Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Topiramat Actavis


ÄndringsmarkeringReceptstatusFörmånsstatus
Teva

Filmdragerad tablett 100 mg
(filmdragerad tablett, gul, rund, bikonvex, 10 mm i diameter, märkt med V4)

Övriga antiepileptika, medel mot migrän

Aktiv substans:
ATC-kod: N03AX11
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Topiramat Actavis filmdragerad tablett 25 mg, 50 mg, 100 mg och 200 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-03-15.

Indikationer

Monoterapi till vuxna, ungdomar och barn över 6 år med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering eller primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall.


Tilläggsbehandling till barn från 2 års ålder, ungdomar och vuxna med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering eller primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall och för behandling av anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom.


Topiramat är indicerat hos vuxna som profylax av migränhuvudvärk efter noggrann utvärdering av möjliga alternativa behandlingsmetoder. Topiramat är inte avsett för akut behandling.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.


Profylax av migränhuvudvärk under graviditet samt till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod.

Dosering

Dosering


Allmänt


Det rekommenderas att behandlingen inleds med en låg dos följd av titrering till en effektiv dos. Dosen och titreringshastigheten ska bestämmas av det kliniska svaret.


Det är inte nödvändigt att övervaka plasmakoncentrationerna av topiramat för att optimera behandlingen med Topiramat Actavis. I sällsynta fall kan tillägg av topiramat till fenytoin kräva en justering av fenytoindosen för att uppnå optimalt kliniskt utfall. Tillägg eller utsättning av fenytoin och karbamazepin vid tilläggsbehandling med Topiramat Actavis kan kräva dosjustering av Topiramat Actavis.


Hos patienter med eller utan anamnes på krampanfall eller epilepsi ska antiepileptika, inklusive topiramat, gradvis sättas ut för att minimera risken för krampanfall eller ökad anfallsfrekvens. I kliniska prövningar minskades de dagliga doserna med en veckas mellanrum med 50–100 mg hos vuxna med epilepsi och med 25–50 mg hos vuxna som fick topiramat i doser upp till 100 mg/dag som migränprofylax. I pediatriska kliniska prövningar sattes topiramat gradvis ut under en period på 2–8 veckor.


Monoterapi vid epilepsi


Allmänt

När samtidiga antiepileptika (AED) sätts ut för att uppnå monoterapi med topiramat, ska hänsyn tas till de effekter detta kan få på anfallskontrollen. Om inte säkerhetsöverväganden kräver omedelbart utsättande av samtidigt antiepileptikum, rekommenderas en gradvis minskning av samtidigt antiepileptikum med ungefär en tredjedel av dosen varannan vecka.


När enzyminducerande läkemedel sätts ut, kommer topiramatnivåerna att stiga. En minskning av dosen av Topiramat Actavis (topiramat) kan krävas om det är kliniskt indicerat.


Vuxna

Dos och titrering ska bestämmas av det kliniska svaret. Titreringen ska starta med 25 mg varje kväll i 1 vecka. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 25 eller 50 mg/dag, och ges uppdelat på två dostillfällen. Om patienten inte tolererar titreringsregimen, kan mindre dosökningar eller längre intervall mellan dosökningarna användas.


Rekommenderad initial måldos vid monoterapi med topiramat hos vuxna är 100 mg/dag till 200 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. Högsta rekommenderade daglig dos är 500 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. En del patienter med refraktära former av epilepsi har tolererat monoterapi med topiramat i doser om 1 000 mg/dag. Dessa doseringsrekommendationer gäller alla vuxna inklusive äldre utan bakomliggande njursjukdom.


Pediatrisk population (barn över 6 års ålder)

Dos och titreringshastighet hos barn ska bestämmas av kliniskt utfall. Behandling av barn över 6 års ålder ska starta med 0,5 till 1 mg/kg varje kväll under den första veckan. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 0,5 till 1 mg/kg/dag, och ges uppdelat på två dostillfällen. Om barnet inte tolererar titreringsregimen, kan mindre dosökningar eller längre intervall mellan dosökningarna användas.

Rekommenderat initialt måldosområde vid monoterapi med topiramat hos barn över 6 års ålder är 100 mg/dag beroende på kliniskt svar (detta är ca 2,0 mg/kg/dag hos barn 6–16 år).


Tilläggsbehandling vid epilepsi (partiella anfall med eller utan sekundär generalisering, primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall eller anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom).


Vuxna

Behandlingen ska starta med 25–50 mg varje kväll i en vecka. Användning av lägre initiala doser har rapporterats, men har inte studerats systematiskt. Med en eller två veckors intervall ökas därefter dosen med 25-50 mg/dag och tas uppdelat på två dostillfällen. En del patienter kan uppnå effekt med dosering en gång per dag.


Som tilläggsbehandling i kliniska prövningar var 200 mg den lägsta effektiva dosen. Vanlig daglig dos är 200–400 mg uppdelat på två dostillfällen.


Dessa doseringsrekommendationer gäller alla vuxna, inklusive äldre, utan bakomliggande njursjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population (barn från 2 års ålder)

Rekommenderad total daglig dos av Topiramat Actavis (topiramat) som tilläggsbehandling är ungefär 5 till 9 mg/kg/dag uppdelat på två dostillfällen. Titreringen ska starta vid 25 mg (eller lägre, baserat på ett dosområde mellan 1 och 3 mg/kg/dag) varje kväll under den första veckan. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 1 till 3 mg/kg/dag (uppdelat på två dostillfällen) för att uppnå optimalt kliniskt svar.


Dagliga doser på upp till 30 mg/kg/dag har studerats och tolererades i allmänhet väl.


Migrän


Vuxna

Rekommenderad total daglig dos av topiramat vid profylaktisk behandling av migränhuvudvärk är 100 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. Titreringen ska starta med 25 mg varje kväll i 1 vecka. Dosen ökas därefter med 25 mg/dag med 1 veckas mellanrum. Om patienten inte tolererar titreringsregimen, kan längre intervall mellan dosjusteringarna användas.


En del patienter kan uppleva en förbättring vid en total daglig dos på 50 mg/dag. Patienter har fått en total daglig dos på upp till 200 mg/dag. Denna dos kan vara till fördel för en del patienter, men trots detta bör försiktighet iakttas på grund av ökad incidens av biverkningar.


Pediatrisk population

Topiramat Actavis (topiramat) rekommenderas inte för behandling eller profylax av migrän hos barn beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.


Allmänna doseringsrekommendationer för Topiramat Actavis i särskilda patientpopulationer


Nedsatt njurfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 60 ml/min) då plasmaclearance och renalt clearance av topiramat är minskat. Personer med känd nedsatt njurfunktion kan kräva längre tid för att uppnå steady-state vid varje dos. Halvering av den vanliga start- och underhållsdosen rekommenderas (se avsnitt Farmakokinetik).


Topiramat avlägsnas från plasma vid hemodialys, därför ska en tilläggsdos av Topiramat Actavis motsvarande ungefär en halv daglig dos ges till patienter med terminal njursvikt de dagar de genomgår hemodialys. Tilläggsdosen ska ges uppdelat på dostillfällen i början och slutet av hemodialysen. Tilläggsdosen kan vara olika stor beroende på egenskaperna hos den dialysutrustning som används.


Nedsatt leverfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion då clearance av topiramat är minskat.


Äldre

Ingen dosjustering krävs hos äldre förutsatt att njurfunktionen är intakt.


Administreringssätt

Topiramat Actavis finns som filmdragerade tabletter och det rekommenderas att de filmdragerade tabletterna inte bryts.

Topiramat Actavis kan tas utan hänsyn till måltider.

Varningar och försiktighet

I situationer då snabb utsättning av topiramat är medicinskt indicerat, rekommenderas lämplig övervakning (se avsnitt Doseringför ytterligare information).


Som med övriga antiepileptika kan vissa patienter uppleva en ökning av anfallsfrekvens eller nya typer av anfall med topiramat. Dessa fenomen kan vara konsekvensen av en överdos, en minskning av plasmakoncentrationen av antiepileptika som används samtidigt, försämring av sjukdomen eller en paradoxal effekt.


Adekvat hydrering är mycket viktigt under tiden topiramat används. Hydrering kan minska risken för njursten (se nedan). Lämplig hydrering före och under aktiviteter såsom träning eller exponering för höga temperaturer kan minska risken för värmerelaterade biverkningar (se avsnitt Biverkningar).


Oligohidros

Oligohidros (minskad svettning) har rapporterats i samband med användning av topiramat. Minskad svettning och hypertermi (förhöjd kroppstemperatur) kan förekomma, speciellt hos små barn som utsätts för hög lufttemperatur.


Humörförändringar/depression

En ökad incidens av humörförändringar och depression har observerats under behandling med topiramat.


Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för topiramat.

I dubbelblinda kliniska prövningar förekom självmordsrelaterade biverkningar (suicidtankar, självmordsförsök och självmord) med en frekvens på 0,5 % hos topiramatbehandlade patienter (46 av 8 652 behandlade patienter) och med nästan 3 gånger högre incidens än hos dem som behandlades med placebo (0,2 %, 8 av 4 045 behandlade patienter).


Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende, och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.


Njursten

Vissa patienter, särskilt de med predisponering för njursten, kan löpa ökad risk för njurstensbildning och därmed förknippade tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta.


Riskfaktorer för njursten inkluderar tidigare njurstensbildning, familjeanamnes av njursten och hyperkalciuri. Ingen av dessa riskfaktorer kan med säkerhet förutsäga njurstensbildning under behandling med topiramat. Dessutom kan patienter som tar andra läkemedel som är förknippade med njursten löpa ökad risk.


Nedsatt njurfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 70 ml/min), eftersom plasma- och njurclearance av topiramat är nedsatt. För specifika doseringsrekommendationer för patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Dosering, Nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion, eftersom clearance av topiramat kan vara nedsatt.


Akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel

Ett syndrom bestående av akut myopi förknippad med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel har rapporterats hos patienter som får topiramat. Symtomen inkluderar akut insättande försämring av synskärpan och/eller ögonsmärta. De oftalmologiska fynden kan inkludera myopi, grund främre kammare, okulär hyperemi (rödhet) och ökat intraokulärt tryck. Mydriasis kan eventuellt förekomma. Detta syndrom kan vara förknippat med supraciliär utgjutning, vilket medför främre förskjutning av lins och iris, med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel. Symtomen uppkommer vanligtvis inom 1 månad efter initiering av topiramatbehandling. I motsats till primärt glaukom med trång kammarvinkel, vilket är sällsynt hos patienter som är yngre än 40 år, har sekundärt glaukom med trång kammarvinkel i samband topiramat rapporterats hos såväl pediatriska patienter som vuxna. Behandlingen omfattar avbrytande av topiramatbehandlingen så snabbt som möjligt, enligt behandlade läkares bedömning, och lämpliga åtgärder för att sänka det intraokulära trycket. Dessa åtgärder medför i allmänhet en sänkning av det intraokulära trycket.


Förhöjt intraokulärt tryck av vilken etiologi som helst kan, om det inte behandlas, leda till ett allvarligt förlopp med permanent synförlust.


Det bör avgöras om patienter med anamnes på ögonsjukdomar bör behandlas med topiramat.


Metabolisk acidos

Hyperkloremisk metabolisk acidos utan anjongap (d.v.s. sänkt serumbikarbonat under det normala referensområdet utan respiratorisk alkalos) är förknippat med topiramatbehandling. Denna minskning av serumbikarbonat beror på topiramats hämmande effekt på renalt karbanhydras. Vanligtvis inträffar minskningen av bikarbonat tidigt under behandlingen, även om den kan inträffa när som helst under behandlingen. Dessa minskningar är vanligtvis lindriga till måttliga (genomsnittlig minskning på 4 mmol/l vid doser på 100 mg/dag eller högre hos vuxna och vid ca 6 mg/kg/dag hos pediatriska patienter). I sällsynta fall har patienter haft minskningar till värden under 10 mmol/l. Tillstånd eller behandlingar som predisponerar för acidos (såsom njursjukdom, allvarliga respiratoriska sjukdomar, status epileptikus, diarré, kirurgi, ketogen diet eller vissa läkemedel) kan förstärka de bikarbonatsänkande effekterna av topiramat.


Kronisk metabolisk acidos ökar risken för bildning av njursten och kan eventuellt leda till osteopeni.


Kronisk metabolisk acidos hos pediatriska patienter kan minska tillväxthastigheten. Effekten av topiramat på benvävnadsrelaterade följdtillstånd har inte systematiskt undersökts i pediatriska eller vuxna populationer.


Beroende på bakomliggande tillstånd, rekommenderas lämplig utvärdering inklusive serumbikarbonatnivåer vid behandling med topiramat. Om tecken eller symtom förekommer (t.ex. Kussmauls andning, dyspné, anorexi, illamående, kräkningar, överdriven trötthet, takykardi eller arytmi) som tyder på metabolisk acidos, rekommenderas mätning av serumbikarbonat. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår, bör en sänkning av dosen eller utsättning av topiramat (genom nedtrappning) övervägas.


Topiramat bör användas med försiktighet hos patienter med tillstånd eller behandlingar som utgör en riskfaktor för uppkomsten av metabolisk acidos.


Näringstillägg

Vissa patienter kan gå ner i vikt vid behandling med topiramat. Det rekommenderas att patienter som behandlas med topiramat kontrolleras med avseende på viktminskning. Kosttillägg eller ökat födointag kan övervägas om patienten förlorar i vikt vid behandling med topiramat.


Försämrad kognitiv funktion

Kognitiv försämring vid epilepsi är multifaktoriell och kan bero på den underliggande etiologin som följd av epilepsin eller antiepileptisk behandling. I litteraturen finns rapporter om försämring av kognitiva funktioner hos vuxna som behandlats med topiramat och som krävde dosminskning eller utsättning av behandlingen. Studier som visar kognitivt utfall hos barn som behandlats med topiramat är emellertid otillräckliga och dess effekt i detta avseende behöver fortfarande klarläggas.


Kvinnor i fertil ålder

Topiramat kan orsaka fosterskada och hämmad fostertillväxt (litenhet för sin ålder i relation till graviditetslängd och låg födelsevikt) när det administreras till en gravid kvinna. Data från The North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry för topiramat som monoterapi visade en cirka tre gånger högre förekomst av större medfödda missbildningar (4,3 %), jämfört med en referensgrupp som inte använde AED (1,4 %). Dessutom indikerar data från andra studier att det, jämfört med monoterapi, finns en ökad risk för teratogena effekter i samband med användning av AED i kombinationsterapi.


Innan behandling med topiramat sätts in hos en kvinna i fertil ålder ska ett graviditetstest göras och en mycket effektiv preventivmetod rekommenderas (se avsnitt Interaktioner). Patienten ska få fullständig information om riskerna som är förenade med användning av topiramat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet).


Lecitin

Topiramat Actavis 50 mg, 100 mg och 200 mg filmdragerade tabletter innehåller lecitin (sojaolja). Patienter som är allergiska mot jordnötter eller soja ska inte använda detta läkemedel.

Interaktioner

Effekter av Topiramat Actavis på andra antiepileptika

Tillägg av Topiramat Actavis till andra antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproinsyra, fenobarbital, primidon) har ingen effekt på deras plasmakoncentrationer vid steady-state, utom hos enstaka patienter där tillägg av Topiramat Actavis till fenytoin kan medföra en ökning av fenytoins plasmakoncentrationer. Detta kan möjligen bero på en hämning av en specifik enzympolymorfisk isoform (CYP2C19). Följaktligen bör alla patienter som står på fenytoin och visar kliniska tecken eller symtom på toxicitet få sina fenytoinnivåer övervakade.


En farmakokinetisk interaktionsstudie på patienter med epilepsi indikerade att tillägg av topiramat till lamotrigin inte hade någon effekt på plasmakoncentrationen av lamotrigin vid steady-state vid topiramatdoser på 100 till 400 mg/dag. Dessutom förekom ingen förändring av topiramats plasmakoncentrationer vid steady-state under behandling med eller efter utsättning av lamotriginbehandling (genomsnittlig dos på 327 mg/dag).


Topiramat hämmar enzymet CYP2C19 och kan andra störa andra substanser som metaboliseras via detta enzym (t.ex. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).


Effekter av andra antiepileptika på Topiramat Actavis

Fenytoin och karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av topiramat. Tillägg eller utsättande av fenytoin eller karbamazepin vid samtidig behandling med Topiramat Actavis kan kräva dosjustering av den senare. Detta bör ske genom titrering till dess kliniska effekt uppnås. Tillägg eller utsättande av valproinsyra medför inte kliniskt signifikanta förändringar i plasmakoncentrationerna av Topiramat Actavis och motiverar därför inte någon dosjustering av Topiramat Actavis. Resultaten av dessa interaktioner sammanfattas nedan:

Samtidigt administrerat AED

AED-koncentration

Topiramat Actavis -koncentration

Fenytoin

↔**

Karbamazepin (CBZ)

Valproinsyra

Lamotrigin

Fenobarbital

NS

Primidon

NS

↔ = Ingen effekt på plasmakoncentration (≤15 % förändring)

** = Plasmakoncentrationer ökar hos enskilda patienter

↓ = Plasmakoncentrationer minskar

NS = Inte studerat

AED = Antiepileptikum


Andra läkemedelsinteraktioner


Digoxin

I en engångsdosstudie minskade ytan under plasmakoncentrationskurvan (AUC) för serumdigoxin med 12 % på grund av samtidig administrering av Topiramat Actavis. Den kliniska relevansen av denna observation har inte fastställts. När Topiramat Actavis läggs till eller sätts ut hos patienter som står på digoxinbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av serumdigoxin ske.


CNS-depressiva medel

Samtidig administrering av Topiramat Actavis och alkohol eller andra CNS-depressiva läkemedel har inte utvärderats i kliniska studier. Det rekommenderas att Topiramat Actavis inte används tillsammans med alkohol eller andra CNS-depressiva läkemedel.


Johannesört (Hypericum perforatum)

Det kan finnas en risk för minskade plasmakoncentrationer och därmed en förlust av effekt som följd vid samtidig administrering av topiramat och johannesört. Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera denna potentiella interaktion.


Orala preventivmedel

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga försökspersoner med samtidigt administrerat p-piller av kombinationstyp innehållande 1 mg noretisteron (NET) plus 35 μg etinylöstradiol (EE), var Topiramat Actavis, som gavs utan andra läkemedel, i doser på 50 till 200 mg/dag inte förknippat med statistiskt signifikanta förändringar av genomsnittlig exponering (AUC) för någon komponent i p-pillret. I en annan studie var exponeringen för EE statistiskt signifikant minskad i doser på 200, 400 och 800 mg/dag (18 %, 21 % respektive 30 %) när det gavs som tilläggsbehandling till epilepsipatienter som tog valproinsyra. Topiramat Actavis (50–200 mg/dag hos friska frivilliga och 200–800 mg/dag hos epilepsipatienter) påverkade inte exponeringen för NET signifikant i någon av de två studierna. Även om det förekom en dosberoende minskning av EE-exponeringen i doser på 200–800 mg/dag (hos epilepsipatienter), fanns det ingen signifikant dosberoende förändring av EE exponeringen i doser på 50–200 mg/dag (hos friska frivilliga). Den kliniska betydelsen av förändringarna är inte känd. Risken för minskad antikonceptionell effekt och ökade genombrottsblödningar bör beaktas hos patienter som tar orala preventivmedel av kombinationstyp tillsammans med Topiramat Actavis. Patienter som tar östrogeninnehållande preventivmedel ska uppmanas rapportera eventuella förändringar i blödningsmönstret. Den antikonceptionella effekten kan minska även utan genombrottsblödningar.


Litium

Hos friska frivilliga försökspersoner observerades en minskning (18 % för AUC) i systemisk exponering för litium vid samtidig administrering av topiramat 200 mg/dag. Hos patienter med bipolär sjukdom var farmakokinetiken för litium oförändrad under behandling med topiramat vid doser på 200 mg/dag. Efter topiramatdoser på upp till 600 mg/dag observerades dock en ökning i systemisk exponering (26 % för AUC). Litiumnivåerna ska övervakas vid samtidig administrering av topiramat.


Risperidon

Läkemedelsinteraktionsstudier som genomfördes med engångsdoser till friska frivilliga försökspersoner och upprepade doser till patienter med bipolär sjukdom gav likartade resultat. När det administrerades samtidigt som topiramat i stigande doser på 100, 250 och 400 mg/dag skedde en minskning av risperidons (administrerat i doser från 1 till 6 mg/dag) systemiska exponering (16 % och 33 % för AUC vid steady-state vid doserna 250 respektive 400 mg/dag). Skillnaderna i AUC för den totala aktiva fraktionen mellan behandling med risperidon ensamt och kombinationsbehandling med topiramat var dock inte statistiskt signifikanta. Minimala förändringar i farmakokinetiken för den totala aktiva fraktionen (risperidon plus 9 hydroxirisperidon) och inga förändringar för 9-hydroxirisperidon observerades. Det skedde inga signifikanta förändringar i den systemiska exponeringen för risperidons totala aktiva del eller för topiramat. När topiramat lades till existerande risperidonbehandling (1-6 mg/dag) rapporterades biverkningar mer frekvent än innan topiramat (250-400 mg/dag) introducerades (90 % respektive 54 %). De mest frekvent rapporterade biverkningarna då topiramat lades till risperidonbehandling var: somnolens (27 % och 12 %), parestesier (22 % och 0 %) och illamående (18 % respektive 9 %).


Hydroklortiazid (HCTZ)

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes med friska frivilliga försökspersoner utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för HCZT (25 mg var 24:e tim) och topiramat (96 mg var 12:e tim) när de administrerades ensamma och tillsammans. Resultaten från denna studie indikerar att topiramats Cmax ökade med 27 % och AUC ökade med 29 % när HCTZ adderades till topiramat. Den kliniska betydelsen av denna förändring är inte känd. Tillägg av HCTZ vid topiramatbehandling kan kräva en justering av topiramatdosen. Farmakokinetiken vid steady-state för HCTZ påverkades inte signifikant av samtidig administrering av topiramat. Kliniska laboratorieresultat indikerar minskningar av serumkalium efter administrering av topiramat eller HCTZ, vilka var större när HCTZ och topiramat administrerades samtidigt.


Metformin

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes på friska frivilliga försökspersoner utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för metformin och topiramat i plasma när metformin gavs ensamt och när metformin och topiramat gavs samtidigt. Resultaten från denna studie indikerade att metformins genomsnittliga Cmax och genomsnittliga AUC0-12h ökade med 18 % respektive 25 %, medan CL/F minskade med 20 % när metformin administrerades tillsammans med topiramat. Topiramat påverkade inte tmax för metformin. Den kliniska betydelsen av topiramats effekt på metformins farmakokinetik är oklar. Oral plasmaclearance för topiramat tycks minska när det administreras tillsammans med metformin. Storleken på förändringen av clearance är inte känd. Den kliniska betydelsen av metformins effekt på topiramats farmakokinetik är oklar.


När Topiramat Actavis läggs till eller sätts ut hos patienter som står på metforminbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.


Pioglitazon

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes med friska frivilliga försökspersoner utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för topiramat och pioglitazon när de administrerades ensamma och tillsammans. En minskning på 15 % av AUCτ,ss för pioglitazon utan någon förändring av Cmax,ss observerades. Detta fynd var inte statistiskt signifikant. Dessutom noterades en minskning på 13 % och 16 % av Cmax,ss respektive AUCτ,ss för den aktiva hydroximetaboliten, liksom en minskning på 60 % av Cmax,ss och AUCτ,ss för den aktiva ketometaboliten. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. När Topiramat Actavis läggs till pioglitazonbehandling eller pioglitazon läggs till Topiramat Actavis -behandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av patienterna ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.


Glyburid

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes på patienter med typ 2-diabetes utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för glyburid (5 mg/dag) ensamt och tillsammans med topiramat (150 mg/dag). Det skedde en minskning på 25 % av AUC24 för glyburid vid administrering av topiramat. Den systemiska exponeringen för de aktiva metaboliterna, 4-trans-hydroxi-glyburid (M1) och 3-cis-hydroxiglyburid (M2), minskade också med 13 % respektive 15 %. Farmakokinetiken vid steady-state för topiramat var opåverkad av samtidig administrering av glyburid.


När topiramat läggs till glyburidbehandling eller glyburid läggs till topiramatbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av patienterna ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.


Övriga interaktioner, läkemedel som predisponerar för njursten

Topiramat Actavis kan, när det används tillsammans med andra läkemedel som predisponerar för njursten, öka risken för njursten. När Topiramat Actavis används bör läkemedel som dessa undvikas, eftersom de kan skapa en fysiologisk miljö som ökar risken för njurstensbildning.


Valproinsyra

Samtidig administrering av topiramat och valproinsyra har varit förknippad med hyperammonemi med eller utan encefalopati hos patienter som har tolererat något av läkemedlen var för sig. I de flesta fall lindrades symtomen och tecknen när något av läkemedlen sattes ut. Denna biverkning beror inte på en farmakokinetisk interaktion. Något samband mellan hyperammonemi och monoterapi med topiramat eller samtidig behandling med andra antiepileptika har inte fastställts.


Hypotermi, definierat som en oavsiktlig sänkning av den inre kroppstemperaturen till <35°C, har rapporterats i samband med samtidig användning av topiramat och valproinsyra (VPA), både i samband med hyperammonemi och vid frånvaro av hyperammonemi. Denna biverkning hos patienter som samtidigt använder topiramat och valproat kan uppträda efter att topiramatbehandling har påbörjats eller efter att den dagliga dosen av topiramat har ökats.


Ytterligare farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier

Det har genomförts liniska studier för att utvärdera den potentiella farmakokinetiska läkemedelsinteraktionen mellan topiramat och andra läkemedel. Förändringar i Cmax eller AUC till följd av interaktioner sammanfattas nedan. Den andra kolumnen (koncentration av samtidigt läkemedel) beskriver vad som händer med koncentrationen av det samtidiga läkemedel som anges i den första kolumnen när topiramat läggs till. Den tredje kolumnen (koncentration av topiramat) beskriver hur den samtidiga administreringen av ett läkemedel som anges i den första kolumnen förändrar koncentrationen av topiramat.


Sammanfattning av resultat från ytterligare kliniska farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier

Samtidigt läkemedel

Koncentration av samtidigt läkemedela

Koncentration av topiramata

Amitriptylin

↔ 20 % ökning av Cmax och AUC för nortriptylinmetabolit

NS

Dihydroergotamin

(oralt och subkutant)

Haloperidol

↔ 31 % ökning av AUC för den reducerade metaboliten

NS

Propranolol

↔ 17 % ökning av Cmax för 4-OH propranolol (TPM 50 mg var 12:e timme)

9 % och 16 % ökning av Cmax,

9 % och 17 % ökning av AUC (40 respektive 80 mg propranolol var 12:e timme)

Sumatriptan

(oralt och subkutant)

NS

Pizotifen

Diltiazem

25 % minskning av AUC för diltiazem och 18 % minskning av DEA och ↔ för DEM*

20 % ökning av AUC

Venlafaxin

Flunarizin

16 % ökning av AUC

(TPM 50 mg var 12:e timme)b

a%-värden är förändringar av behandlingens genomsnittliga Cmax eller AUC med avseende på monoterapi

↔ = Ingen effekt på Cmax och AUC (≤15 % förändring) av modersubstansen

NS = Inte studerat

* DEA = Desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Topiramat var teratogent hos mus, råtta och kanin. Hos råtta passerar topiramat placentabarriären.


Hos människa passerar topiramat placenta och liknande koncentrationer har rapporterats i navelsträngen och moderns blod.


Data från graviditetsregistret i Storbritannien och graviditetsregistret ”North American Antiepileptic drug” (NAAED) indikerar att spädbarn som exponeras för topiramat som monoterapi under den första trimestern har en ökad risk för medfödda missbildningar (t.ex. kraniofaciala defekter som läpp/gomspalt, hypospadi och anomalier som omfattar olika organsystem). Data från NAAED-registret för topiramat som monoterapi visade en cirka tre gånger högre förekomstav större medfödda missbildningar (4,3 %), jämfört med en referensgrupp som inte använde antiepileptika (1,4 %). Dessutom var förekomsten av låg födelsevikt (<2500 gram) högre efter topiramatbehandling jämfört med referensgruppen.


Dessutom indikerar data från dessa register och andra studier på att det, jämfört med monoterapi, kan finnas en ökad risk för teratogena effekter i samband med användning av antiepileptika i kombinationsterapi. Risken har rapporterats vara dosberoende. Effekterna har observerats för alla doser. Hos kvinnor som behandlas med topiramat och som har fått ett barn med en medfödd missbildning verkar det finnas en ökad risk för missbildningar i efterföljande graviditeter vid exponering för topiramat.


Indikation epilepsi

Under graviditet ska topiramat förskrivas efter att kvinnan fått fullständig information om de kända riskerna med okontrollerad epilepsi under graviditet och de potentiella riskerna med läkemedlet för fostret.


Indikation profylax av migränhuvudvärk

Topiramat är kontraindicerat under graviditet samt hos fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner med orala preventivmedel).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Djurstudier har visat utsöndring av topiramat i mjölk. Utsöndringen av topiramat i bröstmjölk hos människa har inte utvärderats i kontrollerade studier. Begränsade observationer hos patienter tyder på en omfattande utsöndring av topiramat i bröstmjölk. Effekter som har observerats hos ammade nyfödda/spädbarn till behandlade mödrar omfattar diarré, dåsighet, irritabilitet och otillräcklig viktökning. Därför måste beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med topiramat ska avbrytas med hänsyn tagen till läkemedlets betydelse för modern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Trafik

Topiramat Actavis har mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Topiramat verkar på det centrala nervsystemet och kan ge dåsighet, yrsel eller andra relaterade symtom. Det kan även orsaka synstörningar och/eller dimsyn. Dessa biverkningar kan eventuellt vara farliga för patienter som framför fordon eller använder maskiner, i synnerhet fram till dess den enskilda patientens upplevelse av läkemedlet är känd.


Inga studier på effekterna att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Biverkningar

Topiramats säkerhet utvärderades från en klinisk prövningsdatabas bestående av 4 111 patienter (3 182 stod på topiramat och 929 på placebo) som deltog i 20 dubbelblinda prövningar respektive 2 847 patienter som deltog i 34 öppna prövningar med topiramat som tilläggsbehandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, partiella anfall, anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom, monoterapi vid ny eller nyligen diagnostiserad epilepsi eller migränprofylax. De flesta biverkningar var lindriga till måttliga. De biverkningar som identifierades i kliniska prövningar och vid erfarenhet efter godkännandet för försäljning (anges med ”*”) listas efter deras incidens i kliniska prövningar i tabell 1.


Angivna frekvenser är följande:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100

Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000

Ingen känd frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data


De vanligaste biverkningarna (de med en incidens på >5 % och större än vad som observerades med placebo vid minst en indikation i dubbelblinda kontrollerade studier med topiramat) omfattar: anorexi, minskad aptit, bradyfreni, depression, expressiv språkstörning, insomni, onormal koordination, störd uppmärksamhet, yrsel, dysartri, dysgeusi, hypestesi, letargi, minnesförsämring, nystagmus, parestesi, somnolens, tremor, diplopi, dimsyn, diarré, illamående, trötthet, irritabilitet och viktminskning.


Pediatrisk population

De biverkningar som rapporterades oftare (≥2 gånger) hos barn än hos vuxna i dubbelblinda kontrollerade studier omfattar:

  • minskad aptit

  • ökad aptit

  • hyperkloremisk acidos

  • hypokalemi

  • onormalt beteende

  • aggression

  • apati

  • insomningssvårigheter

  • självmordstankar

  • störd uppmärksamhet

  • letargi

  • sömnstörning vid störd dygnsrytm

  • dålig sömnkvalitet

  • ökad tårproduktion

  • sinusbradykardi

  • känsla av att vara onormal

  • gångrubbning


De biverkningar som rapporterades hos barn, men inte hos vuxna, i dubbelblinda kontrollerade studier omfattar:

  • eosinofili

  • psykomotorisk hyperaktivitet

  • vertigo

  • kräkningar

  • hypertermi

  • pyrexi

  • inlärningssvårigheter


Tabell 1: Biverkningar av topiramat


Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

Naso-faryngit*





Blodet och lymfsystemet


Anemi

Leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati, eosinofili

Neutropeni*


Immunsystemet


Överkänslighet



Allergiskt ödem*, bindhinne-ödem*

Metabolism och nutrition


Anorexi, minskad aptit

Metabolisk acidos, hypokalemi, ökad aptit, polydipsi

Hyper-kloremisk acidos


Psykiska störningar

Depression

Bradyfreni, insomni, expressiv språkstörning, ångest, förvirrings-tillstånd, desorientering, aggression, humör-förändring, agitation, humör-svängningar, nedstämdhet, vrede, onormalt beteende

Självmords-tankar, självmords-försök, hallucination, psykotisk störning, hörsel-hallucination, synhallucination, apati, avsaknad av spontant tal, sömnstörning, affektlabilitet, minskad libido, rastlöshet, gråt, dysfemi, euforisk sinnesstämning, paranoia, perseveration, panikattack, gråtmildhet, lässtörning, insomnings-svårigheter, flack affekt, onormalt tänkande, förlust av libido, håglöshet, svårigheter att vidmakthålla sömnen, distraherbarhet, för tidigt uppvaknande, panikreaktion, förhöjd sinnesstämning

Mani, panik-syndrom, känsla av förtvivlan*, hypomani,


Centrala och perifera nervsystemet

Parestesi, somnolens, yrsel

Störd uppmärksam-het, minnes-

försämring, amnesi, kognitiv störning, mental försämring, försämrade psykomotoriska färdigheter, kramper, onormal koordination, tremor, letargi, hypestesi, nystagmus, smakrubbning, balans-rubbning, dysartri, intensions-tremor, sedering

Minskad medvetandegrad, grand mal-anfall, defekt synfält, komplexa partiella anfall, talstörning, psykomotorisk hyperaktivitet, synkope, sensorisk störning, dregling, hypersomni, afasi, repetitivt tal, hypokinesi, dyskinesi, postural yrsel, dålig sömnkvalitet, brännande känsla, sensorisk förlust, felaktig luktförnimmelse, cerebellärt syndrom, dysestesi, nedsatt smak-förnimmelse, stupor, klumpighet, aura, förlorad smak-förnimmelse, dysgrafi, dysfasi, perifer neuropati, presynkope, dystoni, myrkrypningar

Apraxi, sömn-störning vid dygnsrytm-störning, hyperestesi, nedsatt lukt-förmåga, avsaknad av luktsinne, essentiell tremor, akinesi, okänslighet för stimuli


Ögon


Dimsyn, diplopi, synstörning

Minskad synskärpa, skotom, myopi*, onormal känsla i ögonen*, torra ögon, fotofobi, blefarospasm, ökad tårproduktion, fotopsi, mydriasis, presbyopi

Ensidig blindhet, övergående blindhet, glaukom, ackommod-ations-störning, förändrat djupseende, flimmer-skotom, ögonlocks-ödem*, nattblind-het, amblyopi

Glaukom med trång kammar-vinkel*, makulo-pati*, ögon-rörelse-störning*

Öron och balansorgan


Vertigo, tinnitus, öronvärk

Dövhet, ensidig dövhet, neurosensorisk dövhet, obehag i öronen, försämrad hörsel



Hjärtat



Bradykardi, sinusbradykardi, palpitationer



Blodkärl



Hypotension, ortostatisk hypotension, rodnad, värmevallning

Raynauds fenomen


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Dyspné, näsblödning, nästäppa, rinorré

Ansträngnings-dyspné, paranasal sinushyper-sekretion, dysfoni


Hosta

Magtarmkanalen

Illamående, diarré

Kräkningar, förstoppning, övre buksmärta, dyspepsi, buksmärta, muntorrhet, magobehag, oral parestesi, gastrit, bukobehag

Pankreatit, flatulens, gastroesofageal refluxsjukdom, nedre buksmärta, oral hypestesi, gingival blödning, uppspänd buk, epigastriskt obehag, öm buk, saliv-hypersekretion, oral smärta, dålig andedräkt, glossodyni



Lever och gallvägar




Hepatit, leversvikt


Hud och subkutan vävnad


Alopeci, hudutslag, klåda

Anhidros, facial hypestesi, urtikaria, erytem, generell klåda, makulära utslag, hudmissfärgningar, allergisk dermatit, svullet ansikte

Stevens-Johnsons syndrom*, erythema multiforme*, onormal hudlukt, periorbitalt ödem*, lokal urtikaria

Toxisk epidermal nekrolys*

Muskuloskele-tala systemet och bindväv


Artralgi, muskel-kramper, myalgi, muskel-ryckningar, muskelsvaghet, muskulo-skeletal bröstsmärta

Ledsvullnad*, muskuloskeletal stelhet, flanksmärta, muskeltrötthet

Extremitets-obehag*


Njurar och urinvägar


Njursten, pollakisuri, dysuri

Urinsten, urininkontinens, hematuri, inkontinens, miktions-trängningar, njurkolik, njursmärta

Uretärsten, renal tubulär acidos*


Reproduktions-organ och bröstkörtel



Erektil dysfunktion, sexuell dysfunktion



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Pyrexi, asteni, irritabilitet, gångrubbning, känsla av att vara onormal, sjukdoms-känsla

Hypertermi, törst, influensa-liknande sjukdom*, tröghet, perifer kyla, berusnings-känsla, nervositet

Ansikts-ödem, kalcinos


Undersökningar

Vikt-minskning

Viktökning*

Förekomst av kristaller i urin, onormalt tandemgångtest, minskat antal vita blodkroppar, ökade leverenzymer

Minskat blod-bikarbonat


Sociala förhållanden



Inlärnings-svårigheter



* Identifierad som en biverkning i spontana rapporter efter godkännandet för försäljning. Dess frekvens beräknades baserat på data från kliniska prövningar.

Medfödda missbildningar och hämmad fostertillväxt (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Graviditet.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Tecken och symtom

Överdoseringar av topiramat har rapporterats. Tecken och symtom omfattar kramper, dåsighet, talstörningar, dimsyn, dubbelseende, avtrubbning, letargi, onormal koordination, stupor, hypotoni, buksmärta, agitation, yrsel och depression. De kliniska konsekvenserna var i de flesta fall inte svåra, men dödsfall har rapporterats efter överdoser av flera läkemedel inklusive topiramat.


Överdosering av topiramat kan resultera i svår metabolisk acidos (se Varningar och försiktighet).


Behandling

Om intaget av topiramat skett nyligen vid en akut överdosering, ska magsäcken tömmas omedelbart genom magsköljning eller genom att framkalla kräkning. Aktivt kol har visat sig adsorbera topiramat in vitro. Behandlingen bör vara lämpligt understödjande och patienten ska vara väl hydrerad. Hemodialys har visats vara ett effektivt sätt att avlägsna topiramat ur kroppen.

Farmakodynamik

Topiramat klassificeras som en sulfamatsubstituerad monosackarid. Den exakta mekanismen med vilken topiramat utövar sina antiepileptiska och migränprofylaktiska effekter är inte känd. Elektrofysiologiska och biokemiska studier på odlade neuron har identifierat tre egenskaper som kan bidra till topiramats antiepileptiska effekt.


De aktionspotentialer som alstrades upprepade gånger genom förlängd depolarisering av neuronen blockerades av topiramat på ett tidsberoende sätt, vilket tyder på en tillståndsberoende blockering av natriumkanaler. Topiramat ökade den frekvens med vilken gamma-aminosmörsyra (GABA) aktiverade GABAA-receptorer och ökade förmågan hos GABA att inducera ett flöde av kloridjoner in i neuronen, vilket tyder på att topiramat potentierar aktiviteten hos denna hämmande neurotransmittor.


Denna effekt blockerades inte av flumazenil, en bensodiazepinantagonist, och inte heller ökade topiramat längden på kanalöppningstiden, vilket skiljer topiramat från barbiturater som modulerar GABAA-receptorer. Eftersom topiramats antiepileptiska profil skiljer sig markant från den hos bensodiazepiner, kan det modulera en bensodiazepinokänslig subtyp av GABAA-receptorn. Topiramat motverkade förmågan hos kainat att aktivera kainat/AMPA (alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxasol-4-propionsyra)-subtypen av excitatorisk aminosyra (glutamat)-receptorn, men hade ingen märkbar effekt på aktiviteten hos N-metyl-D-aspartat (NMDA) i NMDA-receptorsubtypen. Dessa effekter av topiramat var koncentrationsberoende i området 1 μM till 200 μM, med lägsta aktivitet observerad vid 1 μM till 10 μM.


Dessutom hämmar topiramat vissa karbanhydras-isoenzymer. Denna farmakologiska effekt är mycket svagare än den hos acetazolamid, en känd karbanhydrashämmare, och den anses inte vara en viktig del av topiramats antiepileptiska aktivitet.


I djurstudier utövar topiramat antikonvulsiv aktivitet hos råtta och mus i MES–tester (”maximal electroshock seizure”) och är effektivt i gnagarmodeller på epilepsi, vilka omfattar toniska och absenslika anfall hos spontant epileptisk råtta (SER) och toniska och kloniska anfall som induceras hos råtta genom stimulering av amygdala eller genom global ischemi. Topiramat har endast svag effekt när det gäller att blockera kloniska anfall som inducerats av GABAA-receptorantagonisten pentylenetetrazol.


Studier på mus som samtidigt får topiramat och karbamazepin eller fenobarbital visade synergistisk antikonvulsiv aktivitet, medan kombination med fenytoin visade additiv antikonvulsiv aktivitet. I välkontrollerade prövningar med tilläggsbehandling har ingen korrelation visats mellan de lägsta plasmakoncentrationerna av topiramat och dess kliniska effekt. Inga tecken på tolerans har visats hos människa.


Absensanfall

Resultaten av två studier om absens (CAPSS-326 och TOPMAT-ABS-001) visade att topiramat-behandling inte minskade frekvensen av absensanfall.

Farmakokinetik

Topiramats farmakokinetiska profil jämfört med andra antiepileptika visar lång halveringstid i plasma, linjär farmakokinetik, huvudsakligen renalt clearance, frånvaro av signifikant proteinbindning och avsaknad av kliniskt relevanta aktiva metaboliter.

Topiramat är inte en potent inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, kan administreras oberoende av måltider och rutinmässig övervakning av topiramatkoncentrationer i plasma är inte nödvändigt. I kliniska studier fanns inget konsekvent samband mellan plasmakoncentrationer och effekt eller biverkningar.


Absorption

Topiramat absorberas snabbt och väl. Efter oral administrering av 100 mg topiramat till friska frivilliga försökspersoner uppnåddes en genomsnittlig högsta plasmakoncentration (Cmax) på 1,5 μg/ml inom 2 till 3 timmar (Tmax).


Baserat på återvinning av radioaktivitet från urinen var den genomsnittliga absorptionen av en 100 mg oral dos av 14C-topiramat minst 81 %. Mat hade ingen kliniskt signifikant effekt på topiramats biotillgänglighet.


Distribution

I allmänhet binds 13 till 17 % av topiramat till plasmaproteiner. Man har observerat ett bindningsställe med låg kapacitet för topiramat i/på erytrocyter, vilket mättas vid plasmakoncentrationer över 4 μg/ml. Distributionsvolymen varierade omvänt med dosen. Den genomsnittliga synliga distributionsvolymen var 0,80 till 0,55 L/kg för en engångsdos på 100 till 1200 mg. Man upptäckte en könsskillnad i distributionsvolym, där kvinnors värden är ca 50 % av männens. Detta tillskrevs den högre procenten kroppsfett hos kvinnliga patienter och har ingen klinisk konsekvens.


Metabolism

Topiramat metaboliseras inte i så hög utsträckning (~20 %) hos friska frivilliga försökspersoner. Det metaboliseras upp till 50 % hos patienter som får samtidig antiepileptikabehandling med kända inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer. Sex metaboliter som bildas genom hydroxylering, hydrolys och glukuronidering har isolerats, karakteriserats och identifierats från plasma, urin och feces hos människa. Varje metabolit utgör mindre än 3 % av den totala radioaktivitet som utsöndras efter administrering av 14C-topiramat. Två metaboliter som behöll större delen av topiramats struktur testades och visade sig ha obetydlig eller ingen antikonvulsiv aktivitet.


Eliminering

Hos människa är den viktigaste elimineringsvägen för oförändrat topiramat och dess metaboliter via njurarna (minst 81 % av dosen). Ungefär 66 % av dosen av 14C-topiramat utsöndrades oförändrad i urinen inom fyra dagar. Efter dosering två gånger per dag av 50 mg och 100 mg topiramat, var genomsnittlig renalt clearance ca 18 ml/min respektive 17 ml/min. Det finns bevis på renal tubulär reabsorption av topiramat. Detta stöds av studier på råtta där topiramat administrerades samtidigt som probenecid och en signifikant ökning av topiramats renala clearance observerades. Total plasmaclearance hos människa är ca 20 till 30 ml/min efter oral administrering.


Topiramat visar liten variation mellan patienter när det gäller plasmakoncentrationer och har därför förutsägbar farmakokinetik. Topiramats farmakokinetik är linjär med konstant plasmaclearance och arean under plasmakoncentrationskurvan ökar på ett dosproportionellt sätt i området 100 till 400 mg som oral engångsdos till friska frivilliga försökspersoner. Patienter med normal njurfunktion kan behöva 4 till 8 dagar för att uppnå steady-state för plasmakoncentrationer. Genomsnittlig Cmax efter upprepade orala doser på 100 mg två gånger per dag till friska frivilliga försökspersoner var 6,76 μg/ml. Efter administrering av upprepade doser på 50 mg och 100 mg topiramat två gånger per dag, var den genomsnittliga elimineringshalveringstiden ca 21 timmar.


Samtidig administrering av upprepade doser av topiramat, 100 till 400 mg två gånger per dag, och fenytoin eller karbamazepin visar dosproportionella ökningar av plasmakoncentrationerna av topiramat.


Topiramats plasmaclearance och renala clearance minskar hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 70 ml/min). Till följd av detta förväntas högre plasmakoncentrationer vid steady-state för en given dos hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med dem som har normal njurfunktion. Dessutom kan patienter med nedsatt njurfunktion kräva längre tid för att uppnå steady-state vid varje dos. Hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion, rekommenderas hälften av den vanliga start- och underhållsdosen.


Topiramat avlägsnas effektivt från plasma genom hemodialys. En utdragen period med hemodialys kan orsaka att koncentrationen av topiramat sjunker till nivåer under det som är krävs för att upprätthålla en antiepileptisk effekt. För att undvika hastiga sänkningar av topiramatkoncentrationen i plasma under hemodialys kan en kompletterande dos av topiramat krävas. Själva justeringen bör ta hänsyn till 1) dialystiden, 2) clearance-hastigheten av dialyssystemet som används, samt 3) effektivt renalt clearance av topiramat hos patienten som dialyseras.

Topiramats plasmaclearance minskar i genomsnitt med 26 % hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. Därför ska Topiramat ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.


Topiramats plasmaclearance är oförändrad hos äldre patienter utan bakomliggande njursjukdom.


Pediatrisk population (farmakokinetik upp till 12 års ålder)

Topiramats farmakokinetik hos barn, liksom hos vuxna som får tilläggsbehandling, är linjär med en clearance som är dosoberoende och plasmakoncentrationer vid steady-state som ökar proportionellt med dosen. Barn har dock högre clearance och kortare elimineringshalveringstid. Följaktligen kan topiramats plasmakoncentrationer för samma dos i mg/kg vara lägre hos barn jämfört med vuxna. Liksom hos vuxna minskar leverenzyminducerande antiepileptika plasmakoncentrationerna vid steady-state.

Prekliniska uppgifter

I icke-kliniska studierfertilitet, trots maternell och paternell toxicitet vid så låg dos som 8 mg/kg/dag, observerades inga effekter på fertilitet hos hon- eller hanråttor vid doser upp till 100 mg/kg/dag.


I prekliniska studier har topiramat visat sig ha teratogena effekter på de djurarter som studerades (möss, råttor och kaniner). Hos möss var fostervikt och skelettossifikation minskad vid 500 mg/kg/dag i samband med maternell toxicitet. Generellt sett var antalet fostermissbildningar hos möss ökade för alla läkemedelsbehandlade grupper (20, 100 och 500 mg/kg/dag).


Hos råttor observerades dosrelaterad maternell toxicitet och embryo-/fostertoxicitet (minskad fostervikt och/eller skelettossifikation) vid ner till 20 mg/kg/dag med teratogena effekter (defekter på extremiteter) vid 400 mg/kg/dag och mer. Hos kaniner noterades dosrelaterad maternell toxicitet ner till 10 mg/kg/dag med embryo-/fostertoxicitet (ökad dödlighet) ner till 35 mg/kg/dag och teratogena effekter (missbildningar av revben och kotor) vid 120 mg/kg/dag.


De teratogena effekterna som sågs hos råttor och kaniner var liknande de som setts med kolsyreanhydrashämmare, vilket inte har associerats med missbildningar hos människa. Effekter på tillväxt indikerades även av lägre födelsevikter, samt under digivning för avkomma från honråttor som behandlats med 20 mg/kg/dag eller 100 mg/kg/dag under dräktighet och digivning. Topiramat passerar placentabarriären hos råttor.


Hos unga råttor resulterade daglig oral administrering av topiramat vid doser upp till 300 mg/kg/dag under utvecklingsperioden som motsvarar spädbarnsåldern, barndomen och tonåren, i toxicitet liknande den hos vuxna djur (minskat matintag med minskad ökning av kroppsvikt, centrilobulär, hepatocellulär hypertrofi). Det var inga relevanta effekter på tillväxt av rörben (tibia) eller mineraltäthet i ben (femur), avvänjning från di och reproduktiv utveckling, neurologisk utveckning (inklusive utvärdering av minne och inlärning), parning och fertilitet eller hysterotomiska parametrar.


Vid in vitro och in vivo mutagenicitetsstudier uppvisade inte topiramat genotoxisk potential.

Innehåll

1 filmdragerad tablett innehåller: 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 200 mg topiramat, mannitol (E421), pregelatiniserad stärkelse (majs), mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, vattenfri kolloidal kiseldioxid samt magnesiumstearat. 50 mg, 100 mg och 200 mg innehåller även lecitin (innehåller sojaolja). Dragering, 25 mg: Opadry II 85F18422 vit (polyvinylalkohol, titandioxid (E171), makrogol 3350, talk). 50 mg: Opadry II 85G32312 gul (polyvinylalkohol, talk, titandioxid (E171), makrogol 3350, lecitin (soja) (E322), gul järnoxid (E172). 100 mg: Opadry II 85G32313 gul (polyvinylalkohol, talk, titandioxid (E171), makrogol 3350, gul järnoxid (E172), lecitin (soja) (E322). 200 mg: Opadry II 85G34776 rosa (polyvinylalkohol, talk, titandioxid (E171), makrogol 3350, lecitin (soja) (E322), röd järnoxid (E172).

Hållbarhet, förvaring och hantering

3 år.


Hållbarhet efter öppnandet: 100 dagar (endast plastburkar)


Förvaras vid högst 25ºC.


Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 25 mg filmdragerad tablett, vit, rund, bikonvex, 6 mm i diameter, märkt med V1
60 styck burk, 115:48, F
Filmdragerad tablett 50 mg filmdragerad tablett, ljusgul, rund, bikonvex, 8 mm i diameter, märkt med V3
60 styck burk, 183:49, F
Filmdragerad tablett 100 mg filmdragerad tablett, gul, rund, bikonvex, 10 mm i diameter, märkt med V4
60 styck burk, 377:48, F
Filmdragerad tablett 200 mg filmdragerad tablett, laxrosa, oval, bikonvex, 9,2 x 18,3 mm stor, märkt med V5
60 styck burk, 699:49, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av