Bleomycin Accord kan användas vid behandling av:

• Skivepitelkarcinom i huvud och hals, cervix och yttre genitalier

• Hodgkins lymfom

• Non‑Hodgkins lymfom, mellan- och högmaligna, hos vuxna

• Testikelkarcinom (seminom och non‑seminon)

• Intrapleural behandling av maligna pleurautgjutningar

Bleomycin kan användas som monoterapi, men kombineras vanligtvis med andra cytostatika och/eller strålbehandling.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Ataxia telangiektasia

• Lunginfektion, gravt nedsatt lungfunktion eller lungskada orsakad av bleomycin i anamnesen

• Amning (se avsnitt Graviditet)

Varning! Dosering för alla terapeutiska indikationer anges i IE och inte i mg. Vissa behandlingsprotokoll kan ange användning i ”mg” istället för i enheter (E eller IE). Detta mg‑värde avser aktivitet i mg och inte mg av torrt material, eftersom dessa syftar på olika värden.

Vår rekommendation är att ignorera doseringen i mg och att faktiskt använda doseringen i internationella enheter (IE) som beskrivs i denna produktresumé för relevanta terapeutiska indikationer.

Observera att 1 mg torr substans motsvarar minst 1 500 IE. Vi rekommenderar dock att denna omvandling inte används eftersom det kan leda till överdosering på grund av skillnaderna mellan aktivitet i mg och mg av torrt material. Detta läkemedel ska således bara ordineras i internationella enheter (IE).

Bleomycin Accord ska endast användas under strikt övervakning av onkolog på sjukhusinrättning med erfarenhet av onkologisk behandling.

Bleomycin Accord kan administreras intravenöst, intramuskulärt, intraarteriellt, subkutant eller genom intrapleural instillation. Lokal injektion direkt i tumören kan ibland vara indicerad.

Vuxna

1. Skivepitelkarcinom

   Intramuskulär eller intravenös injektion av 10‑15 x 10³ IE/m² kroppsyta, en eller två gånger i veckan, med 3‑4 veckors intervall upp till en ackumulerad livstidsdos på 360 x 10³ IE.

   Intravenös infusion av 10‑15 x 10³ IE/m²/dag under 6‑24 timmar under 4 till 7 dagar i rad, med 3‑4 veckors intervall. 

   
   

2. Hodgkins sjukdom och non‑Hodgkins lymfom

   Vid monoterapi, intramuskulär eller intravenös injektion av 5‑15 x 10³ IE/m² kroppsyta, en eller två gånger i veckan upp till en ackumulerad totaldos på 225 x10³ IE. På grund av risken för anafylaktiska reaktioner ska lymfompatienter behandlas med lägre doser (t.ex. 2 x 10³ IE) under de första två administreringarna. Om inga akuta reaktioner uppstår efter 4 timmars observation kan det normala doseringsschemat följas.

   
   

3. Testikeltumörer

   Intramuskulär eller intravenös injektion av 10‑15 x 10³ IE/m² kroppsyta, en eller två gånger i veckan, med 3‑4 veckors intervall upp till en ackumulerad totaldos på 400 x 10³ IE.

   Den intravenösa infusionen av dosen 10‑15 x 10³ IE/m² kroppsyta/dag administreras under 6‑24 timmar under 5‑6 dagar i rad, med 3‑4 veckors intervall.

   
   

4. Maligna pleurautgjutningar

   60 x 10³ IE i 100 ml fysiologisk koksaltlösning intrapleuralt, som en singeldos, som kan upprepas efter 2‑4 veckor beroende på svaret. Eftersom cirka 45 % av bleomycin absorberas ska detta beaktas för den ackumulerade livstidsdosen (kroppsyta, njur- och lungfunktion).

Utvecklingen av stomatit är den mest användbara riktlinjen för att fastställa individuell tolerans med hänsyn till den maximala dosen. En ackumulerad totaldos på 400 x 10³ IE (motsvarande 225 x 10³ IE/m² kroppsyta) ska inte överskridas hos patienter under 60 år på grund av den ökade risken för lungtoxicitet för alla indikationer. Hos lymfompatienter ska den totala dosen inte överstiga 225 x 10³ IE.

Vid Hodgkins sjukdom och testikeltumörer uppstår förbättring snabbt och kan observeras inom två veckor. Om ingen förbättring har observerats vid den tidpunkten är en förbättring inte trolig. Skivepitelkarcinom svarar långsammare. I vissa fall kan det ta upp till tre veckor innan en förbättring observeras. 

Äldre (från 60 år)

Den totala dosen bleomycin till äldre patienter ska minskas enligt följande tabell:

Ålder i år	Totaldos	Dos per vecka
80 och över	100 x 103 IE	15 x 103 IE
70‑79	150‑200 x 103 IE	30 x 103 IE
60‑69	200‑300 x 103 IE	30‑60 x 103 IE
Under 60	400 x 103 IE	30‑60 x 103 IE

Pediatrisk population

Det saknas tillräcklig erfarenhet om administrering av bleomycin till pediatriska patienter. Tills mer information blir tillgänglig ska bleomycin endast administreras till barn under särskilda omständigheter och på specialmottagningar. Om administrering är avsedd som en del av en kombinationsbehandling ska dosen vanligtvis beräknas baserat på kroppsyta och justeras för att uppfylla de individuella kraven hos varje patient. Aktuella specialprotokoll och riktlinjer ska konsulteras för lämplig behandlingsregim.

Nedsatt njurfunktion

Vid njursvikt, särskilt om kreatininclearance är <35 ml/min, är eliminering av bleomycin fördröjd. Det finns inga särskilda riktlinjer för dosjustering till dessa patienter, men det rekommenderas att patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10‑50 ml/min) bör få 75 % av den vanliga dosen administrerad vid det vanliga doseringsintervallet och att patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR under 10 ml/minut) ska få 50 % av den vanliga dosen, administrerad vid det vanliga doseringsintervallet. Ingen dosjustering krävs till patienter med GFR över 50 ml/min. 

Kombinationsbehandling

Dosen kan behöva justeras när bleomycin används i kombinationsbehandling.

Bleomycindosen ska minskas i kombination med strålbehandling eftersom risken för slemhinneskada är förhöjd. Dosjustering kan också krävas när bleomycin används i kombination med kemoterapi.

Mer information om behandlingsregimer som används vid vissa indikationer finns i den aktuella litteraturen.

Administreringssätt

Administreringssätt och beredning av injektions-/infusionsvätska, lösning (se även avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

OBS! Hela innehållet i en injektionsflaska (15000 IE) ska lösas i lämplig mängd lösningsmedel för beredning av lösningen. Den mängd enheter som krävs för behandlingen tas därefter från denna lösning.

Intramuskulär injektion

Lös innehållet i en injektionsflaska i 1‑5 ml fysiologisk koksaltlösning. Eftersom upprepade intramuskulära injektioner på samma ställe kan leda till lokalt obehag, bör injektionsstället bytas regelbundet. I händelse av kraftigt lokalt obehag kan ett lokalt bedövningsmedel tillsättas till injektionslösningen, t.ex. 1,5‑2 ml lidokainhydroklorid 1 %.

Intravenös injektion

Lös innehållet i en injektionsflaska i 5‑10 ml fysiologisk koksaltlösning och injicera långsamt under en period på 5‑10 minuter. Snabba bolusinjektioner ska undvikas eftersom de kan leda till höga intrapulmonella plasmakoncentrationer vilket ökar risken för lungskada.

Intravenös infusion

Lös innehållet i en injektionsflaska i 200‑1 000 ml fysiologisk koksaltlösning.

Intraarteriell injektion

Lös innehållet i en bleomycininjektionsflaska i minst 5 ml fysiologisk koksaltlösning och injicera under en period på 5‑10 minuter.

Intraarteriell infusion

Lös bleomycin i 200‑1 000 ml fysiologisk koksaltlösning. Infusionen kan administreras under några timmar till några dagar. Heparin kan tillsättas för att förhindra trombos vid injektionsstället, speciellt om infusionen administreras under en längre period.

Injektion eller infusion i en artär som försörjer tumören tenderar att uppvisa högre effekt än övriga systemiska administreringsvägar. De toxiska effekterna är desamma som vid intravenös injektion eller infusion.

Subkutan injektion

Lös innehållet i en injektionsflaska i maximalt 5 ml fysiologisk koksaltlösning. Absorption efter en subkutan injektion är fördröjd och kan påminna om en långsam intravenös infusion. Denna typ av administrering används sällan. Försiktighet måste iakttas för att undvika intradermal injektion.

Intratumoral injektion

Bleomycin löses i fysiologisk koksaltlösning för att ge en koncentration på 1‑3 x 10³ IE/ml. Denna lösning injiceras därefter i tumören och omkringliggande vävnad.

Intrapleural instillation

Efter pleural dränering löses bleomycin i 100 ml fysiologisk koksaltlösning och instilleras via punktionskanylen eller dräneringskatetern. Därefter tas kanylen eller katetern bort. För att säkerställa jämn fördelning av bleomycin i den serösa kaviteten ska patientens position ändras var 5:e minut under en period på 20 minuter. Cirka 45 % av Bleomycin Accord kommer att absorberas. Detta måste beaktas för totaldosen (kroppsyta, njurfunktion, lungfunktion).

Perivaskulär administrering av bleomycin kräver vanligtvis inga specifika åtgärder. Vid tveksamheter (lösning med hög koncentration, sklerotisk vävnad etc.) kan perfusion utföras med en fysiologisk koksaltlösning.

Patienter som får Bleomycin Accord kemoterapi måste övervakas noggrant av erfarna onkologer.

En mycket noggrann risk‑nyttabedömning ska göras efter strålbehandling av lungor eller mediastium. Vid nedsatt njurfunktion ska Bleomycin endast användas med försiktighet och med en reducerad dos. På grund av de eventuella mutagena effekterna av bleomycin på manliga och kvinnliga könsceller måste pålitliga preventivmetoder användas under behandling och upp till 6 månader efter avslutad behandling. 

Akut myeloisk leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats hos patienter som har fått samtidig behandling med bleomycin och andra antineoplastiska läkemedel.

Lungreaktioner

Patienterna ska övervakas noggrant för tecken på nedsatt lungfunktion under behandling med bleomycin.

Lungreaktioner är de allvarligaste biverkningarna. De uppstår hos cirka 10 % av de behandlade patienterna, under eller efter en avslutad behandlingskur. Den vanligaste formen är interstitiell pneumonit. Om detta tillstånd inte identifieras och behandlas omedelbart kan det utvecklas till lungfibros. Cirka 1 % av de behandlade patienterna har dött i sviterna av lungfibros.

Patienter som genomgår behandling med bleomycin ska genomgå lungröntgen varje vecka. Dessa ska fortsätta tas upp till 4 veckor efter avslutad kur och patienterna ska kontrolleras kliniskt under cirka 2 månader. Vid samtidig strålbehandling av thorax, ska undersökning eller röntgen av thorax eventuellt utföras oftare.

Lungfunktionstest med 100 % syrgas ska inte användas till patienter som har behandlats med bleomycin. Lungfunktionstester som använder mindre än 21 % syrgas rekommenderas som alternativ. Månadsanalyser av lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid kan planeras. En studie av lungfunktion, framför allt mätning av kolmonoxiddiffusion och vital kapacitet, gör det ofta möjligt att ställa en tidig diagnos av lungtoxicitet.

Lungtoxicitet är både dosrelaterad och åldersrelaterad och uppstår oftare hos patienter över 70 år och hos patienter som har fått en total dos om mer än 400 enheter. Den är betydligt förhöjd vid thoraxstrålning och vid hyperoxi under kirurgisk anestesi.

Lungtoxicitet har vid något tillfälle också observerats hos unga patienter som fått låga doser.

Kärlförändringar uppstår i lungorna och leder till partiell destruktion av kärlväggens elasticitet. Det tidigaste symtomet på lungskada orsakad av bleomycin är dyspné. Fina rassel är det tidigaste tecknet. Om lungförändringar noteras ska behandlingen med bleomycin avbrytas tills det är fastställt om de orsakas av läkemedlet. Patienterna ska behandlas med bredspektrumantibiotika och kortikosteroider.

Vid dyspné, hosta, basala krepitationer eller lunginfiltrat som inte tydligt kan tillskrivas tumören eller en samtidig lungsjukdom, måste administrering av bleomycin avslutas omedelbart och patienten få behandling med en kortikosteroid och bredspektrumantibiotika. Höga syrgaskoncentrationer ska användas med försiktighet. Vid lungskada på grund av bleomycin, ska bleomycin inte längre administreras (se avsnitt Kontraindikationer).

Även om lungtoxicitet på grund av bleomycin tycks vara dosrelaterad om en totaldos på 400 enheter (motsvarande cirka 225 enheter/m² kroppsyta) överskrids, kan lungtoxicitet också observeras vid lägre doser, framför allt hos äldre patienter, patienter med nedsatt njurfunktion, patienter med befintlig lungsjukdom, patienter som tidigare har fått eller som samtidigt får strålbehandling av thorax och patienter som kräver administrering av syrgas. Dessa patienter ska övervakas noggrant och dosen bleomycin ska reduceras eller dosintervallet förlängas baserat på klinisk observation av patienten. Bleomycin ska användas med extrem försiktighet till patienter med lungcancer eftersom dessa patienter visar en ökad incidens för pulmonell toxicitet.

Eftersom 2/3 av den administrerade bleomycindosen utsöndras oförändrad i urinen, har njurfunktion en stor påverkan på utsöndringshastigheten. Plasmakoncentrationer är signifikant förhöjda när vanliga doser administreras till patienter med störd njurfunktion.

Andra kliniska tillstånd som kräver försiktighet inkluderar patienter med svår hjärtsjukdom eller nedsatt leverfunktion eftersom toxicitet kan vara förhöjd och patienter med vattkoppor eftersom dödliga systemiska dysfunktioner kan uppstå.

Idiosynkratiska reaktioner/överkänslighet

Idiosynkratiska reaktioner, kliniskt jämförbara med anafylaxi, har rapporterats hos cirka 1 % av lymfompatienterna som behandlats med bleomycin. Reaktionen kan vara omedelbar eller uppstå med en fördröjning på några timmar, och uppstår vanligtvis efter den första eller andra dosen. Den omfattar hypotoni, förvirring, feber, frossa, väsande andning och stridor. Behandlingen är symtomatisk och består av volymexpansion, vasopressorer, antihistaminer och kortikosteroider.

På grund av risken för en anafylaktoid reaktion (hos 1 % av lymfompatienterna enligt litteraturen) ska patienterna initialt få en testdos på 1‑2 enheter. Om en ingen akut reaktion uppstår kan hela dosen administreras.

Övrigt

Det har förekommit rapporter om vaskulär toxicitet efter användning av bleomycin, framför allt i kombination med andra cellgifter. Händelserna är kliniskt heterogena och inkluderar hjärtinfarkt, cerebrovaskulära händelser, trombotiska mikroangiopatier, t.ex. hemolytiskt uremiskt syndrom och cerebral arterit.

Hos vuxna eller ungdomar i fertil ålder ska effekter på könskörtlar beaktas.

I likhet med andra cytotoxiska aktiva substanser kan bleomycin utlösa tumörlyssyndrom hos patienter med snabbt växande tumörer. Lämplig understödjande behandling och farmakologiska åtgärder kan förebygga eller lindra sådana komplikationer.

Patienter med kreatininvärden som understiger 50 ml/min ska behandlas med försiktighet och deras njurfunktion ska övervakas noggrant under administrering av bleomycin. Lägre doser av bleomycin kan krävas till dessa patienter jämfört med dem med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Intravenös administrering

Vaskulär smärta kan uppstå och det är således viktigt att vara uppmärksam på injektionens koncentration och administreringshastighet. Ge intravenösa administreringar så långsamt som möjligt.

Intramuskulär administrering

Undvik upprepade injektioner vid samma ställe och innerverade ställen, framför allt vid administrering till pediatriska patienter. Om införandet av injektionsnålen framkallar intensiv smärta eller om blodet flödar tillbaka i sprutan, dra omedelbart tillbaka nålen och injicera på ett annat ställe.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Kombinationskemoterapi

Om bleomycin används som en del av kombinationskemoterapi ska dess toxicitet beaktas vid val och dosering av andra preparat med liknande toxicitetsspektrum.

En ökad risk för lungtoxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av andra medel med lungtoxicitet, t.ex. BCNU (karmustin), mitomycin, cyklofosfamid, metotrexat och gemcitabin. Lungtoxiciteten av bleomycin förstärks vid kombinerad behandling, framför allt med cisplatin. Särskild försiktighet ska iakttas med den här kombinationen. Data från litteraturen indikerar att cisplatin bara ska administreras efter bleomycin.

Hos patienter med testikeltumörer som behandlas med en kombination av bleomycin och vinkaalkaloider har Raynaudliknande fenomen rapporterats med akral ischemi som leder till nekros av perifera delar av kroppen (fingrar, tår, nästippen).

Hos patienter som har fått en kombinationsbehandling med cisplatin, vinblastin och bleomycin har ett positivt samband observerats mellan GFR (glomerulär filtrationshastighet) och lungfunktion. Bleomycin ska således användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt njurfunktion. En annan studie visade att en ökning av cisplatindoser var associerad med en minskning av kreatininclearance och därmed elimineringen av bleomycin.

Strålbehandling

Tidigare eller aktuell strålbehandling av thorax bidrar i stor utsträckning till ökad frekvens och svårighetsgrad av lungtoxiciteten.

Tidigare eller aktuell strålbehandling av huvud och hals är en faktor som ökar stomatit och angulär stomatit kan försämras. Det kan leda till inflammation i den faryngolaryngeala slemhinnan och i sällsynta fall leda till heshet.

Syrgaskoncentration

Eftersom bleomycin har möjlighet att sensibilisera lungvävnaden ökar lungtoxiciteten om bleomycin administreras under kirurgiska ingrepp som omfattar ökad syrgastillförsel. Den inspiratoriska O₂‑koncentrationen ska därför minskas intraoperativt och postoperativt.

Granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF)

Ett ökat antal neutrofila granulocyter och stimulering av förmågan att generera fria syreradikaler efter administrering av GCSF kan potentiera lungskada.

Digoxin

Det finns fallrapporter om nedsatt effekt av digoxin som en följd av minskad oral biotillgänglighet vid kombination med bleomycin.

Fenytoin och fosfenytoin

Det finns fallrapporter om minskade fenytoinnivåer vid kombination med bleomycin. Risk för försämring av krampanfall på grund av minskad absorption av fenytoin i mag‑tarmkanalen, orsakad av cytotoxiska läkemedel eller risk för ökad toxicitet eller avsaknad av effekt av cytotoxiska läkemedel på grund av ökad hepatisk metabolism av fenytoin. Samtidig användning rekommenderas inte.

Klozapin

Samtidig användning av bleomycin och klozapin ska undvikas på grund av en ökad risk för agranulocytos.

Antibiotika

Den bakteriostatiska effekten av gentamicin, amikacin och tikarcillin kan vara nedsatt.

Ciklosporin, takrolimus

Kraftig immunsuppression med risk för lymfoproliferation föreligger.

Levande vacciner

Administrering av levande vacciner kan leda till allvarliga eller livshotande infektioner hos patienter vars immunsystem är försvagat av kemoterapimedel, inklusive bleomycin. Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får bleomycin. Använd ett inaktiverat vaccin om sådant finns (polio). Vaccination med gula febern‑vaccin har lett till svåra och dödliga infektioner vid användning i kombination med immunsuppressiva kemoterapeutika. Denna risk är förhöjd hos patienter som redan är immunsupprimerade av sin underliggande sjukdom. Denna kombination får inte användas.

Det finns inte tillräckligt med data från användningen av bleomycin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på resultaten av djurstudier och läkemedlets farmakologiska effekt finns en potentiell risk för embryonala och fetala missbildningar. Bleomycin passerar placenta.

Bleomycin ska således inte användas under graviditet, särskilt under den första trimestern, om det inte är absolut nödvändigt.

Om graviditet uppstår under behandling ska patienten informeras om riskerna för det ofödda barnet och övervakas noggrant. Genetisk rådgivning ska övervägas.

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Både manliga och kvinnliga patienter ska använda adekvata preventivmedel upp till sex månader efter avslutad behandling.

Genetisk rådgivning rekommenderas även för patienter som vill ha barn efter behandling.

Råd om bevarande av sperma ska ges före behandling på grund av risken för irreversibel infertilitet som en följd av behandling med bleomycin.

Det är okänt om bleomycin eller metaboliterna utsöndras i bröstmjölk. På grund av eventuella mycket skadliga effekter på barnet är amning under behandling med bleomycin kontraindicerat.

Behandling med bleomycin kan leda till irreversibel infertilitet.

Eventuella biverkningar av kemoterapi med bleomycin, t.ex. illamående och kräkningar, kan indirekt påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I likhet med de flesta cytotoxiska medel kan bleomycin orsaka omedelbara och fördröjda toxiska effekter. Feber på injektionsdagen är tidigaste reaktionen. De vanligaste observerade biverkningarna hos 1 613 patienter som fått bleomycin var lungmanifestationer som interstitiell pneumoni eller lungfibros (10,2 %), hudskleros, pigmentering (40,6 %), feber och frossa (39,8 %), alopeci (29,5 %), anorexi och viktminskning (28,7 %), allmän sjukdomskänsla (16,0 %), illamående och kräkningar (14,6 %), stomatit (13,3 %) och nagelförändringar (11,2 %). Smärta vid injektionsstället och i tumörområdet har vid tillfällen också observerats. Andra sporadiska biverkningar inkluderar hypotoni och lokal tromboflebit efter intravenös injektion.

Det finns också rapporter om Raynauds fenomen, både när bleomycin ges som monoterapi och vid kombinationsbehandling.

b. Lista över biverkningar i tabellform

Följande biverkningar kan uppstå under behandling med bleomycin:

Frekvensen anges enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Primärt Organsystem	Mycket vanliga ≥ 1/10	Vanliga ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga ≥ 1/1 000, ≥ 1/100	Sällsynta ≥ 1/10 000, ≥ 1/1 000	Mycket sällsynta ≥ 1/10 000	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer						Sepsis
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)			Tumörsmärta
Blodet och lymfsystemet			Myelo-suppression, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni, blödning	Febril neutropeni		Pancytopeni, anemi
Immunsystemet		Anafylaxi, överkänslig-het, idiosyn-kratiska läkemedels-reaktioner
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk	Yrsel, förvirring
Hjärtat				Hjärtinfarkt, perikardit, bröstsmärta
Blodkärl			Hypotoni	Cerebral infarkt, trombotisk mikroangiopati, hemolytiskt uremiskt syndrom, cerebral arterit, Raynauds fenomen, arteriell trombos, djup ventrombos		Perifer ischemi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Interstitiell pneumonit, lungfibros, dyspné	Andnöds-syndrom hos vuxna (ARDS), lungsvikt. lungemboli
Magtarmkanalen	Minskad aptit, viktminskning, illamående, kräkningar, mukosit, stomatit		Angulär cheilit, diarré
Lever och gallvägar				Nedsatt leverfunktion
Hud och subkutan vävnad	Erytem, klåda hudbristningar, blåsbildning, hyper-pigmentering, ömhet och svullnad av fingertopparna, hyperkeratos, håravfall	Exantem, urtikaria, hudrodnad, induration, ödem, flagellat dermatit	Deformation och missfärgning av naglarna, blåsbildning vid tryckpunkter	Skleroderma
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Muskel- och ledvärk
Njurar och urinvägar			Oliguri, dysuri, polyuri, urinretention
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället		Feber (pyrexi), frossa, sjukdoms-känsla	Smärta i tumörområdet, flebit, hypertrofi i venväggarna och konstriktion i veningång (vid intravenös administrering), induration (vid intramuskulär eller lokal administrering)		Tymörlys-syndrom

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Feber och frossa kan utvecklas med en tidsfördröjning på 45 timmar eller mer efter administrering av detta läkemedel. Eftersom det finns ett dos‑responssamband mellan febern och dosen vid en given tidpunkt, och om febern är svår, ska lämpliga åtgärder vidtas, t.ex. administrering av en reducerad dos vid kortare intervaller, eller behandling med antihistaminer eller febernedsättande medel före och/eller efter administrering av detta läkemedel.

Om kutana biverkningar uppstår hos AIDS‑patienter ska behandlingen avbrytas och inte återupptas. Hud- och slemhinnelesioner är de vanligaste biverkningarna och har observerats hos upp till 50 % av de behandlade patienterna. De består av induration, ödem, klåda utslag, hudbristningar, ulceration, blåsbildning, hyperpigmentering, ömhet, svullnad av fingertoppar, hyperkeratos, nagelförändringar, blåsbildning vid tryckpunkter som armbågar, håravfall och stomatit.

Slemhinnesår tycks vara värre vid kombinationen bleomycin och strålbehandling eller andra läkemedel som är toxiska för slemhinnor. Hudtoxicitet uppstår i ett relativt sent stadium och har samband med totaldosen. Det utvecklas vanligtvis under den andra eller tredje veckan efter administrering av 150 till 200 enheter bleomycin.

Biverkningar i mag‑tarmkanalen som illamående och kräkningar är möjliga, men observeras oftare vid högdosregimer. Antiemetika kan vara till hjälp. Nedsatt aptit och viktminskning är vanliga och kan fortsätta under en lång tid efter avslutad behandling.

Benmärg

Bleomycin tycks inte ha några signifikanta benmärgshämmande egenskaper. Trombocytopeni som uppstår i samband med behandling med bleomycin har inte tillskrivits nedsatt produktion av trombocyter, utan snarare till ökad destruktion av trombocyter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik antidot. Det är i stort sett omöjligt att eliminera bleomycin från kroppen med dialys.

Den akuta reaktionen efter en överdosering består av hypotoni, feber, takykardi och generella symtom på chock. Behandlingen är uteslutande symtomatisk. Vid andningskomplikationer ska patienten behandlas med en kortikosteroid och ett bredspektrumantibiotikum. Vanligtvis är lungreaktionen på en överdosering (fibros) inte reversibel, om den inte diagnostiseras på ett tidigt stadium.

Bleomycin är blandning av basiska vattenlösliga glykopeptid‑antibiotika med cytotoxisk aktivitet. Bleomycin verkar genom att interagera med både enkel- och dubbelsträngad DNA (deoxiribonukleinsyra) som leder till både enkel- och dubbelsträngad spjälkning som i sin tur leder till hämning av celldelning, hämning av tillväxt och hämning av DNA‑syntes. Bleomycin kan i mindre omfattning också påverka RNA (ribonukleinsyra) och proteinbiosyntes.

Den viktigaste faktorn i vävnadsselektivitet hos bleomycin är skillnader i intracellulär inaktivering. Skivepitelceller med sitt låga innehåll av bleomycinhydrolas är mycket känsliga för bleomycin. Kromosomavvikelser som fragmentering, kromatidbrott och translokationer uppstår i känsliga vävnader, både frisk och neoplastisk.

Bleomycin kan vara feberframkallande. Det leder till liten eller ingen benmärgstoxicitet och ingen immunsuppression.

Bleomycin kan användas som monoterapi eller i kombination med strålbehandling eller andra cytotoxiska medel.

Absorption

Bleomycin absorberas i mycket begränsad omfattning oralt. Efter intravenös bolusinjektion av 15 x 10³ IE/m² kroppsyta nås maximala plasmakoncentrationer på 1‑10 IE efter cirka 10 minuter. Efter intramuskulär injektion av 15 x 10³ IE nås maximala plasmakoncentrationer på cirka 1 IE efter cirka 30 minuter. Kontinuerlig infusion av 30 x 10³ IE bleomycin under 4‑5 dagar leder till en genomsnittlig plasmakoncentration vid steady state på 1‑3 IE/ml.

Efter intrapleural eller intraperitoneal administrering absorberas bleomycin systemiskt. Efter intrapleural administrering absorberas cirka 45 % av dosen till cirkulationen.

Distribution

Bleomycin distribueras snabbt till vävnaden. De högsta koncentrationerna ackumuleras i hud, lungor, peritoneum och lymfkörtlar. Låga koncentrationer ses i benmärg. Bleomycin är inte detekterbart i cerebrospinalvätska efter intravenös injektion. Bleomycin passerar placentabarriären. Den skenbara distributionsvolymen (V_d)_ß tros vara cirka 0,27 +/- 0,09 l/kg. Bleomycin binder bara i begränsad omfattning till plasmaproteiner.

Metabolism

Inaktiveringen sker via hydrolaser, som har detekterats i plasma, lever, mjälte, tarm och benmärg. Däremot är hydrolasernas enzymatiska aktivitet låg i hud och lungor.

Eliminering

Elimineringshalveringstiden (T½_ß) är cirka 3 timmar efter intravenös administrering av en bolusinjektion. Två elimineringsfaser uppstår, en kort initial fas (t1/2α; 24 min.) följt av en längre terminal fas (t1/2β; 2‑4 timmar). Efter kontinuerlig intravenös infusion kan elimineringshalveringstiden öka till 9 timmar. Systemisk plasmaclearance (Cls) är cirka 1,1 ml/min/kg kroppsvikt. Cirka 2/3 av den administrerade dosen utsöndras oförändrad i urinen, troligen via glomeruär filtration.

Efter en intravenös eller en intramuskulär injektion återfinns cirka 50 % av den aktiva substansen i urinen. Halveringstiden är betydligt förlängd hos patienter med nedsatt njurfunktion, i sådan omfattning att dosminskningar krävs. Vid kreatininclearance på 35 ml/min minskar den renala utsöndringen till under 20 % med risk för ökade plasmanivåer. Tidigare observationer indikerar att bleomycin är svårt att dialysera.

Djurförsök har visat teratogena, mutagena och karcinogena egenskaper för bleomycin. Mutagena effekter hos människa vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer.

Med tanke på reproduktionstoxicitet har olika effekter observerats i möss och råtta. Hos kanin observerades ingen teratogenicitet. I mus var honans reproduktionsceller mer känsliga för cytotoxiska och mutagena effekter av bleomycin är hanens celler.

Kromosomavvikelser observerades i benmärgsceller hos människa. Betydelsen av detta för embroynal/fetal utveckling hos människa är okänd.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 15000 internationella enheter (IE) bleomycin (som bleomycinsulfat).

Hjälpämne med känd effekt

En injektionsflaska innehåller <1 mmol natrium.

Förteckning över hjälpämnen: Natriumhydroxid (för pH‑justering), saltsyra (för pH‑justering)

Bleomycin ska inte blandas med lösningar av essentiella aminosyror, riboflavin, askorbinsyra, dexametason, aminofyllin, bensylpenicillin, karbenicillin, cefalotin, cefazolin, diazepam, furosemid, glutation, väteperoxid, hydrokortisonnatriumsuccinat, metotrexat, mitomycin, nafcillin, penicillin G, substanser som innehåller sulfhydrylgrupper, terbutalin eller tioler. Eftersom bleomycin bildar kelatkomplex med bi- och trivalenta katjoner ska det inte blandas med lösningar som innehåller sådana joner (särskilt koppar).

Med undantag för de läkemedel som anges under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering (Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering), får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år

Den beredda/spädda lösningen ska användas omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C till 8°C).

Särskilda anvisningar för destruktion

Endast för engångsbruk. Den beredda lösningen är en klar, ljusgul lösning. All oanvänd lösning ska kasseras.

Säker hantering

De allmänna riktlinjerna för säker hantering av cytotoxiska läkemedel måste beaktas. Lämpliga försiktighetsåtgärder ska vidtas för att förhindra kontakt med hud, slemhinnor och ögon. Vid kontaminering ska drabbade delar tvättas noggrant med vatten.

Skyddskläder ska bäras vid hantering av urin producerad under upp till 72 timmar efter administrering av bleomycin.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Instruktioner för beredning av injektions-/infusionsvätska, lösning:

Hela innehållet i en injektionsflaska (15 x 10³ IE) ska lösas i lämplig mängd lösningsmedel för beredning av lösningen. Den mängd IE som krävs för behandlingen tas därefter från denna lösning.

Intramuskulär injektion

Lös innehållet i en injektionsflaska i 1‑5 ml fysiologisk koksaltlösning. I händelse av kraftigt lokalt obehag kan ett lokalt bedövningsmedel tillsättas till injektionslösningen, t.ex. 1,5‑2 ml lidokainhydroklorid 1 %.

Intravenös injektion

Lös innehållet i en injektionsflaska i 5‑10 ml fysiologisk koksaltlösning.

Intravenös infusion

Lös innehållet i en injektionsflaska i 200‑1 000 ml fysiologisk koksaltlösning.

Intraarteriell injektion

Lös innehållet i en bleomycininjektionsflaska i minst 5 ml fysiologisk koksaltlösning.

Intraarteriell infusion

Lös bleomycin i 200‑1 000 ml fysiologisk koksaltlösning. Heparin kan tillsättas för att förhindra trombos vid injektionsstället, speciellt om infusionen administreras under en längre period.

Subkutan injektion

Lös innehållet i en injektionsflaska i maximalt 5 ml fysiologisk koksaltlösning. Absorption efter en subkutan injektion är fördröjd och kan påminna om en långsam intravenös infusion. Denna typ av administrering används sällan. Försiktighet måste iakttas för att undvika intradermal injektion.

Intrapleural instillation

Efter pleural dränering löses bleomycin i 100 ml fysiologisk koksaltlösning och instilleras via punktionskanylen eller dräneringskatetern. Därefter tas kanylen eller katetern bort. För att säkerställa jämn fördelning av bleomycin i den serösa kaviteten ska patientens position ändras var 5:e minut under en period på 20 minuter.

Intratumoral injektion

Bleomycin löses i fysiologisk koksaltlösning, för att ge en koncentration på 1‑3 x 10³ IE/ml.

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Vitt till lätt gulaktig frystorkad substans.

pH: mellan 4,5 och 6,0

Osmolalitet: 260 till 340 mOsm/liter