Voriconazole Fresenius Kabi är ett bredspektrumantimykotikum av triazoltyp, och är indicerat till vuxna och barn från 2 års ålder enligt följande:

• Behandling av invasiv aspergillos.

• Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.

• Behandling av flukonazol-resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei).

• Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp.

Voriconazole Fresenius Kabi bör i första hand administreras till patienter med progressiva, möjligen livshotande infektioner.

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med CYP3A4-substrat, terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, kinidin eller ivabradin, eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel

kan leda till QTc-förlängning och i sällsynta fall torsades de pointes (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört, eftersom dessa läkemedel troligen signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med standarddoser av vorikonazol med efavirenz om doser på 400 mg eller mer en gång dagligen är kontraindicerat, eftersom efavirenz signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser. Vorikonazol höjer även plasmakoncentrationen av efavirenz signifikant (se avsnitt Interaktioner, angående lägre doser se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering med högdos ritonavir (400 mg eller mer två gånger dagligen), eftersom ritonavir signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser (se avsnitt Interaktioner, angående lägre doser se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig adminstrering med ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), vilka är CYP3A4-substrat, är kontraindicerat eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med sirolimus, eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av sirolimus (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av vorikonazol och naloxegol, ett CYP3A4-substrat, eftersom ökade plasmakoncentrationer av naloxegol kan utlösa symtom på opioidabstinens (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av vorikonazol och tolvaptan, eftersom starka CYP3A4-hämmare som vorikonazol signifikant ökar plasmakoncentrationerna av tolvaptan (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av vorikonazol och lurasidon, eftersom signifikant ökad lurasidonexponering medför risk för allvarliga biverkningar (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med venetoklax när behandling med venetoklax inleds samt under dess dostitreringsfas. Detta för att vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av venetoklax och ökar risken för tumörlyssyndrom (se avsnitt Interaktioner).

Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi,hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det rekommenderas att Voriconazole Fresenius Kabi administreras med en maximal hastighet på 3 mg/kg/timme under 1-3 timmar.

Vorikonazol finns också tillgängligt som 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter samt 40 mg/ml pulver till oral suspension.

Behandling

Vuxna

Behandlingen ska inledas med den föreskrivna laddningsdoseringen av antingen intravenöst eller oralt voriconazol för att uppnå plasmakoncentrationer nära steady-state dag 1. Baserat på den höga orala biotillgängligheten (96%, se avsnitt Farmakokinetik) kan byte mellan intravenös och peroral behandling göras efter kliniskt behov.

Detaljerad information om doseringsrekommendationer ges i följande tabell:

	Intravenös	Peroral
		Patienter >40 kg*	Patienter <40 kg*
Laddningsdosering (deförsta 24 timmarna)	6 mg/kg var 12:e timme	400 mg var 12:e timme	200 mg var 12:e timme
Underhållsdos(efter de första 24 timmarna)	4 mg/kg två gånger dagligen	200 mg två gånger dagligen	100 mg två gånger dagligen

*Gäller även patienter från 15 år och äldre.

Behandlingstid

Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt beroende på patientens kliniska och mykologiska behandlingssvar. Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen (se avsnitt Varningar och försiktighet och 5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex under långtidsbehandling är begränsade (se avsnitt Farmakokinetik).

Dosjustering (Vuxna)

Om patienten inte tolererar intravenös behandling med 4 mg/kg två gånger dagligen, minskas dosen till 3 mg/kg två gånger dagligen.

Vid bristande svar på behandlingen kan underhållsdosen höjas till 300 mg två gånger dagligen vid oral administrering. För patienter som väger mindre än 40 kg kan den orala dosen höjas till 150 mg två gånger dagligen.

Om patienten inte tolererar behandling med dessa höga doser kan den orala underhållsdosen sänkas stegvis med 50 mg till 200 mg två gånger dagligen(eller 100 mg två gånger dagligen för patienter som väger mindre än 40 kg).

Vid användning som profylax, se nedan.

Barn (2 till <12 år) och ungdomar med låg kroppsvikt (12-14 år och <50 kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.

Den rekommenderade doseringen är följande:

	Intravenös	Peroral
Laddningsdosering (deförsta 24 timmarna)	9 mg/kg var 12:e timme	Rekommenderas ej
Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)	8 mg/kg två gånger dagligen	9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)

Obs! Baserat på en farmakokinetisk analys omfattande 112 immunsupprimerade pediatriska patienter 2 till < 12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar 12 till < 17 år.

Det rekommenderas att behandlingen inleds med intravenös dosering, och oral behandling skall övervägas först efter signifikant klinisk förbättring. Det bör noteras att en 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.

Övriga ungdomar(12-14 år och ≥50 kg; 15-17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.

Dosjustering (Barn 2 till <12 år) och yngre ungdomar medlåg kroppsvikt (12-14 år och < 50 kg)

Om patientens svar är på behandlingen är otillräckligt, kan dosen ökas stegvis med 1 mg/kg.

Om patienten inte tolererar behandlingen, minska dosen stegvis med 1 mg/kg.

Användning till pediatriska patienter i åldrarna 2 till <12 år med nedsatt lever-eller njurfunktion har inte studerats (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).

Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen, och kan administreras i upp till 100 dagar. Profylax ska vara så kortvarigt som möjligt, beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat mot värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosering

Rekommenderad dosregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp. Se behandlingstabellerna ovan.

Duration av profylax

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxy­propyl­betadex under långtidsbehandling är begränsad (se avsnitt Farmakokinetik).

Följande instruktioner gäller för både behandling och vid användning som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar i händelse av bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlings­relaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Dosjustering vid coadministrering

Rifabutin eller fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den intravenösa underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg två gånger dagligen, se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner.

Efavirenz kan administreras samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timma och dosen efavirenz sänks med 50 %, dvs till 300 mg en gång dagligen. När behandlingen med vorikonazol avslutas ska den ursprungliga dosen efavirenz återinsättas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) sker ackumulering av den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex. I första hand ska vorikonazol ges per os till dessa patienter, om inte en bedömning av risken i förhållande till fördelen för patienten motiverar användandet av intravenöst vorikonazol. Serumkreatininnivåerna ska följas noggrant hos dessa patienter, och om de ökar bör en övergång till peroral vorikonazolbehandling övervägas (se avsnitt Farmakokinetik).

Vorikonazol hemodialyseras med en clearance av 121 ml/min. En hemodialys­behandling på 4 timmar tar inte bort en tillräckligt stor mängd vorikonazol för att motivera en dosjustering.

Den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex, hemodialyseras med en clearance av 37,5±24 ml/min.

Nedsatt leverfunktion

Det rekommenderas att de vanliga laddningsdoseringarna används men att underhålls­dosen halveras hos patienter med lätt till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) som får vorikonazol (se avsnitt Farmakokinetik).

Vorikonazol har inte studerats hos patienter med allvarlig kronisk levercirros (Child-Pugh C).

Det finns begränsade data angående säkerheten av vorikonazol hos patienter med onormala leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin >5 gånger den övre normalgränsen).

Vorikonazol har förknippats med förhöjda levervärden och kliniska tecken på leverskada, såsom ikterus, och ska endast användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion om nyttan överväger den potentiella risken. Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion ska övervakas noggrant med avseende på läkemedelstoxicitet (se avsnitt Biverkningar).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för vorikonazol för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Kliniska data för att fastställa säkerheten av intravenöst administrerat hydroxypropyl­betadex i pediatrisk population är begränsade.

Administreringssätt

Voriconazole Fresenius Kabi kräver rekonstituering och spädning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) före administrering som intravenös infusion. Ej för bolusinjektion.

Överkänslighet

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Voriconazole Fresenius Kabi till patienter med överkänslighet mot andra azolföreningar (se även avsnitt Biverkningar).

Behandlingslängd

Behandlingslängd med den intravenösa formuleringen ska inte pågå längre än 6 månader (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Kardiovaskulära

Vorikonazol har associerats med förlängning av QTc intervallet. Vid behandling med vorikonazol har sällsynta rapporter om torsades de pointes förekommit hos patienter med riskfaktorer såsom genomgången kemoterapi, kardiomyopati, hypokalemi och samtidig behandling med läkemedel vilka kan ha varit bidragande. Vorikonazol ska användas med försiktighet till patienter med möjliga proarytmiska tillstånd, såsom

• Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning

• Kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt

• Sinusbradykardi

• Existerande symtomgivande arytmi

• Samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet.

  Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt Dosering). En studie har genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc intervall vid engångsdoser av vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen. Ingen patient erhöll ett intervall som överskred den potentiellt kliniskt relevanta tröskeln 500 msek (se avsnitt Farmakodynamik).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, framförallt rodnad och illamående, har observerats under administrering av den intravenösa formen av vorikonazol. Beroende på symptomens svårighetsgrad bör man överväga att avbryta behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Levertoxicitet

I kliniska prövningar har fall av allvarliga leverreaktioner förekommit under behandling med vorikonazol (inkluderande klinisk hepatit, kolestas och fulminant leversvikt, även med dödlig utgång). Fall av leverreaktioner har noterats inträffa främst hos patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd (framför allt hematologisk malignitet). Övergående leverreaktioner, inkluderande hepatit och ikterus har inträffat hos patienter utan andra identifierade riskfaktorer. Nedsatt leverfunktion har vanligtvis varit reversibel vid utsättande av behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Uppföljning av leverfunktion

Patienter som får Voriconazole Fresenius Kabi måste kontrolleras noga med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringen bör inkludera laboratorieutvärdering av leverfunktionen (specifikt ASAT och ALAT) när behandlingen inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden. Behandlingstiden bör vara så kortvarig som möjligt, men om man utifrån risk-nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt Dosering) kan övervakningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjda leverfunktionsvärden bör Voriconazole Fresenius Kabi sättas ut såvida inte den medicinska bedömningen av risk/nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.

Leverfunktionen ska övervakas hos såväl barn som vuxna.

Allvarliga dermatologiska biverkningar

Fototoxicitet

Voriconazole Fresenius Kabi har även associerats med fototoxicitet, inklusive reaktioner som fräknar, lentigo, aktinisk keratos och pseudoporfyri. Det rekommenderas att alla patienter, inklusive barn, undviker 

exponering av direkt solljus och använder skyddande kläder och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF) under behandlingen med Voriconazole Fresenius Kabi.

Skivepitelcancer i huden (SCC)

Skivepitelcancer i huden (SCC) (inklusive kutan SCC in situ, eller Bowens sjukdom) har rapporterats hos patienter, av vilka någratidigare har rapporterat 

fototoxiska reaktioner.Om fototoxiska reaktioner inträffar bör tvärvetenskaplig konsultation sökas och patienten bör remitteras till en dermatolog. Utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika bör övervägas. Vid fortsatt användning av Voriconazole Fresenius Kabi bör dermatologisk utvärdering ske systematiskt och regelbundet, för att tillåtatidig upptäckt och behandling av 

premaligna lesioner. Voriconazole Fresenius Kabiska sättas ut om premaligna hudlesioner eller skivepitelcancer identifieras (se nedan avsnitt under Långtidsbehandling).

-Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats vid användning av vorikonazol. Om en patient får hudutslag, ska denne observeras noga och behandling med Voriconazole Fresenius Kabi avbrytas om hudförändringarna förvärras.

Binjurebiverkningar

Reversibla fall av binjureinsufficiens har rapporterats hos patienter som får azolföreningar, där ibland vorikonazol.

Binjureinsufficiens har rapporterats hos patienter som får azolföreningar, med eller utan samtidig administrering av kortikosteroider.

Hos patienter som får azolföreningar utan kortikosteroider är binjureinsufficiens relaterad till att azolföreningarna direkt hämmar steroidgenes. Hos patienter som tar kortikosteroider kan vorikonazol-relaterad CYP3A4-hämning av kortikosteroidernas metabolisering leda till överskott av kortikosteroider och binjuresuppression (se avsnitt Interaktioner). Cushings syndrom med eller utan efterföljande binjureinsufficiens har också rapporterats hos patienter som får vorikonazol samtidigt med kortikosteroider.

Patienter som får långtidsbehandling med vorikonazol och kortikosteroider (inklusive inhalerade kortikosteroider, t.ex. budesonid och intranasala kortikosteroider) bör övervakas noggrant beträffande binjurebarksdysfunktion, både under behandling och när vorikonazol sätts ut (se avsnitt Interaktioner).

Patienterna ska instrueras att omedelbart söka vård om de utvecklar tecken och symtom på Cushings syndrom eller binjureinsufficiens.

Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen, och behandlande läkare bör därför överväga att begränsaexponeringen av Voriconazole Fresenius Kabi (se avsnitt4.2 och 5.1).

Skivepitelcancer i huden (SCC) (inklusive kutan SCC in situ, eller Bowens sjukdom) har rapporterats i samband med långtidsbehandling med vorikonazol.

Icke-infektiös periostit med förhöjda nivåer av fluorid och alkalinfosfatas har rapporterats hos transplanteradepatienter. Om en patientutvecklar skelettsmärtasamtradiologiska teckenförenliga med periostit, bör en 

utsättning av Voriconazole Fresenius Kabi övervägas efter tvärvetenskaplig konsultation.

Synbiverkningar

Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och papillödem (se avsnitt Biverkningar).

Renala biverkningar

Akut njursvikt har observerats hos svårt sjuka patienter som behandlas med vorikonazol. Patienter som behandlas med vorikonazol har sannolikt samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel och har andra tillstånd som kan ge nedsatt njurfunktion (se avsnitt Biverkningar).

Uppföljning av njurfunktion

Patienterna ska följas med avseende på utveckling av onormal njurfunktion. Detta bör omfatta laboratorieutvärdering av framför allt serumkreatinin.

Uppföljning av bukspottkörtelns funktion

Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit (som t.ex. nyligen genomförd kemoterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)), ska observeras noga under behandling med Voriconazole Fresenius Kabi. Kontroll av serumamylas eller -lipas bör övervägas vid detta kliniska tillstånd.

Pediatrisk population

Effekt och säkerhet hos barn under två års ålder har inte fastställts (se även avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).  Vorikonazol är indicerat för barn från två års ålder. En högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden observerades i den pediatriska populationen (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktionen ska kontrolleras hos såväl barn som vuxna. Oral biotillgänglighet kan vara begränsad hos 2 till < 12 år gamla barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.

Allvarliga dermatologiska biverkningar (inklusive SCC)

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Eftersom utveckling till SCC har rapporterats, krävs strikta ljusskyddande åtgärder i denna patientpopulation. För barn som drabbas av fotoåldringsskador, såsom lentigines eller efelider, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.

Profylax

I händelse av behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, allvarliga hudreaktioner inklusive fototoxicitet och SCC, allvarliga eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.

Fenytoin (CYP2C9-substrat samt potent CYP450-inducerare)

Nivåerna av fenytoin bör följas noggrant när fenytoin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt Interaktioner).

Efavirenz (CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat)

Vid samtidig administrering av vorikonazol och efavirenz ska dosen vorikonazol höjas till 400 mg var 12:e timme och dosen efavirenz sänkas till 300 mg en gång per dygn (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Interaktioner).

Glasdegib (CYP3A4-substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol förväntas öka plasmakoncentrationerna av glasdegib och öka risken för förlängt QTc-intervall (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig användning inte kan undvikas rekommenderas täta EKG-kontroller.

Tyrosinkinashämmare (CYP3A4-substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol med tyrosinkinashämmare metaboliserade via CYP3A4 förväntas öka plasmakoncentrationerna av tyrosinkinashämmaren och risken för biverkningar. Om samtidig användning inte kan undvikas rekommenderas sänkt dos av tyrosinkinashämmaren och noggrann klinisk övervakning (se avsnitt Interaktioner).

Rifabutin (potent CYP450-inducerare)

Noggrann uppföljning av blodstatus samt biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt Interaktioner).

Ritonavir (potent CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol och lågdos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) ska undvikas, såvida inte nyttan av behandling med vorikonazol bedöms överväga den potentiella risken (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Everolimus (CYP3A4 substrat,P-gp substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol med everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant förhöja koncentrationerna av everolimus. För närvarande finns det otillräckligt med data för att tillåta doserings­rekommendationer i denna situation (se avsnitt Interaktioner).

Metadon (CYP3A4-substrat)

Regelbunden uppföljning av biverkningar samt  toxicitet av metadon, inkluderande QTc förlängning, rekommenderas vid samtidig administrering med vorikonazol då metadonnivåer ökar efter samtidig administrering med vorikonazol. Det kan vara nödvändigt att sänka metadondosen (se avsnitt Interaktioner).

Kortverkande opiater (CYP3A4-substrat)

En minskning av dosen av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. sufentanil) bör övervägas när de administreras samtidigt med vorikonazol (se avsnitt Interaktioner). Eftersom halveringstiden för alfentanil förlängs 4-faldigt när vorikonazol ges samtidigt och samtidig administrering av vorikonazol och fentanyl visat sig i en oberoende publicerad studie resultera i en ökning av genomsnittlig AUC_0-∞ av fentanyl, kan det vara nödvändigt med en noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar (inkluderande en längre period av andningsövervakning).

Långverkande opiater (CYP3A4-substrat)

En minskning av dosen oxikodon och andra långverkande opiater metaboliserade via CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) bör övervägas då de administreras samtidigt med vorikonazol. Noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar kan bli nödvändig (se avsnitt Interaktioner).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare)

Samtidig administrering av oralt vorikonazol och oralt flukonazol resulterade i en signifikant ökning av C_max och AUC_τ för vorikonazol hos friska försökspersoner. En reducerad dos och/eller förlängd tid mellan doseringstillfällena av vorikonazol och flukonazol har inte kunnat eliminera denna effekt.

Biverkningar kopplade till vorikonazol ska följas upp när läkemedlet används efter tidigare flukonazolbehandling (se avsnitt Interaktioner).

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller upp till 69 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 3,45% av WHOs högsta rekommenderat daglig intag av natrium.

Cyklodextriner

Detta läkemedel innehåller 2660 mg cyklodextrin i varje injektionsflaska.

Hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt njurfunktion kan ackumulering av cyklodextriner förekomma (se Dosering och Farmakokinetik).

Vorikonazol metaboliseras av och hämmar aktiviteten hos CYP450-isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. Hämmare eller inducerare av dessa isoenzymer kan öka respektive minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol, och vorikonazol kan potentiellt öka plasmakoncentrationen av substanser som metaboliseras av dessa CYP450-isoenzymer, i synnerhet för substanser som metaboliseras av CYP3A4 eftersom vorikonazol är en stark CYP3A4-hämmare även om ökningen av AUC är substratberoende (se tabell nedan).

Om inget annat anges har interaktionsstudier gjorts på friska manliga vuxna försökspersoner, med upprepad dosering till steady-state med 200 mg vorikonazol givet oralt två gånger dagligen. Dessa resultat är relevanta för andra populationer och administreringsvägar.

Vorikonazol ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet. Om det dessutom föreligger en risk att vorikonazol ökar plasmanivåerna av substanser som metaboliseras av CYP3A4 isoenzymer (vissa antihistaminer, kinidin, cisaprid, pimozid och ivabradin), är samtidig administrering kontraindicerad (se nedan och avsnitt Kontraindikationer).

Tabell över interaktioner

Interaktioner mellan vorikonazol och andra läkemedel anges i nedanstående tabell (en gång dagligen anges som ”QD”, två gånger dagligen som ”BID”, tre gånger dagligen som ”TID” och ej fastställt som ”ND”). Pilens riktning för varje farmakokinetisk parameter baseras på det 90-procentiga konfidensintervallet av det geometriska medelvärdet som ligger inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80-125 %. Asterisken(*) indikerar tvåvägsinteraktion. AUC_τ, AUC_t och AUC0-∞ representerar arean under  kurvan under ett doseringsintervall, från tidpunkt noll till mätbara värden respektive från tidpunkt noll till oändligheten.

Interaktionerna i tabellen presenteras i följande ordning: kontraindikationer, läkemedel där dosen behöver justeras och noggrann klinisk och/eller biologisk monitorering krävs, samt slutligen de som inte har någon signifikant farmakokinetisk interaktion men som kan vara av kliniskt intresse inom behandlingsområdet.

Läkemedel [Interaktionsmekanism]	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationeravseende samtidigadministrering
Astemizol, cisapride, pimozid, kinidin, terfenadin och ivabradin [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450-inducerare]	Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasma­koncentrationen av vorikonazol.	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Efavirenz (en icke-nukleosid omvänt transkriptas­hämmare)  [CYP450-inducerare; CYP3A-hämmare och -substrat] Efavirenz 400 mg QD) samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID * Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID*	Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44%  Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓77% Jämfört med efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%	Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenz (400 mg QD eller mer) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer). Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenz­dosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasma­koncentrationerna av ergotalkaloider och leder till ergotism.	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Flukloxacillin [CYP450-inducerare]	Signifikant lägre koncentrationer av vorikonazol i plasma har rapporterats.	Om samtidig administrering av vorikonazol med flukloxacillin inte kan undvikas, övervaka potentiell förlust av effekten av vorikonazol (t.ex. genom terapiövervakning). Dosen av vorikonazol kan behöva ökas.
Lurasidon [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av lurasidon signifikant.	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Naloxegol [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasma­koncentrationerna av naloxegol signifikant.	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Rifabutin [potentCYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ↓ 69%  Vorikonazol AUCτ ↓ 78% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↓ 4%  Vorikonazol AUCτ ↓ 32% Rifabutin Cmax ↑ 195%  Rifabutin AUCτ ↑ 331%  Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 104%  Vorikonazol AUCτ ↑ 87%	Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID för patienter under 40 kg) (se avsnitt Dosering). Noggrann uppföljning av fullständig blodstatus och biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.
Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450-inducerare]	Vorikonazol Cmax ↓ 93%  Vorikonazol AUCτ ↓ 96%	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Ritonavir (proteashämmare)  [potentCYP450-inducerare;CYP3A4-hämmare och -substrat] Hög dos (400 mg BID) Låg dos (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax och AUCτ ↔  Vorikonazol Cmax ↓ 66%  Vorikonazol AUCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25%  Ritonavir AUCτ ↓13%  Vorikonazol Cmax ↓ 24%  Vorikonazol AUCτ ↓ 39%	Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte en nytta/risk­bedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.
Johannesört [CYP450-inducerare;P-gp-inducerare] 300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var vorikonazol AUC0-∞↓ 59%	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Tolvaptan [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasma­koncentrationerna av tolvaptan signifikant.	Kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Venetoklax [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av venetoklax signifikant.	Samtidig administrering av vorikonazol och naloxegol rekommenderas inte, eftersom det finns otillräckligtär kontraindicerat när behandling med data för att ge doseringsrekommendationer för naloxegol i dessa fallvenetoklax inleds samt under dess dostitreringsfas (se avsnitt Varningar och försiktighet).3). Sänkt dos av venetoklax krävs enligt anvisningarna i förskrivningsinformationen till venetoklax under stabil, daglig dosering. Noggrann övervakning efter tecken på toxicitet rekommenderas.
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- ochCYP3A4-hämmare]	Vorikonazol Cmax ↑ 57%  Vorikonazol AUCτ ↑ 79%  Flukonazol Cmax  ND  Flukonazol AUCτ ND	Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.
Fenytoin [CYP2C9-substratoch potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ↓ 49%  Vorikonazol AUCτ ↓ 69% Fenytoin Cmax ↑ 67%  Fenytoin AUCτ ↑ 81%  Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 34%  Vorikonazol AUCτ↑39%	Samtidigt användande avvorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas. Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg IV BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID, (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt Dosering).
Letermovir [CYP2C9- och CYP2C19- inducerare]	Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol AUC0-12 ↓ 44% Voriconazole C 12 ↓ 51%	Om samtidig administrering av vorikonazol och letermovir inte kan undvikas ska förlust av vorikonazols effekt övervakas.
Glasdegib [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av glasdegib och ökar risken för QTc-förlängning.	Om samtidig användning inte kan undvikas rekommenderas täta EKG-kontroller (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Tyrosinkinashämmare (t.ex. axitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationerna av tyrosin-kinashämmare som metaboliseras av CYP3A4.	Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas sänkt dos av tyrosinkinas­hämmaren (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Antikoagulantia Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med 300 mg BID vorikonazol) [CYP2C9-substrat] Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9-och CYP3A4-substrat]	Maximal ökning av protrombin­tiden var ungefär en fördubbling Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasma­koncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.	Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulationstester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.
Ivakaftor [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasma­koncentrationerna av ivakaftor med risk för ökade biverkningar.	Sänkt dos av ivakaftor rekommenderas.
Bensodiazepiner [CYP3A-substrat] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. engångsdos) Midazolam (7,5 mg oral engångsdos) Andra bensodiazepiner (t.ex. triazolam, alprazolam)	I en oberoende publicerad studie var midazolams AUC0-∞ ↑ 3,7-faldigt I en oberoende publicerad studie var midazolams Cmax ↑ 3,8 -faldigt midazolams AUC0-∞ ↑ var 10,3-faldigt Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationen av andra benzodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.	Sänkt dos av benzodiazepiner ska övervägas.
Immunsuppressiva medel [CYP3A-substrat] Sirolimus (2 mg engångsdos) Everolimus [även P-gP-substrat] Ciklosporin (Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick permanent ciklosporin­behandling) Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Sirolimus Cmax ↑ 6,6-faldig, Sirolimus AUC0-∞↑ 11- faldig Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasma­koncentrationerna av everolimus signifikant. Ciklosporin Cmax ↑ 13%  Ciklosporin AUCτ ↑ 70% Takrolimus Cmax ↑ 117%  Takrolimus AUCt ↑ 221%	Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationerna av everolimus (se avsnitt Varningar och försiktighet). När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.
Långverkande opiater [CYP3A4-substrat] Oxykodon (10 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Oxykodon Cmax ↑ 1,7-faldig , Oxykodon AUC0-∞↑ 3,6-faldig	Reducerad dos av oxykodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning avseende opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4-substrat]	R-metadon (aktivt) Cmax ↑ 31%  R-metadon (aktivt) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet avm etadon, inkluderande QTc-förlängning, rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.
Icke-steroida anti­inflammatoriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat] Ibuprofen (400 mg engångsdos) Diklofenak (50 mg engångsdos)	S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114%  Diklofenak AUC0-∞↑78%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19-hämmare;CYP2C19-och CYP3A4-substrat]	Omeprazol Cmax ↑ 116%  Omeprazol AUCτ ↑ 280%  Vorikonazol Cmax ↑ 15%  Vorikonazol AUCτ ↑ 41% Andra protonpumps­hämmare som är CYP2C19-substrat kan också hämmas av vorikonazol, vilket kan leda till höjda plasma­koncentrationer av dessa läkemedel.	Ingen dosjustering av vorikonazol rekommenderas. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med omeprazoldoser på 40 mg eller mer rekommenderas att omeprazoldosen halveras.
Perorala anti­konceptions­medel*  [CYP3A4-substrat;CYP2C19-hämmare]  Noretisteron/ etinyl­estradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol Cmax ↑ 36%  Etinylestradiol AUCτ ↑ 61%  Noretisteron Cmax ↑ 15%  Noretisteron AUCτ ↑ 53%  Vorikonazol Cmax ↑ 14%  Vorikonazol AUCτ ↑ 46%	Övervakning avseende biverkningar av perorala antikonceptionsmedel, samt biverkningar av vorikonazol, rekommenderas.
Kortverkande opiater [CYP3A4-substrat] Alfentanil (20 mikrog/kg engångsdos, i kombination med naloxon) Fentanyl (5 μg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Alfentanil AUC0-∞↑ 6-faldigt I en oberoende publicerad studie var Fentanyl AUC0-∞↑ 1,34-faldigt	Sänkt dos av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras av CYP3A4 (tex. sufentanil) ska övervägas. Förlängd och frekvent övervakning avseende andningsdepression och andra biverkningar associerade till opiater rekommenderas.
Statiner (t.ex. lovastatin) [CYP3A4 substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasma­koncentrationen av statiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till rabdomyolys.	Om samtidig administrering av vorikonazol och statiner som metaboliseras av CYP3A4 inte kan undvikas ska sänkt dos av statinet övervägas.
Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid) [CYP2C9-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasma­koncentrationen av sulfonureider vilket kan orsaka hypoglykemi.	Noggrann övervakning av blodglukos rekommenderas. Sänkt dos av sulfonureider ska övervägas.
Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider vilket kan orsaka neurotoxicitet.	Sänkt dos av Vinkaalkaloider ska övervägas.
Andra hiv-proteas­hämmare (t.ex. saquinavir, amprenavir och nelfinavir)* [CYP3A4-substratoch -hämmare]	Inga kliniska studier har genomförts. In vitro-studier visar att vorikonazol kan hämma metabolismen av hiv-proteashämmare och även att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av hiv-proteashämmare.	Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.
Andra icke-nukleosida omvänt transkriptas­hämmare (NNRTI) (t.ex. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4-substrat,CYP450-hämmare eller inducerare]	Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av NNRTI och att vorikonazol kan hämma metabolismen av NNRTI. Resultaten avseende efavirenz effekt på vorikonazol tyder på att metabolismen av vorikonazol kan induceras av en NNRTI.	Noggrann övervakning avseende varje form av läkemedels­toxicitet och/eller avsaknad av effekt kan behövas.
Tretinoin [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol kan öka tretinoinkoncentrationerna och öka risken för biverkningar (benign intrakraniell tryckökning, hyperkalcemi).	Dosjustering av tretinoin rekommenderas under behandling med vorikonazol och efter utsättning av detsamma.
Cimetidin (400 mg BID)  [ospecifik CYP450-hämmare samt höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol Cmax ↑ 18%  Vorikonazol AUCτ ↑ 23%	Ingen dosjustering
Digoxin (0,25 mg QD) [P-gp-substrat]	Digoxin Cmax ↔  Digoxin AUCτ ↔	Ingen dosjustering
Indinavir (800 mg TID)  [CYP3A4-hämmare och -substrat]	Indinavir Cmax ↔  Indinavir AUCτ ↔  Vorikonazol Cmax ↔  Vorikonazol AUCτ ↔	Ingen dosjustering
Makrolid­antibiotika Erytromycin (1 g BID) [CYP3A4-hämmare] Azitromycin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔ Effekten av vorikonazol på erytromycin och azitromycin är inte känd.	Ingen dosjustering
Mykofenolsyra (1 g engångsdos) [UDP- glukuronyl­transferas­substrat]	Mykofenolsyra Cmax ↔  Mykofenolsyra AUCt ↔	Ingen dosjustering
Kortikosteroider Prednisolon (60 mg engångsdos)  [CYP3A4-substrat]	Prednisolon Cmax ↑ 11%  Prednisolon AUC0-∞↑ 34%	Ingen dosjustering Patienter som får långtidsbehandling med vorikonazol och kortikosteroider (inklusive inhalerade kortikosteroider, t.ex. budesonid och intranasala kortikosteroider) bör övervakas noggrant beträffande binjurebarksdysfunktion, både under behandling och när vorikonazol sätts ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Ranitidin (150 mg BID) [höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔	Ingen dosjustering

Adekvata data för behandling av gravida kvinnor med vorikonazol saknas.

Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd.

Voriconazole Fresenius Kabi ska inte användas under graviditet annat än om nyttan för modern klart uppväger den potentiella risken för fostret.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska alltid använda effektiv preventivmetod under behandlingen.

Det är inte undersökt huruvida vorikonazol utsöndras i modersmjölk. Amning måste upphöra vid insättandet av behandling med Voriconazole Fresenius Kabi.

Ingen försämring avseende fertilitet har visats i djurstudier på han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Vorikonazol har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det kan orsaka övergående och reversibla synförändringar, inklusive dimsyn, förändrad / förhöjd synförmåga och / eller fotofobi. Patienterna ska undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att köra bil eller använda maskiner medan de upplever dessa symtom.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen hos vorikonazol hos vuxna baseras på en integrerad säkerhetsdatabas med mer än 2 000 försökspersoner (1 603 vuxna patienter i terapeutiska prövningar och ytterligare 270 vuxna i profylaxprövningar). Detta representerar en heterogen population som innefattar patienter med hematologisk malignitet, hiv-infekterade patienter med esofageal candidiasis och refraktära svampinfektioner, ickeneutropena patienter med candidemi eller aspergillos samt friska frivilliga försökspersoner.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades var synnedsättning, feber, hudutslag, kräkningar, illamående, diarré, huvudvärk, perifert ödem, onormala leverfunktions­värden, respiratorisk distress och buksmärtor.

Biverkningarna var vanligen milda till måttliga. Inga kliniskt signifikanta skillnader kunde iakttas när säkerhetsuppgifterna analyserades med avseende på ålder, ras eller kön.

Tabell över biverkningar

Då majoriteten av studierna var öppna, visar nedanstående tabell alla biverkningar och deras frekvenskategorier hos 1 873 vuxna från poolade terapeutiska (1 603) och profylaktiska (270) studier, med ett möjligt kausalt samband indelade efter organklass.

Frekvensen uttrycks som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet. 

Biverkningar rapporterade hos patienter som fått vorikonazol:

Organsystem	Mycket vanliga ≥ 1/10	Vanliga ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga ≥ 1/1000, < 1/100	Sällsynta ≥ 1/10 000, < 1/1000	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		sinuit	pseudo­membranös kolit
Neoplasier benigna, malignan och ospecificerade (samt cystor och polyper)					Skivepitelcancer (inklusive kutan SCC in situ, eller Bowens sjukdom) *
Blodet och lymfsystemet		agranulo­cytos1, pancyto­peni, trombo­cytopeni2, leukopeni, anemi	benmärgs­svikt, lymf­adeno­pati, eosinofili	disseminerad intr­avaskulär koagulation
Immun­systemet			över­känslighet	anafylaktoid reaktion
Endokrina systemet			binjure­insufficiens, hypotyroidism	hyper­tyroidism
Metabolism och nutrition	perifert ödem	hypoglykemi, hypokalemi, hyponatremi
Psykiska störningar		depression, hallu­cinationer, ångest, sömnlöshet, agitation, förvirring
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk	krampanfall, synkope, tremor, hypertoni3, parestesi, sömnighet, yrsel	hjärn­ödem, encefalo­pati4, extra­pyramidal- symtom5, perifer neuropati, ataxi, hypoestesi, smak­rubbning	hepatisk encefalo­pati, Guillain-Barres syndrom, nystagmus
Ögon	syn-nedsättning6	näthinne­blödning	syn­nervs­störning7, papillödem8, okulogyr kris, diplopi, sklerit, blefarit	optisk atrofi, hornhinne-grumling
Öron och balansorgan			hypoakusi, vertigo, tinnitus
Hjärtat		supra­ventrikulär arytmi, takykardi, bradykardi	kamma­rflimmer, ventrikulära extra­systolier, ventrikulär takykardi, förlängning av QT-intervallet, supra­ventrikulär takykardi	torsades de pointes, totalt AV-block, grenblock, nodal arytmi
Blodkärl		hypotoni, flebit	tromboflebit, lymfangit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	respiratorisk distress9	akut respiratoriskt distres­syndrom, lungödem
Magtarm­kanalen	diarré, kräkningar mag­smärtor illamående	keilit, dyspepsi, för­stoppning, gingivit	peritonit, pankreatit, tungödem, duodenit, gastroenterit, glossit
Lever och gallvägar	onormala lever-funktions-värden	gulsot, kolestatisk gulsot, hepatit10	leversvikt, förstorad lever, kolecystit, kolelitiasis
Hud och subkutan vävnad	hudutslag	exfoliativ dermatit, alopeci, makulo­papulösa hudutslag, pruritus, erytem	Stevens-Johnsons syndrom8, fototoxicitet, purpura, urtikaria, allergisk dermatit, papulöst hudutslag, makulärt hudutslag, eksem	toxisk epidermal nekrolys8, läkemedels-reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) 8, angiödem, aktinisk keratos*, pseudo­porfyri erythema multiforme, psoriasis, läkemedels­utslag	kutan lupus erythema­tosus*, fräknar*, lentigo*
Muskulo­skeletala systemet och bindväv		rygg­smärtor	artrit		periostit*
Njurar och urinvägar		akut njursvikt, hematuri	tubulär njurnekros, proteinuri, nefrit
Allmänna symptom och symptom vid administrerings­stället	feber	bröstsmärta, ansikts- ödem11, asteni, frossa	reaktion vid infusions­stället, influensa­liknande sjukdom
Under­sökningar		förhöjt blod­kreatinin	förhöjt urea, förhöjda kolesterol­värden

*Biverkningar som har identifierats efter godkännandet

¹ Inkluderar febril neutropeni och neutropeni.

² Inkluderar immunologisk trombocytopen purpura.

³ Inkluderar nackstelhet och stelkramp.

⁴ Inkluderar hypoxisk-ischemisk encefalopati och metabol encefalopati.

⁵ Inkluderar akatisi och parkinsonism.

⁶ Se stycket ”Synnedsättningar” i avsnitt Biverkningar.

⁷ Långvarig optisk neurit har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Se avsnitt Varningar och försiktighet.

⁸ Se avsnitt Varningar och försiktighet.

⁹ Inkluderar dyspné och ansträngningsutlöst dyspné.

¹⁰ Inkluderar läkemedelsinducerad leverskada, toxisk hepatit, levercellsskada och levertoxicitet.

¹¹ Inkluderar periorbitalt ödem, läppödem och munödem.

Beskrivning av ett urval biverkningar

Synnedsättningar

I kliniska studier var synnedsättningar med vorikonazol (inkluderande dimsyn, ljusskygghet, kloropsi, kromatopsi, färgblindhet, cyanopsi, ögonstörning, halofenomen, nattblindhet, oscillopsi, fotopsi, skintillerande skotom, nedsatt synskärpa, förstärkt synupplevelse av ljus, synfältsdefekt, glaskroppsgrumlingar och xantopsi) mycket vanliga. I terapeutiska studier var behandlingsrelaterade synstörningar mycket vanliga. Dessa synnedsättningar var övergående och fullständigt reversibla, merparten gick spontant över inom 60 minuter och inga kliniskt signifikanta långtidseffekter av synen observerades. Det fanns belägg för att de mildras vid upprepad dosering av vorikonazol. Synnedsättningarna var vanligtvis milda, resulterade sällan i avbrytande av behandlingen och sattes inte i samband med långtidseffekter. Synnedsättningar kan tänkas ha ett samband med högre plasmakoncentrationer och/eller doser.

Verkningsmekanismen är oklar, men reaktionen sker med stor sannolikhet i retina. I en studie på friska frivilliga av vorikonazols inverkan på retinafunktionen, orsakade vorikonazol en minskning av elektroretinogram (ERG)-vågornas amplitud. ERG mäter elektriska strömmar i retina. Någon förändring av ERG efter 29 dagars behandling noterades inte och samtliga förändringar var helt reversibla efter utsättande av vorikonazol.

Förekomst av långvariga synförändringar har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hudreaktioner

Hudreaktioner var mycket vanliga hos patienter som behandlats med vorikonazol i kliniska prövningar. Dessa patienter hade dock allvarliga bakomliggande sjukdomar och behandlades med ett flertal andra läkemedel samtidigt. Svårighetsgraden av merparten av hudutslagen var mild till måttlig. Patienter har utvecklat svåra kutana biverkningar (SCAR) inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) (mindre vanligt), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällsynt), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) (sällsynt) samt erytema multiforme (sällsynt) vid behandling med vorikonazol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om en patient utvecklar hudutslag ska denne observeras noga och vorikonazol ska sättas ut om hudförändringarna förvärras. Vid framförallt långtidsbehandling har fotosensitivitetsreaktioner rapporterats såsom fräknar, lentigo och aktinisk keratos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Skivepitelcancer i huden (inklusive kutan SCC in situ, eller Bowens sjukdom) har rapporterats hos patienter som behandlats med vorikonazol under längre perioder, mekanismen bakom detta har inte fastställts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leverfunktionsprover

Den sammanlagda incidensen av transaminasförhöjningar > 3 x ULN (inte nödvändigtvis en biverkning) i det kliniska programmet med vorikonazol var 18,0% (319/1 768) hos vuxna och 25, 8 % (73/283) hos pediatriska patienter som fått vorikonazol för poolad terapeutisk eller profylaktisk användning. Avvikelser i leverfunktionsprover kan eventuellt sättas i samband med högre plasma­koncentrationer och/eller doser. Merparten av de onormala lever­funktions­proverna återgick till det normala under behandlingen utan dosjustering, eller efter dosjustering inkluderande avbrytande av behandlingen. Vorikonazol har satts i samband med allvarliga fall av levertoxicitet hos patienter med andra allvarliga bakomliggande tillstånd. Dessa inkluderar fall av ikterus, hepatit och leversvikt som lett till döden (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infusionsrelaterade reaktioner

Under infusion med den intravenösa formen av vorikonazol hos friska försökspersoner inträffade anafylaktoida reaktioner, inklusive rodnad, feber, svettning, takykardi, tryck över bröstet, dyspné, matthet, illamående, pruritus och utslag. Symtomen uppträdde omedelbart efter att infusionen påbörjats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Profyax

I en öppen, jämförande, multicenterstudie som jämförde vorikonazol och itrakonazol som primärprofylax hos vuxna och tonåriga mottagare av allogent HSCT utan tidigare belagd eller trolig invasiv svampinfektion, IFI, rapporterades utsättning av vorikonazol på grund av biverkningar hos 39,3 % av försökspersonerna jämfört med 39,6 % av försökspersonerna i itrakonazolarmen. Behandlingsrelaterade leverbiverkningar ledde till permanent utsättning av studieläkemedlet för 50 försökspersoner (21,4 %) behandlade med vorikonazol och för 18 försökspersoner (7,1 %) som behandlades med itrakonazol.

Pediatrisk population

Säkerheten av vorikonazol har studerats på 288 barn, 2 till < 12 år gamla (169) och 12 till < 18 år gamla (119) som fått vorikonazol som profylax (183) och som behandling (105) i kliniska prövningar. Säkerheten av vorikonazol undersöktes även på ytterligare 158 barn, 2 till < 12 år gamla i compassionate use program. Biverkningsprofilen för barn liknade generellt den sedd hos vuxna. Hos pediatriska patienter sågs en tendens till högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden, rapporterade som biverkningar i kliniska prövningar, jämfört med vuxna (14,2 % förhöjda transaminasvärden hos barn jämfört med 5,3 % hos vuxna). Data efter marknadsintroduktion tyder på en högre incidens för hudreaktioner (särskillt erytem) i barnpopulationen jämfört med vuxna. Hos de 22 patienter yngre än två år som behandlades med vorikonazol i ett compassionate use program, rapporterades följande biverkningar, (för vilka samband med vorikonazol inte kan uteslutas): fotosensitivitetsreaktion (1), arytmi (1), pankreatit (1), förhöjda bilirubinvärden (1), förhöjda leverenzymvärden (1), hudutslag, och papillödem (1). Fall av pankreatit hos barn har rapporterats efter marknadsintroduktionen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier inträffade 3 fall av oavsiktlig överdosering. Samtliga fall inträffade hos barn, som fick upp till 5 gånger den rekommenderade intravenösa dosen av vorikonazol. En enstaka biverkan rapporterades, vilket var fotofobi som varade i 10 minuter.

Det finns ingen känd antidot mot vorikonazol.

Vorikonazol hemodialyseras med en clearance av 121 ml/min. Den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex, hemodialyseras med ett clearence på 37,5± 24 ml/min. Vid en överdos kan hemodialys bidra till att avlägsna vorikonazol och hydroxypropylbetadex ur kroppen.

Verkningsmekanism:

Vorikonazol är ett antimykotikum av triazoltyp. Den primära verkningsmekanismen är hämning av svampens CYP450-medierade 14 alfa-steroldemetylas, som är ett viktigt steg i biosyntesen av ergosterol. Ackumulering av 14 alfa-steroldemetylas står i relation till efterföljande brist på ergosterol i svampens cellmembran och kan vara orsaken till vorikonazols antimykotiska aktivitet. Vorikonazol har visat sig vara mer selektivt för mykotiska CYP450-enzymer än för olika CYP450-enzymsystem hos däggdjur.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

I 10 terapeutiska prövningar, var medianen för genomsnitts- och maximum­plasma­koncentrationerna hos enskilda försökspersoner i studierna 2 425 ng/ml (interkvartil spridning 1 193 till 4 380 ng/ml) respektive 3 742 ng/ml (interkvartil spridning 2 027-6 302 ng/ml). Man fann inget positivt samband mellan den genomsnittliga, maximala eller minimala plasmakoncentrationen av vorikonazol och effekt i terapeutiska prövningar och detta förhållande har inte undersökts i profylaktiska studier.

Farmakokinetiska-farmakodynamiska analyser av data från kliniska prövningar identifierade positiva samband mellan plasmakoncentrationer av vorikonazol och såväl onormala leverfunktionsvärden som synstörningar. Dosjusteringar i profylaxstudier har inte undersökts.

Klinisk effekt och säkerhet

In vitro uppvisar vorikonazol bredspektrumaktivitet med antimykotisk aktivitet mot Candida-species (inklusive flukonazolresistenta C. krusei och resistenta stammar av C. glabrata och C. albicans) samt fungicidaktivitet mot alla Aspergillus-species som testats. Vorikonazol visar också fungicid aktivite in vitro mot uppseglande svamppatogener, inklusive t.ex. Scedosporiumeller Fusarium, vilka har begränsad känslighet mot existerande antimykotiska medel.

Klinisk effekt (definierad som partiellt eller fullständigt svar) har visats för infektioner orsakade av Aspergillus  spp inklusive A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans, Candida spp inkluderande C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis och C. tropicalis och ett begränsat antal, C. dubliniensis, C.inconspicua, och C.guilliermondi, Scedosporium spp inkluderande S. apiospermum, S. prolificans och Fusarium spp.

Andra behandlade svampinfektioner (ofta med antingen partiellt eller fullständigt svar) inkluderade enstaka fall av infektioner med Alternaria spp, Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophalia spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. inklusive P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, ochTrichosporon spp inklusiveT.beigelii.

Aktivitet in vitro mot kliniska isolat har observerats för Acremonium spp, Alternaria spp, Bipolaris spp, Cladophialophora spp, Histoplasma capsulatum, där de flesta stammarna hämmades av koncentrationer av vorikonazol i området 0,05 – 2 mikrog/ml.

Aktivitet in vitro har visats mot följande patogener,men den kliniska signifikansen är inte känd: Curvularia spp och Sporothrix spp.

Brytpunkter

Prover för svampkultur och andra relevanta laboratorieundersökningar (serologi, histopatologi) bör tas innan behandling, för att isolera och identifiera de organismer som orsakar infektionen. Behandling kan påbörjas innan resultaten av kulturer och andra laboratorieundersökningar är kända, men så snart dessa resultat finns tillgängliga bör behandlingen mot infektionen anpassas därefter.

Species mest förekommande vid humana infektioner innefattar C. albicans, C. parapsilosis, C.tropicalis, C. glabrata och C. krusei vilka alla vanligtvis uppvisar minsta inhibitoriska koncentration (MIC) mindre än 1 mg/l för vorikonazol.

Dock är aktiviteten in vitro för vorikonazol mot Candida-species inte konstant. Exempelvis förC. glabrata är minsta inhibitoriska koncentration(MIC) för vorikonazol hos flukonazol-resistenta isolat proportionellt högre än för flukonazol-känsliga isolat. Därför ska alltid försök göras att identifiera Candida på artnivå. Om antimykotiskt känslighetstest finns tillgängligt kan MIC-resultatet tolkas genom att använda brytpunktskriterier fastställda av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

EUCAST-brytpunkter

Antimykotikum	MIC-brytpunkt(mg/l)			Kommentarer på I-kategorin
	≤S (Känslighet)	>R (Resistens)	ATU	4 mg/kg iv två gånger dagligen
Candida-species1
Candida albican2	0,06	0,25	-
Candida dubliniensis2	0,06	0,25	-
Candida tropicalis2	0,125	0,125	-
Candida parapsilosis2	0,125	0,125	-
Candida glabrata	Otillräcklig evidens		-
Candida krusei	Otillräcklig evidens		-
Candida guiliermondii3	Otillräcklig evidens		-
Cryptococcus neoformans	Otillräcklig evidens		-
Icke-speciesrelaterade brytpunkter för Candida4	Otillräcklig evidens		-
Aspergillus-species5
A. flavus6	Otillräcklig evidens			-
A. fumigatus	1	1	27
A. nidulans	1	1	27
A. niger6	Otillräcklig evidens
A. terreus6	Otillräcklig evidens
Icke-speciesrelaterade brytpunkter8	Otillräcklig evidens

¹För Candida introduceras I-kategorin för att tydliggöra att den ökade exponeringen som erhålls genom iv dosering är tillräcklig (potentiellt bekräftad av TDM). Det finns inte tillräcklig information tillgänglig för behandlingssvar med vorikonazol vid infektioner orsakade av Candida-isolat med högre MIC-värden.

² Stammar med MIC-värden över brytpunktför S/I är ovanligaeller har ännu ej rapporterats. Identifikation och antimikrobiellt 

känslighetstest av ett sådant isolat måsteupprepas och om resultatet bekräftas måste det skickastill ett referenslaboratorium. Tills det finns evidens gällande kliniskt svar för bekräftade isolat med MIC över nuvarande brytpunkt för resistens bör de rapporteras som resistenta. Ett kliniskt svar på 76% uppnåddes vid infektioner orsakade av species som nämns nedan när MIC-värdena var lägre än eller lika med epidemiologiska ”cut-off”. Därför anses vildtyppopulationer av C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis och C. tropicalis vara känsliga.

³ECOFF (epidemiologiskt cut-off- värde) för dessa species är generellt högre än för C. albicans. 

⁴Icke-speciesrelaterade brytpunkter har huvudsakligen fastställts genom PK/PD data och är oberoende av MIC-distribution av specifika Candida species. De är endast avsedda att användas för organismer som inte har specifika brytpunkter.

⁵Övervakning av dalvärden för azolkoncentrationen hos patienter som behandlas för svampinfektion är rekommenderat.

⁶ECOFF-värderna för dessa species är generellt en tvåstegsspädning högre än för A. fumigatus

⁷ Rapportera som R med följande kommentar: ”I vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan vorikonazol användas förutsatt att tillräcklig exponering säkerställs”.

⁸ Icke-speciesrelaterade brytpunkter har inte fastställts.

Klinisk erfarenhet

Klinisk utläkning i detta avsnitt definieras som fullständig eller partiell utläkning.

Aspergillusinfektioner –effekt hos aspergilluspatienter med dålig prognos

Vorikonazol har fungicid aktivitet mot Aspergillus spp. in vitro. Förbättrad effekt och överlevnad visades för vorikonazol i förhållande till konventionellt amfotericin B vid primär behandling av akut invasivaspergillos i en öppen, randomiserad multicenterstudie av 277 immunsupprimerade patienter vid behandling i 12 veckor.

Vorikonazol administrerades intravenöst med en laddningsdos på 6 mg/kg var 12:e timme under de första 24 timmarna följt av en underhållsdos på 4 mg/kg var 12:e timme i minst sju dagar.

Behandlingen kunde sedan överföras till den orala formuleringen med en dos på 200 mg var 12: e timme. Mediantiden för iv-behandlingen med vorikonazol var 10 dagar (intervall 2-85 dagar). Efter iv-behandling med vorikonazol var mediantiden för peroral vorikonazolbehandling 76 dagar (2-232 dagar)

Ett tillfredsställande globalt svar (fullständig eller partiell resolution av alla tillhörande symtom, röntgenologiska / bronkoskopiska avvikelser som förekom vid randomisering) sågs hos 53% av de vorikonazolbehandlade patienterna jämfört med 31% av patienterna behandlade med jämförelsepreparatet. Överlevnadsfrekvensen mer än 84 dagar var statistiskt signifikant högre för patienter behandlade med vorikonazol i förhållande till jämförelsepreparatet och en kliniskt och statistiskt signifikant fördel för vorikonazol visades för både tid till död och tid till avbrytande av deltagande i studien beroende på toxiska effekter.

Denna studie bekräftade fynd från en tidigare prospektivt designad studie där man fick ett positivt utfall för försökspersoner med riskfaktorer som gav dålig prognos, inkluderande avstötningsreaktion hos transplanterade och framför allt cerebrala infektioner (normalt förenat med nära 100% mortalitet).

Studierna inkluderade cerebral-, sinus-, pulmonar- och disseminerad aspergillos hos patienter med benmärgs- och solida organtransplantat, hematologisk malignitet, cancer och AIDS.

Candidemi hos patienter utan neutropeni

Effekten av vorikonazol jämfört med en behandling med amfotericin B följt av flukonazol som primär behandling vid candidemi har undersökts i en öppen jämförande studie. 370 patienter (äldre än 12 år), utan neutropeni och med dokumenterad växt av candida i blodet inkluderades, och av dessa behandlades 248 med vorikonazol. 9 patienter i vorikonazolgruppen och 5 i gruppen som gavs amfotericin B följt av flukonazol hade också laboratorieverifierad djup svampinfektion. Patienter med njurinsufficiens uteslöts ur studien. Medianbehandlingstiden var 15 dagar i båda behandlingsgrupperna. I den primära analysen bedömdes behandlingssvaret av en utvärderingsgrupp (Data review committee-DRC) utan kännedom om vilket läkemedel som givits. Positivt svar definierades som att samtliga kliniska infektionstecken försvunnit eller förbättrats och att Candida hade eradikerats från blodet och alla infekterade djupa vävnader 12 veckor efter behandlingens avslutande (End of treatment-EOT). Patienter som inte kunde följas upp efter 12 veckor bedömdes som behandlingsmisslyckanden. Vid denna analys sågs ett positivt svar hos 41% av patienterna, lika i båda behandlings­armarna.

I en sekundäranalys som använde DRC-bedömningar vid sista tillgängliga tidpunkt i studien (EOT, eller 2, 6 eller 12 veckor efter EOT) uppskattades ett positivt svar till 65% resp. 71% för vorikonazolgruppen och gruppen med amfotericin B följt av flukonazol. Den kliniska prövarens bedömning av lyckat utfall vid respektive tidpunkt visas i tabellen.

Tidpunkt	Vorikonazol  (N=248)	Amfotericin B → flukonazol (N=122)
EOT	178 (72%)	88 (72%)
2 veckor efter EOT	125 (50%)	62 (51%)
6 veckor efter EOT	104 (42%)	55 (45%)
12 veckor efter EOT	104 (42%)	51 (42%)

Allvarliga behandlingsresistenta Candida-infektioner

Studien inkluderade 55 patienter med allvarliga behandlingsresistenta systemiska Candida infektioner (inklusive disseminerad candidemi och andra invasiva Candida-infektioner) där tidigare antimykotisk behandling framförallt med flukonazol, hade varit ineffektiv. Klinisk effekt sågs hos 24 patienter (15 fullständiga, 9 partiella svar). Vid infektioner av flukonazol resistenta non albicans arter, sågs klinisk effekt hos 3/3 C.krusei (3 fullständiga svar) och 6/8 C. glabrata  (5 fullständiga, 1 partiellt svar).

Dessa kliniska data stöds av inkomplett information om känsligheten.

Scedosporium- och Fusarium-infektioner

Vorikonazol visades ha effekt mot följande sällsynta svamppatogener:

Scedosporium spp.: Positivt svar på vorikonazolbehandling sågs hos 16 (6 fullständiga, 10 partiella svar) av 28 patienter infekterade med S. apiospermum och hos 2 (båda partiella svar) av 7 patienter infekterade med S. prolificans. Dessutom sågs ett positivt svar hos 1 av 3 patienter med infektioner orsakade av mer än en organism, inklusive Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 (3 fullständiga, 4 partiella svar) av 17 patienter behandlades framgångsrikt med vorikonazol. Av dessa 7 patienter hade 3 en ögoninfektion, en hade en sinuit och 3 hade disseminerad infektion. Ytterligare 4 patienter med fusarios hade en infektion som orsakats av flera organismer, 2 av dessa patienter uppnådde klinisk utläkning.

Majoriteten av patienterna som fått vorikonazolbehandling mot de ovan nämnda sällsynta infektionerna var intoleranta eller refraktära mot tidigare antimykotisk behandling.

Primärprofylax av invasiva svampinfektioner – Effekt hos mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI

Vorikonazol jämfördes med itrakonazol som primärprofylax i en öppen, jämförande multicenterstudie av vuxna och tonåriga mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI. Framgångsrik profylax definierades som förmåga att fortsätta profylaktisk användning av studieläkemedlet i 100 dagar efter HSCT (utan avbrott >14 dagar) och överlevnad utan belagd eller trolig IFI i 180 dagar efter HSCT.

Den modifierade intent-to-treat-(MITT)-gruppen omfattade 465 mottagare av allogent HSCT varav 45 % hade AML. 58 % av samtliga patienter genomgick myeloablativa konditioneringsregimer. Profylax med studieläkemedlet sattes in omedelbart efter HSCT: 224 fick vorikonazol och 241 fick itrakonazol. Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 96 dagar för vorikonazol och 68 dagar för itrakonazol i MITT-gruppen.

Framgångsfrekvens och sekundära effektmått visas i tabellen nedan:

Studiens effektmått	Vorikonazol N=224	Itrakonazol N=241	Skillnad i andelar och 95% konfidens­intervall  (KI)	P-Värde
Framgång dag 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Framgång dag 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Slutfört minst 100 dagars profylax med studie­läkemedlet	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Överlevnad till dag 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-,1 %, 1,6 %)	0,5390
Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Utvecklade belagd eller trolig IFI under profylax med studie­läkemedlet	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primärt effektmått för studien

** Skillnad i andelar, 95 % KI och p-värden erhållna efter justering för randomisering

Frekvensen av genombrotts-IFI dag 180 och det primära effektmåttet i studien, som är framgång dag 180 för patienter med AML respektive myeloablativa konditionerings­regimer, visas i tabellen nedan:

AML

Studiens effektmått	Vorikonazol (N=98)	Itrakonazol (N=109)	Skillnad i andelar och 95% konfidens­intervall (KI)
Genombrotts- IFI – dag 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Framgång dag 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på 5 %, ”non-inferiority” visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

Myeloablativa konditioneringsregimer

Studiens effektmått	Vorikonazol (N=125)	Itrakonazol (N=143)	Skillnad i andelar och 95% konfidens­intervall (KI)
Genombrotts-IFI – dag 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	-0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Framgång dag 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1% (8,5 %, 31,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på 5 %, ”non-inferiority” visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering 

Sekundärprofylax av IFI – Effekt hos HSCT- mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI 

Vorikonazol undersöktes som sekundärprofylax i en öppen, icke-jämförande multicenterstudie på vuxna HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI. Det primära effektmåttet var frekvens av belagd eller trolig IFI under det första året efter HSCT. MITT-gruppen omfattade 40 patienter med tidigare IFI, varav 31 med aspergillos, 5 med candidiasis och 4 med andra IFI. Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 95,5 dagar i MITT-gruppen. Belagd eller trolig IFI utvecklades hos 7,5 % (3/40) av patienterna under det första året efter HSCT, varav en candidemi, en scedosporios (båda recidiv av tidigare IFI) och en zygomykos.

Överlevnadsfrekvensen dag 180 var 80,0 % (32/40) och var efter 1 år 70,0 % (28/40). 

Behandlingsduration

I kliniska studier fick 705 patienter behandling med vorikonazol i mer än 12 veckor, varav 164 patienter fick vorikonazol i mer än 6 månader.

Pediatrisk population

53 barn i åldrarna 2 till < 18 år behandlades med vorikonazol i två prospektiva, öppna, icke-jämförande, kliniska multicenterprövningar. En studie rekryterade 31 patienter med möjlig, belagd eller trolig invasiv aspergillos (IA), varav 14 patienter hade belagd eller trolig IA och ingick i MITT- effektanalyserna. Den andra studien rekryterade 22 patienter med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC) och esofageal candidiasis (EC) som krävde antingen primär eller räddande behandling, varav 17 ingick i MITT-effektanalyserna. För patienterna med IA var den totala globala svarsfrekvensen 64,3 % (9/14) efter 6 veckor, den globala svarsfrekvensen var 40 % (2/5) för patienterna i åldrarna 2 till < 12 år och 77,8 % (7/9) för patienterna i åldrarna 12 till < 18 år. För patienterna med ICC var den globala svarsfrekvensen vid EOT 85,7 % (6/7) och för patienterna med EC var den globala svarsfrekvensen 70 % (7/10) vid EOT. Den totala svarsfrekvensen (ICC i kombination med EC) var 88,9 % (8/9) för patienterna i åldrarna 2 till < 12 år och 62,5 % (5/8) för patienterna i åldrarna 12 till < 18 år.

Kliniska studier av QTc intervall

En placebokontrollerad, randomiserad, engångsdos, crossover studie utfördes på friska frivilliga för att studera effekt påQTc intervallet efter tre orala doser av vorikonazol och ketoconazol. Efter administrering av 800, 1 200 och 1 600 mg vorikonazol var den i medeltal maximala ökningen av QTc,  justerat för placebo, 5,1, 4,8 respektive 8,2 msek. För ketoconazol 800 mg var ökningen 7,0 msek. Ingen patient i någon grupp erhöll en ökning av QTc som var  ≥ 60 msek från baslinjen. Ingen patient erhöll ett intervall som överskred den eventuellt kliniskt relevanta tröskeln på 500 msek.

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken hos vorikonazol har karaktäriserats hos friska frivilliga försökspersoner, specifika populationer och patienter. Vid oral administrering av 200 mg eller 300 mg två gånger dagligen i 14 dagar hos patienter med risk för aspergillos (framför allt patienter med maligna neoplasmer av lymfatisk eller hemato­poetisk vävnad) överensstämde de observerade farmakokinetiska egenskaperna snabb och jämn absorption, ackumulering och icke-linjär farmako­kinetik med de som setts hos friska försökspersoner.

Farmakokinetiken hos vorikonazol är icke-linjär beroende på mättnad av metabolismen. En proportionellt större ökningav exponering ses med ökande dos. Det beräknas att en ökning av den perorala dosen från 200 mg två gånger dagligen till 300 mg två gånger dagligen, i genomsnitt leder till en 2,5-faldig ökning i exponering (AUCτ). Den orala underhållsdosen på 200 mg (eller 100 mg för patienter under 40 kg) uppnår en liknande vorikonazol-exponering som intravenös vorikonazol 3 mg/kg. En 300 mg (eller 150 mg för patienter under 40 kg) oral underhållsdos ger en liknande vorikonazol-exponering som intravenös 4 mg/kg.

När den rekommenderade intravenösa eller perorala doseringen administreras, uppnås plasmakoncentrationer nära steady-state inom de först 24 timmarna. Vid en upprepad dosering två gånger dagligen, utan laddningsdos, sker en ackumulering med steady- state plasmakoncentrationer av vorikonazol uppnådda vid dag 6, hos större delen av försökspersonerna.

Långtidssäkerhet för hydroxypropylbetadex i människa är begränsad till 21 dagar (250 mg/kg/dag).

Absorption

Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer (C_max) uppnås 1-2 timmar efter given dos. Den totala biotillgängligheten av vorikonazol uppskattas till 96% vid oral administrering. När upprepade doser av vorikonazol ges tillsammans med föda med ett högt fettinnehåll minskar C_max och AUC_τ med 34 % respektive 24 %. Absorptionen av vorikonazol påverkas inte av förändringar i magsäckens pH.

Distribution

Vorikonazols distributionsvolym vid steady-state uppskattas till 4,6 l/kg, vilket tyder på omfattande distribution till vävnad. Plasmaproteinbindningen uppskattas till 58%. Prover på cerebrospinalvätska från 8 patienter visade detekterbara koncentrationer av vorikonazol hos samtliga patienter.

Biotransformation

Studier in vitro visar att vorikonazol metaboliseras av leverns cytokrom P450-isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4.

Den interindividuella variabiliteten för vorikonazols farmakokinetik är hög.

Studier in vivo indikerar att CYP2C19 är signifikant involverat i metabolismen av vorikonazol. Detta enzym uppvisar genetisk polymorfism. Till exempel kan 15-20 % av den asiatiska befolkningen förväntas vara långsamma metaboliserare. För kaukasier och svarta är prevalensen av långsamma metaboliserare 3-5 %. Studier som har genomförts hos kaukasiska och japanska friska försökspersoner har visat att långsamma metaboliserare i genomsnitt har 4 gånger högre exponering av vorikonazol (AUC_τ) än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare. Försökspersoner som är heterozygota snabba metaboliserare har i genomsnitt 2 gånger högre exponering av vorikonazol än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare.

Den huvudsakliga metaboliten av vorikonazol är N-oxiden, som utgör 72 % av cirkulerande radioaktivt märkta metaboliter i plasma. Den här metaboliten har minimal antimykotisk aktivitet och förväntas inte bidra till den samlade effekten av vorikonazol.

Eliminering

Vorikonazol elimineras via hepatisk metabolism med mindre än 2 % av dosen oförändrat utsöndrad i urinen.

Efter administrering av en radioaktivt märkt dos av vorikonazol återfinns ca 80 % av radioaktiviteten i urinen efter upprepad intravenös dosering och 83 % efter upprepad peroral dosering. Merparten (>94 %) av den totala radioaktiviteten utsöndras under de första 96 timmarna efter både oral och intravenös administrering.

Den terminala halveringstiden för vorikonazol är dosberoende och är ca 6 timmar vid 200 mg (peroralt). På grund av den icke-linjära farmakokinetiken, är den terminala halveringstiden inte användbar för att förutsäga ackumulering eller elimination av vorikonazol.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

I en studie med upprepad peroral dosering var C_max och AUC_τ 83 % respektive 113% högre hos friska unga kvinnor än hos friska unga män (18-45 år). I samma studie sågs inga signifikanta skillnader i C_max och AUC_τ mellan friska äldre män och friska äldre kvinnor (≥ 65år).

I det kliniska programmet gjordes ingen dosjustering baserat på kön. Säkerhetsprofilen och plasmakoncentrationerna som sågs hos manliga och kvinnliga patienter var likartade. Ingen dosjustering baserat på kön är därför nödvändig.

Äldre

I samma studie med upprepad peroral dosering var C_max och AUC_τ hos friska äldre män (≥ 65 år) 61 % respektive 86 % högre än hos friska unga män (18-45 år). Inga signifikanta skillnader i C_max och AUC_τ sågs mellan friska äldre kvinnor (≥ 65 år) och friska unga kvinnor (18-45 år).

I de terapeutiska studierna gjordes ingen dosjustering baserat på ålder. Ett samband mellan plasmakoncentration och ålder observerades. Vorikonazols säkerhetsprofil hos unga och äldre patienter var likartad och därför behövs ingen dosjustering för äldre (se avsnitt Dosering).

Pediatrisk population

Den rekommenderade dosen till barn och ungdomar är baserad på en farmakokinetisk analys av data från 112 immunsupprimerade barn, 2 till <12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar i åldern 12 till < 17 år. Multipla intravenösa doser på 3, 4, 6, 7 och 8 mg/kg två gånger dagligen och upprepade orala doser (med pulver till oral suspension) på 4 mg/kg, 6 mg/kg och 200 mg två gånger dagligen har utvärderats i 3 pediatriska farmakokinetiska studier. Intravenös bolusdos av 6 mg/kg IV två gånger dagligen dag 1 följt av 4 mg/kg intravenös dos två gånger dagligen och 300 mg orala tabletter två gånger dagligen har utvärderats i en farmakokinetisk studie på ungdomar. Större variabilitet mellan individer observerades hos barn jämfört med vuxna.

En jämförelse av barns respektive vuxnas farmakokinetiska data indikerar att den förväntade totala exponeringen (AUCτ) hos barn efter administrering med en 9 mg/kg IV bolusdos var jämförbar med den hos vuxna efter en 6 mg/kg IV bolusdos. Den förväntade totala exponeringen i barn efter intravenösa underhållsdoser på 4 och 8 mg/kg två gånger dagligen var jämförbar med de hos vuxna efter 3 och 4 mg/kg IV två gånger dagligen, respektive. Den förutspådda totala exponeringen hos barn efter en oral underhållsdos på 9 mg/kg (maximalt 350 mg) två gånger dagligen var jämförbar med den hos vuxna efter 200 mg oralt två gånger dagligen. En 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.

Den högre intravenösa underhållsdosen till barn i förhållande till vuxna reflekterar den högre elimineringskapaciteten hos barn på grund av en större kvot levermassa förhållande till kroppsmassa. Oral biotillgänglighet kan dock vara begränsad hos barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.

Exponeringar av vorikonazol hos majoriteten av de unga patienterna var jämförbar med de hos vuxna som fått samma dosering. Dock har en lägre exponering av vorikonazol observerats hos vissa unga ungdomar med låg kroppsvikt jämfört med vuxna. Det är troligt att dessa patienter kan metabolisera vorikonazol på ett liknande sätt som barn än som vuxna. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys bör 12 - till 14-åriga ungdomar som vägde mindre än 50 kg, få barndoser (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

I en studie med en peroral engångsdos (200 mg) till försökspersoner med normal njurfunktion och lätt (kreatininclearance 41-60 ml/min) till kraftig (kreatininclearance <20 ml/min) njurfunktionsnedsättning, påverkades farmakokinetiken hos vorikonazol inte signifikant av nedsatt njurfunktion. Plasmaproteinbindningen av vorikonazol var likartad hos försökspersoner med olika grad av nedsatt njurfunktion. Se doserings- och uppföljningsrekommendationer i avsnitten Dosering och varningar och försiktighet.

Hos patienter med normal njurfunktion uppvisar den farmakokinetiska profilen för hydroxypropylbetadex , ett innehållsämne i Voriconazole Fresenius Kabi, en kort halveringstid på 1 till 2 timmar, och ackumuleras inte efter upprepad daglig dosering. Hos friska personer och patienter med mild till svår njurfunktionsnedsättning elimineras huvuddelen (>85 %) av en 8 g dos hydroxypropylbetadex i urinen. Hos personer med mild, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning, ökade halveringstiden jämfört med normalt med cirka dubbelt, fyrdubbelt respektive sexdubbelt. För dessa patienter kan upprepade infusioner ge ackumulering av hydroxypropylbetadex tills steady state har uppnåtts. Hydroxypropylbetadex elimineras genom hemodialysis, med ett clearance på 37.5 ± 24 ml/min.

Nedsatt leverfunktion

Efter en peroral engångsdos (200 mg) var AUC 233 % högre hos försökspersoner med lätt till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Proteinbindningen av vorikonazol påverkades inte av nedsatt leverfunktion.

I en studie med upprepade perorala doser var AUCτ likartad hos försökspersoner med måttlig levercirros (Child-Pugh B) som fick 100 mg två gånger dagligen och försökspersoner med normal leverfunktion som fick 200 mg två gånger dagligen. Farmakokinetiska data för patienter med kraftig levercirros (Child-Pugh C) saknas. (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Toxicitetsstudier med upprepad dosering av vorikonazol tyder på att levern är målorganet. Levertoxicitet inträffade vid plasmaexponering liknande den som uppnås vid terapeutiska doser hos människa, liksom för andra antimykotiska preparat. I råtta, mus och hund inducerade vorikonazol små binjureförändringar. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet eller carcinogen potential visade inga särskilda risker för människa.

I reproduktionsstudier visades vorikonazol vara teratogen hos råtta och embryotoxisk hos kanin vid systemisk exponering jämförbar med den erhållen hos människa vid terapeutiska doser. I den pre- och postnatala utvecklingsstudien i råtta vid exponering lägre än den erhållen hos människa med terapeutiska doser, förlängde vorikonazol tiden för dräktighet och förlossningsarbete, och gav dystoki med maternal mortalitet och reducerad perinatal överlevnad av ungarna som konsekvens.

Effekterna på förlossningen är troligen medierade av speciesspecifika mekanismer, omfattande reduktion av östradiolnivåer, och är överensstämmande med de som observerats för andra azolantimykotiska preparat. Administrering av vorikonazol medförde ingen försämring avseende fertilitet hos han- och honråttor vid exponering liknande den som uppnås vid terapeutiska doser hos människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg vorikonazol.

Efter rekonstitution innehåller varje ml 10 mg vorikonazol. Efter rekonstitution krävs ytterligare spädning före administrering.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller upp till 69 mg natrium som natriumhydroxid för pH-justering.

Varje injektionsflaska innehåller 2660 mg cyklodextrin.

Förteckning över hjälpämnen

Hydroxypropylbetadex

L-arginin

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg får inte ges genom samma infusionsslang eller kanyl samtidigt som andra intravenösa läkemedel. När infusionen med Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg är avslutad kan slangen användas för administrering av andra intravenösa läkemedel.

Blodprodukter och korttidsinfusioner av koncentrerade elektrolytlösningar: Elektrolytstörningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi bör korrigeras innan behandlingen med vorikonazol startar (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg får inte ges samtidigt med någon blodprodukt eller korttidsinfusion av koncentrerade elektrolytlösningar, även om infusionerna sker genom separata slangar.

Total parenteral nutrition: Total parenteral nutrition (TPN) behöver inte avbrytas vid samtidig administrering med Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg, men skall ges genom separat infusionsslang. Om infusionen sker genom en multipellumenkateter, skall TPN administreras genom en annan port än den som används för Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg. Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg får inte spädas med 4.2% natriumbikarbonatinfusion. Kompatibilitet med andra koncentrationer är okänd.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöinformationen för vorikonazol är framtagen av företaget Pfizer för Vfend®, Voriconazole Pfizer

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av vorikonazol kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att vorikonazol är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Det kan inte uteslutas att vorikonazol kan bioackumuleras, då data saknas.

Kemisk och fysikalisk stabilitet av rekonstituerad produkt har påvisats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet av spädd produkt har påvisats i 7 dagar vid 2 °C till 8 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt måste rekonstituerad och spädd produkt användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning användarens ansvar, och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C – 8 °C (kylskåp) om inte rekonstitueringen och spädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.