1 LÄKEMEDLETS NAMN

Onbrez Breezhaler 150 mikrogram inhalationspulver, hårda kapslar

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller indakaterolmaleat motsvarande 150 mikrogram indakaterol.

Avgiven dos som lämnar inhalatorns munstycke är indakaterolmaleat motsvarande 120 mikrogram indakaterol.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 24,8 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Inhalationspulver, hård kapsel.

Genomskinliga (ofärgade) kapslar, innehållande ett vitt pulver, med ”IDL 150” tryckt i svart ovanför ett svart streck och företagslogotypen () tryckt i svart nedanför det svarta strecket.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Onbrez Breezhaler är indicerat som bronkvidgande underhållsbehandling av luftvägsobstruktion hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos är inhalation av innehållet i en 150 mikrograms kapsel en gång dagligen med Onbrez Breezhaler inhalator. Dosen bör endast höjas på läkares inrådan.

Inhalation av en 300 mikrograms kapsel en gång dagligen med Onbrez Breezhaler inhalator har visats ge ytterligare klinisk nytta vad gäller andfåddhet, särskilt hos patienter med svår KOL. Högsta dos är 300 mikrogram en gång dagligen.

Onbrez Breezhaler ska administreras vid samma tidpunkt varje dag.

Om en dos glöms bort ska nästa dos tas vid den vanliga tidpunkten nästa dag.

Särskilda populationer

Äldre

Maximal plasmakoncentration och total systemisk exponering ökar med åldern, men ingen dosjustering krävs för äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Data saknas för Onbrez Breezhaler avseende patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Onbrez Breezhaler för en pediatrisk population (under 18 år).

Administreringssätt

Endast för inhalation. Onbrez Breezhaler kapslar får inte sväljas.

Kapslarna får endast tas ur blisterkartan omedelbart före användning.

Kapslarna får endast administreras med Onbrez Breezhaler inhalator (se avsnitt 6.6). Den Onbrez Breezhaler inhalator som medföljer varje ny förpackning ska användas.

Patienterna ska informeras om hur produkten administreras korrekt. Patienter som inte upplever att andningen förbättras bör tillfrågas om de sväljer läkemedlet i stället för att inhalera det.

Anvisningar om användning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Astma

Onbrez Breezhaler är en långverkande beta₂-agonist som är indicerat för KOL och ska inte användas vid astma eftersom långtidsdata vid astma saknas.

Långverkande beta₂-agonister kan, i samband med astmabehandling, öka risken för allvarliga astmarelaterade biverkningar inklusive astmarelaterade dödsfall.

Överkänslighetsreaktioner

Akuta överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter administrering av Onbrez Breezhaler. Om tecken som tyder på allergiska reaktioner uppkommer (i synnerhet svårigheter att andas eller svälja, svullnad av tunga, läppar och ansikte, urtikaria, hudutslag) ska behandling med Onbrez Breezhaler avbrytas omedelbart och alternativ behandling sättas in.

Paradoxal bronkospasm

Liksom vid användning av annan inhalationsbehandling, kan administrering av Onbrez Breezhaler leda till paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm uppträder ska Onbrez Breezhaler omedelbart sättas ut och alternativ behandling sättas in.

Försämring av sjukdomen

Onbrez Breezhaler är inte indicerat för behandling av akuta episoder av bronkospasm, dvs som vidbehovsmedicin. Om sjukdomen förvärras under behandling med Onbrez Breezhaler bör patienten bedömas på nytt och KOL-behandlingen ses över. En höjning av den dagliga dosen av Onbrez Breezhaler så att den överstiger den högsta dosen om 300 mikrogram är inte lämplig.

Systemiska effekter

Även om administrering av Onbrez Breezhaler vid rekommenderade doser vanligen inte har någon kliniskt relevant effekt på hjärtkärlsystemet ska indakaterol, i likhet med andra beta₂-agonister, användas med försiktighet hos patienter med hjärtkärlsjukdom (kranskärlssjukdom, akut myokardinfarkt, hjärtarytmier, hypertoni), krampsjukdomar eller tyreotoxikos och hos patienter som svarar ovanligt kraftigt på beta₂-agonister.

Kardiovaskulära effekter

I likhet med andra beta₂-agonister kan indakaterol orsaka kliniskt signifikanta kardiovaskulära effekter hos vissa patienter såsom ökad puls, förhöjt blodtryck och/eller symtom. Om sådana effekter uppträder kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen. Dessutom har beta-agonister rapporterats orsaka förändringar i elektrokardiogram (EKG) såsom avflackning av T-vågen, förlängning av QT-intervallet och sänkning av ST-segmentet. Den kliniska betydelsen av dessa observationer är emellertid okänd. Långverkande beta₂-agonister (LABA) eller LABA-innehållande produkter såsom Onbrez Breezhaler bör därför användas med försiktighet hos patienter med känd eller misstänkt förlängning av QT-intervallet eller hos de som behandlas med läkemedel som påverkar QT-intervallet.

Hypokalemi

Hos vissa patienter kan beta₂-agonister orsaka signifikant hypokalemi som kan ha ogynnsamma effekter på hjärtkärlsystemet. Sänkningen av serumkalium är vanligen övergående och kräver inte substitution. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemi förstärkas av hypoxi och annan samtidig behandling (se avsnitt 4.5), vilket kan leda till ökad benägenhet för hjärtarytmier.

Hyperglykemi

Inhalation av höga doser beta₂- agonister kan höja glukoshalten i plasma. När diabetespatienter påbörjar behandling med Onbrez Breezhaler bör plasmaglukos kontrolleras noggrant.

I kliniska studier var kliniskt betydande förändringar i blodglukos generellt 1–2 % vanligare med rekommenderade doser av Onbrez Breezhaler än med placebo. Onbrez Breezhaler har inte undersökts på patienter med icke välreglerad diabetes mellitus.

Hjälpämnen

Kapslarna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Sympatomimetika

Samtidig administrering av andra sympatomimetika (ensamma eller som del i kombinationsterapi) kan förstärka biverkningarna av Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler ska inte användas i kombination med andra långverkande beta₂-agonister eller med läkemedel som innehåller långverkande beta₂-agonister.

Behandling som kan medföra hypokalemi

Behandling med metylxantinderivat, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan medföra hypokalemi. Samtidig behandling kan således förstärka beta₂-agonisters möjliga hypokalemiska effekter och försiktighet ska därför iakttas (se avsnitt 4.4).

Beta-adrenerga blockerare

Beta-adrenerga blockerare och beta₂-agonister kan försvaga eller motverka effekten av varandra vid samtidig administrering. Därför bör indakaterol inte ges tillsammans med beta-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) om inte tvingande skäl föreligger. Om sådan behandling är nödvändig ska hjärtselektiva beta-adrenerga blockerare väljas i första hand och administreras med försiktighet.

Metabola och transportörrelaterade interaktioner

Hämning av de mekanismer som framförallt bidrar till clearance av indakaterol, CYP3A4 och P-glykoprotein (P-gp), ökar den systemiska exponeringen för indakaterol med upp till två gånger. Mot bakgrund av den erfarenhet av Onbrez Breezhaler som erhållits i kliniska studier, med den dubbla högsta rekommenderade dosen i upp till ett år, väcker storleken på den interaktionsorsakade exponeringsökningen inte några farhågor vad beträffar säkerheten.

Indakaterol har inte visats orsaka interaktioner med annan samtidig läkemedelsbehandling. Undersökningar in vitro tyder på att indakaterol har en försumbar potential att orsaka metabola interaktioner med andra läkemedel vid de systemiska exponeringsnivåer som uppnås vid klinisk användning.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med indakaterol saknas. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller reproduktionstoxicitet vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer (se avsnitt 5.3). I likhet med andra beta₂-agonister kan indakaterol hämma värkarbetet på grund av en relaxerande effekt på glatt muskulatur i livmodern. Onbrez Breezhaler ska endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna överväger de möjliga riskerna.

Amning

Det är inte känt om indakaterol eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att indakaterol/metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Onbrez Breezhaler efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

En minskad dräktighetsfrekvens har observerats hos råtta. Det är emellertid inte sannolikt att indakaterol påverkar reproduktionen eller fertiliteten hos människa vid inhalation av högsta rekommenderade dos (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Onbrez Breezhaler har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna vid rekommenderade doser var nasofaryngit (14,3 %), övre luftvägsinfektion (14,2 %), hosta (8,2 %), huvudvärk (3,7 %) och muskelspasm (3,5 %). Dessa var i de allra flesta fall lindriga eller måttliga och uppträdde med lägre frekvens vid fortsatt behandling.

Vid rekommenderade doser visar biverkningsprofilen för Onbrez Breezhaler kliniskt obetydliga systemiska effekter av beta₂-adrenerg stimulering hos KOL-patienter. Genomsnittliga förändringar av hjärtfrekvensen understeg ett slag per minut. Takykardi var sällsynt och rapporterades med jämförbar frekvens med placebobehandling. Relevanta QT_cF-förlängningar påvisades inte jämfört med placebo. Frekvensen av betydande förlängning av QT_cF-intervall [dvs >450 ms (män) och >470 ms (kvinnor)] och rapporter om hypokalemi var jämförbara med dem för placebo. Genomsnittliga maximala blodglukosförändringar var likartade för Onbrez Breezhaler och placebo.

Biverkningstabell

Det kliniska fas III-programmet för Onbrez Breezhaler omfattade patienter med den kliniska diagnosen medelsvår till svår KOL. Antalet patienter som exponerades för indakaterol i doser upp till den dubbla rekommenderade dosen under upp till ett år var 4 764. Av dessa behandlades 2 611 patienter med 150 mikrogram en gång dagligen och 1 157 patienter med 300 mikrogram en gång dagligen. Cirka 41 % av patienterna hade svår KOL. Genomsnittsåldern var 64 år och 48 % var äldre än 65 år. Majoriteten (80 %) var kaukasier.

Biverkningarna i tabell 1 anges utifrån organsystemklass enligt MedDRA i säkerhetsdatabasen för KOL. Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna i fallande frekvensordning enligt följande frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar

¹ Överkänslighetsreaktioner i samband med användning av Onbrez Breezhaler har rapporterats efter försäljningsgodkännandet. Det är frivilliga rapporter från en population av osäker storlek och därför kan varken biverkningsfrekvensen beräknas tillförlitligt eller ett orsakssamband med läkemedelsexponeringen fastställas. Frekvensen har därför beräknats utifrån data från kliniska prövningar.

Säkerhetsprofilen för Onbrez Breezhaler var i stort sett densamma vid 600 mikrogram en gång dagligen som vid rekommenderade doser. En biverkning som tillkom var tremor (vanliga).

Beskrivning av specifik biverkning

I kliniska fas III-prövningar observerade sjukvårdspersonal vid besök på mottagningen att i genomsnitt 17–20 % av patienterna upplevde sporadisk hosta, som vanligen uppträdde inom 15 sekunder efter inhalation och varade i 5 sekunder (ca 10 sekunder hos rökare). Detta sågs oftare hos kvinnliga än hos manliga patienter samt med högre frekvens hos rökare än hos f.d. rökare. Hostan som uppträdde efter inhalation ledde inte till att någon patient avbröt sin medverkan i studierna vid rekommenderade doser (hosta är ett symtom vid KOL och endast 8,2 % av patienterna rapporterade hosta som en biverkning). Det finns inga belägg för att hosta efter inhalation är förenat med bronkospasm, exacerbationer, försämring av sjukdomen eller minskad effekt.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Hos KOL-patienter medförde engångsdoser om 10 gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen en måttlig ökning av puls, systoliskt blodtryck och QT_c-intervall.

En överdos av indakaterol leder sannolikt till uttalade effekter typiska för beta₂-adrenerga stimulantia, dvs takykardi, tremor, hjärtklappning, huvudvärk, illamående, kräkning, dåsighet, kammararytmier, metabol acidos, hypokalemi och hyperglykemi.

Understödjande och symtomatisk behandling är indicerad. I allvarliga fall bör patienten läggas in på sjukhus. Användning av hjärtselektiva betablockerare kan övervägas, men endast under överinseende av läkare och med yttersta försiktighet eftersom betablockerare kan utlösa bronkospasm.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, selektiva beta-2-stimulerande medel, ATC-kod: R03AC18

Verkningsmekanism

Beta₂-agonisters farmakologiska effekter kan åtminstone delvis hänföras till stimulering av intracellulärt adenylcyklas, det enzym som katalyserar omvandlingen av adenosintrifosfat (ATP) till cykliskt 3´-5´-adenosinmonofosfat (cykliskt monofosfat). Höjda nivåer av cykliskt AMP leder till relaxation av bronkernas glatta muskulatur. Studier in vitro har visat att indakaterol, en långverkande beta₂-agonist, har en agonistisk aktivitet som är 24 gånger högre på beta₂-receptorer än beta₁-receptorer och 20 gånger högre än den på beta₃-receptorer.

Inhalerat indakaterol verkar lokalt i lungan som bronkvidgare. Indakaterol är en partiell agonist med nanomolär potens på humana beta₂-adrenerga receptorer. På isolat av humana bronker har indakaterol en snabbt insättande och långvarig verkan.

Även om beta₂-receptorer är de dominerande adrenerga receptorerna i bronkernas glatta muskulatur och beta₁-receptorer är de dominerande receptorerna i människans hjärta, finns även beta₂-receptorer i hjärtat där de utgör 10–50 % av det samlade antalet adrenerga receptorer. Beta₂-receptorernas exakta funktion i hjärtat är inte känd, men på grund av deras förekomst kan även mycket selektiva beta₂-agonister påverka hjärtat.

Farmakodynamisk effekt

Onbrez Breezhaler, administrerat i doser om 150 och 300 mikrogram en gång dagligen, gav genomgående en kliniskt signifikant förbättrad lungfunktion (mätt som forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund, FEV₁) under 24 timmar i ett antal kliniska farmakodynamik- och effektstudier. Effekten satte in snabbt, inom 5 minuter efter inhalation, och FEV₁ ökade med 110–160 ml jämfört med utgångsvärdet, vilket var jämförbart med den snabbverkande beta₂-agonisten salbutamol 200 mikrogram och statistiskt signifikant snabbare än salmeterol/flutikason 50/500 mikrogram. Den genomsnittliga peak-effekten avseende FEV₁ jämfört med utgångsvärdet var 250–330 ml vid steady state.

Den bronkvidgande effekten var inte beroende av tidpunkten för dosering, morgon eller kväll.

Onbrez Breezhaler minskade hyperinflation av lungorna, vilket resulterade i ökad inspiratorisk kapacitet under ansträngning och vila, jämfört med placebo.

Effekter på hjärtats elektrofysiologi

En dubbelblind, placebo- och aktivt (moxifloxacin) kontrollerad 2-veckorsstudie på 404 friska försökspersoner visade på en maximal genomsnittlig (90 % konfidensintervall) förlängning av QT_cF-intervallet (i millisekunder) om 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) och 3,34 (0,86; 5,82) vid upprepad dosering om 150 mikrogram, 300 mikrogram respektive 600 mikrogram. Det fanns inga tecken på något samband mellan koncentration och ΔQT_c i det utvärderade dosintervallet.

En 26-veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på 605 patienter med KOL visade ingen kliniskt relevant skillnad mellan patienter som fick rekommenderade doser av Onbrez Breezhaler, placebo eller tiotropium vad gäller utveckling av arytmier, vilket följdes med 24-timmarsövervakning vid studiestart och upp till 3 gånger under behandlingsperioden om 26 veckor.

Klinisk effekt och säkerhet

Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade 4 randomiserade kontrollerade studier på patienter med en klinisk KOL-diagnos: en tolvveckors-, två sexmånaders- (varav den ena förlängdes till ett år för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet) och en ettårsstudie. Dessa studier inkluderade mätning av lungfunktion och hälsoeffekter såsom dyspné, exacerbationer och hälsorelaterad livskvalitet.

Lungfunktion

Onbrez Breezhaler, administrerat en gång dagligen i doser om 150 eller 300 mikrogram, gav en kliniskt betydelsefull förbättrad lungfunktion. Det primära effektmåttet (24-timmars dal-värde av FEV₁) ökade med 130–180 ml efter 12 veckor med 150 mikrogram, jämfört med placebo (p<0,001), och med 60 ml jämfört med salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen (p<0,001). Dosen 300 mikrogram gav en ökning om 170–180 ml, jämfört med placebo (p<0,001), och en ökning om 100 ml jämfört med formoterol 12 mikrogram två gånger dagligen (p<0,001). Båda doserna resulterade i en ökning om 40–50 ml jämfört med öppet administrerat tiotropium 18 mikrogram en gång dagligen (150 mikrogram, p=0,004; 300 mikrogram, p=0,01). Den 24-timmar långa bronkvidgande effekten av Onbrez Breezhaler upprätthölls från den första dosen och under den ett år långa behandlingsperioden utan tecken på minskad effekt (takyfylaxi).

Symtomatiska effekter

Jämfört med placebo gav båda doserna en statistiskt signifikant förbättrad symtomlindring vad avser dyspné och hälsostatus (utvärderat med Transitional Dyspnoea Index [TDI] respektive St. George´s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Svarsresultaten var generellt högre än för aktiva kontroller (tabell 2). Dessutom behövde de patienter som behandlades med Onbrez Breezhaler signifikant mindre vidbehovsmedicin. De hade även fler dagar utan vidbehovsmedicinering jämfört med placebo och en signifikant förbättrad procentandel dagar utan symtom dagtid.

En analys av poolade effektdata avseende 6 månaders behandling visade att frekvensen KOL-exacerbationer var statistiskt signifikant lägre än för placebo. Frekvenskvoten, jämfört med placebo, var 0,68 (95% CI [0,47; 0,98]; p-värde 0,036) och 0,74 (95% CI [0,56; 0,96]; p-värde 0,026) för 150 mikrogram respektive 300 mikrogram.

Det finns begränsad erfarenhet från behandling av personer med afrikanskt ursprung.

Tabell 2 Symtomlindring efter 6 månaders behandling

Studiedesign med ^a: indakaterol 150 mikrogram, salmeterol och placebo; ^b: indakaterol 150 och 300 mikrogram, tiotropium och placebo;

^c: indakaterol 300 mikrogram, formoterol och placebo

† MCID = minsta kliniskt betydelsefulla skillnad (≥1 poängs förändring i TDI, ≥4 poängs förändring i SGRQ)

n/e= ej utvärderad vid sex månader

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Onbrez Breezhaler för alla grupper av den pediatriska populationen för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Indakaterol är en kiral molekyl med R-konfiguration.

Farmakokinetiska data har erhållits från ett antal kliniska studier på friska försökspersoner och KOL-patienter.

Absorption

Mediantiden till maximal serumkoncentration av indakaterol var cirka 15 minuter efter inhalation av en engångsdos eller upprepade doser. Den systemiska exponeringen för indakaterol ökade proportionellt med ökad dos (150 mikrogram till 600 mikrogram). Den absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 43 % till 45 % efter inhalation. Den systemiska exponeringen är resultatet av såväl pulmonell som gastrointestinal absorption, cirka 75 % av systemexponeringen kom från upptaget i lungorna och 25 % från gastrointestinal absorption.

Serumkoncentrationen av indakaterol ökade vid upprepad administrering en gång dagligen. Steady-state uppnåddes inom 12–14 dagar. Genomsnittlig ackumulationskvot för indakaterol, dvs AUC för ett 24-timmars dosintervall vid dag 14 jämfört med dag 1, låg i intervallet 2,9–3,5 vid inhalation av doser mellan 150 mikrogram och 600 mikrogram en gång dagligen.

Distribution

Efter intravenös infusion var distributionsvolymen för indakaterol 2 557 liter under den terminala eliminationsfasen, vilket tyder på omfattande distribution. Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum och human plasma var 94,1–95,3 % respektive 95,1– 96,2 %.

Metabolism

Efter oral administrering av radioaktivt märkt indakaterol i en ADME-studie (absorption, distribution, metabolism, elimination) på människa var oförändrat indakaterol huvudkomponenten i serum och stod för ca en tredjedel av total läkemedelsrelaterad AUC över 24 timmar. Den huvudsakliga metaboliten i serum var ett hydroxylerat derivat. Andra framträdande metaboliter var fenoliska O-glukuronider av indakaterol och hydroxylerat indakaterol. Ytterligare metaboliter som identifierades var en diastereomer av det hydroxylerade derivatet, en N-glukuronid av indakaterol samt C- och N-dealkylerade produkter.

Undersökningar in vitro visade att UGT1A1 är den enda UGT-isoformen som metaboliserar indakaterol till den fenoliska O-glukuroniden. De oxidativa metaboliterna återfanns i inkubationer med rekombinant CYP1A1, CYP2D6 och CYP3A4. Slutsatsen drogs att CYP3A4 är det dominerande isoenzym som ansvarar för hydroxylering av indakaterol. Undersökningar in vitro tyder vidare på att indakaterol är ett lågaffinitetssubstrat för effluxpumpen P-gp.

Eliminering

I kliniska studier som inbegrep urinprov utsöndrades generellt mindre än 2 % av den administrerade dosen som oförändrat indakaterol via urinen. Renalt clearance av indakaterol var i genomsnitt mellan 0,46 och 1,20 liter/timme. Vid jämförelse med serumclearance av indakaterol, som var 23,3 liter/timme, är det uppenbart att renalt clearance spelar en mindre roll (ca 2–5 % av systemiskt clearance) för eliminationen av systemiskt tillgängligt indakaterol.

I en ADME-studie på människa, där indakaterol gavs oralt, dominerade den fekala eliminationsvägen framför den renala. Indakaterol utsöndrades huvudsakligen som oförändrad modersubstans (54 % av dosen) och i mindre grad som hydroxylerade indakaterolmetaboliter (23 % av dosen) i human feces. Massbalansen var fullständig och ≥90 % av dosen återfanns i exkretet.

Minskningen av serumkoncentrationen av indakaterol skedde multifasiskt med en genomsnittlig terminal halveringstid mellan 45,5 och 126 timmar. Den effektiva halveringstiden, beräknad på basis av ackumulationen av indakaterol efter upprepad dosering, var mellan 40 och 52 timmar, vilket överensstämmer med den observerade tiden till steady-state på ca 12–14 dagar.

Särskilda populationer

En populationsfarmakokinetisk analys visade att ålder (vuxna upp till 88 år), kön, vikt (32 till 168 kg) och ras inte hade någon kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken av indakaterol. Studien tyder inte på några skillnader mellan etniska subgrupper i denna population.

Patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion visade inga relevanta förändringar i C_max eller AUC för indakaterol. Det var inte heller någon skillnad i proteinbindningsgrad mellan försökspersoner med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion och friska kontroller. Studier på försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion har inte utförts.

Eftersom den renala utsöndringen stod för en mycket liten andel av den totala eliminationen har inga studier utförts på försökspersoner med nedsatt njurfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter på hjärtkärlsystemet som kan tillskrivas indakaterols beta₂-agonistiska egenskaper inkluderade takykardi, arytmier och myokardlesioner hos hund. Mild irritation i näshålan och larynx observerades hos gnagare. Alla dessa fynd uppstod vid exponeringar som var betydligt högre än de som kan förutses hos människa.

Även om indakaterol inte påverkade den allmänna reproduktionsförmågan i en fertilitetsstudie på råtta, observerades en minskning av antalet graviditeter hos avkomman, F₁, i en peri– och postnatal utvecklingsstudie på råtta vid en exponering som var 14 gånger högre än vid behandling med Onbrez Breezhaler hos människa. Indakaterol var inte embryotoxiskt eller teratogent hos vare sig råtta eller kanin.

Gentoxicitetsstudier visade ingen mutagen eller klastogen potential. Karcinogenicitet utvärderades i en tvåårig studie på råtta och en sexmånadersstudie på transgena möss. Den ökade incidensen av benigna leiomyom och fokal hyperplasi i glatt muskulatur i ovarier hos råtta överensstämmer med liknande fynd för andra beta₂-agonister. Inga tecken på karcinogenicitet sågs hos mus. Den systemiska exponeringen (AUC), som i dessa studier på råtta och mus inte orsakade några observerbara biverkningar, var minst 7 respektive 49 gånger högre än den som uppnås hos människa vid behandling med Onbrez Breezhaler om 300 mikrogram dagligen.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Laktosmonohydrat

Kapselhölje

Gelatin

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i blisterkartan och tas endast ur kartan omedelbart före användning. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Onbrez Breezhaler är en inhalator för engångsdoser. Själva inhalatorn och dess lock är tillverkade av akrylnitrilbutadienstyren, tryckknapparna är tillverkade av metylmetaakrylat akrylnitrilbutadienstyren. Nålar och fjädrar är tillverkade av rostfritt stål.

PA/Alu/PVC - Alu blisterkartor innehållande 10 hårda kapslar

Kartong innehållande 10 kapslar och en Onbrez Breezhaler inhalator.

Kartong innehållande 30 kapslar och en Onbrez Breezhaler inhalator.

Multipelförpackning bestående av 2 förpackningar (som vardera innehåller 30 kapslar och 1 inhalator).

Multipelförpackning bestående av 3 förpackningar (som vardera innehåller 30 kapslar och 1 inhalator).

Multipelförpackning bestående av 30 förpackningar (som vardera innehåller 10 kapslar och 1 inhalator).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Varje inhalator ska kasseras efter att alla kapslarna har använts.

Anvisningar för användning och hantering

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/593/001– 005

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 30 november 2009

Förnyat godkännande: 18 september 2014

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-08-06
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu