Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

KEYTRUDA

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 25 mg/ml
(Klar till svagt pärlemorskimrande, färglös till svagt gul lösning, pH 5,2-5,8.)

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar.

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC18
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Vad är viktig säkerhetsinformation?
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2018

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av avancerat (inoperabelt eller metastaserat) malignt melanom hos vuxna.


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin (BV) eller som inte är lämpade för transplantation och inte svarat på BV.


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 ≥ 10 enligt metoden Combined Positive Score (CPS) (se avsnitt Farmakodynamik).


Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling.


Påvisande av PD-L1-uttryck hos patienter med NSCLC eller urotelial cancer

Behandling av patienter med NSCLC eller tidigare obehandlad urotelial cancer ska baseras på tumörens uttryck av PD-L1, påvisat med en validerad metod (se avsnitt Farmakodynamik).


Dosering

KEYTRUDA ska administreras som en intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka.


Rekommenderad dos av KEYTRUDA är:

  • 200 mg vid NSCLC som inte tidigare behandlats med kemoterapi, cHL eller vid urotelial cancer.

  • 2 mg/kg kroppsvikt vid NSCLC som tidigare behandlats med kemoterapi samt vid malignt melanom.

Patienter bör behandlas med KEYTRUDA till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar. Atypiska svar (dvs. en initial, temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initialt tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling till dess att sjukdomsprogress har bekräftats.


Senareläggning av behandling eller utsättande (se även avsnitt Varning och försiktighet).


Tabell 1: Rekommenderade behandlingsjusteringar för KEYTRUDA

Immunrelaterade biverkningar

Allvarlighetsgrad

Behandlingsjusteringar

Pneumonit

Grad 2

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1*

Grad 3 eller 4, alternativt återkommande grad 2

Sätt ut permanent

Kolit

Grad 2 eller 3

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1*

Grad 4 alternativt återkommande grad 3

Sätt ut permanent

Nefrit

Grad 2 med kreatinin > 1,5 till ≤ 3 x övre normalgränsen (Upper Limit of Normal = ULN)

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1*

Grad ≥ 3 med kreatinin >3 x ULN

Sätt ut permanent

Endokrinopatier

Symptomatisk hypofysit

Typ 1-diabetes i samband med grad ≥ 3 hyperglykemi (glukos > 250 mg/dl eller > 13,9 mmol/l) eller i samband med ketoacidos

Hypertyreos grad ≥ 3

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1*

Hos patienter med grad 3 eller grad 4 endokrionopati som förbättrats till grad 2 eller lägre och som om indicerat kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling, kan fortsatt behandling med pembrolizumab vid behov övervägas, efter kortikosteroidnedtrappning.

Annars ska behandlingen avbrytas.

Hypotyreos kan behandlas med substitutionsbehandling utan behandlingsavbrott.

Hepatit

Grad 2 med aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3 till 5 x ULN eller totalbilirubin > 1,5 till 3 x ULN

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1 *

Grad ≥ 3 med ASAT eller ALAT > 5 x ULN eller totalbilirubin > 3 x ULN

Sätt ut permanent

För patienter med levermetastaser som redan vid behandlingsstart har grad 2 förhöjning av ASAT eller ALAT och där ASAT eller ALAT ökar med ≥ 50 % under behandling och förhöjningen kvarstår ≥ 1 vecka

Sätt ut permanent

Hudreaktioner


Grad 3 eller misstänkt Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1*

Grad 4 eller bekräftad SJS eller TEN

Sätt ut permanent

Andra immunrelaterade biverkningar

Baserat på allvarlighetsgrad och typ av reaktion (grad 2 eller grad 3)


Grad 3 eller 4 myokardit

Grad 3 eller 4 encefalit

Grad 3 eller 4 Guillain-Barrés syndrom


Grad 4, alternativt återkommande grad 3

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0-1*


Sätt ut permanent





Sätt ut permanent

Infusionsrelaterade reaktioner

Grad 3 eller 4

Sätt ut permanent

Notering: Allvarlighetsgrad i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4)


* Om behandlingsrelaterad toxicitet inte återgår till grad 0-1 inom 12 veckor efter senaste dosen av KEYTRUDA, eller om kortikosteroiddosen inte kan reduceras till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag inom 12 veckor, ska KEYTRUDA sättas ut permanent.


Säkerheten vid återinförande av behandling med pembrolizumab hos patienter som tidigare har haft immunrelaterad myokardit är okänd.


KEYTRUDA ska sättas ut permanent för biverkningar av grad 4 eller återkommande grad 3, om inte annat specificerats i Tabell 1.


För hematologisk toxicitet av grad 4, endast för patienter med cHL, ska KEYTRUDA sättas ut till dess biverkningar återgår till grad 0-1.


Patienter som behandlas med KEYTRUDA måste få ett patientkort och informeras om riskerna med KEYTRUDA (se även bipacksedeln).


Särskilda patientgrupper

Äldre: Ingen generell skillnad i säkerhet eller effekt rapporterades mellan äldre patienter (≥ 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Ingen dosjustering behövs för denna patientgrupp.


Data från patienter ≥ 65 år är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för populationen med cHL (se avsnitt Farmakodynamik).


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varning och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varning och försiktighet och Farmakokinetik).


Okulärt melanom: Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt för KEYTRUDA hos patienter med okulärt melanom (se avsnitt Farmakodynamik).


Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥ 2: Patienter med ECOG Performance Status på ≥ 2 exkluderades från de kliniska studierna på melanom, NSCLC och cHL (se avsnitt Varning och försiktighet och Farmakodynamik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för KEYTRUDA för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

KEYTRUDA måste administreras som intravenös infusion under 30 minuter. KEYTRUDA får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Påvisande av PD-L1-uttryck

För påvisande av tumörens PD-L1-uttryck är det viktigt att välja en validerad och robust metod för att minimera antalet falskt negativa eller falskt positiva utfall.


Immunrelaterade biverkningar

De flesta immunrelaterade biverkningar som förekom under behandling med pembrolizumab var reversibla och hanterades med uppehåll i behandlingen med pembrolizumab, administrering av kortikosteroider och/eller understödjande behandling. Immunrelaterade biverkningar har också debuterat efter den sista dosen av pembrolizumab. Immunrelaterade biverkningar som påverkar mer än ett organsystem kan inträffa samtidigt.


För biverkningar som misstänks vara immunrelaterade bör lämplig utvärdering utföras för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska behandling med pembrolizumab senareläggas och kortikosteroider ska sättas in. Vid förbättring till grad ≤ 1, bör nedtrappning av kortikosteroider påbörjas och fortgå under minst 1 månad. För patienter vars immunrelaterade biverkningar inte kunde kontrolleras med kortikosteroider kan, baserat på begränsade data från kliniska studier, andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas.


Behandling med pembrolizumab kan återupptas inom 12 veckor efter sista dosen av KEYTRUDA om biverkningen kvarstår ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.


Pembrolizumab måste sättas ut permanent vid alla immunrelaterade grad 3 biverkningar som återkommer och vid varje immunrelaterad grad 4 toxicitet, med undantag för endokrinopatier som kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling (se avsnitt Dosering och Biverkningar).


Immunrelaterad pneumonit

Pneumonit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Misstänkt pneumonit ska utvärderas med radiologisk bilddiagnostik och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 händelser (initial dos 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning), och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 pneumonit och sättas ut permanent vid grad 3, grad 4 eller återkommande grad 2 pneumonit (se avsnitt Dosering).


Immunrelaterad kolit

Kolit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på kolit, och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 (initial dos 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning), och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 eller grad 3 kolit och sättas ut permanent vid grad 4 kolit (se avsnitt Dosering). Den potentiella risken för tarmperforation bör beaktas.


Immunrelaterad hepatit

Hepatit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på förändringar av leverfunktionen (vid behandlingsstart, regelbundet under behandling och närhelst indicerat vid kliniska fynd/utvärdering) och symtom på hepatit och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges (initial dos 0,5-1 mg/kg kroppsvikt/dag (för grad 2) och 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag (för grad ≥ 3) prednison eller motsvarande följt av nedtrappning) och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas eller sättas ut beroende på leverenzymförhöjningens omfattning (se avsnitt Dosering).


Immunrelaterad nefrit

Nefrit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på förändringar av njurfunktionen och andra orsaker till nedsatt njurfunktion uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 (initial dos på 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande följt av nedtrappning) och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 och sättas ut permanent vid grad 3 eller grad 4 nefrit, beroende på kreatininförhöjningens omfattning (se avsnitt Dosering).


Immunrelaterade endokrinopatier

Allvarlig endokrinopati, inklusive hypofysit, typ 1-diabetes mellitus, diabetesketoacidos, hypotyreos och hypertyreos har observerats vid behandling med pembrolizumab.


Långvarig hormonell substitutionsbehandling kan vara nödvändig i fall av immunrelaterade endokrinopatier.


Hypofysit har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på hypofysit (inklusive hypopituitarism och sekundär binjurebarksvikt) och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider för behandling av sekundär binjurebarksvikt och annan hormonell substitutionsbehandling ska ges utifrån kliniskt behov, och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid symtomatisk hypofysit tills händelsen kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling. Fortsatt behandling med pembrolizumab kan, om indicerat, övervägas efter kortikosteroidnedtrappning (se avsnitt Dosering). Hypofysens funktion och hormonnivåer bör kontrolleras för att säkerställa adekvat hormonell substitutionsbehandling.


Typ 1-diabetes mellitus, inklusive diabetesketoacidos, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på hyperglykemi eller andra tecken och symtom på diabetes. Insulin ska ges för typ 1-diabetes och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas i fall av grad 3 hyperglykemi tills metabol kontroll uppnås (se avsnitt Dosering).


Sköldkörtelrubbningar, inklusive hypotyreos, hypertyreos och tyreoidit, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab och kan uppkomma när som helst under behandling. Patienterna ska därför övervakas med avseende på förändringar av sköldkörtelfunktionen (vid behandlingsstart, regelbundet under behandling och närhelst indicerat vid kliniska fynd/utvärdering) och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbningar. Hypotyreos kan behandlas med substitutionsbehandling utan behandlingsavbrott och utan kortikosteroider. Hypertyreos kan behandlas symtomatiskt. Pembrolizumab ska senareläggas vid grad ≥ 3 tills återhämtning till grad ≤ 1 hypertyreos. För patienter med grad 3 eller grad 4 hypertyreos som förbättrades till grad 2 eller lägre, kan fortsatt behandling med pembrolizumab övervägas efter nedtrappning av kortikosteroider (om det funnits behov av kortikosteroidbehandling) (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Sköldkörtelfunktion och hormonnivåer bör kontrolleras för att säkerställa lämplig hormonell substitutionsbehandling.


Immunrelaterade hudbiverkningar

Allvarliga immunrelaterade hudbiverkningar har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på misstänkta allvarliga hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, bör pembrolizumab senareläggas eller sättas ut permanent och kortikosteroider ges (se avsnitt Dosering).


Fall av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Vid tecken eller symptom av SJS eller TEN ska pembrolizumab uppehållas och patienten ska hänvisas till en specialist för bedömning och behandling. Om SJS eller TEN bekräftas ska pembrolizumab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).


Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av pembrolizumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.


Andra immunrelaterade biverkningar

Följande ytterligare kliniskt signifikanta, immunrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har rapporterats i kliniska studier eller efter godkännandet: uveit, artrit, myosit, myokardit, pankreatit, Guillain-Barrés syndrom, myastent syndrom, hemolytisk anemi, sarkoidos och encefalit (se avsnitt Dosering och Biverkningar).


Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, bör pembrolizumab senareläggas och kortikosteroider ges.


Behandling med pembrolizumab kan återupptas inom 12 veckor efter sista dosen av KEYTRUDA om biverkningen kvarstår ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har minskats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.


Pembrolizumab måste sättas ut permanent vid alla immunrelaterade grad 3 biverkningar som återkommer och vid varje immunrelaterad grad 4 biverkning, (se avsnitt Dosering och Biverkningar).


Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med pembrolizumab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med pembrolizumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.


Komplikationer vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

Allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab

Fall av graft-versus-host disease (GVHD) och hepatisk venös ocklusiv sjukdom (VOD) har observerats hos patienter med klassiskt Hodgkins lymfom som genomgått allogen HSCT efter tidigare exponering för pembrolizumab. Till dess att ytterligare data blir tillgänglig, bör den potentiella nyttan med HSCT och den eventuellt ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer noggrant övervägas från fall till fall (se avsnitt Biverkningar).


Allogen HSCT innan behandling med pembrolizumab

Hos patienter med anamnesallogen HSCT har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med pembrolizumab. Patienter som drabbats av GVHD efter genomgången transplantation kan ha en ökad risk för GVHD efter behandlning med pembrolizumab. Överväg nyttan med behandling med pembrolizumab mot risken för eventuell GVHD hos patienter med anamnesallogen HSCT.


Infusionsrelaterade reaktioner

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner och anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se Biverkningar). För allvarliga infusionsreaktioner, ska infusionen avbrytas och behandling med pembrolizumab ska sättas ut permanent (se Dosering). Patienter med lindrig eller måttlig infusionsreaktion kan fortsätta att behandlas med pembrolizumab under noggrann övervakning. Premedicinering med febernedsättande läkemedel och antihistamin kan övervägas. 


Sjukdomsspecifika försiktighetsåtgärder


Användning av pembrolizumab hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi

Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognos och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av pembrolizumab. Vid urotelial cancer observerades fler dödsfall inom de första 2 månaderna för pembrolizumab jämfört med kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik). Faktorer som associerades med tidiga dödsfall var snabbt progredierande sjukdom vid tidigare platinabehandling samt levermetastaser.


Användning av pembrolizumab hos patienter med urotelial cancer som inte anses lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling och vars tumörer uttrycker PD-L1 med CPS ≥ 10

Studiepopulationen i KEYNOTE-052 inkluderade en andel patienter som vid studiestart hade prognostisk sjukdomskarakteristika som lämpade sig för en karboplatinbaserad kombinationsbehandling (för vilka fördelen utvärderas i en jämförande studie) och patienter som var lämpade för mono-kemoterapi (för vilka inga randomiserade data finns tillgängliga). Utöver detta finns inga inga säkerhets- eller effektdata tillgängliga för patienter med sämre allmäntillstånd (t ex ECOG Performance Status på 3) som inte anses lämpade för kemoterapi. I frånvaron av dessa data ska pembrolizumab användas med försiktighet i denna population efter noggrann övervägning av det potentiella risk-nytta förhållandet på en individuell basis.


Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska studier: aktiva CNS metastaser, ECOG Performance Status ≥ 2 (förutom för urotelial cancer), hiv, hepatit B- eller hepatit C-infektion, aktiv systemisk autoimmun sjukdom, interstitiell lungsjukdom, tidigare pneumonit som krävt systemisk behandling med kortikosteroider, allvarliga överkänslighetsreaktioner mot en annan monoklonal antikropp i anamnesen, behandling med immunsuppressiv behandling och anamnes på svåra immunrelaterade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierad som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i mer än 12 veckor. Patienter med aktiva infektioner exkluderades från kliniska studier och behövde få infektionen behandlad innan behandling med pembrolizumab. Patienter som drabbades av aktiva infektioner under pågående behandling med pembrolizumab erhöll adekvat medicinsk behandling. Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- (kreatinin 

> 1,5 x ULN) eller leverfunktion (bilirubin > 1,5 x ULN, ALAT, ASAT > 2,5 x ULN i frånvaro av levermetastaser) vid studiestart exkluderades från kliniska studier. Således är informationen begränsad för patienter med svårt nedsatt njurfunktion och måttlig till svårt nedsatt leverfunktion.


För patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom är den kliniska datan begränsad för användandet av pembrolizumab hos patienter som inte är lämpade för ASCT på grund av andra anledningar än att de inte svarat på salvage-behandling med kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).


Efter noggrant övervägande av den potentiellt förhöjda risken, kan pembrolizumab användas med lämplig medicinsk behandling hos dessa patienter.


Patientkort

Alla förskrivare av KEYTRUDA måste vara insatta i förskrivarformationen och behandlingsriktlinjerna avseende KEYTRUDA. Förskrivaren måste diskutera riskerna med KEYTRUDA-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort i samband med varje förskrivning.

Interaktioner

Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med pembrolizumab. Eftersom pembrolizumab elimineras från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner.


Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av pembrolizumab bör undvikas på grund av potentiell påverkan på pembrolizumabs farmakodynamiska aktivitet och effekt. Systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas för att behandla immunrelaterade biverkningar efter behandlingsstart med pembrolizumab (se avsnitt Varning och försiktighet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med pembrolizumab och under minst 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab.


Graviditet

Det finns inga data från användning av pembrolizumab hos gravida kvinnor. Inga djurstudier av reproduktionstoxikologiska effekter har utförts med pembrolizumab. I experimentella murina djurmodeller har emellertid blockering av signalmolekylen PD-L1 visats störa toleransen för fostret och resultera i ökad fosterförlust (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Dessa resultat tyder på en potentiell risk, baserat på dess verkningsmekanism, då administrering av pembrolizumab under graviditet kan orsaka fosterskada, inklusive ökad frekvens av abort eller dödfödsel. Det är känt att humant immunglobulin G4 (IgG4) passerar placentabarriären och därför kan pembrolizumab, som är av IgG4-subtyp, överföras från modern till fostret. Pembrolizumab ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med pembrolizumab. 

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det är okänt om pembrolizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det är känt att antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk, kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med pembrolizumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av pembrolizumab på fertiliteten. Det fanns inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honapor baserat på 1-månads och 6-månaders toxicitetsstudier med upprepade doser (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Pembrolizumab kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har rapporterats efter administrering av pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Pembrolizumab förknippas oftast med immunrelaterade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive allvarliga biverkningar, gick i regress efter initiering av lämplig medicinsk behandling eller utsättande av pembrolizumab (se "Beskrivning av utvalda biverkningar" nedan).


Säkerheten för pembrolizumab har utvärderats hos 3 830 patienter med avancerat malignt melanom, NSCLC, cHL eller urotelial cancer med avseende på fyra doser (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka och 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier. I denna patientgrupp var de vanligaste biverkningarna (> 10 %) vid behandling med pembrolizumab trötthet (21 %), klåda (16 %), hudutslag (13 %), diarré (12 %) och illamående (10 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades var av grad 1 eller 2 i allvarlighetshetsgrad. De allvarligaste biverkningarna var immunrelaterade biverkningar och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varning och försiktighet).


Tabell över biverkningar

Biverkningar som observerats i kliniska studier och som rapporterats efter godkännandet av pembrolizumab listas i Tabell 2. Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar hos patienter behandlade med pembrolizumab

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

lunginflammation

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

anemi

Mindre vanliga

neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, lymfopeni, eosinofili

Sällsynta

idiopatiskt (immun) trombocytopen purpura, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Vanliga

infusionsrelaterad reaktiona

Sällsynta

sarkoidos

Ingen känd frekvens

avstötning av transplanterade organ

Endokrina systemet

Vanliga

hypertyreos, hypotyreosb

Mindre vanliga

hypofysitc, binjurebarksvikt, tyreoidit

Metabolism och nutrition

Vanliga

minskad aptit

Mindre vanliga

typ 1-diabetes mellitusd, hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

huvudvärk, yrsel, förändrad smakuppfattning 

Mindre vanliga

epilepsi, letargi, perifer neuropati

Sällsynta

Guillain-Barrés syndrom, myastent syndrome, encefalit

Ögon

Mindre vanliga

uveitf, torra ögon

Hjärtat

Mindre vanliga

myokardit, perikardit, perikardiell utgjutning

Blodkärl

Mindre vanliga

hypertoni,

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

pneumonitg, dyspné, hosta

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, illamående

Vanliga

kolith, kräkning, buksmärtai, förstoppning, muntorrhet

Mindre vanliga

pankreatitj

Sällsynta

tunntarmsperforation

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

hepatitk

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

hudutslagl, klådam

Vanliga

allvarliga hudreaktionern, vitiligoo, torr hud, hudrodnad

Mindre vanliga

lichenoid keratosp, psoriasis, alopeci, dermatit, akneliknande utslag, eksem, förändrad hårfärg, papula

Sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema nodosum

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

artralgi, myositq, muskuloskeletal smärtar, artrits, smärta i extremiteter

Mindre vanliga

tenosynovitt

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

nefritu

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet

Vanliga

asteni, ödemv, pyrexi, influensaliknande symtom, frossa

Undersökningar

Vanliga

förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjda alkaliska fosfataser (ALP), förhöjt blodkreatinin

Mindre vanliga

förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt amylas, hyperkalcemi

*Följande termer representerar en grupp av relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enstaka händelse.

  1. infusionsrelaterade reaktioner (läkemedelsöverkänslighet, anafylaktisk reaktion, överkänslighet och cytokinfrisättningssyndrom.)

  2. hypotyreos (myxödem)

  3. hypofysit (hypopituitarism)

  4. typ 1-diabetes mellitus (diabetesketoacidos)

  5. myastent syndrom (myasthenia gravis)

  6. uveit (irit och iridocyklit)

  7. pneumonit (interstitiell lungsjukdom)

  8. kolit (mikroskopisk kolit och enterokolit)

  9. buksmärta (magbesvär, övre- och nedre buksmärta)

  10. pankreatit (autoimmun pankreatit och akut pankreatit)

  11. hepatit (autoimmun hepatit och läkemedelsframkallad leverskada)

  12. hudutslag (erytematösa utslag, follikulära utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag och genitala utslag)

  13. klåda (urtikaria, papulös urtikaria, generaliserad klåda, och genital klåda)

  14. allvarliga hudreaktioner (exfoliativ dermatit, erythema multiforme, exfoliativa utslag, pemfigoid och grad ≥ 3 av följande: klåda, hudutslag, generaliserade utslag och makulopapulära utslag, psoriasiform dermatit, generaliserad klåda)

  15. vitiligo (huddepigmentering, hudhypopigmentering och hypopigmentering av ögonlocket)

  16. lichenoid keratos (lichen planus och lichen sclerosus)

  17. myosit (myalgi, myopati, polymyalgia rheumatica och rabdomyolys)

  18. muskuloskeletal smärta (muskuloskeletala besvär, ryggvärk, muskuloskeletal stelhet, muskuloskeletal bröstsmärta och nackspärr)

  19. artrit (ledsvullnad, polyartrit och ledutgjutning)

  20. tenosynovit (tendonitis, synovit, och sensmärta)

  21. nefrit (autoimmun nefrit, tubulointerstitiell nefrit och njursvikt eller akut njursvikt med tecken på nefrit, nefrotiskt syndrom)

  22. ödem (perifert ödem, generaliserat ödem, vätskeansamling, vätskeretention, ögonlocksödem och läppödem, ansiktsödem, lokalt ödem och periorbitalt ödem)


Beskrivning av utvalda biverkningar

Data för nedanstående beskrivna immunrelaterade biverkningar är baserade på patienter som fick pembrolizumab med någon av de tre doseringarna (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik). Riktlinjer för biverkningshantering beskrivs i avsnitt Varning och försiktighet.


Immunrelaterade biverkningar (se avsnitt Varning och försiktighet)


Immunrelaterad pneumonit

Pneumonit förekom hos 139 (3,6 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 56 (1,5 %), 38 (1,0 %), 9 (0,2 %) respektive 5 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av pneumonit var 3,7 månader (intervall 2 dagar–21,3 månader). Mediandurationen var 2,1 månader (intervall 1 dag–17,2+ månader). Pneumonit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 60 (1,6 %) av patienterna. Pneumoniten gick i regress hos 81 patienter, varav 1 med patologiskt resttillstånd.


Immunrelaterad kolit

Kolit förekom hos 71 (1,9 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 15 (0,4 %), 44 (1,1 %) respektive 3 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av kolit var 3,6 månader (intervall 7 dagar-16,2 månader). Mediandurationen var 1,3 månader (intervall 1 dag-8,7+ månader). Kolit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 18 (0,5 %) av patienterna. Koliten gick i regress hos 61 patienter.


Immunrelaterad hepatit

Hepatit förekom hos 23 (0,6 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 4 (0,1 %), 16 (0,4 %) respektive 2 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hepatit var 1,3 månader (intervall 8 dagar–21,4 månader). Mediandurationen var 1,5 månader (intervall 8 dagar–20,9+ månader). Hepatiten ledde till utsättande av pembrolizumab hos 7 (0,2 %) patienter. Hepatiten gick i regress hos 19 patienter.


Immunrelaterad nefrit

Nefrit förekom hos 15 (0,4 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 3 (0,1 %), 10 (0,3 %), respektive 1 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av nefrit var 4,9 månader (intervall 12 dagar-12,8 månader). Mediandurationen var 1,8 månader (intervall 10 dagar-10,5+ månader). Nefrit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 7 (0,2 %) patienter. Nefriten gick i regress hos 9 patienter. 


Immunrelaterade endokrinopatier

Hypofysit förekom hos 21 (0,5 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 6 (0,2 %), 12 (0,3 %), respektive 1 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypofysit var 3,7 månader (intervall 1 dag–17,7 månader). Mediandurationen var 3,3 månader (intervall 4 dagar–12,7+ månader). Hypofysit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 6 (0,2 %) patienter. Hypofysiten gick i regress hos 10 patienter, varav 2 med patologiskt resttillstånd.


Hypertyreos förekom hos 135 (3,5 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2 eller 3 hos 32 (0,8 %) respektive 4 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypertyreos var 1,4 månader (intervall 1 dag–21,9 månader). Mediandurationen var 2,1 månader (intervall 10 dagar–15,5+ månader). Hypertyreos ledde till utsättande av pembrolizumab hos 2 (0,1 %) patienter. Hypertyreosen gick i regress hos 104 (77 %) patienter, varav 1 med patologiskt resttillstånd.


Hypotyreos förekom hos 345 (9,0 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2 eller 3 hos 251 (6,6 %) respektive 4 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypotyreos var 3,5 månader (intervall 1 dag-18,9 månader). Mediandurationen uppnåddes ej (intervall 2 dagar-29,9+ månader). En patient (< 0,1 %) avbröt behandling med pembrolizumab på grund av hypotyreos. Hypotyreosen gick i regress hos 81 (23 %) patienter, varav 6 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med cHL (n=241) var förekomsten av hypotyreos 14,1 % (alla grader) varav 0,4 % med grad 3.


Immunrelaterade hudbiverkningar

Allvarliga immunrelaterade biverkningar förekom hos 63 (1,6 %) patienter, inklusive fall av grad 2 eller 3 hos 4 (0,1 %) respektive 52 (1,4 %) patienter, som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av allvarliga hudreaktioner var 2,5 månader (intervall 4 dagar till 21,5 månader). Mediandurationen var 2,0 månader (intervall 3 dagar till 17,8+ månader). Allvarliga hudreaktioner ledde till utsättande av pembrolizumab hos 6 (0,2 %) patienter. Allvarliga hudreaktioner gick i regress hos 41 patienter.


Sällsynta fall av SJS och TEN, vissa med dödlig utgång, har observerats (se avsnitt Dosering och Varning och försiktighet).


Komplikationer med allogen HSCT vid klassiskt Hodgkins lymfom

Av 23 patienter med cHL som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab utvecklade 6 patienter (26 %) GVHD, varav ett fall med fatal utgång. Två patienter (9 %) utvecklade svår hepatisk VOD efter förbehandling med minskad intensitet, varav ett fall med fatal utgång. För de 23 patienterna var mediantiden för uppföljning efter allogen HSCT 5,1 månader (intervall: 0-26,2 månader).


Immunogenicitet

I kliniska studier med patienter som behandlades med pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka hade 36 (1,8 %) av 2 034 utvärderbara patienter positiva testsvar för behandlingsinducerade antikroppar mot pembrolizumab, varav 9 (0,4 %) patienter hade neutraliserande antikroppar mot pembrolizumab. Det fanns inga tecken på förändrad farmakokinetisk profil eller säkerhetsprofil vid utveckling av anti-pembrolizumab eller neutraliserande antikroppar.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen information om överdosering av pembrolizumab.


I händelse av överdosering måste patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

KEYTRUDA är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till programmerad celldöd-1 (PD-1)-receptorn och blockerar dess interaktion med liganderna PD-L1 och PD-L2. PD-1-receptorn är en negativ regulator av T-cellsaktivering som har visats vara involverad vid kontroll av T-cellsmedierat immunsvar. KEYTRUDA potentierar T-cellssvaret, inklusive antitumoralt svar, genom att blockera PD-1 från att binda till PD-L1 och PD-L2, vilka uttrycks på antigenpresenterande celler och kan uttryckas av tumörceller eller andra celler i tumörens mikromiljö.


Klinisk effekt och säkerhet

Dosering för patienter med melanom och som tidigare behandlats för NSCLC

I kliniska studier där doseringar med pembrolizumab jämförts var effekt och säkerhet likartade för doseringar 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka och 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka hos patienter med malignt melanom eller patienter som tidigare behandlats för NSCLC. Den rekommenderade dosen är 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka.


Malignt melanom

KEYNOTE-006: Kontrollerad studie med malignt melanompatienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab 


Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-006, en multicenter, kontrollerad, fas III-studie för behandling av avancerat malignt melanom hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan (n=279) eller var 3:e vecka (n=277) eller ipilimumab 3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=278). Patienter med BRAF V600E muterat melanom behövde inte tidigare ha fått behandling med BRAF-hämmare.


Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Utvärdering av tumörstatus utfördes efter12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter.


Av de 834 patienterna var 60 % män, 44 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall 18-89]) och 98 % var vita. Sextiofem procent av patienterna befann sig i stadium M1c, 9 % hade anamnes på hjärnmetastaser, 66 % hade inte tidigare fått systemisk behandling medan 34 % hade fått en tidigare behandling. Trettioen procent hade ECOG Performance Status på 1, 69 % hade ECOG Performance Status på 0 och 32 % hade förhöjt LDH. BRAF-mutationer rapporterades hos 302 (36 %) patienter. Bland patienter med BRAF-muterade tumörer hade 139 (46 %) tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.


De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (progression free survival; PFS som bedömts med Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] utvärdering enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST], version 1.1) och total överlevnad (overall survival; OS). Sekundärt effektmått var responsfrekvens (overall response rate; ORR) och svarsduration. Tabell 3 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab vid den finala analysen utförd efter minst 21 månaders uppföljning. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS baserade på den finala analysen visas i Bild 1 och 2.


Tabell 3: Effektresultat i KEYNOTE-006

Effektmått

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=277

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka

n=279

Ipilimumab

3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=278

OS




Antal (%) patienthändelser

119 (43 %)

122 (44 %)

142 (51 %)

Hazard ratio* (95 % KI) 

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

p-värde

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader

(95 % KI)

Ej uppnådd

(24; NA)

Ej uppnådd

(22; NA)

16

(14; 22)

PFS




Antal (%) patienthändelser

183 (66 %)

181 (65 %)

202 (73 %)

Hazard ratio* (95 % KI) 

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

p-värde

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader

(95 % KI)

4,1

(2,9; 7,2)

5,6

(3,4; 8,2)

2,8

(2,8; 2,9)

Bästa totalt svar




ORR % (95 % KI)

36 %

(30; 42)

37 %

(31; 43)

13 %

(10; 18)

Komplett svar %

13 %

12 %

5 %

Partiellt svar %

23 %

25 %

8 %

Svarsduration




Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(2,0; 22,8+)

Ej uppnådd

(1,8; 22,8+)

Ej uppnådd

(1,1+; 23,8+)

% pågående vid 18 månader

68 %§

71 %§

70 %§

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

† Baserat på stratifierat Log-rank test

‡ Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

§ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

NA = not available (inte tillgängliga data)


Bild 1: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE-006 (intent to treat population)


Kaplan Meier kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE-006


Bild 2: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE-006 (intent to treat population)


Kaplan Meier kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE 006


KEYNOTE-002: Kontrollerad studie med malignt melanompatienter som tidigare behandlats med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-002, en multicenter, kontrollerad klinisk studie för behandling av avancerat malignt melanom hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och om BRAF V600-mutations-positiva, med en BRAF- eller MEK-hämmare. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=180) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=181) var 3:e vecka eller kemoterapi (n=179; däribland dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaxel eller karboplatin + paklitaxel). Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller de som stod på immunsuppressiv behandling. Ytterligare exklusionskriterier var anamnes på allvarliga eller livshotande immunrelaterade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierat som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) under längre än 12 veckor, pågående biverkningar ≥ grad 2 från tidigare behandling med ipilimumab, tidigare allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar, anamnespneumonit eller interstitiell lungsjukdom, hiv, hepatit B- eller hepatit C-infektion och ECOG Performance Status ≥ 2.


Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Bedömning av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter. Patienter på kemoterapi, som drabbats av oberoende bekräftad sjukdomsprogression efter den första planerade sjukdomsutvärderingen,erbjöds att gå över till behandling med 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka enligt dubbelblind regim.


Av de 540 patienterna var 61 % män, 43 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall 15-89]) och 98 % var vita. Åttiotvå procent befann sig i stadium M1c, 73 % hade fått minst två och 32 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat malignt melanom. Fyrtiofem procent hade ECOG Performance Status på 1, 40 % hade förhöjt LDH och 23 % hade en BRAF-muterad tumör.


Det primära effektmåttet var PFS som bedömts med IRO enligt RECIST version 1.1 och OS. Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 4 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid den finala analysen hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och Kaplan-Meier-kurvan för PFS visas i Bild 3. Båda grupperna med pembrolizumab var överlägsna kemoterapi för PFS och man såg ingen skillnad mellan doserna av pembrolizumab. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi i den finala OS-analysen som inte justerats för eventuella störande effekter av att byta behandlingsgrupp (cross-over). Av de patienter som randomiserats till kemoterapigruppen gick 55 % över och fick därefter behandling med pembrolizumab.


Tabell 4: Effektresultat i KEYNOTE-002

Effektmått

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=180

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=181

Kemoterapi

n=179

PFS


Antal (%) patienthändelser

150 (83 %)

144 (80 %)

172 (96 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

---

p-värde

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader

(95 % KI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

OS




Antal (%) patienthändelser

123 (68 %)

117 (65 %)

128 (72 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

---

p-värde

0,1173

0,0106

---

Median i månader

(95 % KI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Bästa totalt svar




ORR % (95 % KI)

22 % (16; 29)

28 % (21; 35)

5 % (2; 9)

Komplett svar %

3 %

7 %

0 %

Partiellt svar %

19 %

20 %

5 %

Svarsduration§




Median i månader (intervall)

22,8

(1,4+; 25,3+)

Ej uppnådd

(1,1+; 28,3+)

6,8

(2,8; 11,3)

% pågående vid 12 månader

73 %

79 %

0 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

† Baserat på stratifierat Log-rank test

‡Ej statistiskt signifikant efter justering för mångfald

§ Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar under den finala analysen

¶ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar


Bild 3: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE-002 (intent to treat population)


Kaplan Meier kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE 002




KEYNOTE-001: Öppen studiemedmalignt melanompatienter som tidigare fått eller inte fått behandling med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab hos patienter med avancerat malignt melanom utvärderades även i en öppen studie utan kontroller, KEYNOTE-001. Effekt utvärderades hos 276 patienter från två definierade KEYNOTE-001-kohorter, varav en inkluderade patienter som tidigare hade behandlats med ipilimumab (och om BRAF V600-mutations-positiva, med en BRAF- eller MEK-hämmare) och den andra inkluderade patienter som tidigare inte fått behandling med ipilimumab. Patienter randomiserades antingen till pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka eller till 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka. Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts stå kvar på behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Exklusionskriterierna var liknande dem för KEYNOTE-002.


Av de 89 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som tidigare behandlats med ipilimumab var 53 % män, 33 % var ≥ 65 år och medianåldern var 59 år (intervall 18-88 år). Alla utom två patienter var vita. Åttiofyra procent befann sig i stadium M1c och 8 % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Sjuttio procent hade fått minst två och 35 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. BRAF-mutationer fanns rapporterade hos 13 % av studiepopulationen. Alla patienter med BRAF-muterade tumörer hade tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.


Av de 51 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som inte tidigare fått behandling med ipilimumab var 63 % män, 35 % var ≥ 65 år och medianåldern var 60 år (intervall 35-80 år). Alla utom en patient var vita. Sextiotre procent befann sig i stadium M1c och 2% av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Fyrtiofem procent hade inte tidigare behandlats för avancerat malignt melanom. BRAF-mutationer rapporterades hos 20 (39 %) patienter. Bland patienter med BRAF-muterade tumörer, hade 10 (50 %) tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.


Det primära effektmåttet var ORR bedömd genom oberoende granskning enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var sjukdomskontroll (disease control rate; DCR; vilket inkluderade komplett svar, partiellt svar och stabil sjukdom), svarsduration, PFS och OS. Tumörsvar bedömdes med 12-veckors intervall. Tabell 5 ger en sammanfattning av de huvudsakliga effektmåtten hos patienter som tidigare behandlats eller som inte tidigare behandlats med ipilimumab, och som behandlades med rekommenderad dos pembrolizumab baserat på minst 30 månaders uppföljningstid för alla patienter.


Tabell 5: Effektresultat i KEYNOTE-001

Effektmått

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab

n=89

Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab

n=51

Bästa totalt svar* med IRO



ORR%, (95 % KI)

26 % (17, 36)

35 % (22, 50)

Komplett svar

7 %

12 %

Partiellt svar

19 %

24 %

Sjukdomskontroll%

48 %

49 %

Svarsduration§



Median i månader (intervall)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

% pågående vid 24 månader

75 %

71 %#

PFS



Median i månader (95 % KI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

PFS-frekvens vid 12 månader

34 %

38 %

OS



Median i månader (95 % KI)

18,9 (11, NA)

28,0 (14, NA)

OS-frekvens vid 24 månader

44 %

56 %

*  Inkluderar patienter utan mätbar sjukdom vid studiestart enligt oberoende radiologi

†  IRO = Integrated radiology and oncologist utvärdering enligt RECIST 1.1

‡  Baserat på bästa svar i form av stabil sjukdom eller bättre.

§  Baserat på patienter med ett bekräftat svar enligt oberoende granskning, med start det datum svaret först registrerades; n=23 för patienter som tidigare behandlats med ipilimumab; n=18 för patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab

¶  Baserat på Kaplan-Meier estimeringar


Resultaten hos patienter som tidigare fått (n=84) eller inte fått (n=52) behandling med ipilimumab, som fick 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka var likartade dem som sågs hos patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka.


Subgruppsanalyser


BRAF-mutationsstatus i malignt melanom

En subgruppsanalys av KEYNOTE-002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som hade BRAF av vildtyp (n=414; 77 %) eller BRAF-mutation och tidigare behandlats med BRAF-hämmare (n=126; 23 %), se summering i Tabell 6.


Tabell 6: Effektresultat per BRAF-mutationsstatus i KEYNOTE-002


BRAF av vildtyp

BRAF-mutation och tidigare behandling med BRAF-hämmare

Effektmått

Pembrolizumab

2mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=136)

Kemoterapi

(n=137)

Pembrolizumab

2mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=44)

Kemoterapi (n=42)

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

ORR %

26 %

6 %

9 %

0 %

*  Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model


En subgruppsanalys av KEYNOTE-006 utfördes som del av den finala analysen hos patienter med BRAF av vildtyp (n=525; 63 %), med BRAF-mutationutan tidigare BRAF-behandling (n=163; 20 %) och med BRAF-mutation medtidigare BRAF-behandling (n=139; 17 %), se summering i Tabell 7.


Tabell 7: Effektresultat per BRAF-mutationsstatus i KEYNOTE-006


BRAF av vildtyp

BRAF-mutation utan tidigare behandling med BRAF-hämmare

BRAF-mutation och tidigare behandling med BRAF-hämmare

Effektmått

Pembrolizumab

10mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab (n=170)

Pembrolizumab

10mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab (n=55)

Pembrolizumab

10mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab (n=52)

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,5; 1,14)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

ORR %

38 %

14 %

41 %

15 %

24 %

10 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model


PD-L1-status i malignt melanom

En subgruppsanalysav KEYNOTE-002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD-L1-positiva (PD-L1 uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller) jämfört med PD-L1-negativa. PD-L1-uttryck testades retrospektivt genom immunhistokemi analysmed 22C3 anti-PD-L1-antikroppen. Bland de patienter som var utvärderbara för PD-L1 uttryck (79 %), var 69 % (n=294) PD-L1-positiva och 31 % (n=134) var PD-L1-negativa. I Tabell 8 summeras effektresultat baserat på förekomst av PDL1 uttryck.


Tabell 8: Effektresultat baserat på förekomst av PDL1 uttryck i KEYNOTE-002

Effektmått

Pembrolizumab

2mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Kemoterapi

Pembrolizumab

2mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Kemoterapi


PD-L1 positiva

PD-L1 negativa

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,55 (0,40; 0,76)

---

0.81 (0.50; 1,31)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

ORR %

25 %

4 %

10 %

8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model


En subgruppsanalysav KEYNOTE-006 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD-L1-positiva (n=671; 80 %) jämfört med PD-L1-negativa(n=150; 18 %). Bland de patienter som var utvärderbara förPD-L1-uttryck(98 %), var 82 % PD-L1-positiva och 18 % var PD-L1-negativa. I Tabell 9 summeras effektresultat baserat på förekomst av PDL1 uttryck. 


Tabell 9: Effektresultat baserat på förekomst av PDL1 uttryck i KEYNOTE-006

Effektmått

Pembrolizumab

10mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab

Pembrolizumab

10mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab


PD L1 positiva

PD L1 negativa

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

ORR %

40 %

14 %

24 %

13 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model


Okulärt melanom

Inga objektiva svar rapporterades hos 20 patienter med okulärt melanom som deltog i KEYNOTE-001. Stabil sjukdom rapporterades hos 6 patienter.


NSCLC

KEYNOTE-024: Kontrollerad studie med NSCLC-patienter som inte tidigare behandlats

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-024, en multicenter, kontrollerad klinisk studie för behandling av tidigare obehandlad metastaserad NSCLC. Patienterna uttryckte PD-L1 med tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % baserat på PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=151, däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med icke-skivepitelcancer kunde få underhållsbehandling med pemetrexed). Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Från studien exkluderades patienter vars tumörer hade genomiska avvikelser i EGFR eller ALK; som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka. Patienter som fick kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) kunde tillåtas byta över till behandling med pembrolizumab.


För de 305 patienterna i KEYNOTE-024 var karakteristika vid studiestart: medianålder 65 år (54 % var ≥ 65 år), 61 % män, 82 % vita och 15 % asiater. Trettiofem procent respektive 65 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade skivepitel (18 %), icke-skivepitel (82 %), M1 (99 %) och hjärnmetastaser (9 %).


Det primära effektmåttet var PFS bedömt vid blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var OS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Tabell 10 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela intent to treat (ITT) populationen.


Tabell 10: Effektmått i KEYNOTE-024

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka


n=154

Kemoterapi

n=151

PFS



Antal (%) patienthändelser

73 (47 %)

116 (77 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,50 (0,37; 0,68) 

p-värde

< 0,001

Median i månader (95 % KI)

10,3 (6,7; NA)

6,0 (4,2; 6,2)

OS



Antal (%) patienthändelser

44 (29 %)

64 (42 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,60 (0,41; 0,89)

p-värde­

0,005

Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd

(NA; NA)

Ej uppnådd

(9,4; NA)

Objektiv responsfrekvens



ORR % (95 % KI)

45 % (37; 53)

28 % (21; 36)

Komplett svar %

4 %

1 %

Partiellt svar %

41 %

27 %

Svarsduration



Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(1,9+; 14,5+)

6,3

(2,1+; 12,6+)

% med duration ≥ 6 månader

88 %§

59 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

†­ Baserat på stratifierat Log-rank-test
‡Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

§ Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 43 patienter med svar på 6 månader eller längre

¶ Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 16 patienter med svar på 6 månader eller längre

NA = not available (inte tillgängliga data)


Bild 4: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE-024 (intent to treat population)


Bild 4

Bild 5: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE-024 (intent to treat population)


Bild 5


I en subgruppsanalys observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot kemoterapi för det låga antalet patienter som aldrig rökt. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter, kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


KEYNOTE-010: Kontrollerad studie med NSCLC-patienter som tidigare behandlats med kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-010, en multicenter, öppen, kontrollerad klinisk studie för behandling av avancerad NSCLC hos patienter som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Patienterna uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 1 % baserat på PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR eller translokationer i ALK hade tidigare, innan start av behandling med pembrolizumab, progredierat i sin sjukdom under behandling med för dessa mutationer godkänd terapi. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=344) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=346) var 3:e vecka eller docetaxel i dosen 75 mg/m2 var 3:e vecka (n=343) till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka.


Karakteristika för populationen vid studiestart: medianålder 63 år (42 % var ≥ 65 år), 61 % män, 72 % vita och 21 % asiater. Trettiofyra procent respektive 66 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade: skivepitel (21 %), icke-skivepitel (70 % ), M1 (91 %), stabila hjärnmetastaser (15 %) och förekomsten av mutationer var EGFR (8 %) eller ALK (1 %). Tidigare behandling inkluderade platinabaserad kemoterapi (100 %); patienterna hade fått en (69 %) eller ≥ 2 (29 %) tidigare behandlingslinjer.


De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 11 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela populationen (TPS ≥ 1 %) samt hos patienter med TPS ≥ 50 %. Kaplan-Meier-kurvan för OS (TPS ≥ 1 %) visas i Bild 6.


Tabell 11: Svar på pembrolizumab 2 eller 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos tidigare behandlade patienter med NSCLC i KEYNOTE-010

Effektmått

Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Docetaxel

75 mg/m2 var 3:e vecka

TPS ≥ 1 %




Antal patienter

344

346

343

OS




Antal (%) patienthändelser

172 (50 %)

156 (45 %)

193 (56 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,71 (0,58; 0,88)

0,61 (0,49; 0,75)

---

p-värde

<0,001

<0,001

---

Median i månader (95 % KI)

10,4 (9,4; 11,9)

12,7 (10,0; 17,3)

8,5 (7,5; 9,8)

PFS§




Antal (%) patienthändelser

266 (77 %)

255 (74 %)

257 (75 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,88 (0,73; 1,04)

0,79 (0,66; 0,94)

---

p-värde

0,068

0,005

---

Median i månader (95 % KI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,6; 4,3)

4,0 (3,1; 4,2)

Total responsfrekvens§




ORR % (95 % KI)

18 % (14; 23)

18 % (15; 23)

9 % (7; 13)

Svarsduration§,#,Þ




Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(0,7+; 20,1+)

Ej uppnådd

(2,1+; 17,8+)

6,2

(1,4+; 8,8+)

% pågående

73 %

72 %

34 %


TPS ≥ 50 %




Antal patienter

139

151

152

OS




Antal (%) patienthändelser

58 (42 %)

60 (40 %)

86 (57 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,54 (0,38; 0,77)

0,50 (0,36; 0,70)

---

p-värde

<0,001

<0,001

---

Median i månader (95 % KI)

14,9 (10,4; NA)

17,3 (11,8; NA)

8,2 (6,4; 10,7)

PFS§




Antal (%) patienthändelser

89 (64 %)

97 (64 %)

118 (78 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,58 (0,43; 0,77)

0,59 (0,45; 0,78)

---

p-värde

<0,001

<0,001

---

Median i månader (95 % KI)

5,2 (4,0; 6,5)

5,2 (4,1; 8,1)

4,1 (3,6; 4,3)

Total responsfrekvens§




ORR % (95 % KI)

30 % (23; 39)

29 % (22; 37)

8 % (4; 13)

Svarsduration§,#,Þ




Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(0,7+; 16,8+)

Ej uppnådd

(2,1+; 17,8+)

8,1

(2,1+; 8,8+)

% pågående

76 %

75 %

33 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med docetaxel) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

†­ Baserat på stratifierat Log-rank test

Statistiskt signifikant baserat på ett förspecificerat α-värde som justerats för multiplicitet

§ Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

Alla svar var partiella svar

# Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

Þ Inkluderar 30, 31 och 2 patienter med pågående svar på 6 månader eller längre tids behandling med pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt, pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt respektive docetaxel.

ß Inkluderar 22, 24 och 1 patient(er) med pågående svar på 6 månader eller längre tids behandling med pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt, pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt respektive docetaxel.


Bild 6: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE-010 (patienter med uttryck av PD-L1, tumour proportion score ≥ 1 % intent to treat population)

Bild 6


Effektmåtten var likvärdiga för de båda behandlingsgrupperna; pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt respektive 10 mg/kg kroppsvikt. Effektmåttet för OS var oberoende av åldern på tumörvävnaden (färsk kontra arkivvävnad), baserat på en jämförelse mellan grupperna.


I subgruppsanalyser observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot docetaxel för patienter som aldrig rökt eller patienter vars tumörer hade EGFR-aktiverande mutationer och som tidigare fått åtminstone platinabaserad kemoterapi och en tyrosinkinashämmare. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Effekt och säkerhet av pembrolizumab hos patienter med tumörer som inte uttrycker PD-L1 har ej fastställts.


Klassiskt Hodgkins lymfom

KEYNOTE-087 och KEYNOTE-013: Öppna studier hos patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL):

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-087 och KEYNOTE-013, två multicenter, öppna kliniska studier för behandling av 241 patienter med cHL. Studierna inkluderade patienter som inte svarat på ASCT och BV, som inte var lämpade för ASCT eftersom de inte uppnått helt eller partiellt svar på salvage-behandling med kemoterapi och inte svarat på BV, eller som inte svarat på ASCT och inte fått BV. Fem studiepatienter var inte lämpade för ASCT av andra orsaker än att de inte svarat på salvage-behandling med kemoterapi. Båda studierna inkluderade patienter oavsett PD-L1-uttryck. Patienter med aktiv, icke-infektiös pneumonit, en allogen transplantation inom de senaste 5 åren (eller >5 år men med GVHD), aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling exkluderades från respektive studie. Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=210; KEYNOTE-087) eller 10 mg/kg varannan vecka (n=31; KEYNOTE-013) till dess att oacceptabel toxicitet eller dokumenterad sjukdomsprogression inträffade.


Bland patienterna i KEYNOTE-087 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 35 år (9 % var ≥ 65 år), 54 % män, 88 % vita. Fyrtionio procent respektive 51 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantalet tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 4 (intervall 1 till 12). Åttioen procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 35 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sextioen procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 38 % var inte lämpade för transplantation, 17 % hade inte använt brentuximabvedotin tidigare och 36 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 80 % nodulär skleros, 11 % blandad celltyp, 4 % lymfocytrik typ och 2 % lymfocytfattig typ.


Bland patienterna i KEYNOTE-013 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 32 år (7 % var ≥ 65 år), 58 % män, 94 % vita. Fyrtiofem procent respektive 55 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantal tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 5 (intervall 2 till 15). Åttiosju procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 39 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sjuttiofyra procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 26 % var inte lämpade för transplantation och 42 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 97 % nodulär skleros och 3 % blandad celltyp.


De primära effektmåtten (ORR och CRR) bedömdes vid BICR enligt kriterierna utfärdade av International Working Group (IWG), reviderade 2007. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Svar bedömdes i KN087 och KN013 var 12:e respektive 8:e vecka, med den första planerade bedömningen sedan studiestart vid vecka 12. Effektmåtten sammanfattas i Tabell 12.


Tabell 12: Effektmått i KEYNOTE-087 och KEYNOTE-013


KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=210

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka

n=31

Objektiv responsfrekvensc



ORR % (95 % KI)

69 % (62,3; 75,2)

58 % (39,1; 75,5)

Komplett svar

22 %

19 %

Partiellt svar

47 %

39 %

Svarsdurationc



Median i månader (intervall)

11,1 (0,0+; 11,1)d

Ej uppnådd (0,0+; 26,1+)e

% med duration ≥ 6 månader

76 %f

80 %g

% med duration ≥ 12 månader

---

70 %h

Tid till svar



Median i månader (intervall)

2,8 (2,1; 8,8)d

2,8 (2,4; 8,6)e

PFSc



Antal (%) patienthändelser

70 (33 %)

18 (58 %)

Median i månader (95% CI) 

11,3 (10,8, Ej uppnådd)

11,4 (4,9; 27,8)

PFS vid 6 månader

72 %

66 %

PFS vid 9 månader

62 %

---

PFS vid 12 månader

---

48 %

OS



Antal (%) patienthändelser

4 (2 %)

4 (13 %)

OS vid 6 månader

99,5 %

100 %

OS vid 12 månader

97,6 %

87,1 %

a Median uppföljningstid 10,1 månader

b Median uppföljningstid 28,7 månader

c Bedömt vid BICR enligt IWG-kriterierna (rev. 2007) med PET-CT-scanning.

d Baserat på patienter (n=145) med svar enligt oberoende granskning

e Baserat på patienter (n=18) med svar enligt oberoende granskning

f Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 31 patienter med svar på 6 månader eller längre

g Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 9 patienter med svar på 6 månader eller längre

h Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 7 patienter med svar på 12 månader eller längre


Säkerhet och effekt hos äldre

Sammanlagt behandlades 20 patienter med cHL ≥ 65 år med pembrolizumab i studierna KEYNOTE-087 och KEYNOTE-013. Data från dessa patienter är för begränsade för att kunna dra några slutsatser gällande säkerhet eller effekt för denna population.


Urotelial cancer

KEYNOTE-045:Kontrollerad studie hos patienter med urotelial cancer som tidigare har behandlats med platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-045, en multicenter, randomiserad (1:1), kontrollerad studie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter med sjukdomsprogression under eller efter platinabaserad kemoterapi. Patienterna måste först mottagit första linjens platinabaserad behandling för lokalt avancerad/metastaserad sjukdom eller som neoadjuvant/adjuvant behandling, med återfall/progression ≤ 12 månader efter avslutad behandling. Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka (n=270) eller prövarens val av någon av följande kemoterapiregimer som vardera gavs intravenöst var 3: e vecka (n=272): paklitaxel 175 mg/m2 (n=84), docetaxel 75 mg/m2 (n=84) eller vinflunin 320 mg/m2 (n=87). Patienterna behandlades med pembrolizumab till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, samt patienter med mer än 2 tidigare behandlingslinjer med systemisk kemoterapi för metastaserad urotelial cancer. För patienter med en ECOG Performance Status på 2 krävdes hemoglobin ≥ 10 g/dl, avsaknad av levermetastaser och att den sista dosen av tidigare kemoterapiregim skulle ha mottagits ≥ 3 månader innan inklusion. Bedömning av tumörstatus genomfördes 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.


Av de 542 randomiserade patienterna i KEYNOTE-045 var karakteristika vid studiestart: medianålder 66 år (intervall: 26 till 88 år), 58 % var 65 år eller äldre, 74 % män, 72 % vita och 23% asiater, 56 % ECOG Performance Status på 1 och 1 % ECOG Performance Status på 2, samt 96 % M1-sjukdom och 4 % M0-sjukdom. Åttiosju procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 34 % med levermetastaser. Åttiosex procent hade en primärtumör i nedre urinvägarna och 14 % hade en primärtumör i övre urinvägarna. Femton procent av patienterna hade sjukdomsprogression efter tidigare platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi. Tjugoen procent hade fått 2 tidigare systemiska behandlingsregimer för metastaserande sjukdom. Sjuttiosex procent av patienterna hade tidigare behandlats med cisplatin, 23 % med karboplatin och 1 % hade behandlats med andra platinabaserade behandlingsregimer.


De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1) och svarsduration. Tabell 13 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för intent to treat (ITT) populationen. Kaplan-Meier-kurvan för OS visas i Bild 7. Studien visade statistiskt signifikant förbättring av OS och ORR för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi med avseende på PFS.


Tabell 13: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med kemoterapi i KEYNOTE-045


Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=270

Kemoterapi

n=272

OS

Antal (%) patienthändelser

155 (57 %)

179 (66 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,73 (0,59; 091)

p-värde­­

0,002

Median i månader (95 % KI)

10,3 (8,0; 11,8)

7,4 (6,1; 8,3)

PFS

Antal (%) patienthändelser

218 (81 %)

219 (81 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,98 (0,81; 1,19)

p-värde­†

0,416

Median i månader (95 % KI)

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,3; 3,5)

Objektiv responsfrekvens

ORR % (95 % KI)

21 % (16; 27)

11 % (8; 16)

p-värde§

0,001

Komplett svar

7 %

3 %

Partiellt svar

14 %

8 %

Stabil sjukdom

17 %

34 %

Svarsduration

Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(1,6+; 15,6+)

4,3

(1,4+; 15,4+)

Antal (%#) patienter med duration ≥ 6 månader

41 (78 %)

7 (40 %)

Antal (%#) patienter med duration ≥ 12 månader

14 (68 %)

3 (35 %)

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

†­ Baserat på stratifierat Log-rank test

‡ Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

§ Baserat på metod av Miettinen och Nurminen

Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

# Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar


Bild 7: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE-045 (intent to treat population)


Bild 7

En analys genomfördes i KEYNOTE-045 för patienter med en PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) jämfört med kemoterapi: n=176 (65 %)] eller ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) jämfört med kemoterapi: n=90 (33 %)] i både behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och behandlingsgruppen som fick kemoterapi (se Tabell 14).


Tabell 14: OS per PD-L1-uttryck

PD-L1-uttryck

Pembrolizumab

Kemoterapi



OS per PD-L1-uttryck

Antal händelser (antal patienter)

Hazard

ratio* (95 % KI)

CPS < 10

106 (186)

116 (176)

0,80 (0,61; 1,05)

CPS ≥ 10

44 (74)

60 (90)

0,57 (0,37; 0,88)

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model


Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderades genom EORTC QLQ-C30. En förlängd tid till försämring i EORTC QLQ-C30 hälsorelaterad livskvalitet observerades för patienter som behandlades med pembrolizumab jämfört med prövarens val av kemoterapi (Hazard ratio 0,70, 95 % KI 0,55-0,90). Under 15 veckors uppföljning hade patienter som behandlades med pembrolizumab en stabil hälsorelaterad livskvalitet, medan de som behandlades med prövarens val av kemoterapi hade en minskning av hälsorelaterad livskvalitet. Med hänsyn till den öppna studiedesignen bör dessa resultat tolkas med försiktighet.


KEYNOTE-052:Öppen studie hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-052, en multicenter, öppen studie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling. Patienter behandlades med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.


Av 370 patienter med urotelial cancer som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling var karakteristika vid studiestart: medianålder 74 år (82 % var 65 år eller äldre), 77 % män, samt 89 % vita och 7 % asiater. Åttiosju procent hade M1-sjukdom och 13 % hade M0-sjukdom. Åttiofem procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 21 % med levermetastaser. Anledningar till olämplighet för cisplatinbehandling inkluderade: kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (50 %), ECOG Performance Status på 2 (32 %), ECOG Performance status på 2 och kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (9 %), samt övrigt (klass III hjärtsvikt, perifer neuropati av grad 2 eller mer, samt hörselnedsättning av grad 2 eller mer, 9 %). Nittio procent av patienterna var behandlingsnaiva och 10 % hade fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi. Åttioen procent hade en primär tumör i nedre urinvägarna och 19 % av patienterna hade en primär tumör i de övre urinvägarna.


Det primära effektmåttet var ORR bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Tabell 15 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för studiepopulationen baserat på en mediantid för uppföljning på 11,5 månader för alla patienter.


Tabell 15: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för behandling med cisplatinbaserad kemoterapibehandling i KEYNOTE-052

Effektmått

n=370

Objektiv responsfrekvens*


ORR %, (95 % KI)

29 % (24; 34)

Sjukdomskontroll­

47 %

Komplett svar

8 %

Partiellt svar

21 %

Stabil sjukdom

18 %

Svarsduration


Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(1,4+; 27,9+)

% med duration ≥ 6 månader

82 %

Tid till svar


Median i månader (intervall)

2,1 (1,3; 9,0)

PFS*


Median i månader (95 % KI)

2,3 (2,1; 3,4)

PFS-frekvens vid 6 månader

34 %

PFS-frekvens vid 12 månader

22 %

OS


Median i månader (95 % KI)

11,0 (10,0; 13,6)

OS-frekvens vid 6 månader

67 %

OS-frekvens vid 12 månader

48 %

* Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

­­ Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar, inkluderar 77 patienter med respons på 6 månader eller längre


En analys genomfördes i KEYNOTE-052 för patienter med en PD-L1 CPS < 10 (n=251, 68 %) eller ≥ 10 (n=110, 30 %) (se Tabell 16).


Tabell 16: ORR och OS per PD-L1-uttryck

Effektmått

CPS < 10

n=251

CPS ≥ 10

n=110

Objektiv responsfrekvens*



ORR %, (95 % KI)

21 % (16; 26)

47 % (38; 57)

OS



Median i månader (95 % KI)

10 (8; 12)

19 (12; Ej uppnådd)

OS-frekvens vid 12 månader

42 %

61 %

* BICR enligt RECIST 1.1


KEYNOTE-361 är en pågående, randomiserad, kontrollerad och öppen klinisk fas III-studie av pembrolizumab med eller utan platinabaserad kemoterapi i kombination jämfört med kemoterapi som första linjens behandling hos patienter med avancerad eller metastaserad urotelial cancer. Preliminär data från en tidig analys visade en minskad överlevnad med pembrolizumab som monoterapi hos patienter vars tumörer uttrycker PD-L1 med ett CPS < 10 jämfört med standardkemoterapi.


Baserat på en rekommendation från en extern dataövervakningskommittée, stoppades inklusion i gruppen med patienter som fått pembrolizumab som monoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 med ett CPS < 10. Gruppen som fått pembrolizumab som monoterapi fortsätter att vara öppen, men enbart för patienter vars tumörer uttrycker PD-L1 med ett CPS ≥ 10. Patienter vars tumörer uttrycker PD-L1 med ett CPS < 10 och som redan ingår i gruppen som behandlas med pembrolizumab som monoterapi kan fortsätta behandlingen. Randomisering till gruppen med kemoterapi och gruppen med kemoterapi i kombination med pembrolizumab pågår fortfarande.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för pembrolizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av alla tillstånd som ingår i kategorin maligna neoplasier (undantaget nervsystemet, hematopoetisk och lymfoid vävnad) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för pembrolizumab studerades hos 2 993 patienter med metastaserat eller inoperabelt malignt melanom, NSCLC eller karcinom, som fick doser i intervallet 1-10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka.


Absorption

Pembrolizumab doseras intravenöst och är därför omedelbart och fullständigt biotillgängligt.


Distribution

I överensstämmelse med begränsad extravaskulär distribution är distributionsvolymen vid steady state liten (≈7,5 l; CV: 20 %). Som förväntas för en antikropp binder pembrolizumab inte specifikt till plasmaproteiner.


Metabolism

Pembrolizumab kataboliseras via icke-specifika vägar. Metabolism bidrar inte till eliminering av läkemedlet.


Eliminering

Systemiskt clearance av pembrolizumab är ≈0,2 l/dag (CV: 37%) och terminal halveringstid () är ≈25 dagar (CV: 38%).


Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för pembrolizumab uttryckt som maximal koncentration (Cmax) eller area under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC) ökade dosproportionellt inom det effektiva dosintervallet. Vid upprepad dosering konstaterades clearance av pembrolizumab vara oberoende av tid, och den systemiska ackumuleringen var cirka 2,1-faldig vid administrering var 3:e vecka. Nära steady state-koncentrationer av pembrolizumab hade uppnåtts vid vecka 18. Median dalkoncentration vid steady state (Cmin) vid vecka 18 var cirka 21 μg/ml vid doseringsregimen 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka och 28 μg/ml vid doseringsregimen 200 mg var 3:e vecka. Median area under koncentration-tidkurvan vid steady state över 3 veckor (AUC0-3veckor) var 658 μg×dag/ml vid dosen 2 mg/kg var 3:e vecka och 876 μg×dag/ml vid dosen 200 mg var 3:e vecka.


Efter administrering av 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka hos patienter med cHL var observerad median Cmin vid steady state upp till 40 % högre än för andra tumörtyper som behandlades med samma dosering. Däremot är intervallet för dalkoncentrationer liknande. Det finns inga märkbara skillnader i median Cmax mellan cHL och andra tumörtyper. Baserat på tillgänglig säkerhetsdata för cHL och andra tumörtyper är dessa skillnader inte kliniskt betydelsefulla.


Särskilda populationer

Olika kovariaters påverkan på farmakokinetiken för pembrolizumab bedömdes i populationsfarmakokinetiska analyser. Följande faktorer hade ingen kliniskt viktig effekt på clearance av pembrolizumab: ålder (intervall 15-94 år), kön, etnisk tillhörighet, lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning, lätt leverfunktionsnedsättning och tumörbörda. Förhållandet mellan kroppsvikt och clearance stödjer användning av antingen fast dosering eller dosering baserad på kroppsvikt för att ge lämplig och likartad exponering.


Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på clearance av pembrolizumab utvärderades med populationsfarmakokinetiska analyser hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Inga kliniskt viktiga skillnader i clearance av pembrolizumab påvisades mellan patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion. Pembrolizumab har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på clearance av pembrolizumab utvärderades med populationsfarmakokinetiska analyser hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (definierat i enlighet med US National Cancer Institute´s kriterier för leverdysfunktion) jämfört med patienter med normal leverfunktion. Inga kliniskt viktiga skillnader i clearance av pembrolizumab påvisades mellan patienter med lätt nedsatt leverfunktion och patienter med normal leverfunktion. Pembrolizumab har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Prekliniska uppgifter

Säkerheten för pembrolizumab utvärderades i en 1-månads och en 6-månaders allmäntoxicitetsstudie på Cynomolgusapor som fick intravenöst administrerade doser på 6, 40 eller 200 mg/kg kroppsvikt en gång i veckan i 1-månadsstudien och en gång varannan vecka i 6-månadersstudien, följt av en 4-månaders behandlingsfri period. Inga fynd av toxikologisk betydelse observerades och nivån där inga biverkningar observerades (NOAEL) var i båda studierna ≥200 mg/kg kroppsvikt vilket är 19 gånger exponeringen hos människa vid den högsta kliniskt testade dosen (10 mg/kg kroppsvikt).


Inga reproduktionstoxikologiska djurstudier har utförts med pembrolizumab. PD-1/PD-L1-signalvägen tros vara involverad i att upprätthålla immuntoleransen för fostret under graviditeten. I experimentella murina djurmodeller har blockering av PD-L1-signalering visats störa toleransen för fostret och resultera i ökad fosterförlust.


Inga fertilitetsstudier på djur har utförts med pembrolizumab. I 1-månads och 6-månaders allmäntoxicitetsstudier på apor noterades ingen påverkan på manliga och kvinnliga reproduktionsorgan; dock var många djur i dessa studier inte könsmogna.

Innehåll

1 ml koncentrat till infusionvätska, lösning innehåller: 25 mg pembrolizumab, L-histidin, L-histidin-hydrokloridmonohydrat, sackaros, polysorbat 80 och vatten för injektionsvätskor.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i anvisningarna gällande förberedelse och administrering i produktresumén.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Pembrolizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation



Environmental Risk Classification

Pembrolizumab is a potent and highly selective humanized monoclonal antibody (mAb; protein) of the IgG4/kappa isotype designed to directly block the interaction between programmed death (PD)-1 and its ligands, PD-L1 and PD-L2. This blockade enhances functional activity of the target lymphocytes to facilitate tumor regression and ultimately immune rejection.


According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
    http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

Hållbarhet, förvaring och hantering

För anvisningar gällande förberedelse och administrering, se produktresumén.


Efter förberedelse av infusion

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart efter spädning. Den utspädda lösningen får ej frysas. Om lösningen inte används omedelbart, har kemisk och fysikalisk stabilitet för KEYTRUDA visats under 24 timmar vid 2°C–8°C. Denna 24 timmarsförvaring kan omfatta upp till 6 timmar i rumstemperatur (vid högst 25°C). Kylförvarade injektionsflaskor och/eller infusionspåsar måste anta rumstemperatur innan användning.

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 25 mg/ml Klar till svagt pärlemorskimrande, färglös till svagt gul lösning, pH 5,2-5,8.
4 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av