Indikationer
Colazid är indicerat vid:
Behandling av mild till måttlig aktiv ulcerös kolit och underhållsbehandling vid remission.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, dess metaboliter, inklusive mesalazin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Tidigare överkänslighet mot salicylater.
Gravt nedsatt leverfunktion, måttligt till gravt nedsatt njurfunktion.
Graviditet och amning.
Dosering
Dosering
Vuxna:
Behandling av aktiv sjukdom:
2,25 g dinatriumbalsalazid (3 kapslar) tre gånger per dygn (6,75 g per dygn) till remission uppnåtts eller i maximalt 12 veckor.
Samtidig behandling med orala eller rektala steroider kan ges vid behov.
Underhållsbehandling:
Rekommenderad startdos är 1,5 g dinatriumbalsalazid (2 kapslar) två gånger per dygn (3 g per dygn). Dosen kan ställas in baserat på patientens svar på behandlingen; en ytterligare fördel kan fås med en dos på upp till 6 g per dygn.
Äldre: Behov av dosjustering förväntas inte.
Pediatrisk population: Colazid rekommenderas inte till barn.
Administreringssätt:
Kapslarna skall sväljas hela under eller efter måltid.
Varningar och försiktighet
Colazid skall användas med försiktighet till patienter med astma, blödningsrubbningar, aktiv ulcussjukdom, mild njurfunktionsnedsättning och till patienter med manifest leversjukdom.
Njurfunktionen bör övervakas innan en oral aminosalicylat sätts in, därefter vid 3 månaders behandling och sedan årligen under behandling (oftare vid nedsatt njurfunktion). Blodsjukdomar kan inträffa med aminosalicylater (se rekommendation nedan).
Blodsjukdomar
Under behandling med Colazid skall blodstatus, BUN/kreatinin samt urinstatus kontrolleras. Patienter som får aminosalicylater skall uppmanas att rapportera onormala blödningar, blåmärken, purpura, ont i halsen, feber eller sjukdomskänsla under behandlingen. Blodstatus skall kontrolleras och läkemedlet sättas ut omedelbart vid misstanke om bloddyskrasi.
Interaktioner
Interaktionsstudier har inte utförts med Colazid. Tillgängliga data tyder på att systemiskt tillgänglig mängd av balsalazid och dess metaboliter kan öka om Colazid administreras fastande jämfört med administrering tillsammans med föda. Därför bör Colazid helst tas i anslutning till måltid. De acetylerade metaboliterna utsöndras aktivt i hög utsträckning via renala tubuli. Därför kan plasmanivåer av samtidigt ordinerade läkemedel med samma utsöndringsväg öka vilket bör observeras när det gäller läkemedel med smal terapeutisk bredd som t.ex. metotrexat.
Farmakodynamiska interaktioner har inte undersökts. Trots att balsalazid, mesalazin och Nacetylmesalazin är salicylater ur kemisk synvinkel gör deras egenskaper och kinetik att klassiska salicylatinteraktioner som de för acetylsalicylsyra är mycket osannolika.
Upptaget av digoxin har minskat hos några individer under samtidig administrering av sulfasalazin. Trots att det inte är känt om detta också inträffar under behandling med balsalazid rekommenderas att plasmanivåerna av digoxin följs på digitaliserade patienter som påbörjar behandling med Colazid.
Mesalazin hämmar tiopurinmetyltransferas. För patienter som samtidigt behandlas med azatioprin eller 6-merkaptopurin rekommenderas försiktighet då samtidig behandling med mesalazin kan öka risken för bloddyskrasier.
Graviditet
Erfarenheter från människa är begränsade. Colazid skall därför inte ges till gravida kvinnor.
Amning
Colazid skall inte ges till ammande kvinnor då den aktiva metaboliten mesalazin har givit oönskade effekter hos ammade barn.
Fertilitet
Reproduktions- och fertilitetsstudier på djur visar inga negativa effekter av balsalazid.
Trafik
Colazid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Biverkningar
Biverkningarna förväntas vara desamma som för mesalazin.
Biverkningar som rapporterats vid peroral mesalazinbehandling anges i följande tabell:
|
Organgrupp |
Biverkan |
|
Blodet och det lymfatiska systemet |
Bloddyskrasier
|
|
Nervsystemet |
Huvudvärk
|
|
Hjärta |
Myokardit
|
|
Andningsorgan, thorax och mediastinum |
Bronkospasm
Eosinofil lunginflammation |
|
Mag-tarmkanalen |
Buksmärta
|
|
Lever och gallvägar |
Hepatit, kolelitiasis |
|
Hud |
Alopeci
|
|
Muskulo-skeletala systemet och bindväven |
Systemisk lupus erytematosus-lika syndrom
|
|
Njurar och urinvägar |
Interstitiell nefrit Akut njursvikt Nedsatt njurfunktion |
|
Immunsystemet |
Hypersensitivitet |
Se avsnitt Varningar och försiktighet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Det finns inga rapporter om överdosering av mesalazinfrisättande produkter. Överdosering med stora mängder balsalazid kan resultera i symtom liknande dem vid mild salicylatintoxikation. Behandlingen bör vara symtomatisk.
Farmakodynamik
Balsalazid är mesalazin bundet till en bärarmolekyl (4-aminobensoyl-beta-alanin) med en azo-bindning.
Via bakteriell azo-reduktion frisätts mesalazin som aktiv metabolit i kolon. Mesalazin är en intestinalt verksam antiinflammatorisk substans som har lokal effekt på mukosan i kolon. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd. Varken balsalazid eller bärarmolekylen bidrar till den farmakodynamiska effekten.
Farmakokinetik
Farmakokinetiken av balsalazid och dess metaboliter har studerats på friska frivilliga och på patienter i remission. Det systemiska upptaget av balsalazid är lågt (< 1%) och huvuddelen av dosen spjälkas i kolon genom azoreduktas producerat av bakterier. Denna spjälkning resulterar i de primära metaboliterna 5-aminosalicylsyra (5-ASA) som har antiinflammatorisk effekt och 4-aminobenzoyl-beta-alanin (4-ABA) som anses vara en inert bärare.
Huvuddelen av dosen elimineras via faeces, men omkring 25% av frisatt 5-ASA uppträder systemiskt företrädesvis i form av den N-acetylerade metaboliten (NASA) efter inaktivering i kolonmukosa och lever. Det systemiska upptaget av 4-ABA är endast 10-15% av 5-ASAupptaget och även denna metabolit är till stor del N-acetylerad (till NABA) vid första passagen.
I urin återfinns praktiskt taget endast NASA och NABA och deras renala clearance är högt: 0,2-0,3 l/min respektive 0,4-0,5 l/min. Halveringstiden för NASA är i storleksordning 6-9 timmar. Halveringstiden för 5-ASA som sådan är mycket kort; omkring 1 timme. På grund av den stora betydelsen av renalt clearance för eliminationen skall Colazid användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion. Det har inte gjorts studier på patienter med leversjukdom.
Proteinbindningen av 5-ASA är omkring 40% och av NASA omkring 80%. Tillgängliga data indikerar att balsalazids farmakokinetik inte påverkas av genetisk polymorfism, inte heller verkar åldern ha större betydelse. Fasta ökar det systemiska upptaget av balsalazid och dess metaboliter något.
Prekliniska uppgifter
Prekliniska data tyder ej på någon speciell risk för människa baserat på konventionella studier av genotoxicitet, carcinogenicitet eller reproduktion, farmakologiska säkerhetsstudier eller kinetikstudier inklusive undersökningar av metabolismen. I toxicitetsstudier med upprepad dosering, observerades nefrotoxicitet speciellt på råttor; en effekt som är känd för mesalazin.
Innehåll
750 mg dinatriumbalsalazid, motsvarande 612,8 mg balsalazid och 262,5 mg mesalazin, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid, gelatin, shellak och färgämnena titandioxid (E 171), gul, röd och svart järnoxid (E 172).
Miljöpåverkan
Balsalazid
Miljörisk:
Risk för miljöpåverkan av balsalazid kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning:
Det kan inte uteslutas att balsalazid är persistent, då data saknas.
Bioackumulering:
Balsalazid har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10-6*A(100-R)
PEC = 0.18 μg/L
Where:
A = 1325,93 kg (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA).
R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.
P = number of inhabitants in Sweden = 10 *106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
No data is available.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
It is not possible to calculate the environmental risk classification (PEC/PNEC ratio) due to lack of data.
Summary phrases for the environmental risk:
Risk of environmental impact of balsalzide cannot be excluded, since no ecotoxicity data are available.
Degradation
Balsalzide is a pro-drug, which is metabolized in the gut to mesalazine, responsible for the anti-inflammatory action, and the inert carrier molecule metabolite.
Ready degradability: Mesalazine showed >90 % degradation over 28 days.
(Ref II)
Summary phrases for degradation:
The potential for persistence of balsalzide cannot be excluded, due to lack of data.
Bioaccumulation
Partitioning coefficient:
LogP balsalazide (the prodrug) = 1.3 at neutral pH (experimentally derived, method unknown).
(Ref III)
LogP mesalazine (the active metabolite) = 1.2 at neutral pH (experimentally derived, method unknown).
(Ref IV)
Justification of chosen bioaccumulation phrase:
Since LogP < 4 at pH 7, balsalazide and its active metabolite have low potential for bioaccumulation.
Excretion (metabolism)
The systemic uptake of balsalazide itself is low (<1 %) and the major part of the dose is split in the colon by bacterial azoreductase. This cleavage results in the primary metabolites 5-aminosalicylic acid (5-ASA), responsible for the anti-inflammatory action, and 4-aminobenzoyl-beta-alanine (4-ABA), considered to be an inert carrier.
Most of the dose is eliminated via the faeces but about 25 % of the released 5-ASA appears systemically predominantly as the N-acetylated metabolite (NASA) after inactivation in the colonic mucosa and liver. The systemic uptake of 4-ABA is only 10-15 % of that of 5-ASA and also this metabolite is grossly N-acetylated (to NABA) in the first pass.
In urine, virtually only NASA and NABA are recovered and their renal clearances are high.
Protein binding of 5-ASA is about 40 % and that of NASA about 80 %.
Fasting slightly increases the systemic uptake of balsalazide and its metabolites.
(Ref V)
References
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment; find here
-
Summerton L, Sneddon HF, Jones LC, Clark JH. Green and Sustainable Medicinal Chemistry: Methods, Tools and Strategies for the 21st Century Pharmaceutical Industry. 2016.
-
Drug bank web page, assessed as of March 2022; find here
-
Drug bank web page, assessed as of March 2022; find here
-
SmPC of Colazide, retrieved from medicines.org.uk, March 2022; find here