställningar, yrsel, dyskinesi, dyspné, trötthet, hallucinationer, huvudvärk, hicka, hyperkinesi, hyperfagi, hypotension, inadekvat utsöndring av antidiuretiskt hormon, sömnlöshet, störningar av libido, illamående, paranoia, perifert ödem, pneumoni, pruritus, hudutslag och annan överkänslighet, rastlöshet, somnolens, episoder av plötsligt insomnande, synkope, synförsämring inklusive diplopi, dimsyn och nedsatt synskärpa, kräkningar, viktminskning inklusive minskad aptit, viktökning.


Baserat på en analys av poolade placebo-kontrollerade studier, som omfattade totalt 1923 patienter behandlade med pramipexol och 1354 patienter med placebo, rapporterades biverkningar ofta i båda grupperna. 63 % av patienterna i pramipexol-gruppen och 52 % i placebo-gruppen rapporterade minst en biverkan.


Tabellerna 1 och 2 visar biverkningsfrekvensen i placebo-kontrollerade kliniska studier av Parkinsons sjukdom och restless legs. Biverkningarna som rapporteras i dessa tabeller är de händelser som förekom hos 0,1 % eller fler av patienterna som behandlades med pramipexol och som uppträdde signifikant mer frekvent hos patienter som fick pramipexol än hos dem som fick placebo, eller i de fall händelsen ansågs vara kliniskt relevant. De flesta biverkningarna var milda till måttliga, uppstod kort efter att behandlingen påbörjats och tenderade att upphöra vid fortsatt behandling.


Inom varje organsystem listas biverkningarna efter frekvensrubriker (antal patienter som förväntas få biverkningen), följande kategorier används: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, - < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000, - < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, - < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000).


Restless legs, de vanligaste biverkningarna

De vanligaste biverkningar (≥ 5 %) som rapporterades hos patienter med restless legs vid behandling med pramipexol var illamående, huvudvärk, yrsel och trötthet. Illamående och trötthet förekom oftare hos kvinnliga patienter som behandlades med SIFROL (20,8 % respektive 10,5 %) jämfört med manliga (6,7 % respektive 7,3 %).


Tabell 2, Restless legs syndrom

Organsystem

Biverkan

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

pneumoni1

Endokrina systemet

Mindre vanliga

inadekvat utsöndring av antidiuretiskt hormon1

Psykiska störningar

Vanliga

onormala drömmar, sömnlöshet

Mindre vanliga

beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångsmässigt beteende såsom hetsätning, tvångsmässigt köpbeteende, hypersexualitet och patologiskt spelberoende1, förvirring, vanföreställningar1, hallucinationer, hyperfagi, störningar av libido, paranoia1, rastlöshet, mani1, delirium1

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

yrsel, huvudvärk, somnolens

Mindre vanliga

minnesförlust1, dyskinesi, hyperkinesi1, episoder av plötsligt insomnande, synkope

Ögon

Mindre vanliga

synförsämring inklusive diplopi, dimsyn och nedsatt synskärpa

Hjärtat

Mindre vanliga

hjärtsvikt1

Blodkärl

Mindre vanliga

hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

dyspné, hicka

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

illamående

Vanliga

förstoppning, kräkningar

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Överkänslighet, pruritus, hudutslag

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

trötthet

Mindre vanliga

perifert ödem

Undersökningar

Mindre vanliga

viktminskning inklusive minskad aptit, viktökning


1 En biverkan som observerats efter att produkten kommit ut på marknaden. Med 95 % säkerhet är frekvensen inte högre än för mindre vanliga, men den kan vara lägre. En exakt frekvensuppskattning är inte möjlig eftersom biverkan inte förekom i den kliniska databasen där 1395 patienter med Restless legs syndrom som behandlades med pramipexol ingick.


Parkinsons sjukdom, de vanligaste biverkningarna

De biverkningar som oftast (≥ 5 %) rapporterades vid Parkinsons sjukdom, och i högre frekvens vid behandling med pramipexol än med placebo, var illamående, dyskinesi, hypotension, yrsel, somnolens, sömnlöshet, förstoppning, hallucinationer, huvudvärk och trötthet. Incidensen av somnolens ökade vid doser högre än 1,5 mg pramipexolsalt dag (se Dosering). En biverkning som var mer frekvent vid kombination med levodopa var dyskinesi. Hypotension kan förekomma i början av behandlingen, särskilt om pramipexol titreras alltför fort.


Tabell 1: Parkinsons sjukdom

Organsystem

Biverkan

Infektioner och manifestationer

Mindre vanliga

pneumoni

Endokrina systemet

Mindre vanliga

inadekvat utsöndring av antidiuretiskt hormon1

Psykiskastörningar

Vanliga

onormala drömmar, beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångsmässigt beteende, förvirring, hallucinationer, sömnlöshet

Mindre vanliga

hetsätning1, tvångsmässigt köpbeteende, vanföreställningar, hyperfagi1, hypersexualitet, störningar av libido, paranoia, patologiskt spelberoende, rastlöshet, delirium

Sällsynta

mani

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

yrsel, dyskinesi, somnolens

Vanliga

huvudvärk

Mindre vanliga

minnesförlust, hyperkinesi, episoder av plötsligt insomnande, synkope

Ögon

Vanliga

synförsämring inklusive diplopi, dimsyn och nedsatt synskärpa

Hjärtat

Mindre vanliga

hjärtsvikt1

Blodkärl

Vanliga

hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

illamående

Vanliga

förstoppning, kräkningar

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

dyspné, hicka

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

överkänslighet, pruritus, hudutslag

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

trötthet, perifert ödem

Undersökningar

Vanliga

viktminskning inklusive minskad aptit

Mindre vanliga

viktökning


1 En biverkan som observerats efter att produkten kommit ut på marknaden. Med 95 % säkerhet är frekvensen inte högre än för mindre vanliga, men den kan vara lägre. En exakt frekvensuppskattning är inte möjlig eftersom biverkan inte förekom i den kliniska databasen där 2762 patienter med Parkinsons sjukdom som behandlades med pramipexol ingick.


Somnolens

Pramipexol är vanligen associerat med somnolens och har även associerats med en mindre vanlig biverkan, överdriven somnolens under dagtid och episoder av plötsligt insomnande (se även Varningar och försiktighet).


Störningar av libido

Pramipexol kan i mindre vanliga fall ha samband med störningar av libido (ökning eller minskning).


Störd impulskontroll

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätbeteende kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister, inklusive SIFROL (se även Varningar och försiktighet).


I en retrospektiv tvärsnittsundersökning (cross sectional) och fall-kontroll-studie med 3 090 patienter med Parkinsons sjukdom, hade 13,6 % av alla patienter som fick dopaminerg eller icke-dopaminerg behandling symtom på en störd impulskontroll under de senaste sex månaderna. Symtomen som observerats inkluderar spelberoende, tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning, och tvångsmässigt sexuellt beteende (hypersexualitet). Tänkbara oberoende riskfaktorer för störningar i impulskontrollen omfattade dopaminerg behandling och högre doser av dopaminerg behandling, ålder (≤ 65 år), ensamstående och enligt egen uppgift spelberoende i släkten.


Hjärtsvikt

I kliniska studier och från observationer efter produktens inträde på marknaden, har hjärtsvikt rapporterats hos patienter med pramipexol. I en farmakoepidemiologisk studie associerades pramipexol med en ökad risk för hjärtsvikt jämfört med icke-användning av pramipexol (observerat risk ratio 1,86; 95 % konfidensintervall, 1,21-2,85).


Överdosering

Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar, hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning, intravenös vätsketillförsel, administrering av aktivt kol och EKG-övervakning.

Se överdoseringskapitlet, Överdoseringskapitlet i FASS, på Fass.se.

Farmakodynamik


Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopamin-D2-subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig agonist.


Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopamin-receptorer i striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin.


Verkningsmekanismen för pramipexol vid behandling av restless legs är okänd. Neurofarmakologiska data tyder på att det dopaminerga systemet primärt är involverat.


Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin. I en klinisk studie med friska frivilliga försökspersoner där SIFROL depottabletter titrerades snabbare (var tredje dag) än rekommenderat upp till 3,15 mg pramipexolbas (4,5 mg salt) per dag, observerades en ökning av blodtryck och hjärtfrekvens. Sådana effekter observerades inte i studier med patienter.

Kliniska prövningar vid restless legs


Effekten av pramipexol utvärderades i fyra placebo-kontrollerade kliniska studier med ca 1000 patienter med måttlig till mycket svår idiopatisk restless legs. Effekten visades i kontrollerade prövningar hos patienter som behandlats upp till 12 veckor. Effekt vid underhållsbehandling har inte studerats tillräckligt.


De primära effektparametrarna var genomsnittlig förändring från utgångsvärdet på Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) och Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). För båda dessa primära effektmått observerades en statistiskt signifikant skillnad för pramipexol-doserna 0,25 mg, 0.5 mg och 0,75 mg pramipexolsalt jämfört med placebo. Efter 12 veckors behandling förbättrades IRLS från utgångsvärdet 23,5 till 14,1 poäng för placebo och från 23,4 till 9,4 poäng med pramipexol (sammantaget för samtliga studerade doser). Den justerade genomsnittliga skillnaden var -4,3 poäng (95 % konfidensintervall -6,4; -2,1 poäng, p<0,0001). CGI-I-svaret (förbättring, mycket god förbättring) var 51,2 % resp. 72,0 % för placebo och pramipexol (20 % skillnad, 95 % konfidensintervall: 8,1 %; 31,8 %, p<0,0005).

Effekt observerades efter första veckans behandling med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag.


I placebo-kontrollerade polysomnografi-studier under 3 veckor, reducerade SIFROL signifikant antalet periodiska benrörelser under sömn.

Effekt under längre tid utvärderades i en placebokontrollerad klinisk prövning. Efter 26 veckors behandling noterades en justerad genomsnittlig sänkning av IRLS totalpoäng på 13,7 för pramipexolgruppen respektive 11,1 poäng för placebogruppen, med ett statistiskt signifikant (p = 0,008) medelvärde för skillnad mellan behandlingarna på -2,6 poäng. CGI-I responsandel (mycket bättre, väldigt mycket bättre) var 50,3% (80/159) för placebo och 68,5% (111/162) för pramipexol (p = 0,001), motsvarande ett NNT (number needed to treat) på 6 patienter (95% konfidensintervall: 3,5, 13,4).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att redovisa resultat från studier av SIFROL i alla pediatriska undergrupper vid restless legs (se dosering för information om pediatrisk användning).


Kliniska prövningar vid Parkinsons sjukdom


Hos patienter leder pramipexol till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons sjukdom.


Placebokontrollerade kliniska studier inkluderade ca 1 800 patienter i Hoehn och Yahr stadium I-V som behandlades med pramipexol. Ungefär 1 000 av dessa patienter hade framskriden sjukdom med motoriska störningar och behandlades även med levodopa.


I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av pramipexol under ca 6 månader vid tidig och sen Parkinsons sjukdom. I öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt. I en kontrollerad dubbelblind klinisk studie som pågick i 2 år, ledde initial behandling med pramipexol till signifikant fördröjning av rörelsekomplikationer och deras frekvens minskade jämfört med initial behandling med levodopa. Denna försening av rörelsekomplikationer med pramipexol ska vägas mot en större förbättring av rörelseförmågan med levodopa (mätt som genomsnittlig förändring av UPDRS-värdet). Den totala incidensen av hallucinationer och somnolens under upptitreringsfasen var generellt sett högre i pramipexolgruppen. Vid underhållsbehandling sågs dock inte någon signifikant skillnad Dessa uppgifter bör beaktas vid påbörjande av pramipexolbehandling hos patienter med Parkinsons sjukdom.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att redovisa resultat från studier av SIFROL i alla pediatriska undergrupper vid Parkinsons sjukdom (se dosering för information om pediatrisk användning).


Klinisk studie vid Tourettes syndrom

Effekten av pramipexol (0,0625 till 0,5 mg / dag) med barn i åldern 6-17 år med Tourettes syndrom har utvärderats i en 6-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad flexibel dosstudie. Totalt 63 patienter randomiserades (43 till pramipexol, 20 till placebo). Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsvärdet på Total Tic Score (TTS) för Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Ingen skillnad sågs för pramipexol jämfört med placebo för primär endpoint eller för någon av de sekundära endpoints inklusive YGTSS sammanlagda poäng, Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I), eller Clinical Global Impression of Severity of Illness (CGI-S). Biverkningar som inträffade hos minst 5% av patienterna i pramipexol-gruppen och som var vanligare hos pramipexol-behandlade patienter än hos patienter i placebogruppen var: huvudvärk (27,9%, placebo 25,0%), somnolens (7,0%, placebo 5,0%), illamående (18,6%, placebo 10,0%), kräkningar (11,6%, placebo 0,0%), buksmärtor (7,0%, placebo 5,0%), ortostatisk hypotension (9,3%, placebo 5,0%), myalgi (9,3%, placebo 5,0% ), sömnstörningar (7,0%, placebo 0,0%), dyspné (7,0%, placebo 0,0%) och övre luftvägsinfektion (7,0%, placebo 5,0%). Andra viktiga biverkningar som ledde till utsättande av studieläkemedlet för patienter som fick pramipexol var förvirringstillstånd, talsvårigheter och försämrat sjukdomstillstånd (se dosering).

Farmakokinetik

Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är mer än 90% och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte. Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen.

Hos människa är proteinbindningen av pramipexol mycket låg (< 20%) och distributionsvolymen stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i plasma).

Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa.

Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90% av en 14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½) varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre.

Prekliniska uppgifter

Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av substansen.

Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till hypotensiv effekt förekom hos apa.

Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin. Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts fullständigt.

En försening i sexuell utveckling (dvs. preputial separation och vaginal öppning) observerades hos råttor. Relevansen för människa är okänd.

Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt) eller mer associerat med degeration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra djurslag.

Innehåll

Aktiv substans

Tablett­styrka

0,088 mg

0,18 mg

0,35 mg

0,7 mg

1,1 mg

pramipexol (mg)

0,088

0,18

0,35

0,7

1,1

mg salt*

0,125

0,25

0,5

1,0

1,5

* som prami­pexol­dihydro­klorid­mono­hydrat

Observera:

Pramipexol­doser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen anges därför både som pramipexolbas och som pramipexolsalt (inom parentes).

Övrigt innehåll: Mannitol, majsstärkelse, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon K 25, magnesiumstearat.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Pramipexol

Miljörisk: Användning av pramipexol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Substansen är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Substansen har inte potential att lagras i vattenlevande organismer.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC < 0.00058 / 70 = 0.2625

0.1 < PEC / PNEC ≤ 1 which means that the phrase “Use of the medicine has been considered to result in insignificant environmental risk” is used for Level 1 and 2

PEC:

Total actual sales of the active moiety Pramipexole: 3.89 kg (data from the Swedish system Läkemedelsstatistik AB, LSAB)

PEC = 1.5 x 10-4 x 3.89 = 0.00058 µg/L

Ecotoxicological studies

Green alga (Desmodesmus subspicatus), OECD 201:

EC50 72 h (yield) = 26 mg/L

NOEC 72 h (yield) = 1.9 mg/L

EC50 72 h (biomass) = 32 mg/L

NOEC 72 h (biomass) = 4.1 mg/L

EC50 72 h (growthrate) = 240 mg/L

NOEC 72 h (growthrate) = 1.9 mg/L

Water-flea (Daphnia magna), OECD 202:

EC50 48 h =70 mg/L

NOEC 48 h = 25 mg/L

Zebra fish (Danio rerio), OECD 203:

LC50 96 h > 100 mg/L (= highest concentration tested)

NOEC 96 h = 100 mg/L (= highest concentration tested)

PNEC:

In accordance with the European Technical Guidance Document, the EC50 based on algal growth rate is the more reliable endpoint than the EC50 based on algal biomass. Thus, for comparison with the other species the EC50 based on algal growth rate was considered. With respect to the acute effect studies with alga, water-flea and fish, daphnids has shown to be the most sensitive species. An assessment factor of 1000 was used for calculation of the PNEC.

PNEC = 70 mg/L / 1000 = 0.07 mg/L = 70 µg/L

Degradation

Pramipexole is not readily biodegradable (US-FDA, Tech. Assist. Doc. 3.11).

3.5% mineralization in 28 days

80% primary degradation in 28 days

Bioaccumulation

Pramipexole has no significant bioaccumulation potential (OECD 107):

pH 5 : log D = -2,9

pH 7 : log D = -1.0

pH 9 : log D = 0.7

Excretion / metabolism

Pramipexole is metabolised in man only to a small extent.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förpackningsinformation

Tablett 0,18 mg vit, oval, plan, skåra och prägling på båda sidor, 7,86x5,63 mm
30 styck blister, tillhandahålls för närvarande ej
100 styck blister, 219:-, F
Tablett 0,35 mg (vit, oval, plan, skåra och prägling på båda sidor, 10,59×7,59 mm)
30 styck blister, tillhandahålls för närvarande ej
100 styck blister, 394:-, F
Tablett 0,7 mg (vit, rund, plan, skåra och prägling på båda sidor, diameter 9 mm)
100 styck blister, 740:50, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Tablett  0,18 mg
Tablett  0,7 mg

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av