Vuxna

Saxenda är indicerat som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll hos vuxna patienter med ett initialt BMI (Body Mass Index) på:

• ≥30 kg/m² (obesitas), eller

• ≥27 kg/m² till <30 kg/m² (övervikt) vid förekomst av minst en viktrelaterad komorbiditet såsom dysglykemi (prediabetes eller diabetes mellitus typ 2), hypertoni, dyslipidemi eller obstruktiv sömnapné.

Behandling med 3,0 mg Saxenda dagligen ska avbrytas efter 12 veckor om patienten inte har förlorat minst 5% av sin initiala kroppsvikt.

Ungdomar (≥12 år)

Saxenda kan användas som ett komplement till en hälsosam kost och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll hos ungdomar från 12 års ålder med:

• obesitas (BMI motsvarande ≥30 kg/m² för vuxna enligt internationella gränsvärden)*och

• kroppsvikt över 60 kg.

Behandling med Saxenda 3,0 mg dagligen eller maximalt tolererad dos, ska utvärderas efter 12 veckor och avbrytas om patienten inte har förlorat minst 4% av sin BMI eller BMI z‑poäng.

*IOTF BMI gränsvärde för obesitas per kön mellan 12-18 år (se tabell 1):

Tabell 1 IOTF BMI gränsvärde för obesitas per kön mellan 12-18 år

Ålder (år)	BMI motsvarande 30 kg/m2 för vuxna enligt internationella gränsvärden.
	Män	Kvinnor
12	26,02	26,67
12,5	26,43	27,24
13	26,84	27,76
13,5	27,25	28,20
14	27,63	28,57
14,5	27,98	28,87
15	28,30	29,11
15,5	28,60	29,29
16	28,88	29,43
16,5	29,14	29,56
17	29,41	29,69
17,5	29,70	29,84
18	30,00	30,00

Överkänslighet mot liraglutid eller mot något hjälpämne.

Dosering

Vuxna

Startdosen är 0,6 mg en gång dagligen. Dosen ska ökas till 3,0 mg en gång dagligen i steg om 0,6 mg med minst en veckas intervall för att förbättra den gastrointestinala toleransen (se tabell 2). Om upptrappningen till nästa dosnivå inte tolereras två veckor i följd ska avbrytande av behandlingen övervägas. Dagliga doser över 3,0 mg rekommenderas inte.

Tabell 2 Dosupptrappningsschema

	Dos	Veckor
Dosupptrappning 4 veckor	0,6 mg	1
	1,2 mg	1
	1,8 mg	1
	2,4 mg	1
Underhållsdos	3,0 mg

Ungdomar ((≥12 år)

För ungdomar från 12 upp till 18 år bör ett liknande dosupptrappningsschema som för vuxna användas (se tabell 2). Dosen ska ökas till 3,0 mg (underhållsdos) eller till dess maximal tolererad dos har uppnåtts. Dagliga doser över 3,0 mg rekommenderas inte.

Missade doser

Om patienten glömmer att ta en dos och mindre än 12 timmar har förflutit sedan dosen skulle ha tagits, ska den tas så snart som möjligt. Om det emellertid är mindre än 12 timmar till nästa dos ska patienten inte ta den bortglömda dosen utan återuppta doserings­schemat med den dagliga dosen vid nästa schemalagda tillfälle. En dubbel eller ökad dos får inte tas för att kompensera för den glömda dosen.

Patienter med diabetes mellitus typ 2

Saxenda ska inte användas i kombination med en annan GLP-1-receptoragonist.

När behandling med Saxenda inleds ska minskning av dosen av samtidigt administrerat insulin eller insulinsekretagoger (som sulfonureider) övervägas för att minska risken för hypoglykemi. Egenkontroll av blodglukos krävs för att justera dosen av insulin eller insulinsekretagoger (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs på grund av ålder. Erfarenheten från behandling av patienter ≥75 år är begränsad och användning hos dessa patienter rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥30 ml/min). Saxenda rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤30 ml/min) inklusive patienter med terminal njursvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Saxenda rekommenderas inte för användning till patienter med svårt nedsatt leverfunktion och ska användas med försiktighet hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Ingen dosjustering krävs för ungdomar från 12 års ålder.

Säkerhet och effekt av Saxenda hos barn under 12 år har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

Saxenda är endast avsett för subkutan användning. Det ska inte ges intravenöst eller intramuskulärt.

Saxenda ska ges en gång dagligen vid valfri tidpunkt, oberoende av måltider. Det ska injiceras i buken, låret eller överarmen. Injektionsställe och tidpunkt för injektion kan ändras utan att dosen behöver justeras. Det är emellertid att föredra att Saxenda injiceras runt samma tidpunkt varje dag, när den mest lämpliga tiden på dagen har valts.

Ytterligare information om administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och batchnummer dokumenteras.

Patienter med hjärtinsufficiens

Det finns ingen klinisk erfarenhet från patienter med kronisk hjärtinsufficiens, New York Heart Association (NYHA) klass IV, och liraglutid rekommenderas därför inte att användas till dessa patienter.

Särskilda populationer

Säkerhet och effekt för liraglutid för viktkontroll har inte fastställts för patienter:

– i åldern 75 år och äldre

– som behandlas med andra preparat för viktkontroll

– med obesitas sekundär till endokrinologiska sjukdomar eller ätstörningar eller som behandlas med medicinska preparat som kan orsaka viktökning

– med svårt nedsatt njurfunktion

– med svårt nedsatt leverfunktion.

Användning till dessa patienter rekommenderas inte (se avsnitt Dosering).

Eftersom liraglutid inte är undersökt för viktkontroll hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion, ska det användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Erfarenheten från patienter med inflammatorisk tarmsjukdom eller diabetesrelaterad gastropares är begränsad. Användning av liraglutid rekommenderas inte till dessa patienter, då det är förknippat med övergående biverkningar i magtarmkanalen, däribland illamående, kräkningar och diarré.

Pankreatit

Akut pankreatit har observerats vid användning av GLP-1-receptoragonister. Patienter bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med liraglutid upphöra. Om akut pankreatit fastställs ska liraglutid inte sättas in igen.

Gallsten och gallblåseinflammation

I kliniska prövningar vid viktkontroll har en högre andel av gallsten och gallblåseinflammation observerats hos patienter som behandlades med liraglutid jämfört med patienter som fick placebo. Det faktum att kraftig viktminskning kan öka risken för gallsten och därigenom gallblåseinflammation förklarade endast delvis den högre andelen för liraglutid. Gallsten och gallblåseinflammation kan leda till sjukhusvistelse och kolecystektomi. Patienter bör informeras om de karakteristiska symtomen på gallsten och gallblåseinflammation.

Sköldkörtelsjukdom

Sköldkörtelbiverkningar, såsom struma, har rapporterats i kliniska prövningar med diabetes mellitus typ 2, speciellt hos patienter med befintlig sköldkörtelsjukdom. Liraglutid bör därför användas med försiktighet hos patienter med sköldkörtelsjukdom.

Hjärtfrekvens

En ökning av hjärtfrekvensen har observerats med liraglutid i kliniska prövningar (se avsnitt Farmakodynamik). Hjärtfrekvensen ska övervakas regelbundet enligt sedvanlig klinisk praxis. Patienter ska informeras om symtomen på ökad hjärtfrekvens (hjärtklappningar eller en känsla av att hjärtat rusar i vila). För patienter som får en kliniskt relevant ihållande ökning av vilopulsen ska behandling med liraglutid avbrytas.

Dehydrering

Tecken och symtom på dehydrering, inklusive nedsatt njurfunktion och akut njursvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med GLP-1-receptoragonister. Patienter som behandlas med liraglutid bör informeras om den eventuella risken för dehydrering i samband med biverkningar i magtarmkanalen och vidta åtgärder för att undvika vätskebrist.

Hypoglykemi hos patienter med diabetes mellitus typ 2

Patienter med diabetes mellitus typ 2 som får liraglutid i kombination med insulin och/eller en sulfonureid kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan eventuellt minskas genom att dosen insulin och/eller sulfonureid sänks.

Pediatrisk population

Episoder med kliniskt signifikant hypoglykemi har rapporterats hos ungdomar (≥12 år) som behandlats med liraglutid. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på hypoglykemi och lämpliga åtgärder.

Hyperglykemi hos insulinbehandlade patienter med diabetes mellitus

Saxenda får inte användas som ersättning för insulin till patienter med diabetes mellitus. Diabetesketoacidos har rapporterats hos insulinberoende patienter efter snabb utsättning eller dossänkning av insulin (se avsnitt Dosering).

Hjälpämnen

Saxenda innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill natriumfritt.

In vitro har liraglutid visat sig ha mycket låg potential för att bidra till farmakokinetiska interaktioner med andra aktiva substanser relaterade till cytokrom P450 (CYP) och plasmaproteinbindning.

Den korta fördröjningen av magsäckens tömning vid liraglutidbehandling kan påverka absorptionen av perorala läkemedel som administreras samtidigt. Vid interaktionsstudier påvisades ingen kliniskt relevant fördröjning av absorptionen och därför behövs ingen dosjustering.

Interaktionsstudier har utförts med 1,8 mg liraglutid. Effekten på magsäckens tömningshastighet var likvärdig för liraglutid 1,8 mg och 3,0 mg (AUC_{0-300 min} för paracetamol). Ett fåtal patienter som behandlades med liraglutid rapporterade minst en episod med kraftig diarré. Diarré kan påverka absorptionen av perorala läkemedel som administreras samtidigt.

Warfarin och andra kumarindervat

Inga interaktionsstudier har utförts. Det går inte att utesluta en kliniskt relevant interaktion med aktiva substanser med dålig löslighet eller snävt terapeutiskt index, såsom warfarin. Vid behandlingsstart med liraglutid rekommenderas utökad kontroll av INR-värde (internationell normaliserad kvot) för patienter som får warfarin eller andra kumarinderivat.

Paracetamol (Acetaminofen)

Liraglutid ändrade inte den totala exponeringen för paracetamol efter en engångsdos på 1 000 mg. C_max för paracetamol minskade med 31% och medianen av t_max fördröjdes med upp till 15 min. Ingen dosjustering krävs för samtidig användning av paracetamol.

Atorvastatin

Liraglutid ändrade inte den totala exponeringen för atorvastatin efter administrering av en engångsdos på 40 mg atorvastatin. Ingen dosjustering krävs därför vid samtidig användning av atorvastatin och liraglutid. C_max för atorvastatin minskade med 38% och medianen av t_max fördröjdes från 1 till 3 timmar med liraglutid.

Griseofulvin

Liraglutid ändrade inte den totala exponeringen för griseofulvin efter administrering av en engångsdos griseofulvin på 500 mg. C_max för griseofulvin ökade med 37% medan medianen för t_max förblev densamma. Ingen dosjustering krävs för griseofulvin och andra sammansättningar med låg löslighet och hög permeabilitet.

Digoxin

Administrering av en engångsdos digoxin på 1 mg med liraglutid resulterade i en minskning av AUC-värdet för digoxin med 16%; C_max minskade med 31%. Medianen för t_max för digoxin fördröjdes från 1 till 1,5 timmar. Ingen dosjustering av digoxin krävs baserat på dessa resultat.

Lisinopril

Administrering av en engångsdos lisinopril på 20 mg med liraglutid resulterade i en minskning av AUC-värdet för lisinopril med 15%; C_max minskade med 27%. Medianen för t_max för lisinopril fördröjdes från 6 till 8 timmar med liraglutid. Ingen dosjustering av lisinopril krävs baserat på dessa resultat.

Perorala preventivmedel

Liraglutid sänkte C_max för etinylestradiol och levonorgestrel med 12% respektive 13% efter administrering av en engångsdos av ett peroralt preventivmedel. t_max fördröjdes med 1,5 timme med liraglutid för båda substanserna. Ingen kliniskt relevant effekt visades för den totala exponeringen för vare sig etinylestradiol eller levonorgestrel. Den antikonceptionella effekten förväntas därför vara oförändrad vid samtidig administrering av liraglutid.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns begränsad mängd data från användning av liraglutid i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Risken för människa är okänd.

Liraglutid rekommenderas inte under graviditet. Om en patient önskar bli gravid eller en graviditet inträffar ska behandlingen med liraglutid sättas ut.

Det är okänt om liraglutid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att utsöndringen av liraglutid och metaboliter med liknande strukturförhållanden i mjölk är låg. Prekliniska studier har visat en behandlingsrelaterad minskning av den neonatala tillväxten hos diande råttungar. Eftersom erfarenhet saknas ska Saxenda inte användas under amning.

Frånsett en liten minskning av antalet levande implantat tyder djurförsök inte på direkta skadliga effekter på fertiliteten.

Saxenda har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan dock uppträda särskilt under de första 3 månadernas behandling med Saxenda. Framförning av fordon eller användning av maskiner ska utföras med försiktighet om yrsel uppkommer.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen:

Säkerheten av Saxenda utvärderades i 5 dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar som omfattade 5 813 vuxna patienter med övervikt eller obesitas med minst en viktrelaterad komorbiditet. Totalt sett var biverkningar i magtarmkanalen de vanligaste biverkningarna som rapporterades under behandlingen (67,9%) (se avsnittet ”Beskrivning av utvalda biverkningar”).

Biverkningslista i tabellform

Tabell 3 listar biverkningar som rapporterats hos vuxna. Biverkningar listas efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som rapporterats hos vuxna

MedDRA klassificering av organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Immunsystemet				Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition		Hypoglykemi*	Dehydrering
Psykiska störningar		Sömnlöshet**
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel Smakrubbning
Hjärtat			Takykardi
Magtarmkanalen	Illamående Kräkningar Diarré Förstoppning	Muntorrhet Dyspepsi Gastrit Refluxsjukdom Smärta i övre delen av buken Flatulens Rapning Spänd buk	Pankreatit*** Fördröjd magsäckstömning****
Lever och gallvägar		Gallsten***	Gallblåse- inflammation***
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag	Urtikaria
Njurar och urinvägar				Akut njursvikt Nedsatt njurfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings- stället		Reaktioner vid injektionsstället Asteni Trötthet	Allmän sjukdomskänsla
Undersökningar		Förhöjd lipas Förhöjd amylas

*Hypoglykemi (baserat på av patienter självrapporterade symptom och inte bekräftat med blodglukosmätningar) rapporterade av patienter utan diabetes mellitus typ 2 behandlade med Saxenda i kombination med diet och motion. Se avsnitt ”Beskrivning av utvalda biverkningar” för mer information.

**Sömnlöshet förekom huvudsakligen under de 3 första månaderna av behandlingen.

***Se avsnitt Varningar och försiktighet.

****Från kontrollerade fas 2, 3a och 3b kliniska prövningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Hypoglykemi hos patienter utan diabetes mellitus typ 2

I kliniska prövningar med patienter med övervikt eller obesitas utan diabetes mellitus typ 2 behandlade med Saxenda i kombination med diet och motion, har inga svåra hypoglykemiska episoder (som krävde hjälp av en annan person) rapporterats. Symtom på hypoglykemiska episoder har rapporterats av 1,6% av patienter som behandlats med Saxenda och 1,1% av patienter som behandlats med placebo. Dessa episoder har dock inte bekräftats med blodglukosmätningar. De flesta episoderna var lindriga.

Hypoglykemi hos patienter med diabetes mellitus typ 2

I kliniska prövningar med patienter med övervikt eller obesitas med diabetes mellitus typ 2 behandlade med Saxenda i kombination med diet och motion, har svår hypoglykemi (krävde hjälp av annan person) rapporterats av 0,7% av patienterna som behandlades med Saxenda och endast av patienter som samtidigt behandlades med sulfonureid. Dessutom rapporterades för dessa patienter en dokumenterad symtomatisk hypoglykemi hos 43,6% av patienterna som behandlats med Saxenda och 27,3% av patienterna som behandlats med placebo. Hos patienter som inte samtidigt behandlades med sulfonureid rapporterade 15,7% av patienterna som behandlats med Saxenda och 7,6% av patienterna som behandlats med placebo dokumenterade symtomatiska hypoglykemiska episoder (definierade som plasmaglukos ≤ 3,9 mmol/l åtföljt av symtom).

Hypoglykemi hos patienter med diabetes mellitus typ 2 behandlade med insulin

I en klinisk prövning med patienter med övervikt eller obesitas med diabetes mellitus typ 2 behandlade med insulin och liraglutid 3,0 mg/dag i kombination med diet och motion och upp till 2 orala antidiabetika, har svår hypoglykemi (krävde hjälp av annan person) rapporterats av 1,5% av patienterna som behandlades med liraglutid 3,0 mg/dag. I denna studie rapporterades dokumenterad symtomatisk hypoglykemi (definierad som plasmaglukos ≤ 3,9 mmol/l åtföljt av symtom) hos 47,2% av patienterna som behandlats med liraglutid 3,0 mg/dag och 51,8% av patienterna som behandlats med placebo. Bland patienter samtidigt behandlade med sulfonureid rapporterade 60,9% av patienterna behandlade med liraglutid 3,0 mg/dag och 60,0% av patienterna behandlade med placebo dokumenterade symtomatiska hypoglykemiska episoder.

Gastrointestinala biverkningar

De flesta fallen av gastrointestinala biverkningar var lindriga till måttliga och övergående och de flesta av dem ledde inte till att behandlingen avbröts. Biverkningarna inträffade oftast under de första veckorna av behandlingen och minskade efter några dagar eller veckor vid fortsatt behandling.

Patienter ≥65 år kan uppleva mer biverkningar i magtarmkanalen vid behandling med Saxenda.

Patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥30 ml/min) kan uppleva mer biverkningar i magtarmkanalen vid behandling med Saxenda.

Akut njursvikt

Akut njursvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med GLP-1-receptoragonister. En majoritet av de rapporterade episoderna förekom hos patienter som hade upplevt illamående, kräkningar eller diarré vilket lett till vätskebrist (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Allergiska reaktioner

Ett fåtal fall av anafylaktiska reaktioner med symtom såsom hypotoni, hjärtklappning, andnöd och ödem har rapporterats efter att liraglutid godkänts för försäljning. Anafylaktiska reaktioner kan vara potentiellt livshotande. Vid misstanke om anafylaktisk reaktion, ska liraglutid sättas ut och behandling ska upphöra (se avsnitt Kontraindikationer).

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället har rapporterats hos patienter som behandlats med Saxenda. Dessa reaktioner var vanligtvis lindriga och övergående och de flesta av dem försvann under fortsatt behandling.

Takykardi

I kliniska prövningar har takykardi rapporterats hos 0,6% av patienter som behandlats med Saxenda och hos 0,1% av patienter som behandlats med placebo. De flesta episoderna var lindriga eller måttliga. Episoderna var isolerade och de flesta dem försvann under fortsatt behandling med Saxenda.

Pediatrisk population

I en klinisk prövning utförd på ungdomar mellan 12 och upp till 18 år med obesitas, exponerades 125 patienter med Saxenda i 56 veckor.

Sammantaget var frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningar hos ungdomar med obesitas jämförbar med den som observerades i den vuxna befolkningen. Kräkningar inträffade med två gånger högre frekvens hos ungdomar jämfört med vuxna.

Andelen patienter som rapporterade minst en episod av kliniskt signifikant hypoglykemi var högre med liraglutid (1,6%) jämfört med placebo (0,8%). Inga allvarliga hypoglykemiska episoder inträffade i studien.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Fall av liraglutidöverdos upp till 72 mg (24 gånger rekommenderad dos för viktkontroll) har rapporterats i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. Rapporterade biverkningar inkluderade  kraftigt illamående, svåra kräkningar och allvarlig hypoglykemi.

Vid överdosering ska lämplig stödbehandling inledas i enlighet med patientens kliniska tecken och symtom. Patienten ska vara under observation för kliniska tecken på uttorkning och blodglukosnivån ska övervakas.

Verkningsmekanism

Liraglutid är en acylerad human glukagonliknande peptid-1analog (GLP-1-analog) med 97% aminosyrasekvenshomologi till endogen human GLP-1. Liraglutid binder till och aktiverar GLP-1-receptorn (GLP-1R).

GLP-1 är en fysiologisk regulator av aptit och matintag, men den exakta verkningsmekanismen är inte helt känd. I djurstudier ledde perifer administrering av liraglutid till upptag i specifika regioner av hjärnan som är inblandade i aptitreglering, där liraglutid via specifik aktivering av GLP-1R ökade huvudsignaler för mättnad och minskade huvudsignaler för hunger, vilket ledde till en lägre kroppsvikt.

GLP-1-receptorer uttrycks också på specifika ställen i hjärtat, blodkärlen, immunsystemet och njurarna. I musmodeller med ateroskleros förebyggde liraglutid aorta plackprogression och minskade plackinflammation. Liraglutid hade dessutom en fördelaktig effekt på plasmalipider. Liraglutid minskade inte plackstorleken av redan etablerat plack.

Farmakodynamisk effekt

Liragutid minskar kroppsvikten hos människor huvudsakligen genom förlust av fettmassa med en förhållandevis större reducering av visceralt fett jämfört med underhudsfett. Liraglutid reglerar aptiten genom att öka känslan av mättnad och samtidigt minska känslan av hunger och mängden mat patienten föreställer sig att behöva, vilket leder till minskat matintag. Liraglutid ökar inte energiförbrukningen jämfört med placebo.

Liraglutid stimulerar insulinutsöndringen och minskar utsöndring av glukagon på ett glukosberoende sätt vilket leder till en sänkning av fasteglukos och postprandiellt glukos. Denna sänkande effekt av glukos är mer uttalad hos patienter med prediabetes och diabetes jämfört med patienter med normoglykemi. Kliniska studier antyder att liraglutid förbättrar och upprätthåller betacellsfunktionen, enligt HOMA-B samt förhållandet mellan proinsulin och insulin.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för liraglutid för viktkontroll i kombination med minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet studerades i fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-prövningar som omfattade totalt 5 358 vuxna patienter.

• Prövning 1 (SCALE Obesitas & prediabetes - 1839): Totalt 3 731 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥27 kg/m²) med dyslipidemi och/eller hypertoni, stratifierades utifrån prediabetesstatus vid screening och BMI vid baseline (≥30 kg/m² eller <30 kg/m²). Alla 3 731 patienter randomiserades till 56-veckorsbehandling och de 2 254 patienterna med prediabetes vid screening randomiserades till 160-veckorsbehandling. Båda behandlingsperioderna följdes av en 12 veckors uppföljningsperiod under observation, utan läkemedel/placebo. Livsstilsåtgärder i form av en energibegränsad diet och motionsrådgivning var bakgrundsterapi för alla patienter.

I 56-veckorsdelen av prövning 1 utvärderades minskning av kroppsvikt hos alla 3 731 randomiserade patienterna (2 590 som fullföljde).

I 160-veckorsdelen av prövning 1 utvärderades tid till debut av typ 2 diabetes hos de 2 254 randomiserade patienterna med prediabetes (1 128 som fullföljde).

• Prövning 2 (SCALE Diabetes - 1922): En 56-veckorsprövning som studerade minskning av kroppsvikt hos 846 randomiserade (628 som fullföljde) patienter med obesitas och övervikt med otillräckligt kontrollerad diabetes mellitus typ 2 (HbA_1c DCCT standard 7–10%). Bakgrundsbehandlingen vid studiens start var antingen endast diet och motion, metformin, en sulfonureid, en glitazon som enda läkemedel eller en kombination av några av dessa.

• Prövning 3 (SCALE Sömnapné - 3970): En 32-veckorsprövning som studerade svårighetsgrad av sömnapné och minskning av kroppsvikt hos 359 randomiserade (276 som fullföljde) patienter med obesitas med måttlig eller svår obstruktiv sömnapné.

• Prövning 4 (SCALE Bevarande - 1923): En 56-veckorsprövning som studerade bevarande av kroppsvikt och viktminskning hos 422 randomiserade (305 som fullföljde) patienter med obesitas och övervikt med hypertoni eller dyslipidemi efter en föregående viktminskning med ≥5% med hjälp av en lågkaloridiet.

Kroppsvikt

Överlägsen viktminskning uppnåddes med liraglutid jämfört med placebo hos patienter med obesitas/övervikt i alla grupper som studerades. I studiepopulationerna uppnådde en större andel av patienterna ≥5% och >10% viktminskning med liraglutid jämfört med placebo (tabell 4–6). I 160-veckorsdelen av prövning 1 skedde viktminskningen huvudsakligen under första året och bibehölls under 160 veckor. I prövning 4 behöll fler patienter viktminskningen som uppnåddes innan behandling med liraglutid startades jämfört med placebo (81,4% respektive 48,9%). Specifika data om viktminskning, responders, tidsförlopp och kumulativ fördelning av viktändring (%) för prövningarna 1–4 presenteras i tabell 4–8 och bild 1, 2 och 3.

Viktminskningsrespons efter 12 veckors behandling med liraglutid (3,0 mg)

Tidig responder definierades som en patient som uppnådde ≥5% viktminskning efter 12 veckor på behandlingsdos av liraglutid (4 veckor på dosupptrappning och 12 veckor på behandlingsdos). I 56-veckorsdelen av prövning 1 uppnådde 67,5% en viktminskning på ≥5% efter 12 veckor. I prövning 2 uppnådde 50,4% en viktminskning på ≥5% efter 12 veckor. Med fortsatt behandling med liraglutid förutspås att 86,2% av dessa tidiga responders uppnår en viktminskning på ≥5% och 51% förutspås uppnå en viktminskning på ≥10% efter 1 års behandling. Den förutspådda genomsnittliga viktminskningen hos tidiga responders som fullföljer 1 års behandling är 11,2% av kroppsvikten vid baseline (9,7% för män och 11,6% för kvinnor). För patienter som uppnått en viktminskning på <5% efter 12 veckor på behandlingsdos av liraglutid är andelen patienter som inte når en viktminskning på ≥10% efter 1 år 93,4%.

Glykemisk kontroll

Behandling med liraglutid förbättrade signifikant glykemiska parametrar genomgående i subpopulationerna med normoglykemi, prediabetes och diabetes mellitus typ 2. I 56-veckorsdelen av prövning 1 utvecklade färre patienter behandlade med liraglutid diabetes mellitus typ 2 jämfört med patienter behandlade med placebo (0,2% jämfört med 1,1%). Fler patienter med prediabetes vid baseline hade reverserat sin prediabetes jämfört med patienter som behandlades med placebo (69,2% jämfört med 32,7%). I 160-veckorsdelen av prövning 1 var primärt effektmått andelen patienter med debut av diabetes mellitus typ 2 utvärderat som tid till debut. Vid 160 veckor, medan behandling pågick, diagnosticerades diabetes mellitus typ 2 hos 3% som behandlades med Saxenda och 11% som behandlades med placebo. Beräknad tid till debut av diabetes mellitus typ 2 var 2,7 gånger längre (med 95% konfidensintervall av [1,9; 3,9] för patienter som behandlas med liraglutid 3,0 mg, och hazardkvoten för risken att utveckla diabetes mellitus typ 2 var 0,2 för liraglutid jämfört med placebo.  

Kardiometabola riskfaktorer

Behandling med liraglutid förbättrade signifikant systoliskt blodtryck och midjemått jämfört med placebo (tabell 4, 5 och 6).

Apné-hypopné-index (AHI)

Behandling med liraglutid minskade signifikant svårighetsgraden av obstruktiv sömnapné enligt utvärdering av förändring i AHI från baseline jämfört med placebo (tabell 7).

Tabell 4 Prövning 1: Ändringar från baseline i kroppsvikt, glykemi och kardiometaboliska parametrar vid vecka 56

	Saxenda (N=2 437)		Placebo (N=1 225)		Saxenda vs placebo
Kroppsvikt
Baseline, kg (SD)	106,3 (21,2)		106,3 (21,7)		-
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, % (95% CI)	-8.0		-2,6		-5,4** (-5,8; -5,0)
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, kg (95% CI)	-8,4		-2,8		-5,6** (-6,0; -5,1)
Andel patienter som förlorat ≥5% kroppsvikt vid vecka 56, % (95% CI)	63,5		26,6		4,8** (4,1; 5,6)
Andel patienter som förlorat >10% kroppsvikt vid vecka 56, % (95% CI)	32,8		10,1		4,3** (3,5; 5,3)
Glykemi och kardiometabola faktorer	Baseline	Förändring	Baseline	Förändring
HbA1c, % DCCT standard	5,6	-0.3	5,6	-0,1	-0,23** (-0,25; -0,21)
FPG, mmol/l	5,3	-0,4	5,3	-0,01	-0,38** (-0,42; -0,35)
Systoliskt blodtryck, mm Hg	123,0	-4,3	123,3	-1,5	-2,8** (-3,6; -2,1)
Diastoliskt blodtryck, mm Hg	78,7	-2,7	78,9	-1,8	-0,9* (-1,4; -0,4)
Midjemått, cm	115,0	-8,2	114,5	-4,0	-4,2** (-4,7; -3,7)

Komplett analysset. För parametrarna kroppsvikt, HbA_1c, FPG, blodtryck och midjemått är baseline-värden medelvärden, ändringar från baseline vid vecka 56 beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 56 beräknade behandlingsskillnader. Beräknade oddskvoter visas för andelen patienter som förlorat ≥5/>10% kroppsvikt. För saknade värden efter baseline användes principen ”last observation carried forward” (LOCF), dvs. det sista uppmätta värdet användes som slutvärde. * p <0,05. ** p <0,0001. CI=konfidensintervall. FPG=fasteplasmaglukos. SD=standardavvikelse.

Tabell 5 Prövning 1: Förändring från baseline i kroppsvikt, glykemi och kardiometabola parametrar vid vecka 160

	Saxenda (N=1 472)		Placebo (N=738)		Saxenda vs placeb
Kroppsvikt
Baseline, kg (SD)	107,6 (21,6)		108,0 (21,8)		-
Genomsnittlig förändring vid vecka 160, % (95% CI)	-6,2		-1,8		-4,3** (-4,9; -3,7)
Genomsnittlig förändring vid vecka 160, kg (95% CI)	-6,5		-2,0		-4.6** (-5,3; -3,9)
Andel patienter som förlorat ≥5% kroppsvikt vid vecka 160, % (95% CI)	49,6		23,4		3,2** (2,6; 3,9)
Andel patienter som förlorat >10% kroppsvikt vid vecka 160, % (95% CI)	24,4		9,5		3,1** (2,3; 4,1)
Glykemi och kardiometabola faktorer	Baseline	För- ändring	Baseline	För- ändring
HbA1c, % DCCT standard	5,8	-0,4	5,7	-0,1	-0,21** (-0,24; -0,18)
FPG, mmol/l	5,5	-0,4	5,5	0,04	-0,4** (-0,5; -0,4)
Systoliskt blodtryck, mmHg	124,8	-3,2	125,0	-0,4	-2,8** (-3,8; -1,8)
Diastoliskt blodtryck, mmHg	79,4	-2,4	79,8	-1,7	-0,6 (-1,3; 0,1)
Midjemått, cm	116,6	-6,9	116,7	-3,4	-3,5** (-4,2; -2,8)

Komplett analysset. För kroppsvikt, HbA_1c, FPG, blodtryck och midjemått, är baseline-värden medelvärden, förändringar från baseline vid vecka 160 beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 160 beräknade behandlingsskillnader. Beräknade oddskvoter visas för andelen patienter som förlorat ≥5/>10% kroppsvikt. För saknade värden efter baseline användes principen ”last observation carried forward” (LOCF), dvs. det sista uppmätta värdet användes som slutvärde. ** p <0,0001. CI=konfidensintervall. FPG=fasteplasmaglukos. SD=standardavvikelse.

Bild 1 Ändring av kroppsvikt från baseline (%) som funktion av tid i prövning 1(0-56 veckor)

Bild 2 Kumulativ fördelning av viktändring (%) efter 56 veckor av behandling i prövning 1

Tabell 6 Prövning 2: Ändringar från baseline i kroppsvikt, glykemi och kardiometaboliska parametrar vid vecka 56

	Saxenda (N=412)		Placebo (N=211)		Saxenda vs placebo
Kroppsvikt
Baseline, kg (SD)	105,6 (21,9)		106,7 (21,2)		-
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, % (95% CI)	-5,9		-2,0		-4,0** (-4,8; -3,1)
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, kg (95% CI)	-6,2		-2,2		-4,1** (-5,0; -3,1)
Andel patienter som förlorat ≥5% kroppsvikt vid vecka 56, % (95% CI)	49,8		13,5		6,4** (4,1; 10,0)
Andel patienter som förlorat >10% kroppsvikt vid vecka 56, % (95% CI)	22,9		4,2		6,8** (3,4; 13,8)
Glykemi och kardiometabola faktorer	Baseline	Förändring	Baseline	Förändring
HbA1c, % DCCT standard	7,9	-1,3	7,9	-0,4	-0,9** (-1,1; -0,8)
FPG, mmol/l	8,8	-1,9	8,6	-0,1	-1,8** (-2,1; -1,4)
Systoliskt blodtryck, mmHg	128,9	-3,0	129,2	-0,4	-2,6* (-4,6; -0,6)
Diastoliskt blodtryck, mmHg	79,0	-1,0	79,3	-0,6	-0,4 (-1,7; 1,0)
Midjemått, cm	118,1	-6,0	117,3	-2,8	-3,2** (-4,2; -2,2)

Komplett analysset. För parametrarna kroppsvikt, HbA_1c, FPG, blodtryck och midjemått är baseline-värden medelvärden, ändringar från baseline vid vecka 56 beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 56 beräknade behandlingsskillnader. Beräknade oddskvoter visas för andelen patienter som förlorat ≥5/>10% kroppsvikt. För saknade värden efter baseline användes principen ”last observation carried forward”(LOCF), dvs. det sista uppmätta värdet användes som slutvärde. * p <0,05. ** p <0,0001. CI=konfidensintervall. FPG=fasteplasmaglukos. SD=standardavvikelse.

Tabell 7 Prövning 3: Ändringar från baseline i kroppsvikt och apné-hypopné-index vid vecka 32

	Saxenda (N=180)		Placebo (N=179)		Saxenda vs placebo
Kroppsvikt
Baseline, kg (SD)	116,5 (23,0)		118,7 (25,4)		-
Genomsnittlig förändring vid vecka 32, % (95% CI)	-5,7		-1,6		-4,2** (-5,2; -3,1)
Genomsnittlig förändring vid vecka 32, kg (95% CI)	-6,8		-1.8		-4,9** (-6,2; -3,7)
Andel patienter som förlorat ≥5% av kroppsvikt vid vecka 32, % (95% CI)	46,4		18,1		3,9** (2,4; 6,4)
Andel patienter som förlorat >10% av kroppsvikt vid vecka 32, % (95% CI)	22,4		1,5		19,0** (5,7; 63,1)
	Baseline	Förändring	Baseline	Förändring
Apné-hypopné- index, episoder/timme	49,0	-12,2	49,3	-6,1	-6,1* (-11,0; -1,2)

Komplett analysset. Baseline-värden är medelvärden, ändringar från baseline vid vecka 32 är beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 32 är beräknade behandlingsskillnader (95% CI). Beräknade oddskvoter visas för andelen patienter som förlorat ≥5/>10% kroppsvikt. För saknade värden efter baseline användes principen ”last observation carried forward” (LOCF), dvs. det sista uppmätta värdet användes som slutvärde. * p <0,05. ** p <0,0001. CI=konfidensintervall. SD=standardavvikelse.

Tabell 8 Prövning 4: Ändringar från baseline i kroppsvikt vid vecka 56

	Saxenda (N=207)	Placebo (N=206)	Saxenda vs placebo
Baseline, kg (SD)	100,7 (20,8)	98,9 (21,2)	-
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, % (95% CI)	-6,3	-0,2	-6,1** (-7,5; -4,6)
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, kg (95% CI)	-6,0	-0,2	-5,9** (-7,3; -4,4)
Andel patienter som förlorat ≥5% av kroppsvikt vid vecka 56, % (95% CI)	50,7	21.3	3,8** (2,4; 6,0)
Andel patienter som förlorat >10% av kroppsvikt vid vecka 56, % (95% CI)	27,4	6,8	5,1** (2,7; 9,7)

Komplett analysset. Baseline-värden är medelvärden, ändringar från baseline vid vecka 56 är beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 56 är beräknade behandlingsskillnader. Beräknade oddskvoter visas för andelen patienter som förlorat ≥5/>10% kroppsvikt. För saknade värden efter baseline användes principen ”last observation carried forward” (LOCF), dvs. det sista uppmätta värdet användes som slutvärde. ** p <0,0001. CI=konfidensintervall. SD=standardavvikelse.

Bild 3 Ändring från randomisering (vecka 0) av kroppsvikt (%) som funktion av tid i prövning 4

Innan vecka 0 behandlades patienterna endast med lågkaloridiet och motion. Vid vecka 0 blev patienterna randomiserade för att få antingen Saxenda eller placebo.

Immunogenicitet

Läkemedel som innehåller proteiner eller peptider har potentiellt immunogena egenskaper och därmed kan patienter utveckla antikroppar mot liraglutid efter behandling med liraglutid. I kliniska prövningar utvecklade 2,5% av patienterna som behandlades med liraglutid antikroppar mot liraglutid. Bildandet av antikroppar har inte förknippats med försämrad effekt av liraglutid.

Kardiovaskulär utvärdering

Större negativa hjärtkärl-händelser (major adverse cardiovascular events, MACE) bedömdes av en extern oberoende expertgrupp och definierades som icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke och kardiovaskulär död. I de kliniska långtidsprövningarna med Saxenda inträffade 6 MACE hos patienter som behandlades med liraglutid och 10 MACE hos patienter som behandlades med placebo. Riskkvoten och 95% CI är 0,33 [0,12; 0,90] för liraglutid kontra placebo. En genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen från baseline med 2,5 hjärtslag per minut (med en variation mellan prövningarna från 1,6 till 3,6 hjärtslag per minut) har observerats i kliniska fas 3 prövningar med liraglutid. Hjärtfrekvensen hade sitt högsta värde efter cirka 6 veckor. Den långsiktiga kliniska betydelsen av denna genomsnittliga ökning av hjärtfrekvensen har inte fastställts. Ändringen av hjärtfrekvens var reversibel när behandlingen med liraglutid upphörde (se avsnitt Varningar och försiktighet).

LEADER-studien (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) inkluderade 9 340 patienter med otillräckligt kontrollerad typ-2 diabetes. De allra flesta av dessa hade etablerad kardiovaskulär sjukdom. Patienter randomiserades till antingen liraglutid med en daglig dos upp till 1,8 mg (4 668) eller placebo (4 672), båda som tillägg till standardbehandling.

Exponeringstid var mellan 3,5 och 5 år. Genomsnittsåldern var 64 år och genomsnittligt BMI var 32,5 kg/m². Baseline HbA_1c var 8,7 i genomsnitt och hade efter 3 år förbättrats med 1,2% DCCT standard hos patienter som tilldelats liraglutid och med 0,8% DCCT standard hos patienter som tilldelats placebo. Primärt utfallsmått var tid från randomisering till första större negativa kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke.

Liraglutid minskade signifikant frekvensen av större negativ kardiovaskulär händelse (primärt utfallsmått händelse, MACE) jämfört med placebo (3,41 jämfört med 3,90 per 100 patientår av observationer i liraglutid- respektive placebogruppen) med en riskreduktion på 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [98% CI] (p=0,005) (se bild 4).

Bild 4 Kaplan Meier-kurva för tid till första MACE – population med fullständigt analysset (FAS)

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Saxenda för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av obesitas (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

I en dubbelblind studie jämfördes effekten och säkerheten av Saxenda med placebo vid viktminskning hos ungdomar från 12 år och upp med obesitas. Saxenda var överlägsen placebo i viktminskning (utvärderad som BMI Standard Deviation Score) efter 56 veckors behandling (tabell 9).

En större andel av patienterna uppnådde minskning av BMI med liraglutid ≥5% och ≥10% jämfört med placebo, liksom större minskning av genomsnittlig BMI och kroppsvikt (tabell 9). Efter en 26-veckors uppföljningsperiod utan studieprodukt observerades viktökning med liraglutid jämfört med placebo (tabell 9).

Tabell 9 Prövning 4180: Ändringar från baseline i kroppsvikt och BMI vid vecka 56 och ändring i BMI SDS från vecka 56 till vecka 82

	Saxenda (N=125)	Placebo (N=126)	Saxenda vs. placebo
BMI SDS
Baseline, BMI SDS (SD)	3,14 (0,65)	3,20 (0,77)
Genomsnittlig förändring vid vecka 56 (95% CI)	-0,23	0,00	-0,22* (-0,37; -0,08)
Vecka 56, BMI SDS (SD)	2,88 (0,94)	3,14 (0,98)
Genomsnittlig förändring från vecka 56 till vecka 82, BMI SDS (95% CI)	0,22	0,07	0,15** (0,07; 0,23)
Kroppsvikt
Baseline, kg (SD)	99,3 (19,7)	102,2 (21,6)	-
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, % (95% CI)	-2,65	2,37	-5,01** (-7,63; -2,39)
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, kg (95% CI)	-2,26	2,25	-4,50** (-7,17; -1,84)
BMI
Baseline, kg/m2 (SD)	35,3 (5,1)	35,8 (5,7)	-
Genomsnittlig förändring vid vecka 56, kg/m2 (95% CI)	-1,39	0,19	-1,58** (-2,47; -0,69)
Andelen patienter med ≥5% minskning i baseline BMI vid vecka 56, % (95% CI)	43,25	18,73	3,31** (1,78; 6,16)
Andelen patienter med ≥10% minskning i baseline BMI vid vecka 56, % (95% CI)	26,08	8,11	4,00** (1,81; 8,83)

Komplett analysset. För BMI SDS, kroppsvikt och BMI, är baseline värden medelvärden, ändringar från baseline vid vecka 56 beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 56 beräknade behandlingsskillnader. För BMI SDS, är värdet vid vecka 56 medelvärdet, ändringar från vecka 56 till vecka 82 är beräknade medelvärden (minsta kvadratmetoden) och behandlingskontraster vid vecka 82 är beräknade behandlingsskillnader. Beräknade oddskvoter visas för andelen patienter som förlorat ≥5%/≥10% BMI vid baseline. Saknade observationer imputerades från placeboarmen baserat på en ’jump to reference’ multipel (x100) imputeringsprincip.

*p<0,01, **p<0,001. CI=konfidensintervall. SD=standardavvikelse

Baserat på tolerabilitet, 103 patienter (82,4%) trappade upp till och stannade på dosen 3,0 mg, 11 patienter (8,8%) trappade upp till och stannade på dosen 2,4 mg, 4 patienter (3,2%) trappade upp till och stannade på dosen 1,8 mg, 4 patienter (3,2%) trappade upp till och stannade på dosen 1,2 mg och 3 patienter (2,4%) stannade på dosen 0,6 mg.

Inga effekter på tillväxt eller pubertetsutveckling hittades efter 56 veckors behandling.

En 16-veckors dubbelblind, 36-veckors öppen studie genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av Saxenda hos pediatriska patienter med Prader-Willis syndrom och obesitas. Studien omfattade 32 patienter från 12 år till < 18 år (del A) och 24 patienter från 6 år till < 12 år (del B). Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 att få Saxenda eller placebo. Patienter med en kroppsvikt under 45 kg började dosupptrappning vid en lägre dos; 0,3 mg istället för 0,6 mg och trappade upp till en högsta dos på 2,4 mg.

Den uppskattade behandlingsskillnaden i genomsnittligt BMI SDS vid 16 veckor (del A: ‑0,20 vs -0,13, del B: -0,50 vs -0,44) och 52 veckor (del A: ‑0,31 vs ‑0,17, del B: -0,73 vs -0,67) var liknande med Saxenda och placebo.

Inga ytterligare säkerhetsproblem sågs i studien.

Absorption

Liraglutid absorberas långsamt efter subkutan administrering. Maximal koncentration uppnås cirka 11 timmar efter administrering. Den genomsnittliga steady state-koncentrationen av liraglutid (AUC_τ/24) var cirka 31 nmol/l i patienter med obesitas (BMI 30–40 kg/m²) efter administrering av 3 mg liraglutid. Liraglutidexponeringen ökade proportionerligt med dosen. Den absoluta biotillgängligheten för liraglutid efter subkutan administrering är cirka 55%.

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen efter subkutan administrering är 20–25 l (för en person som väger cirka 100 kg). Liraglutid binder i stor utsträckning till plasmaprotein (> 98%).

Metabolism

Under 24 timmar efter administrering av en engångsdos [³H]-liraglutid till friska försökspersoner var intakt liraglutid huvudkomponenten i plasma. Två plasmametaboliter i mindre mängd påvisades (≤9% och ≤5% av total radioaktivitetsexponering i plasma).

Eliminering

Liraglutid metaboliseras i kroppen på liknande sätt som stora proteiner utan något specifikt organ som huvudsaklig elimineringsväg. Efter en [³H]-liraglutiddos påvisades ingen intakt liraglutid i urin eller feces. Endast en liten del av den administrerade radioaktiviteten utsöndrades som liraglutidrelaterade metaboliter i urin och feces (6% respektive 5%). Radioaktiviteten i urin respektive feces utsöndrades i huvudsak under de första 6–8 dagarna och motsvarade tre metaboliter i mindre mängd.

Genomsnittlig clearance efter subkutan administrering av liraglutid är cirka 0,9–1,4 l/timme med en halveringstid för elimineringen på cirka 13 timmar.

Särskilda populationer

Äldre

Ålder hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för liraglutid baserat på resultaten av en populationfarmakokinetisk analys av data från patienter med övervikt och obesitas (18–82 år). Ingen dosjustering krävs på grund av ålder.

Kön

Baserat på resultat av populationfarmakokinetiska analyser har kvinnor 24% lägre viktjusterad clearance av liraglutid jämfört med män. Baserat på data om exponeringsrespons är ingen dosjustering baserad på kön nödvändig.

Etnisk tillhörighet

Etniskt ursprung hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för liraglutid baserat på resultaten av en populationsfarmakokinetisk analys med försökspersoner med obesitas och övervikt från grupperingarna vit, svart, asiatisk och latinamerikansk/icke-latinamerikansk.

Kroppsvikt

Exponeringen för liraglutid minskar med en ökning av baseline-kroppsvikt. Den dagliga dosen om 3,0 mg liraglutid gav adekvat systemisk exponering i kroppsviktsintervallet 60–234 kg som utvärderades för exponeringsrespons i de kliniska prövningarna. Liraglutidexponering har inte studerats på patienter med kroppsvikt > 234 kg.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för liraglutid utvärderades för patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion i en studie med engångsdoser (0,75 mg). Liraglutidexponeringen minskades med 13–23% hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med friska försökspersoner. Exponeringen var signifikant lägre (44%) hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass >9).

Nedsatt njurfunktion

Liraglutidexponeringen minskades hos patienter med nedsatt njurfunktion i jämförelse med personer med normal njurfunktion i en studie med engångsdoser (0,75 mg). Liraglutidexponeringen minskade med 33%, 14%, 27% respektive 26% hos patienter med lindrigt (kreatininclearance, CrCl 50-80 ml/min), måttligt (CrCl 30-50 ml/min) och svårt (CrCl < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion respektive vid terminal njursvikt som kräver dialys.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska egenskaper för liraglutid 3,0 mg utvärderades i kliniska studier för ungdomar med obesitas i åldern 12 upp till 18 år (134 patienter, kroppsvikt 62-178 kg).

Liraglutidexponeringen hos ungdomar (i åldern 12 upp till 18 år) var liknande den hos vuxna med obesitas.

Farmakokinetiska egenskaper bedömdes också i en klinisk farmakologisk studie hos den pediatriska populationen med obesitas i åldern 7-11 år (13 patienter, kroppsvikt 54-87 kg).

Exponering associerad med 3,0 mg liraglutid visade sig vara jämförbar mellan barn i åldern 7 till 11, ungdomar och vuxna med obesitas, efter korrektion för kroppsvikt.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet eller gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Icke-letala tumörer i sköldkörtelns C-celler påträffades vid 2-års karcinogenicitetsstudier på råttor och möss. Hos råttor sågs ingen NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). Sådana tumörer påträffades inte hos apor som behandlades under 20 månader. Förekomsten hos gnagare beror på en icke-gentoxisk, specifik GLP-1-receptormedierad mekanism som gnagare är särskilt känsliga för. Sannolikt är relevansen för människa låg, men kan inte helt uteslutas. Inga andra behandlingsrelaterade tumörer har påträffats.

Djurstudier visar inga direkta skadliga effekter på fertiliteten, men vid de högsta doserna ökade antalet förekomster av tidig embryodöd. Behandling med liraglutid under mellersta delen av dräktigheten resulterade i viktnedgång för modern och minskad tillväxt för fostret med obestämda effekter på revbenen hos råtta och missbildningar i skelettet hos kanin. Den neonatala tillväxten var reducerad hos råtta under den tid de exponerades för liraglutid och kvarstod efter avvänjningsperioden i högdosgruppen. Det är okänt om den reducerade tillväxten hos ungarna orsakades av minskat diande på grund av en direkt GLP-1-effekt eller av reducerad mjölkproduktion på grund av minskat kaloriintag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml lösning innehåller 6 mg liraglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 18 mg liraglutid i 3 ml.

* human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog framställd med rekombinant-DNA-teknik i Saccharomyces cerevisiae.

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumfosfatdihydrat

Propylenglykol

Fenol

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Substanser som tillsätts Saxenda kan orsaka nedbrytning av liraglutid. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, då blandbarhetsstudier saknas.

Liraglutid

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

30 månader

Efter påbörjad användning: 1 månad

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Förvaras ej intill kylskåpets frysfack.

Efter påbörjad användning: Förvaras vid högst 30°C eller i kylskåp (2°C–8°C).

Förvaras med pennhuven påsatt. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Lösningen får endast användas om den är klar, färglös eller nästan färglös.

Saxenda som varit frusen får inte användas.

Injektionspennan är utformad för att användas tillsammans med NovoFine eller NovoTwist engångsnålar upp till en längd av 8 mm och så tunna som ner till 32 G.

Injektionsnålar medföljer inte.

Patienten ska instrueras att kassera injektionsnålen efter varje injektion och förvara injektionspennan utan fastsatt injektionsnål. Detta förhindrar kontaminering, infektioner och läckage. Det säkerställer även att dosen blir korrekt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.