Akut leukemi.
Hos barn är daunorubicin, som en del av kombinationsterapi, indicerat för behandling av akut lymfocytisk leukemi och akut myeloblastisk leukemi.

Cerubidin är kontraindicerat vid:

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Överkänslighet mot antracykliner.

• Kvarstående myelosupression

• Vid allvarliga infektioner

• Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad C (total poäng 10-15)) eller allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR 15-29 ml/min(1,73m²)).

• Okontrollerad kranskärlssjukdom, inklusive de som kompliceras av markant nedsatt vänsterkammarfunktion.

• Hjärtsjukdomar och/eller befintlig hjärtsvikt, misstänkta fall bör utvärderas genom att fastställa ejektionsfraktionen.

• Nyligen genomgången hjärtinfarkt

• Allvarliga arrytmier

• Amning (se avsnitt Graviditet)

Daunorubicin ska inte användas om den högsta kumulativa dosen (500-600  mg/m² hos vuxna, 300 mg/m² hos barn 2 år eller äldre, 10 mg/kg kroppsvikt hos barn under 2 år) eller om annan kardiotoxisk antracyklin redan tidigare administrerats eftersom risken för livshotande hjärtpåverkan ökar markant.

Behandlingen med daunorubicin bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Vid akut myeloblastisk leukemi ges daunorubicin vanligen i kombination med cytosinarabinosid (ARA-C).

Dosering

Vid induktionsbehandling av akut myeloblastisk leukemi ges 1,5 mg/kg i engångsdos samtidigt med ARA-C som ges under fem dagar. Terapiperioden upprepas med fem till flera dagars intervall beroende på terapisvar och benmärgsdepression. Daunorubicin 1,5 mg/kg kan i en del fall upprepas varannan dag i högst tre omgångar under en terapikur. Dosen bör även då vara högst 1,5 mg/kg. Även i kombination med andra cytostatika är dosen 1,5 mg/kg vanligtvis den lämpligaste. I individuella fall kan engångsdoser upp till 3 mg/kg ges, dock endast med 7–14 dagars intervall.

Vid underhållsbehandling av akut myeloblastisk leukemi bör dosen i allmänhet vara 1,5 mg/kg/dygn. Daunorubicin ges som en engångsdos, vanligtvis första dagen av en femdagars behandlingsperiod med kombinerad cytostatikaterapi. Vid akut lymfoblastisk leukemi kan ofta lägre doser ges, vanligen 1 mg/kg. Kombination med andra cytostatika är oftast lämplig.

För att undvika kardiomyopatier rekommenderas att totaldosen 550 mg/m² ej överskrides.

Pediatrisk population
Dosering av Cerubidin hos barn äldre än 2 år baseras vanligen på kroppsyta och anpassas för varje enskild patient beroende på klinisk respons och blodstatus. Normalt upprepas kuren efter 3-6 veckor.

Gällande behandlingsprotokoll och riktlinjer för lämplig behandlingsregim ska beaktas.

För barn över 2 år är den maximala kumulativa dosen 300 mg/m².
För barn under 2 år (eller med än kroppsyta mindre än 0,5 m²) är den maximala kumulativa dosen 10 mg/kg.

Behandlingskontroll
Extravasalt läckage under intravenös administrering medför svåra lokala reaktioner med vävnadsnekros. Se avsnitt Varningar och försiktighet och Hållbarhet, förvaring och hantering.
Beredskap skall finnas för att sköta komplikationer av benmärgshämning (infektion på grund av granulocytopeni och blödning på grund av trombocytopeni). Hjärtstatus bör även övervakas noga. Ockrafärgning av urinen saknar patologisk betydelse.

Vid hantering av daunorubicin ska all kontakt med hud och slemhinnor undvikas. Läkare och sjuksköterskor ska vidta ökade försiktighetsåtgärder på grund av potentiellt mutagena och carcinogena effekter av daunorubicin. Man bör även vara försiktig vid kontakt med patientens avföring och kräkningar eftersom de kan innehålla daunorubicin eller en aktiv metabolit. Gravid personal ska inte komma i kontakt med cytostatika.

Urin, svett eller tårar kan rödfärgas på grund av daunorubicins sammansättning. Detta kommer att vara några dagar och sedan återgå till det normala.

Relativa kontraindikationer är höggradig pancytopeni eller isolerad leuko-/thrombocytopeni.

Ytterligare relativa kontraindikationer är allvarliga hjärtarytmier särskilt ventrikeltakykardier eller arrytmier med kliniskt relevanta hemodynamiska effekter och kliniskt manifesterad hjärtsvikt samt även anamnes på detta, myokardiell infarkt, allvarliga njur- eller leverproblem, graviditet och en dålig allmänstatus hos patienten. Den behandlade läkaren överväger för- och nackdelar och bestämmer i varje enskilt fall vilken behandling som ska ges.

Infektioner (och infestationer) ska behandlas innan man påbörjar behandling med daunorubicin.

Okontrollerade infektioner, särskilt virala sjukdomar (Herpes Zoster) kan inducera livshotande försämringar efter att man gett daunorubicin på grund av dess immunosuppressiva effekt.

Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare, samtidig eller planerad strålbehandling. Dessa patienter har en ökad risk för lokala reaktioner i strålningsområdet (recall phenomena) under behandling med daunorubicinhydroklorid. En föregående strålning av mediastinum ökar daunorubicins kardiotoxicitet.

Patienterna bör återhämta sig från akuta toxiska symtom av tidigare behandling med cytostatika (som stomatit, neutropeni, trombocytopeni och allmän infektion) innan behandling med daunorubicin påbörjas.

Försiktighet ska iakttas när daunorubicin används samtidigt med fenytoin på grund av en interaktion som kan påverka både daunorubicin och fenytoins plasmaexponering vilket kan leda till krampanfall (se avsnitt Interaktioner).

Hematopoetiska systemet
Efter administrering av en terapeutisk dos kommer myelosuppression att inträffa hos alla patienter. Reversibel benmärgsdepression är dosberoende och består främst av leukopeni, granulocytopeni (neutropeni) och trombocytopeni. Anemi inträffar mera sällan. Nadir upnås 8-10 dagar efter påbörjad behandling. Återhämtning sker generellt 2-3 veckor efter sista injektionen.

Myelosuppression kan leda till feber, infektioner, sepsis, septisk chock, blödningar och vävnadshypoxi, eventuellt även med dödliga konsekvenser. För att undvika myelotoxiska komplikationer är en noggrann övervakning av blodstatus främst vad gäller leukocyter, granulocyter, blodplättar och erytrocyter, före och under behandling nödvändig. Det måste finnas möjlighet till att en svår infektion och/eller blödning kan behandlas snabbt och effektivt. Myelosuppression kan kräva intensivvårdsbehandling.

Daunorubicin ska administreras med försiktighet när neutrofilantalet är <1500 mm³.

Sekundäramaligniteter: Sekundära maligniteter (inklusive leukemi): har rapporterats när daunorubicin gavs i kombination med andra antineoplatiska behandlingar som är kända för att vara associerade med sekundära maligniteter (se avsnitt Biverkningar). Sekundär leukemi är mer vanligt när läkemedlet ges i kombination med DNA-skadande antineoplatiska ämnen, i kombination med radioterapi när patienter har blivit kraftigt förbehandlade med cytotoxiska läkemedel eller när doserna av antracykliner har eskalerats. Sekundära maligniteter kan uppträda under behandling där daunorubicin ingår eller flera månader eller år efter avslutad behandling. Patienter ska övervakas med avseende på sekundära maligniteter.

Hjärttoxicitet
Skada på hjärtmuskulaturen är en av de stora riskerna med behandlingen med daunorubicin. Toxisk myokardskada av daunorubicin kan förekomma i två former. Den dosoberoende,"akuta typen", manifesteras av supraventrikulära arytmier (sinustakykardi, prematura ventrikulära kontraktioner, AV-block) och / eller icke-specifika EKG-avvikelser (ST‑T vågsförändring, low voltage QRS

komplex (låga QRS-amplituder),, T-vågor). Akut hjärttoxicitet kan inträffa inom en vecka eller längre efter administrering av daunorubicin.
Angina pectoris, hjärtinfarkt, endomyokardiell fibros, perikardit/myokardit har också rapporterats.
I den "fördröjda typen" av hjärttoxicitet, kan kronisk kardiomyopati utvecklas, särskilt efter höga kumulativa doser av daunorubicin. Ibland inträffar detta under behandlingen men vanligen efter månader till år efter avslutad behandling och manifesteras kliniskt med hjärtsvikt, som kan vara livshotande. Svårighetsgraden och frekvensen av dessa biverkningar beror på den kumulativa daunorubicindosen.

Risken kan minskas genom regelbunden övervakning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) under behandlingen. Initiering av hjärtskyddande läkemedel kan övervägas för att begränsa risken för kardiomyopati, men behandlingen ska avbrytas vid första tecken på kardiomyopati. En hjärtutvärdering vid baslinjen med ett EKG och antingen en MUGA-skanning (”multi-gated” radionuklid angiografi) eller ett EKO (ekokardiografi) rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för ökad hjärttoxicitet. Den lämpliga kvantitativa metoden för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) inkluderar MUGA eller EKO. EKG-förändringar kan tyda på antracyklininducerad kardiomyopati, men EKG är inte en känslig eller specifik metod för att följa antracyklinrelaterad hjärttoxicitet.

Maximal kumulativ dos för vuxna är ca 550 mg/m², för barn äldre än två år ca 300 mg/m² och för barn under 2 år ca 10 mg/kg kroppsvikt.

Riskfaktorer för hjärttoxicitet innefattar aktiv eller latent kardiovaskulär sjukdom,

hypertoni, tidigare eller samtidig strålbehandling mot mediastinum/perikardiellt område, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracenedioner och samtidig användning av läkemedel med förmåga att hämma hjärtkontraktilitet, eller kardiotoxiska läkemedel (t ex trastuzumab). Antracykliner inklusive daunorubicin ska inte ges i kombination med andra kardiotoxiska läkemedel såvida inte patientens hjärtfunktion övervakas noga. Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska läkemedel, särskilt sådana med lång halveringstid såsom trastuzumab, kan också ha en ökad risk att utveckla hjärttoxicitet. Under dessa förhållanden bör en total kumulativ dos på 400 mg/m² hos vuxna endast överskridas med extrem försiktighet.

Äldre patienter, patienter med anamnes på hjärtsjukdom eller manifest arteriell hypertension och bestrålad bröstkorg samt även barn är utsatta för en högre risk. Under dessa betingelser ska en total kumulativ dos på 400 mg/m² inte överskridas hos vuxna.Risken för hjärtsvikt ökar betydligt när den totala kumulativa dosen överstiger 300 mg/m² hos barn över 2 år eller 10 mg/kg kroppsvikt hos barn under 2 år (se avsnitt Biverkningar). Dosen bör ändras om tidigare eller samtidig kardiotoxisk läkemedelsbehandling används. På grund av en ökad risk för myokardiella skador hos barn och ungdomar rekommenderas en långsiktig kardiologisk uppföljning i dessa fall.

Flera långtidsstudier på barn tyder också på att kronisk progressiv kardiomyopati med en latens på många år kan inträffa efter antracyklin behandling.

I jämförelse hos vuxna, kan redan lägre ackumulerade totala doser förmodligen leda till kliniskt relevant hjärtsvikt. En publikation av Steinherz et al. (JAMA, 25 Sep, 1991 -Vol 266, nr 12) beskriver de långsiktiga kardiotoxiska biverkningar av doxorubicin och daunorubicin hos 201 behandlade barn. Patienterna fick en kumulativ total dos av doxorubicin och/eller daunorubicin mellan 200 och 1275 mg/m² (median 450 mg/m²), och delvis också strålbehandling av mediastinum. Behandling skedde för från 4 till 20 år sedan (median 7 år).
Kardiotoxiciteten hos doxorubicin antogs vara jämförbar med den hos daunorubicin. En nedsatt pumpfunktion ansågs föreligga om förkortningsfraktionen (”shortening fraction”) var <29% eller om ejektionsfraktionen understeg 50% eller sjönk under fysiskt arbete.
Förekomsten av nedsatt hjärtfunktion var 11% när den kumulativa antracyklindosen låg under 400 mg/m², 28% vid en dos mellan 400 mg och 599 mg/mg² och 47% vid en dos mellan 600 och 799 mg/m² och 100 % hos sju patienter som hade fått mer än 800 mg/m².
Ytterligare strålning ökade incidensen av hjärtsvikt vid varje dossteg. 9 av 201 undersökta patienter upplevde dessutom hjärtsymtom i form av hjärtsvikt, ledningsstörningar och arrthymier. Hos 4 av de 9 drabbade patienterna inträffade symptomen för första gången 12 till 18 år efter avslutad kemoterapi.

Lever och njurfunktion
Daunorubicin metaboliseras huvudsakligen i levern och utsöndras via gallan. För att undvika komplikationer, rekommenderas övervakning av leverfunktionen innan behandling med daunorubicin. Nedsatt leverfunktion kräver dosreduktion,

eftersom de toxiska effekterna av läkemedlet kan förvärras i denna population. Detta ska baseras på serum bilirubinnivå.

Nedsatt njurfunktion kan också inducera en ökning av toxicitet. Njurfunktionen bör därför undersökas innan behandling påbörjas.

Behandling med daunorubicin kan leda till tumör-lys-syndrom. Hyperurikemi och urinsyranefropati kan uppstå som en följd av massiv död av leukemiceller med en eventuell försämring av njurfunktionen, särskilt i närvaro av förhöjt antal vita blodkroppar före behandling. Omfattningen är beroende på den totala tumörmassan. Profylaktisk administrering av urinsyrasänkande läkemedel är nödvändig vid behandling av akut leukemi (första cykeln) för att undvika tubuliskador med njursvikt av ovan nämnda skäl. Utvecklingen av ett nefrotiskt syndrom kan induceras.

Blodnivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin bör utvärderas efter den inledande behandlingen. Hydrering, alkalisering av urin, och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumör-lys-syndrom.

Immunosuppresiva effekter/Ökad känslighet för infektioner

Administrering av levande eller levande försvagat vaccin hos patienter immunsupprimerade av kemoterapeutiska medel inklusive daunorubicin, kan leda till allvarliga eller livshotande infektioner. Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter som får daunorubicin, som t. ex. vaccin mot gula febern. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan administreras, dock kan responsen på sådana vacciner vara nedsatt.

Gastrointestinal påverkan

Fall av kolit, enterokolit och neutropen enterokolit (tyflit) har observerats hos patienter vid behandling med daunorubicin. Avbrytande av behandlingen och snabb insättning av adekvata medicinska åtgärder rekommenderas.

Daunorubicin kan orsaka illamående och kräkningar. Kraftigt illamående och kräkningar kan leda till uttorkning. Illamående och kräkningar kan förebyggas eller lindras genom administrering av lämplig antiemetisk terapi.

Mukosit (huvudsakligen stomatit, mindre ofta esofagit) kan uppträda hos patienter som genomgår daunorubicinbehandling. Mukosit/stomatit uppträder vanligen tidigt efter administrering av läkemedel och, om den är svår, kan den utvecklas på några dagar till ulceration av slemhinnor. De flesta patienter tillfrisknar från denna biverkning under den tredje behandlingsveckan.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Extravasering
Efter extravasering kan lokal irritation och, beroende på den involverade kvantiteten, allvarlig cellulit, smärtsamma sår och vävnadsnekros inträffa. Paravenös administrering har inträffat om patienten har en brännande känsla runt infusionskanylen. Under vissa omständigheter kan det krävas kirurgiskt ingrepp. Irreversibel vävnadsskada är möjlig. Lokal flebit, tromboflebit och/eller venös skleros/phleboskleros kan också inträffa, särskilt om daunorubicin injiceras i små kärl eller upprepade gånger i samma ven.
Om en brännande känsla utvecklas i området runt infusionsnålen, indikerar detta extravasal administrering. Användning av katetrar eller implanterade portar minskar risken för extravasering.

Behandling av extravasering
Om extravasering inträffar måste infusionen eller injektionen omedelbart avbrytas. Nålen bör inledningsvis vara kvar på plats och sedan tas bort efter kort aspiration. Det rekommenderas att dimetylsulfoxid 99% (DMSO 99%) appliceras lokalt på ett område dubbelt så stort som det område som påverkats (4 droppar för 10 cm² hudyta) och att detta bör upprepas tre gånger dagligen under en period på minst 14 dagar. Om nödvändigt bör debridering också övervägas. På grund av motsatta mekanismer (vasokonstriktion kontra vasodilatation) bör kylning av området för att minska smärta, ske sekventiellt med DMSO behandling. Värdet av andra åtgärder som anges i litteraturen är omtvistade och inte entydiga.

Hud och subkutan vävnad
Alopeci. Komplett alopeci som involverar skäggväxt och hårbotten, armhålan och könshår inträffar nästan alltid vid maximal dos av daunorubicin. Denna bieffekt kan orsaka lidande för patienterna men är vanligen reversibel, med återväxt av hår. Detta sker vanligtvis inom två till tre månader efter avslutad behandling.

Fertilitet

Daunorubicin hämmar fertiliteten. Amenorré och azoospermi kan förekomma. Svårighetsgraden är dosberoende. Både män och kvinnor ska använda preventivmedel under och efter behandlingen (se avsnitt Graviditet). För manliga eller kvinnliga patienter som har för avsikt att skaffa barn efter avslutad behandling rekommenderas genetisk vägledning. Manliga patienter ska informeras om möjligheten att spara sin sperma innan behandling med daunorubicin påbörjas på grund av risken för irreversibel infertilitet.

Nervsystemet

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) även känt som reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS).

Fall av PRES har rapporterats då daunorubicin använts i kombinationskemoterapi. PRES är en neurologisk störning som kan orsaka symtom som huvudvärk, krampanfall, slöhet, förvirring, blindhet och andra synrubbningar och neurologiska störningar. Mild till svår hypertoni kan förekomma. Magnetisk resonanstomografi är nödvändig för att bekräfta diagnosen PRES. Hos patienter med PRES bör avbrytande av behandlingen med daunorubicin övervägas. (Se avsnitt Biverkningar).

Eftersom daunorubicin i de flesta fall används som en del av en kombinationsbehandling med andra cytostatika kan total toxicitet förstärkas, särskilt med avseende på myelosuppression och gastrointestinal toxicitet. Samtidig användning av daunorubicin och andra kardiotoxiska ämnen eller strålbehandling av mediastinum ökar kardiotoxiciteten av daunorubicin. Därför krävs, vid samtidig administrering av andra hjärtläkemedel (t ex kalciumantagonister), en särskilt noggrann övervakning av hjärtfunktionen under hela behandlingen. Om patienterna var/är (för)behandlade med läkemedel som påverkar benmärgens funktion (t ex cytostatika, sulfonamider, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrin derivat, antiretrovirala medel) ska risken för en påtaglig störning i blodbildningen hållas i åtanke. Dosen av daunorubicin bör justeras om det behövs. Om det kombineras med andra cytostatika (t ex cytarabin, cyklofosfamid), kan de toxiska effekterna av daunorubicinbehandling potentieras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunsuppressiva medel: Immunsuppressiv effekt av daunorubicin kan vara mer uttalad när daunorubicin administreras samtidigt med andra immunsuppresiva medel.

Daunorubicin metaboliseras huvudsakligen i levern. Varje åtföljande medicinering som påverkar leverfunktionen kan också påverka metabolismen eller farmakokinetiken av daunorubicin och som en konsekvens av det påverka effekt och/eller toxicitet. Kombinationen av daunorubicin med potentiellt hepatotoxiska läkemedel (t ex metotrexat) kan vid försämring av hepatisk metabolism och/eller utsöndring via gallan av daunorubicin leda till en ökad toxicitet av substansen. Detta kan resultera i en potentiering av biverkningarna. Kombinationen av daunorubicinhydroklorid med fenytoin (och genom extrapolering fosfenytoin) kan leda till risk för krampanfall eftersom daunorubicin minskar gastrointestinal absorption av fenytoin. Det kan också leda till risk för ökad toxicitet eller minskad effekt av daunorubicin eftersom både fenytoin och fosfenytoin ökar levermetabolismen, (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid samtidig administrering av andra cytostatika, ökar risken för förekomsten av gastrointestinala biverkningar. Läkemedel som leder till en fördröjd utsöndring av urinsyra (t ex sulfonamider, vissa diuretika) kan orsaka potentierad hyperurikemi vid samtidig användning av daunorubicin.

Det bör generellt beaktas att intag och absorption av orala kompletterande läkemedel väsentligt kan påverkas av en oral och gastrointestinal mukosit som är vanligt förekommande i samband med en intensiv daunorubicinkemoterapi.

I samband med samtidigt intag av trombocytaggregationshämmande läkemedel (t ex acetylsalicylsyra), kan en ytterligare ökad blödningstendens förväntas hos patienter med trombocytopeni.

Samtidig användning av vaccin mot gula febern och daunorubicin rekommenderas inte på grund av risken för dödlig systemisk vaccinsjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Fertila kvinnor ska rådas att undvika graviditet under behandling med daunorubicin och ska informeras om den potentiella faran för fostret. Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest innan behandling med daunorubicin påbörjas. Män med fertil sexuell partner ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i 4 månader efter den sista dosen av daunorubicin. Kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i 7 månader efter den sista dosen av daunorubicin.
Graviditet
Det finns inga data från användning av daunorubicin hos gravida kvinnor. Baserat på resultat från djurstudier och dess verkningsmekanism ska daunorubicin inte användas under graviditet, såvida inte kvinnans kliniska tillstånd

kräver behandling och motiverar den potentiella risken för fostret. (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Om läkemedlet används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med daunorubicin, ska kvinnan informeras om den potentiella risken för fostret. I vilket fall som helst rekommenderas kardiologisk undersökning och blodstatus hos foster och nyfödda barn till mödrar som fått behandling under graviditeten.

Det är inte känt om daunorubicin utsöndras i bröstmjölk.

På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande barn är amning kontraindicerad underbehandling med daunorubicin (se avsnitt Kontraindikationer).

Daunorubicin kan inducera kromosomskador i humana spermier. För manliga eller kvinnliga patienter som har för avsikt att skaffa barn efter avslutad behandling rekommenderas genetisk vägledning. Manliga patienter ska informeras om möjligheten att spara sin sperma innan behandling med daunorubicin påbörjas på grund av risken för irreversibel infertilitet.

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Förvirring, anfall och synstörningar har dock observerats hos patienter som behandlats med daunorubicin i kombinationsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).Dessutom orsakar daunorubicin episoder av illamående och kräkningar, som i vissa fall kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Därför bör patienter varnas för biverkningarnas möjliga inverkan på deras förmåga att framföra fordon eller använda maskiner och rådas att inte köra bil eller använda maskiner om de upplever dessa biverkningar under behandlingen.

Biverkningar förknippade med daunorubicin som erhållits från kliniska studier och övervakning efter marknadsintroduktion är samlade i en tabell nedan som är kategoriserad enligt MedDRA-terminologin (organklass och frekvens) enligt:
mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

a) Inklusive allvarliga infektioner (inklusive septisk chock, sepsis/septikemi och pneumoni) som ibland kan vara dödliga.

b) Sekundära maligniteter, inklusive akut myeloisk leukemi har rapporterats i samband med daunorubicin vid användning i kombination med andra antineoplastiska läkemedel som är kända för att vara associerade med sekundära maligniteter.

c) Se avsnitt Varningar och försiktighet, Varningar och försiktighet

d) Fatal utgång har rapporterats

e) Såsom sinustakykardi, hjärtkammarprematurslag, hjärtblock

f) Urin kan vara rödfärgat i flera dagar efter administrering

g) Omedelbar lokal smärta/brännande känsla, svår cellulit, smärtsam sårbildning

h) Såsom ospecifika ST T-vågsförändringar, low voltage QRS komplex (låga QRS-amplituder), T-vågor

Beskrivning av utvalda biverkningar
Benmärgssupression
Administrering av en terapeutisk dos orsakar uppenbar hämning av benmärgsaktiviteten (leukopeni, neutropeni, trombocytopeni, anemi är mer sällsynt) hos alla patienter och i många fall kan svår aplasi utvecklas med allvarliga infektioner, opportunistiska infektioner och blödningar som möjliga komplikationer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leukopeni och trombocytopeni är tydligast mellan dag 10 och dag 14 efter behandlingsstart. Tre veckor efter den sista administreringen har benmärgssupressionen vanligtvis återhämtat sig helt, även om benmärgssuppression ibland kan fördröjas, förlängas och kumulera.

Hjärtat
Den kumulativa dosbegränsande biverkningen är hjärttoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet) Spektrumet för hjärttoxicitet varierar från tidiga övergående EKG-förändringar till sena dosrelaterade och ofta odiagnosticerade kardiomyopatier. Detta manifesteras kliniskt som dyspné, cyanos, perifert ödem, hepatomegali, ascites, pleuralvätskeutgjutning och hjärtsvikt, vilket ibland leder till dödsfall på grund av akut hjärtsvikt. Svårighetsgraden och frekvensen av dessa biverkningar beror på den kumulativa dosen av daunorubicin.

Hjärttoxicitet till följd av daunorubicin kan uttryckas i någon av följande två former:

• Tidiga symtom inkluderar: Supraventrikulära arytmier (sinustakykardi, hjärtkammarprematurslag, AV-block), ospecifika ST-T-vågsförändringar, low voltage QRS komplex (låga QRS-amplituder), ibland kammartakykardi. Akut myokardit med perikardit har rapporterats efter en engångsdos och kännetecknas av plötslig hjärtsvikt.
  
  

• Sena symtom: Risken för hjärttoxicitet ökar med högre doser av daunorubicin. Risken för hjärttoxicitet är liten (cirka 4%) med en dos på mindre än 550 mg/m². Risken för hjärttoxicitet är högre hos barn under 15 år och hos patienter över 70 år. Kardiovaskulära biverkningar kan yttra sig månader till år efter avslutad behandling.

Kärlsjukdomar
När det gäller lokal tolerans finns det risk för vaskulär endotelskada och skada på perifer vävnad på grund av produktens irriterande egenskaper. Genomträngande infiltration av mjukdelar av daunorubicin orsakar cellulit och vävnadsnekros. Extravasering är associerad med en brännande känsla följt av fördröjd hudnekros och ytterst smärtsamma djupa sår (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Magtarmkanalen
Illamående och kräkningar kan uppträda omedelbart efter administrering och fortsätta under 24 till 48 timmar. Buksmärta och diarré förekommer ibland. Skador på slemhinnor i mag-tarmkanalen kan förekomma som stomatit, glossit, esofagit och sår. Mukosit/stomatit uppträder vanligen 5 till 7 dagar efter administrering. De första tecknen är smärta eller en brännande känsla och rodnad i munslemhinnan, följt av erytem, erosioner/sårbildning i munslemhinnan, blödningar och infektioner efter 2 till 3 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud och subkutan vävnad
Alopeci är vanligtvis reversibel. Hårväxten återupptas cirka 5 veckor efter avslutad behandling. Daunorubicin kan förstärka reaktioner orsakade av strålbehandling. Stråldermatit (recall phenomena) kan observeras när daunorubicin administreras en längre tid efter strålbehandling. Patienter med mörk hudfärg kan löpa en högre risk för hyperpigmentering.

Pediatrisk population
Risken för hjärtsvikt ökar signifikant när den totala kumulativa dosen överstiger 300 mg/m2 hos barn över 2 år eller 10 mg/kg kroppsvikt hos barn under 2 år. Hjärttoxicitet kan förekomma oftare hos barn (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering och förgiftning

Vid överdosering kan alla biverkningar förvärras. Mycket höga engångsdoser av daunorubicin kan orsaka akut myokardiell degeneration inom 24 timmar och allvarlig myelosuppression inom 10-14 dagar. Förekomsten av hjärtskador upp till flera månader efter en överdos har rapporterats för antracykliner.

Behandling av förgiftning

Regelbunden blod- och benmärgsstatus, hjärtundersökningar, röntgen och ultraljud måste utföras för att hjälpa till att ge symtomatisk behandling vid behov.
En specifik antidot för daunorubicin inte är känd. Vid myokardiell svaghet, bör en kardiolog konsulteras och behandling med daunorubicin avslutas.
Vid allvarlig myelosuppression ska lämplig understödjande behandling sättas in beroende på vilket myelopoietiskt system som påverkas främst. T.ex. överföring av patienten till ett aseptisk rum eller celltransfusion.

Daunorubicin är ett potent cytostatikum, isolerat från Streptomyces coeruleorubidus. Daunorubicin är starkt vävnadsretande.

Daunorubicin utövar sin huvudsakliga biologiska effekt genom påverkan på nukleinsyrasyntesen. Substansen binds mellan närliggande baspar i DNA-molekylen, vilket förhindrar replikation och transkription. Maximal cytotoxisk effekt utövas under cellcykelns S-fas, men kan även iakttagas i andra cykelfaser.

Pediatrisk population

Inga kontrollerade kliniska studier har utförts på barn.
I litteraturen nämns behandling med daunorubicin vid behandling av akut lymfocytisk leukemi och akut myeloblastisk leukemi även hos barn.
I sökandet efter balans mellan nytta och bibehållande av effekt och en minskning av toxiciteten så varierar dock behandlingen hos barn i klinisk praxis. Det beror främst på riskstratifiering och specifika sub-grupper.
Publicerade studier tyder inte på några skillnader i säkerhetsprofilen mellan barn och vuxna.

Absorption
Intravenös administrering följs av ett mycket snabbt vävnadsupptag.

Distribution
Daunorubicin passerar ej blod-hjärnbarriären.

Eliminering
Halveringstiden i plasma är ca 18 timmar och för den aktiva metaboliten daunorubicinol ca 28 timmar. Den huvudsakliga utsöndringen sker via gallan. Utsöndring via urinen uppgår till ca 20% under en femdagarsperiod.

Daunorubicin är genotoxiskt och karcinogent hos råttor och möss. Daunorubicin har visats inducera kromosomskador i kromosomavvikelsetest in vitro på humana lymfocyter och in vivo på humana lymfocyter och på benmärgsceller från människa och råtta. Daunorubicin inducerade mutagenicitet i det bakteriella omvända mutationstestet (Ames test). Daunorubicin visade teratogena och embryotoxiska effekter i djurstudier. Dessutom orsakade daunorubicin testikelatrofi och total aplasi av spermatocyter i sädeskanaler hos hundar.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 injektionsflaska innehåller: Daunorubicinhydroklorid motsvarande daunorubicin 20 mg

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Detta läkemedel får inte blandas med heparin eller andra läkemedel.

Daunorubicin

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av daunorubicin kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att daunorubicin är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Daunorubicin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

Efter beredning med sterilt vatten: Beredd lösning ska användas inom 12 timmar vid förvaring i rumstemperatur eller inom 24 timmar vid förvaring i kylskåp (2°C - 8°C).

Efter spädning med natriumklorid, infusionsvätska, lösning:

När lösningen är utspädd med natriumklorid ska den administreras omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Lösningen skall skyddas från direkt solljus.

Beträffande administreringsteknik och hanteringsföreskrifter hänvisas till Arbetarskyddsstyrelsens författningssamling AFS 2005:5

Torrsubstans eller färdigberedd lösning får ej komma i kontakt med huden. Använd skyddshandskar, skyddsglasögon och munskydd (vid otillräcklig ventilation).

Om Cerubidin skulle komma i kontakt med hud eller slemhinna, skall det utsatta området noga tvättas med tvål och vatten. Vid besvär kontakta läkare.

Kommer Cerubidin i kontakt med ögonen skölj noga med rikliga mängder vatten även under ögonlocken under minst 15 minuter. Kontakta ögonläkare.

Innehållet i injektionsflaskan, 20 mg daunorubicin, löses i 4 ml sterilt vatten och omskakas försiktigt tills torrsubstansen löst sig fullständigt. Lösningens halt är nu 5 mg/ml (1 mg = 0,2 ml). Den önskade dosen dras upp i en spruta och spädes med 10–20 ml fysiologisk koksaltlösning och ges som intravenös injektion under spoldropp för att förhindra stas av cytostatikum i venen och för att minska reaktioner beroende på accidentell extravasation.

Om extravasering inträffar skall injektionen avbrytas och påbörjas i annat blodkärl. Besvären lindras genom nedkylning av området under 24 timmar. Patienten skall följas noga i efterförloppet under flera veckor. Eventuellt kan kirurgisk åtgärd vara nödvändig.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.