Esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC)

Tevimbra som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad esofaguscancer av skivepiteltyp efter tidigare platinabaserad kemoterapi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Tevimbra behandling måste sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos Tevimbra är 200 mg administrerat genom intravenös infusion en gång var 3:e vecka.

Behandlingens längd

Patienterna ska behandlas med Tevimbra fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Uppehåll eller utsättning av behandling (se även avsnitt Varningar och försiktighet)

Inga dosminskningar rekommenderas när Tevimbra ges som monoterapi. Uppehåll eller utsättning av behandlingen med Tevimbra ska göras enligt beskrivning i tabell 1.

Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell 1           Rekommenderade justeringar av behandling med Tevimbra

Immunrelaterade biverkningar	Allvarlighet1	Justering av Tevimbra-behandling
Pneumonit	Grad 2	Uppehåll2,3
	Återkommande grad 2; grad 3 eller 4	Permanent utsättning3
Hepatit	ALAT eller ASAT > 3 till 8 x ULN eller totalt bilirubin > 1,5 till 3 x ULN	Uppehåll2,3
	ALAT eller ASAT > 8 x ULN eller totalt bilirubin > 3 x ULN	Permanent utsättning3
Hudutslag	Grad 3	Uppehåll2,3
	Grad 4	Permanent utsättning3
Allvarlig kutan biverkning (SCAR)	Vid misstänkt SCAR, inklusive SJS eller TEN	Uppehåll2,3 Vid misstänkt SJS eller TEN ska behandlingen inte återupptas om inte SJS/TEN har uteslutits i konsultation med specialist.
	Bekräftad SCAR, inklusive SJS eller TEN	Permanent utsättning
Kolit	Grad 2 eller 3	Uppehåll2,3
	Återkommenade grad 3; grad 4	Permanent utsättning3
Myosit/rabdomyolys	Grad 2 eller 3	Uppehåll2,3
	Återkommande grad 3; grad 4	Permanent utsättning3
Hypotyreos	Grad 2, 3 eller 4	Hypotyreos kan behandlas med hormonsubstitution utan behandlingsavbrott.
Hypertyreos	Grad 3 eller 4	Uppehåll2 Gäller vid grad 3 eller 4 som har förbättrats till grad ≤ 2 och är under kontroll på tyreostatika, om indicerat kan fortsatt behandling med Tevimbra övervägas efter nedtrappning av kortikosteroid-behandling. I annat fall ska behandlingen sättas ut.
Binjurebarksinsufficiens	Grad 2	Överväg behandlingsuppehåll tills tillståndet är under kontroll med HRT.
	Grad 3 eller 4	Uppehåll3 Gäller vid grad 3 eller 4 som har förbättrats till grad ≤ 2 och är under kontroll på HRT, om indicerat kan fortsatt behandling med Tevimbra övervägas efter nedtrappning av kortikosteroid-behandling. I annat fall ska behandlingen sättas ut.3
Hypofysit	Grad 2	Överväg behandlingsuppehåll tills tillståndet är under kontroll med HRT.
	Grad 3 eller 4	Uppehåll2,3 Gäller vid grad 3 eller 4 som har förbättrats till grad ≤ 2 och är under kontroll på HRT, om indicerat kan fortsatt behandling med Tevimbra övervägas efter nedtrappning av kortikosteroid-behandling. I annat fall ska behandlingen sättas ut.3
Diabetes mellitus typ 1	Diabetes mellitus typ 1 med hyperglykemi grad ≥ 3 (glukos > 250 mg/dl eller > 13,9 mmol/l) eller med ketoacidos	Uppehåll Gäller vid grad 3 eller 4 som har förbättrats till grad ≤ 2 med insulinbehandling, om indicerat kan fortsatt behandling med Tevimbra övervägas när metabol kontroll har uppnåtts. I annat fall ska behandlingen sättas ut.
Nefrit med nedsatt njurfunktion	Grad 2 (kreatinin > 1,5 till 3 x baslinjevärdet eller > 1,5 till 3 x ULN)	Uppehåll2,3
	Grad 3 (kreatinin > 3 x baslinjevärdet eller > 3 till 6 x ULN) eller grad 4 (kreatinin > 6 x ULN)	Permanent utsättning3
Myokardit	Grad 2, 3 eller 4	Permanent utsättning3
Neurologiska toxiciteter	Grad 2	Uppehåll2,3
	Grad 3 eller 4	Permanent utsättning3
Pankreatit	Pankreatit grad 3 eller förhöjt serumamylas eller -lipas av grad 3 eller 4 (> 2 x ULN)	Uppehåll2,3
	Grad 4	Permanent utsättning3
Övriga immunrelaterade biverkningar	Grad 3	Uppehåll2,3
	Återkommande grad 3; grad 4	Permanent utsättning3
Övriga läkemedelsbiverkningar
Infusionsrelaterade reaktioner	Grad 1	Överväg premedicinering som profylax med tanke på infusionsreaktioner. Minska infusionshastigheten med 50 %.
	Grad 2	Avbryt infusionen. Återuppta infusion om reaktionen gått tillbaka helt eller minskat till grad 1, samt minska infusionshastigheten med 50 %.
	Grad 3 eller 4	Permanent utsättning
ALAT = alaninaminotransferas, ASAT = aspartataminotransferas, HRT= hormonsubstitution, SJS = Stevens‑Johnsons syndrom, TEN = toxisk epidermal nekrolys, ULN = övre normalvärdet 1    Toxicitet graderad enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0). Hypofysit graderad enligt NCI-CTCAE v5.0. 2    Återuppta behandling hos patienter med komplett eller partiell resolution (grad 0 till 1) efter nedtrappning av kortikosteroider under minst 1 månad. Sätt ut permanent om varken komplett eller partiell resolution uppnåtts inom 12 veckor efter insättning av kortikosteroider, eller om prednison inte kan reduceras till ≤ 10 mg/dag (eller motsvarande) inom 12 veckor efter insättning av kortikosteroider. 3    Initial dos på 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning till ≤ 10 mg/dag (eller motsvarande) under minst 1 månad rekommenderas, med undantag för pneumonit då en initial dos på 2 till 4 mg/kg/dag rekommenderas.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tevimbra för patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Dosen behöver inte justeras för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Data om patienter med gravt nedsatt njurfunktion är alltför begränsade för att möjliggöra dosrekommendationer för denna population (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion är alltför begränsade för att möjliggöra dosrekommendationer för denna population (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

Tevimbra är endast avsett för intravenös användning. Det ska ges som infusion och får inte ges som intravenös push- eller bolusinjektion. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Den första infusionen ska administreras under 60 minuter. Om detta tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter. Infusionen ska ges via intravenös slang med inbyggt eller monterat sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande filter med porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer.

Inga andra läkemedel får blandas in eller ges samtidigt via samma infusionsslang.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Patientkort

Patienter som behandlas med Tevimbra måste förses med ett patientkort där de informeras om riskerna för immunrelaterade biverkningar under behandlingen med Tevimbra (se även bipacksedeln).

Förskrivande läkare måste informera patienten om riskerna med immunrelaterade biverkningar under behandlingen med Tevimbra.

Immunrelaterade biverkningar

Immunrelaterade biverkningar, även med dödlig utgång, har rapporterats vid behandling med tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). De flesta förbättrades vid avbruten behandling med tislelizumab, administrering av kortikosteroider och/eller stödjande behandling. Immunrelaterade biverkningar har också rapporterats efter den sista dosen tislelizumab. Immunrelaterade biverkningar i mer än ett organsystem kan förekomma samtidigt.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska en noggrann utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker, inklusive infektion. Baserat på biverkningens svårighetsgrad ska tislelizumab sättas ut och kortikosteroider administreras (se avsnitt Dosering). Baserat på begränsade data från kliniska studier kan administrering av andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas hos patienter vars immunrelaterade biverkningar inte kan kontrolleras med kortikosteroider (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Vid förbättring till grad ≤ 1 ska kortikosteroiderna trappas ner under minst 1 månad.

Immunrelaterad pneumonit

Immunrelaterad pneumonit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på pneumonit. Patienter med misstänkt pneumonit ska utredas med röntgen och infektiös eller sjukdomsrelaterad etiologi ska uteslutas.

Patienter med immunrelaterad pneumonit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterad hepatit

Immunrelaterad hepatit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på hepatit och förändrad leverfunktion. Leverfunktionstester ska utföras vid baslinjen och regelbundet under behandlingen.

Patienter med immunrelaterad hepatit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterade hudreaktioner

Immunrelaterat hudutslag eller dermatit har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende misstänkta hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. Baserat på hudreaktionernas svårighetsgrad ska antingen uppehåll göras eller behandlingen med tislelizumab sättas ut permanent enligt rekommendationerna i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Allvarliga kutana biverkningar (SCAR) har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på SCAR (t.ex. prodromalsymtom som feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progredierande hudutslag) och andra orsaker ska uteslutas. Vid misstänkt SCAR (t.ex. allvarlig erythema multiforme [EM], SJS eller TEN), ska uppehåll göras i behandlingen med tislelizumab och patienten remitteras till specialist för bedömning och behandling. Om SCAR konstateras, inklusive SJS eller TEN, ska tislelizumab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterad kolit

Immunrelaterad kolit, ofta i samband med diarré, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på kolit. Infektiös och sjukdomsrelaterad etiologi ska uteslutas.

Patienter med immunrelaterad kolit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterade endokrinopatier

Immunrelaterade endokrinopatier som sköldkörtelsjukdomar, binjurebarksinsufficiens, hypofysit och diabetes mellitus typ 1, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Dessa patienter kan behöva stödjande behandling beroende på den specifika endokrina rubbningen. Långtidsbehandling med hormonsubstitution (HRT) kan krävas vid immunrelaterade endokrinopatier.

Patienter med immunrelaterade endokrinopatier ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Sköldkörtelrubbningar

Sköldkörtelrubbningar som tyreoidit, hypotyreos och hypertyreos har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende förändrad sköldkörtelfunktion och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbning (vid behandlingsstarten, regelbundet under behandlingen samt på indikation baserat på klinisk bedömning). Hypotyreos kan behandlas med hormonsubstitution utan att behandlingen avbryts och utan kortikosteroider. Hypertyreos kan behandlas symtomatiskt (se avsnitt Dosering).

Binjurebarksinsufficiens

Binjurebarksinsufficiens har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på binjurebarksinsufficiens. Övervakning av binjurefunktion och hormonnivåer ska övervägas. Kortikosteroider och hormonsubstitution ska ges på klinisk indikation (se avsnitt Dosering).

Hypofysit

Hypofysit har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på hypofysit/hypopituitarism. Övervakning av hypofysfunktion och hormonnivåer ska övervägas. Kortikosteroider och hormonsubstitution ska ges på klinisk indikation (se avsnitt Dosering).

Diabetes mellitus typ 1

Diabetes mellitus typ 1, inklusive diabetisk ketoacidos, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende hyperglykemi och andra tecken och symtom på diabetes. Insulin ska ges mot typ 1-diabetes. Hos patienter med allvarlig hyperglykemi eller ketoacidos (grad ≥ 3) ska uppehåll göras i behandlingen med tislelizumab och blodsockersänkande behandling ges (se avsnitt Dosering). Behandlingen med tislelizumab kan återupptas när metabol kontroll uppnåtts.

Immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion

Immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende förändrad njurfunktion (förhöjt serumkreatinin) och andra orsaker till nedsatt njurfunktion ska uteslutas.

Patienter med immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Övriga immunrelaterade biverkningar

Andra kliniskt betydelsefulla immunrelaterade biverkningar som rapporterats med tislelizumab är myosit, myokardit, artrit, polymyalgia reumatika, perikardit och Guillain‑Barrés syndrom (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med andra immunrelaterade biverkningar ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Avstötning av solida organtransplantat

Avstötning av solida organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlats med PD-1-hämmare. Behandling med tislelizumab kan öka risken för avstötning av solida organ hos transplanterade patienter. Fördelen med behandling med tislelizumab för dessa patienter ska vägas mot risken för eventuell organavstötning.

Infusionsrelaterade reaktioner

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (grad 3 eller högre) har rapporterats hos patienter som fått tislelizumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner.

Infusionsrelaterade reaktioner ska behandlas enligt rekommendationerna i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med någon av följande sjukdomar exkluderades från kliniska studier: ECOG-funktionsstatus vid baslinjen på 2 eller högre; aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser; aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan recidivera; något tillstånd som krävt systemisk behandling med antingen kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller motsvarande) eller andra immunhämmare under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; aktiv eller obehandlad hiv; obehandlade bärare av hepatit B eller C; anamnes på interstitiell lungsjukdom; administrering av levande vaccin under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; infektion som krävt systemisk behandling under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; anamnes på allvarlig överkänslighet mot annan monoklonal antikropp. Om uppgifter saknas ska tislelizumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrann bedömning av det individuella nytta/riskförhållandet.

Patienter som står på saltfattig kost

Detta läkemedel innehåller 0,069 mmol (eller 1,6 mg) natrium per ml. Detta läkemedel innehåller 16 mg natrium per 10 ml injektionsflaska, motsvarande 0,8 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Tislelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som elimineras från cirkulationen genom katabolism. Av denna anledning har inga formella studier av farmakokinetiska interaktioner utförts. Eftersom monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450- (CYP-)enzymer eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer förväntas inte hämning eller induktion av dessa enzymer genom samtidig administrering av andra läkemedel påverka tislelizumabs farmakokinetik.

Användning av systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel vid baslinjen, innan behandlingen med tislelizumab inleds, undantaget fysiologiska doser av en systemisk kortikosteroid (prednison 10 mg/dag eller motsvarande), ska undvikas på grund av potentiell interferens med farmakodynamisk aktivitet och effekt. Systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas efter behandlingsstarten med tislelizumab för att behandla immunrelaterade biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/preventivmedel

Tislelizumab ska inte användas till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med tislelizumab. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod (med mindre än 1 % graviditeter) under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen tislelizumab.

Graviditet

Det finns inga data om användning av tislelizumab hos gravida kvinnor. Baserat på dess verkningsmekanism kan tislelizumab orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna.

Inga djurstudier av reproduktionstoxikologiska effekter har utförts med tislelizumab. I murina modeller av dräktighet har blockering av PD-1/PD-L1-signalvägen visat sig inverka på toleransen för fostret och resultera i ökade fosterförluster.

Humant IgG4 (immunglobulin) passerar placentabarriären. Eftersom tislelizumab är en IgG4-variant kan det därför föras över från modern till fostret. Kvinnor ska informeras om den potentiella risken för ett foster.

Tislelizumab ska användas under graviditet endast då det kliniska tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med tislelizumab.

Det är okänt om tislelizumab utsöndras i bröstmjölk. Även läkemedlets effekt på ammade nyfödda/spädbarn och på mjölkproduktionen är okänd.

På grund av risken för allvarliga läkemedelsbiverkningar av Tevimbra hos ammade nyfödda/spädbarn ska kvinnor rådas att avstå från amning under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen Tevimbra.

Inga kliniska data finns tillgängliga om tislelizumabs eventuella effekter på fertiliteten. Inga reproduktions- eller utvecklingstoxikologiska studier har utförts på tislelizumab. I en 3-månadersstudie av toxicitet vid upprepad dosering sågs inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos cynomolgusapor av han- eller honkön när tislelizumab gavs i doser om 3, 10 eller 30 mg/kg varannan vecka i 13 veckor (7 administreringar) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tevimbra har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Hos vissa patienter har trötthet rapporterats efter administrering av tislelizumab (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för tislelizumab som monoterapi baseras på sammanslagna data för 1 534 patienter med olika tumörtyper som fått 200 mg tislelizumab var 3:e vecka. Den vanligaste biverkningen var anemi (29,2 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 var anemi (5,0 %) och pneumoni (4,2 %). Biverkningar som ledde till döden förekom hos 1,17 % av patienterna. Biverkningarna som ledde till döden var pneumoni (0,78 %), hepatit (0,13 %), pneumonit (0,07 %), dyspné (0,07 %), minskad aptit (0,07 %) och trombocytopeni (0,07 %). Bland de 1 534 patienterna exponerades 40,1 % för tislelizumab i mer än 6 månader och 22,2 % exponerades i mer än 12 månader.

Biverkningstabell

I tabell 2 redovisas de biverkningar som rapporterats i ett sammanslaget dataset av patienter behandlade med Tevimbra som monoterapi (n = 1 534). Biverkningarna listas enligt MedDRA-systemet för organsystem. Inom varje organsystem redovisas biverkningar med fallande frekvens. Frekvenskategorierna för varje biverkning definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2           Biverkningar av Tevimbra som monoterapi (N = 1 534)

Biverkningar	Frekvens (Alla grader)
Infektioner och infestationer
Pneumoni1	Vanliga*
Blodet och lymfsystemet
Anaemi2	Mycket vanliga
Trombocytopeni3	Vanliga*
Neutropeni4	Vanliga
Lympfopeni5	Vanliga
Endokrina systemet
Hypotyreos6	Mycket vanliga
Hypertyreos7	Vanliga
Tyreodit8	Vanliga
Binjurebarkinsufficiens9	Mindre vanliga
Hypofysit10	Sällsynta
Metabolism och nutrition
Hyperglykemi11	Vanliga
Hyponatremi12	Vanliga
Hypokelami13	Vanliga
Diabetes mellitus14	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Guillain‑Barrés syndrom	Mindre vanliga**
Ögon
Uveit15	Mindre vanliga
Hjärtat
Myokardit16	Mindre vanliga
Perikardit	Sällsynta
Blodkärl
Hypertoni17	Vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Hosta	Mycket vanliga
Dyspné	Vanliga *
Pneumonit18	Vanliga *
Magtarmkanalen
Illamående	Vanliga
Diarré19	Vanliga
Stomatit20	Vanliga
Pankreatit21	Mindre vanliga
Kolit22	Mindre vanliga
Lever och gallvägar
Hepatit23	Vanliga*
Hud och subkutan vävnad
Utslag24	Mycket vanliga
Klåda	Mycket vanliga
Allvarliga hudreaktioner25	Sällsynta
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Artralgi	Vanliga
Myalgi	Vanliga
Myosit26	Mindre vanliga
Artrit27	Mindre vanliga
Njurar- och urinvägar
Nefrit28	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet29	Mycket vanliga
Minskad aptit	Mycket vanliga*
Undersökningar
Förhöjt aspartataminotransferas	Mycket vanliga
Förhöjt alaninaminotransferas	Mycket vanliga
Förhöjt blodbilirubin30	Mycket vanliga
Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet	Vanliga
Förhöjt kreatinin i blodet	Vanliga
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusionsrelaterad reaktion31	Mindre vanliga
1    Pneumoni inkluderar de rekommenderade termerna pneumoni, nedre luftvägsinfektion, bakteriell nedre luftvägsinfektion, bakteriell pneumoni, pneumoni orsakad av svamp och pneumocystis jirovecii pneumoni. 2    Anemi inkluderar de rekommenderade termerna anemi och minskat hemoglobin. 3    Trombocytopeni inkluderar de rekommenderade termerna trombocytopeni och minskat trombocytantal. 4    Neutropeni inkluderar de rekommenderade termerna neutropeni och minskat neutrofilantal. 5    Lymfopeni inkluderar de rekommenderade termerna lymfopeni, minskat lymfocytantal och minskad lymfocytprocent. 6    Hypotyreos inkluderar de rekommenderade termerna hypotyreos, sänkt fritt tyroxin, sänkt fritt trijodtyronin, sänkt trijodtyronin, primär hypotyreos och sänkt tyroxin. 7    Hypertyreos inkluderar de rekommenderade termerna hypertyreos, sänkt tyreoideastimulerande hormon i blodet, förhöjt fritt trijodtyronin, förhöjt fritt tyroxin, förhöjt tyroxin och förhöjt trijodtyronin. 8    Tyreoidit inkluderar de rekommenderade termerna tyreoidit, autoimmun tyreoidit och subakut tyreoidit. 9    Binjurebarksinsufficiens inkluderar de rekommenderade termerna binjurebarksinsufficiens och sekundär binjurebarksinsufficiens. 10   Hypofysit inkluderar de rekommenderade termerna hypopituitarism och lymfocytisk hypofysit. 11   Hyperglykemi inkluderar de rekommenderade termerna hyperglykemi och förhöjt blodglukos. 12   Hyponatremi inkluderar de rekommenderade termerna hyponatremi och minskad mängd natrium i blodet. 13   Hypokalemi inkluderar de rekommenderade termerna hypokalemi och minskad mängd kalium i blodet. 14   Diabetes mellitus inkluderar de rekommenderade termerna diabetes mellitus, diabetes mellitus typ 1 och latent autoimmun diabetes hos vuxna. 15   Uveit inkluderar de rekommenderade termerna uveit och irit. 16   Myokardit inkluderar de rekommenderade termerna myokardit, immunmedierad myokardit och autoimmun myokardit. 17   Hypertoni inkluderar de rekommenderade termerna hypertoni, förhöjt blodtryck och primär hypertoni. 18   Pneumonit inkluderar de rekommenderade termerna pneumonit, immunmedierad lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och organiserande pneumoni. 19   Diarré inkluderar de rekommenderade termerna diarré och frekvent avföring. 20   Stomatit inkluderar de rekommenderade termerna stomatit, munsår och afte. 21   Pankreatit inkluderar de rekommenderade termerna förhöjt amylas, förhöjt lipas, pankreatit och akut pankreatit. 22   Kolit inkluderar de rekommenderade termerna kolit och immunmedierad enterokolit. 23   Hepatit inkluderar de rekommenderade termerna hepatit, onormal leverfunktion, immunmedierad hepatit, leverskada och autoimmun hepatit. 24   Hudutslag inkluderar de rekommenderade termerna hudutslag, makulopapulärt utslag, eksem, erytematöst utslag, dermatit, allergisk dermatit, papulärt utslag, urtikaria, erytem, hudexfoliering, läkemedelsutslag, makulärt utslag, psoriasis, pustulärt utslag, akneiform dermatit, pruritiskt utslag, likenoid keratos, handeksem, immunmedierad dermatit, follikulärt utslag, akut febril neutrofil dermatos, erythema nodusum och pemfigoid. 25   Allvarliga hudreaktioner inkluderar den rekommenderade termen erythema multiforme. 26   Myosit inkluderar de rekommenderade termerna myosit och immunmedierad myosit. 27   Artrit inkluderar de rekommenderade termerna artrit och immunmedierad artrit. 28   Nefrit inkluderar de rekommenderade termerna nefrit, fokal segmentell glomeruloskleros och immunmedierad nefrit. 29   Trötthet inkluderar de rekommenderade termerna fatigue, asteni, sjukdomskänsla och letargi. 30   Förhöjt blodbilirubin inkluderar de rekommenderade termerna förhöjt blodbilirubin, förhöjt konjugerat bilirubin, förhöjt okonjugerat blodbilirubin och hyperbilirubinemi. 31   Infusionsrelaterade reaktioner inkluderar de rekommenderade termerna infusionsrelaterad reaktion och infusionsrelaterad överkänslighetsreaktion. *även med dödlig utgång **frekvens baserad på studier utanför monoterapigruppen.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Nedan beskrivs signifikanta läkemedelsbiverkningar av tislelizumab som monoterapi i kliniska studier.

Immunrelaterad pneumonit

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad pneumonit hos 4,3 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,3 %), grad 2 (2,0 %), grad 3 (1,5 %), grad 4 (0,3 %) och grad 5 (0,2 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 3,2 månader (intervall: 1,0 dag till 16,5 månader), och medianduration från debut till resolution var 6,1 månader (intervall: 1,0+ dag till 22,8+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 1,8 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,8 % av patienterna. Pneumonit läkte ut hos 45,5 % av patienterna.

Bland patienter som behandlades med tislelizumab som monoterapi förekom pneumonit oftare hos patienter som tidigare fått thoraxstrålning (6,3 %) än hos patienter som inte hade fått thoraxstrålning (2,8 %).

Immunrelaterad hepatit

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad hepatit hos 1,7 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,5 %), grad 3 (0,9 %), grad 4 (0,1 %) och grad 5 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 31,0 dagar (intervall: 8,0 dagar till 13,1 månader), och medianduration från debut till resolution var 2,0 månader (intervall: 1,0+ dag till 37,9+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,4 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,0 % av patienterna på grund av immunrelaterad hepatit. Hepatit läkte ut hos 50,0 % av patienterna.

Immunrelaterade hudbiverkningar

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterade hudbiverkningar hos 1,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,4 %), grad 2 (0,8 %), grad 3 (0,3 %) och grad 4 (0,3 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,5 månader (intervall: 7,0 dagar till 11,6 månader), och medianduration från debut till resolution var 11,4 månader (intervall: 4,0 dagar till 34,0+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,3 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,5 % av patienterna. Hudbiverkningar läkte ut hos 51,9 % av patienterna.

Immunrelaterad kolit

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad kolit hos 0,7 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,6 %) och grad 3 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 6,0 månader (intervall: 12,0 dagar till 14,4 månader), och medianduration från debut till resolution var 28,0 dagar (intervall: 9,0 dagar till 3,6 månader). Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,6 % av patienterna. Kolit läkte ut hos 81,8 % av patienterna.

Immunrelaterad myosit/rabdomyolys

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad myosit/rabdomyolys hos 0,9 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,2 %), grad 2 (0,3 %), grad 3 (0,3 %) och grad 4 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,8 månader (intervall: 15,0 dagar till 17,6 månader), och medianduration från debut till resolution var 2,1 månader (intervall: 5,0 dagar till 11,2+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,2 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,7 % av patienterna. Myosit/rabdomyolys gick i regress hos 57,1 % av patienterna.

Immunrelaterade endokrinopatier

Sköldkörtelrubbningar

Hypotyreos:

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypotyreos hos 7,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (1,4 %), grad 2 (6,1 %) och grad 4 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 3,7 månader (intervall: 0 dagar till 16,6 månader), och medianduration från debut till biverkan avtagit var 15,2 månader (intervall: 12,0 dagar till 28,6+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon patient och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Hypotyreos gick i regress hos 31,9 % av patienterna.

Hypertyreos:

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypertyreos hos 0,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %) och grad 2 (0,3 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 31,0 dagar (intervall: 19,0 dagar till 14,5 månader). Medianduration från debut till resolution var 1,4 månader (intervall: 22,0 dagar till 4,0+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes inte hos någon av patienterna. Hypertyreos gick i regress hos 80,0 % av patienterna.

Tyreoidit:

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom tyreoidit hos 0,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,2 %) och grad 2 (0,6 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,0 månader (intervall: 20,0 dagar till 20,6 månader). Medianduration från debut till resolution kunde inte utvärderas baserat på tillgängliga data (intervall: 22,0 dagar till 23,1+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,1 % av patienterna. Tyreoidit läkte ut hos 16,7 % av patienterna.

Binjurebarksinsufficiens

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom binjurebarksinsufficiens hos 0,3 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,1 %), grad 3 (0,1 %) och grad 4 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 3,1 månader (intervall: 1,3 månader till 11,6 månader). Medianduration från debut till resolution kunde inte utvärderas baserat på tillgängliga data (intervall: 1,0 månad till 6,5+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkning vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Binjurebarksinsufficiens gick i regress hos 25,0 % av patienterna.

Hypofysit

Hos patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypopituitarism (grad 2) hos 0,1 % av patienterna.

Diabetes mellitus typ 1

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom diabetes mellitus typ 1 hos 0,4 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %) och grad 3 (0,3 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,5 månader (intervall: 33,0 dagar till 13,8 månader). Medianduration från debut till resolution kunde inte utvärderas baserat på tillgängliga data (intervall: 4,0 dagar till 19,9+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,1 % av patienterna. Diabetes mellitus typ 1 läkte ut hos 16,7 % av patienterna.

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion hos 0,7 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,3 %), grad 3 (0,2 %), grad 4 (0,1 %) och grad 5 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,2 månader (intervall: 3,0 dagar till 5,8 månader). Medianduration från debut till resolution var 1,9 månader (intervall: 3,0+ dagar till 16,2+ månader). + betecknar ett censurerat värde med pågående biverkningshändelse vid analystidpunkten. Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,3 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion gick tillbaka hos 50,0 % av patienterna.

Immunrelaterad myokardit

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad myokardit hos 0,5 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,1 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).

Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,6 månader (intervall: 14,0 dagar till 6,1 månader), och medianduration från debut till resolution var 5,1 månader (intervall: 4,0 dagar till 7,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,3 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Myokardit läkte ut hos 57,1 % av patienterna.

Infusionsrelaterade reaktioner

Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 3,5 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 3 (0,3 %). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,5 % av patienterna.

Avvikande laboratorievärden

Hos patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi var andelen patienter vars laboratorievärden förändrades från baslinjen till avvikande värden av grad 3 eller 4 som följer: 0,1 % för förhöjt hemoglobin, 4,4 % för sänkt hemoglobin, 0,9 % för minskat antal leukocyter, 8,5 % för minskat antal lymfocyter, 1,7 % för minskat antal neutrofiler, 1,1 % för minskat antal trombocyter, 2,0 % för förhöjt alaninaminotransferas, 0,4 % för sänkt albumin, 2,3 % för förhöjt alkaliskt fosfatas, 3,2 % för förhöjt aspartataminotransferas, 2,2 % för förhöjt bilirubin, 2,0 % för förhöjt kreatinkinas, 0,9 % för förhöjt kreatinin, 0,9 % för förhöjt kalium, 2,2 % för sänkt kalium, 0,1 % för förhöjt natrium, 5,7 % för sänkt natrium.

Immunogenicitet

Av 1 916 patienter som var utvärderingsbara avseende läkemedelsantikroppar (ADA) och som behandlades med den rekommenderade dosen 200 mg var tredje vecka, testades 18,3 % positivt för behandlingsorsakade ADA och neutraliserande antikroppar (NAb) uppmättes hos 0,9 % av patienterna. Populationsfarmakokinetisk analys visade att ADA-status var en statistiskt signifikant kovariat för clearance. Dock verkar inte närvaron av behandlingsorsakade ADA mot tislelizumab ha någon kliniskt betydelsefull inverkan på farmakokinetik eller effekt.

Bland patienter som var utvärderingsbara avseende ADA observerades följande frekvenser av biverkningar för den ADA-positiva jämfört med den ADA-negativa populationen: grad ≥3 biverkningar 50,9 % mot 39,3 %, allvarliga biverkningar (SAEs) 37,1 % mot 29,7 %, biverkningar som resulterade i att behandlingen avbröts 10,8 % mot 10,2 %. Patienter som utvecklade behandlingskrävande ADA tenderade att ha totalt sett sämre hälso- och sjukdomskarakteristika vid baslinjen vilket kan påverka tolkningen av säkerhetsanalysen. Tillgängliga data gör det inte möjligt att dra några säkra slutsatser om mönster av biverkningar.

Äldre

Inga övergripande skillnader i säkerheten observerades med tislelizumab som monoterapi mellan patienter under 65 år och patienter som var mellan 65 och 74 år. Data om patienter 75 år och äldre är alltför begränsade för att några slutsatser ska kunna dras för denna population.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen information om överdosering av tislelizumab. I händelse av överdosering ska patienten övervakas noga avseende tecken och symtom på biverkningsreaktioner och lämplig symtomatisk behandling sättas in omedelbart.

Verkningsmekanism

Tislelizumab är en humaniserad monoklonal IgG4- (immunglobulin G4-)antikropp mot PD-1 som binder till den extracellulära domänen hos humant PD-1. Den blockerar kompetitivt bindningen av både PD-L1 och PD-L2, hämmar PD-1-medierad negativ signalering och förstärker aktiviteten hos T-celler i cellbaserade in vitro-analyser.

Klinisk effekt och säkerhet

Skivepitelcancer i esofagus (OSCC)

BGB‑A317‑302

BGB‑A317‑302 var en randomiserad, kontrollerad, öppen, global fas 3-studie där man jämförde effekten av tislelizumab med kemoterapi hos patienter med ej resektabel, recidiverande, lokalt avancerad eller metastaserad OSCC som progredierat under eller efter tidigare systemisk behandling. Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens PD-L1-uttryck. Om möjligt testades arkiverade eller färska tumörprover retrospektivt avseende PD-L1-uttryck. PD-L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD-L1-analys (SP263) som identifierade PD-L1-infärgning på såväl tumören som tumörassocierade immunceller.

Patienter som tidigare behandlats med PD-1-hämmare och med tumörinvasion i kringliggande organ nära sjukdomsstället i esofagus (t.ex. aorta eller luftvägar) exkluderades från studien.

Randomiseringen stratifierades efter geografisk region (Asien [förutom Japan] eller Japan eller USA/EU), ECOG-funktionsstatus (0 eller 1) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC) (paklitaxel eller docetaxel eller irinotekan). Valet av kemoterapi gjordes av prövaren före randomiseringen.

Patienterna randomiserades (1:1) till att få tislelizumab 200 mg var 3:e vecka eller prövarens val av kemoterapi (ICC) av något av de följande, som samtliga gavs intravenöst:

• paklitaxel 135‑175 mg/m² dag 1, var 3:e vecka (även i doser om 80‑100 mg/m² per vecka enligt lokala och/eller nationella riktlinjer för standardbehandling)

• docetaxel 75 mg/m² dag 1, var 3:e vecka

• irinotekan 125 mg/m² dag 1 och 8, var 3:e vecka.

Patienterna behandlades med Tevimbra eller en av prövaren vald kemoterapi fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet.

Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna och därefter var 9:e vecka.

Primärt effektmått var total överlevnad (OS) i intent-to-treat-gruppen (ITT). Sekundära effektmått var OS i gruppen med PD-L1-positivitet (PD-L1-score vid visuell bedömning enligt Combined Positive score, nu känd som Tumour Area Positivity score [TAP] [PD-L1-score] på ≥ 10 %), objektiv responsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS) och responsduration (DoR), bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1.

Totalt rekryterades 512 patienter och randomiserades till tislelizumab (n = 256) eller av prövaren vald kemoterapi (n = 256; paklitaxel [n = 85], docetaxel [n = 53] eller irinotekan [n = 118]). Av de 512 patienterna hade 142 (27,7 %) PD-L1-uttryck ≥ 10 %, 222 (43,4 %) hade PD‑L1-uttryck < 10 % och 148 (28,9 %) hade okänd PD-L1-status vid baslinjen.

Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 62 år (intervall: 35 till 86), 37,9 % var 65 år eller äldre, 84 % var män, 19 % var kaukasier och 80 % asiater, 25 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 75 % hade ECOG 1. 95 % av studiepopulationen hade metastaserad sjukdom när de gick med i studien. Samtliga patienter hade tidigare fått minst en kemoterapibehandling mot sin cancer, vilket hos 97 % av patienterna hade utgjorts av platinabaserad kemoterapi.

BGB‑A317‑302 visade en statistiskt signifikant förbättring av OS hos patienterna som randomiserats till tislelizumab jämfört med hos patienterna i ICC-gruppen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 20,8 månader i tislelizumabgruppen och 21,1 månader i ICC-gruppen.

Effektresultaten visas i tabell 3 och figur 1.

Tabell 3           Effektresultat i BGB‑A317‑302

Effektmått	Tevimbra (N = 256)	Kemoterapi (N = 256)
OS
Antal dödsfall, n (%)	197 (77,0)	213 (83,2)
Median (månader)a (95 % KI)	8,6 (7,5; 10,4)	6,3 (5,3; 7,0)
Riskkvot (95 % KI)b	0,70 (0,57; 0,85)
p‑värdec	p = 0,0001
PFS bedömd av prövarend
Sjukdomsprogression eller död, n (%)	223 (87,1)	180 (70,3)
Median (månader) (95 % KI)	1,6 (1,4; 2,7)	2,1 (1,5; 2,7)
Riskkvot (95 % KI)	0,83 (0,67; 1,01)
ORR, bekräftad av prövarend
ORR (%) (95 % KI)	15,2 (11,1; 20,2)	6,6 (3,9; 10,4)
CR, n (%)	5 (2,0)	1 (0,4)
PR, n (%)	34 (13,3)	16 (6,3)
SD, n (%)	81 (31,6)	90 (35,2)
Medianvärde för responsduration, bekräftat av prövaren (månader) (95 % KI)	10,3 (6,5; 13,2)	6,3 (2,8; 8,5)
OS = total överlevnad; KI = konfidensintervall; PFS = progressionsfri överlevnad; ORR = objektiv responsfrekvens; CR = komplett respons; PR = partiell respons; SD = stabil sjukdom a    Beräknat med Kaplan‑Meier-metod. b       Beräknad med Cox regressionsmodell och med behandling som kovariat, stratifierad efter ECOG-status vid baslinjen och prövarens val av kemoterapi. c    Baserat på ensidigt log-rank-test stratifierat efter ECOG-funktionsstatus och prövarens val av kemoterapi. d    Baserat på ad hoc-analys.

Figur 1 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑302 (ITT-gruppen)

Effekt och PD-L1-undergrupper:

I en förspecificerad analys av OS i PD-L1-positiva undergrupper (PD-L1-uttryck ≥ 10 %), var stratifierad riskkvot (HR) för OS 0,49 (95 % KI: 0,33 till 0,74), med ett 1-sidigt stratifierat p-värde för log rank-test på 0,0003. Medianöverlevnaden var 10,0 månader (95 %KI: 8,5 till 15,1 månader) i tislelizumabgruppen och 5,1 månader (95 % KI: 3,8 till 8,2 månader) i ICC-gruppen.

I den PD-L1-negativa undergruppen (PD‑L1-uttryck < 10 %) var stratifierad riskkvot (HR) för OS 0,83 (95 % KI: 0,62 till 1,12), med en total överlevnad på i median 7,5 månader (95 % KI: 5,5 till 8,9 månader i tislelizumabgruppen och 5,8 månader (95 % KI: 4,8 till 6,9 månader) i ICC-gruppen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tislelizumab för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer (undantaget centrala nervsystemet, hematopoetisk och lymfoid vävnad) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik (PK) för tislelizumab har beskrivits med användning av populationsfarmakokinetisk analys med sammanslagna data för 2 596 patienter med avancerade maligniteter som fick tislelizumabdoser på 0,5 till 10 mg/kg varannan vecka, 2,0 och 5,0 mg/kg var 3:e vecka och 200 mg var 3:e vecka.

Tiden för att uppnå 90 % steady state är cirka 84 dagar (12 veckor) efter 200 mg-doser givna en gång var 3:e vecka, och ackumuleringskvoten vid steady state för tislelizumabs PK-exponering är cirka tvåfaldig.

Absorption

Tislelizumab administreras intravenöst och är därför fullständigt biotillgängligt omedelbart.

Distribution

En populationsfarmakokinetisk analys visar att distributionsvolymen vid steady state är 6,42 l, vilket är typiskt för monoklonala antikroppar med begränsad distribution.

Metabolism

Tislelizumab förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism.

Eliminering

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var clearance av tislelizumab 0,153 l/dag med en variabilitet mellan individer på 26,3 %. Geometriskt medelvärde för halveringstiden i terminalfasen var cirka 23,8 dagar med en variationskoefficient på 31 %.

Linjäritet/icke-linjäritet

Vid doseringsregimerna 0,5 mg/kg till 10 mg/kg en gång varannan eller var tredje vecka (inklusive 200 mg en gång var tredje vecka) var PK för tislelizumab linjär och exponeringen dosproportionell.

Särskilda populationer

Effekterna av olika kovariater på tislelizumabs farmakokinetik har undersökts i populationsfarmakologiska analyser. Följande faktorer hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för tislelizumab: ålder (intervall 18‑90 år), vikt (intervall 32 till 130 kg), kön, etnicitet (kaukasier, asiater, övriga), lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CL_Cr] ≥ 30 ml/min), lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ 3 gånger ULN, oavsett ASAT) samt tumörbörda.

Nedsatt njurfunktion

Inga dedikerade studier av tislelizumab har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. I populationsfarmakokinetiska analyser av tislelizumab fann man inga kliniskt relevanta skillnader i clearance av tislelizumab mellan patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CL_Cr 60‑89 ml/min, n = 1 046) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CL_Cr 30‑59 ml/min, n = 320) och patienter med normal njurfunktion (CL_Cr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion hade ingen effekt på exponeringen för tislelizumab (se avsnitt Dosering). Baserat på det begränsade antalet patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (n = 5) kan inga säkra slutsatser dras om effekten av kraftigt nedsatt njurfunktion på tislelizumabs farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion

Inga dedikerade studier av tislelizumab har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. I populationsfarmakokinetiska analyser av tislelizumab fann man inga kliniskt relevanta skillnader i clearance av tislelizumab mellan patienter med lätt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN, oavsett ASAT, n = 396) eller måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 till 3 x ULN, oavsett ASAT; n = 12), jämfört med hos patienter med normal leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT = ULN, n = 2 182) (se avsnitt Dosering). På grund av det begränsade antalet patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 3 x ULN, oavsett ASAT, n = 2) kan inga säkra slutsatser dras om effekten av kraftigt nedsatt leverfunktion på tislelizumabs farmakokinetik.

I toxikologistudier med upprepad dosering till cynomolgusapor med intravenös administrering vid doserna 3, 10, 30 eller 60 mg/kg varannan vecka i 13 veckor (7 dosadministreringar) observerades ingen behandlingsrelaterad toxicitet eller histopatologiska förändringar upp till 30 mg/kg varannan vecka motsvarande 4,3 till 6,6 gånger exponeringen hos människa vid den kliniska dosen 200 mg.

Inga studier av utvecklings- eller reproduktionstoxicitet eller djurstudier av fertiliteten har utförts med tislelizumab.

Inga studier har utförts för att bedöma tislelizumabs potentiella karcinogenicitet eller gentoxicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 10 mg tislelizumab.

Varje injektionsflaska om 10 ml innehåller 100 mg tislelizumab.

Tislelizumab är en Fc-modifierad humaniserad monoklonal antikropp av IgG4-typ (immunglobulin G4) framställd i rekombinanta ovarieceller från kinesisk hamster.

Hjälpämne med känd effekt

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 0,069 mmol (eller 1,6 mg) natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat (dihydrat)

Citronsyramonohydrat

L-histidinhydrokloridmonohydrat

L-histidin

Trehalosdihydrat

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som omnämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Efter öppnandet

Efter öppnandet ska läkemedlet spädas och infunderas omedelbart.

Efter beredning av infusionslösning

Tevimbra innehåller inget konserveringsmedel. Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har visats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C. I dessa 24 timmar inräknas förvaring av utspädd lösning i kylskåp (2 °C till 8 °C) under högst 20 timmar, tid för läkemedlet att återfå rumstemperatur (25 °C eller lägre) och tid för att utföra infusionen inom 4 timmar.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart, såvida inte spädningsmetoden eliminerar risken för kontaminering med mikroorganismer.

Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden. Utspädd lösning får inte frysas.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Utspädd infusionslösning ska beredas av hälso- och sjukvårdspersonal med aseptisk teknik.

Beredning av infusionslösning

• Det behövs två injektionsflaskor med Tevimbra för varje dos.

• Ta ut injektionsflaskorna ur kylskåpet utan att skaka dem.

• Inspektera varje injektionsflaska avseende partiklar och missfärgning före administreringen. Koncentratet är en klar till lätt opaliserande, färglös till ljust gul lösning. Använd inte injektionsflaskan om lösningen är grumlig, innehåller partiklar eller är missfärgad.

• Vänd injektionsflaskorna försiktigt upp och ner utan att skaka dem. Dra upp lösning ur två injektionsflaskor (totalt 200 mg i 20 ml) i en spruta och överför lösningen till en intravenös infusionspåse innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, för att bereda en utspädd lösning med en slutlig koncentration på 2 till 5 mg/ml. Blanda den utspädda lösningen genom att försiktigt vända den upp och ner för att undvika skumbildning eller att lösningen skär sig.

Administrering

• Administrera den utspädda Tevimbralösningen via infusion genom en intravenös administreringsslang med ett sterilt, icke-pyrogent lågproteinbindande inbyggt eller monterat filter med porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer och en area på cirka 10 cm².

• Den första infusionen ska ges under 60 minuter. Om den tolereras väl kan efterföljande infusioner ges under 30 minuter.

• Inga andra läkemedel ska administreras samtidigt via samma infusionsslang.

• Tevimbra får inte administreras som intravenös push eller engångsbolus.

• Den intravenösa slangen måste spolas igenom efter infusionens slut.

• Kassera eventuell oanvänd mängd som finns kvar i injektionsflaskan.

• Injektionsflaskor med Tevimbra är endast avsedda för engångsbruk.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Klar till något opaliserande, färglös till svagt gul lösning.

Lösningens pH är cirka 6,5 och osmolalitet cirka 270 till 330 mOsm/kg.