TEPMETKO som monoterapi är avsett för vuxna patienter med behandlingskrävande avancerad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) med mutationer som leder till ”mesenkymal‑epitelial transitionsfaktorgen” exon 14 (METex14)‑skipping, efter tidigare behandling med immunterapi och/eller platinuminnehållande kemoterapi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerbehandling.

Innan behandling med TEPMETKO påbörjas ska förekomst av METex14‑skipping-mutationer bekräftas med en validerad testmetod (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Dosering

Rekommenderad dos är 450 mg tepotinib (2 tabletter) en gång dagligen. Behandlingen ska fortsätta så länge klinisk nytta observeras.

Om en daglig dos glöms bort kan den tas samma dag så snart patienten kommer ihåg det, om inte nästa dos ska tas inom 8 timmar.

Dosjustering för biverkningar

Den rekommenderade dosminskningen för att hantera biverkningar är 225 mg (1 tablett) dagligen. Rekommendationer för dosjustering finns i tabellen nedan.

Tabell 1. Rekommenderade dosjusteringar för TEPMETKO

Biverkning	Svårighetsgrad	Dosjustering
Interstitiell lungsjukdom (ILD) (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Alla grader	Ge inte TEPMETKO vid misstanke om ILD. Sätt ut TEPMETKO permanent om ILD bekräftas.
Ökning av ALAT och/eller ASAT utan förhöjt totalt bilirubin (se avsnitt Varningar och försiktighet)	ALAT och/eller ASAT över 5 gånger upp till 20 gånger ULN	Ge inte TEPMETKO förrän ALAT/ASAT har återgått till baslinjen. Vid återgång till baslinjen inom 7 dagar, återuppta TEPMETKO med samma dos. Återuppta i annat fall behandling med TEPMETKO i minskad dos.
	ALAT och/eller ASAT över 20 gånger ULN	Sätt ut TEPMETKO permanent.
Ökning av ALAT och/eller ASAT med förhöjt totalt bilirubin vid avsaknad av kolestas eller hemolys (se avsnitt Varningar och försiktighet)	ALAT och/eller ASAT över 3 gånger ULN med totalt bilirubin över 2 gånger ULN	Sätt ut TEPMETKO permanent.
Andra biverkningar (se avsnitt Biverkningar)	Grad 3 eller högre	Minska TEPMETKO till 225 mg tills biverkningarna går tillbaka till ≤ grad 2. Ett tillfälligt avbrott i behandlingen med TEPMETKO på maximalt 21 dagar kan också övervägas.
ULN = övre normalgräns

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 till 89 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik). Farmakokinetik och säkerhet för tepotinib hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) har inte studerats. Användning av TEPMETKO till patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas således inte.

Uppskattningar av njurfunktionen som utgår från av serumkreatinin (kreatininclearance eller estimerad glomerulär filtrationshastighet) ska tolkas med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Farmakokinetik och säkerhet för tepotinib hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) har inte studerats. Användning av TEPMETKO till patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas således inte.

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos patienter 65 år och äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av tepotinib till pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

TEPMETKO är avsett för oral användning. Tabletten/tabletterna ska tas med föda och ska sväljas hela för att säkerställa att hela dosen administreras.

Bedömning av status för METex14‑skipping‑mutationer

Vid detektion av förekomst av mutationer som leder till METex14‑skipping med hjälp av vävnadsbaserade eller plasmabaserade tester är det viktigt att ett väl validerat och robust test väljs för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat. Se avsnitt Farmakodynamik för egenskaperna hos de tester som använts i kliniska studier.

Interstitiell lungsjukdom och pneumonit

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD‑liknande biverkningar inklusive pneumonit har rapporterats hos patienter som fått tepotinib som monoterapi vid den rekommenderade dosregimen och kan vara dödlig (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska kontrolleras med avseende på lungsymtom som tyder på ILD‑liknande reaktioner. TEPMETKO ska inte administreras och patienterna ska omedelbart undersökas med avseende på alternativ diagnos eller specifik etiologi för interstitiell lungsjukdom. TEPMETKO måste sättas ut permanent om interstitiell lungsjukdom bekräftas och patienten ska behandlas på lämpligt sätt.

Kontroll av leverenzymer

Ökning av ALAT och ASAT har rapporterats hos patienter som fått tepotinib som monoterapi vid den rekommenderade dosregimen (se avsnitt Biverkningar).

Leverenzymer (ALAT och ASAT) och bilirubin ska kontrolleras innan behandling med TEPMETKO sätts in och därefter efter kliniskt behov. Om ökningar av grad 3 eller högre (ALAT och/eller ASAT över 5 gånger ULN) uppkommer rekommenderas dosjustering eller utsättning (se avsnitt Dosering).

QTc‑förlängning

QTc‑förlängning har rapporterats hos ett begränsat antal patienter (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter som löper risk att utveckla QTc‑förlängning, inklusive patienter med kända elektrolytstörningar eller som tar samtidiga läkemedel som är kända för att ha QTc‑förlängande effekter, rekommenderas kontroll enligt klinisk indikation (t.ex. EKG, elektrolyter).

Embryofetal toxicitet

Tepotinib kan orsaka fosterskada om det administreras till gravida kvinnor. Graviditetstest rekommenderas hos fertila kvinnor innan behandling med TEPMETKO påbörjas. Fertila kvinnor och män med kvinnlig fertil partner ska använda effektiv preventivmetod under behandling med TEPMETKO och under minst 1 vecka efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).

Tolkning av laboratorieprover

In vitro‑studier tyder på att tepotinib eller dess huvudmetabolit hämmar de renala tubulära transportproteinerna OCT2 (organic cation transporter 2) och MATE1 och 2 (multidrug and toxin extrusion transporters 1 and 2) (se avsnitt Farmakokinetik). Kreatinin är ett substrat till dessa transportörer och de ökningar som observerats i kreatinin (se avsnitt Biverkningar) kan vara resultatet av hämning av aktiv tubulär sekretion snarare än njurskada. Uppskattningar av njurfunktionen som utgår från serumkreatinin (kreatininclearance eller estimerad glomerulär filtrationshastighet) ska tolkas med försiktighet med avseende på denna effekt. Om blodkreatinin ökar under behandling bör ytterligare bedömning av njurfunktionen göras för att utesluta nedsatt njurfunktion.

Laktosinnehåll

TEPMETKO innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Effekter av andra läkemedel på tepotinib

CYP- och P‑gp‑inducerare

Tepotinib är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp). Hos friska försökspersoner ledde samtidig administrering av en enkeldos på 450 mg tepotinib med den starka induceraren karbamazepin (300 mg två gånger dagligen i 14 dagar) till att AUC_inf för tepotinib minskade med 35 % och att C_max för tepotinib minskade med 11 % jämfört med administrering av enbart tepotinib. Den minskade exponeringen är inte kliniskt relevant.

Dubbla hämmare av CYP3A och P‑gp‑hämmare

Hos friska försökspersoner ledde samtidig administrering av en enkeldos på 450 mg tepotinib med den starka CYP3A-hämmaren och P-gp-hämmaren itrakonazol (200 mg en gång dagligen i 11 dagar) till att AUC_inf för tepotinib ökade med 22 % utan någon förändring av C_max för tepotinib jämfört med administrering av enbart tepotinib. Detta klassas som en svag interaktion, och de observerade förändringarna i systemisk exponering för tepotinib anses inte vara kliniskt relevanta. Därför förväntas inte CYP3A-hämmare och P‑gp-hämmare påverka exponeringen av tepotinib.

Syrareducerande medel

Samtidig administrering av omeprazol vid intag av föda har ingen kliniskt relevant effekt på den farmakokinetiska profilen av en engångsdos av tepotinib 450 mg och dess metaboliter (geometrisk medelvärdeskvot för tepotinib på 110 % för AUC_inf (90 % KI: 102; 119) och 104 % för C_max (90 % KI: 93; 117); liknande effekt noterades för metaboliter).

Effekter av tepotinib på andra läkemedel

P‑gp‑substrat

Tepotinib är en hämmare av P‑gp. Administrering av tepotinib 450 mg oralt en gång dagligen under 8 dagar ökade AUC för det känsliga P‑gp‑substratet dabigatranetexilat med cirka 50 % och C_max med cirka 40 %. Dosjustering av dabigatranetexilat kan behövas vid samtidig användning. Försiktighet och kontroll av biverkningar av andra P‑gp‑beroende substanser med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin, aliskiren, everolimus, sirolimus) rekommenderas vid samtidig administrering av TEPMETKO.

BCRP‑substrat

Tepotinib kan hämma transporten av substrat av BCRP (breast cancer resistance protein) in vitro (se avsnitt Farmakokinetik). Kontroll av biverkningar av känsliga BCRP‑substrat (t.ex. rosuvastatin, metotrexat, topotekan) rekommenderas vid samtidig administrering av TEPMETKO.

Substrat av OCT och MATE

Baserat på in vitro‑data kan tepotinib eller dess metabolit ha potential att förändra exponeringen av substrat till transportörerna OCT1 och 2 samt MATE1 och 2 (se avsnitt Farmakokinetik). Det kliniskt mest relevanta exemplet på substrat av dessa transportörer är metformin. Kontroll av de kliniska effekterna av metformin rekommenderas vid samtidig administrering av TEPMETKO.

CYP3A4‑substrat

Flera administreringar av 450 mg tepotinib oralt en gång dagligen hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för det känsliga CYP3A4‑substratet midazolam.

Hormonella preventivmedel

Det är i nuläget inte känt om tepotinib kan minska effekten av systemiska hormonella preventivmedel. Fertila kvinnor som använder systemiska hormonella preventivmedel ska lägga till en barriärmetod under behandling med TEPMETKO och under minst 1 vecka efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Graviditetstest rekommenderas hos fertila kvinnor innan behandling med TEPMETKO påbörjas.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med TEPMETKO och under minst 1 vecka efter den sista dosen. Kvinnor som använder systemiska hormonella preventivmedel ska lägga till en barriärmetod under behandling med TEPMETKO och under minst 1 vecka efter den sista dosen (se avsnitt Interaktioner).

Manliga patienter med kvinnlig fertil partner ska använda en barriärmetod under behandling med TEPMETKO och under minst 1 vecka efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga kliniska data om användningen av tepotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på verkningsmekanismen och resultat hos djur kan tepotinib orsaka fosterskada om det administreras till gravida kvinnor.

TEPMETKO ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med tepotinib. Fertila kvinnor eller manliga patienter med kvinnlig fertil partner ska informeras om den eventuella risken för fostret.

Det saknas data om utsöndring av tepotinib eller dess metaboliter i bröstmjölk eller dess effekter på det ammande barnet eller mjölkproduktionen. Amning ska avbrytas under behandling med TEPMETKO och under minst 1 vecka efter den sista dosen.

Det saknas humandata om effekten av tepotinib på fertilitet. Inga morfologiska förändringar i reproduktionsorgan sågs hos hanar eller honor i studierna av allmäntoxicitet på råttor och hundar, med undantag för nedsatt utsöndring i sädesblåsor på hanråttor vid jämförbar human klinisk exponering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

TEPMETKO har ingen påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos ≥ 20 % av patienterna exponerade för tepotinib vid den rekommenderade dosen vid målindikationen (N = 313) var ödem (81,5 % av patienterna), i huvudsak perifert ödem (72,5 %), hypoalbuminemi (32,9 %), illamående (31,0 %), ökning av kreatinin (29,1 %) och diarré(28,8 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna hos ≥ 1 % av patienterna var perifert ödem (3,2 %), generaliserat ödem (1,9 %) och ILD (1,0 %).

Den procentandel patienter som hade biverkningar som ledde till permanent utsättning av behandlingen var 24,9 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till permanent utsättning hos ≥ 1 % av patienterna var perifert ödem (5,4 %), ödem (1,3 %), genitalt ödem (1,0 %) och ILD (1,0 %).

Den procentandel patienter som hade biverkningar som ledde till tillfällig utsättning av behandlingen var 52,7 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till tillfällig utsättning hos ≥ 2 % av patienterna var perifert ödem (19,8 %), ökning av kreatinin (5,8 %), generaliserat ödem (4,8 %), ödem (3,8 %), ökning av ALAT (2,9 %), illamående (3,2 %) och ökning av amylas (1,6 %).

Den procentandel patienter som hade biverkningar som ledde till dosminskning var 36,1 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosminskning hos ≥ 2 % av patienterna var perifert ödem (15,7 %), ökning av kreatinin (2,9 %), generaliserat ödem (3,2 %) och ödem (2,6 %).

Lista över biverkningar

Biverkningar som beskrivs i listan nedan speglar exponering för tepotinib hos 506 patienter med olika solida tumörer rekryterade i fem öppna studier, i vilka patienterna fick tepotinib som monoterapi med dosen 450 mg en gång dagligen.

Biverkningsfrekvenserna är baserade på biverkningar oavsett orsak som identifierades hos 313 patienter exponerade för tepotinib vid den rekommenderade dosen vid avsedd indikation, medan frekvenser för förändringar av laboratorieparametrar är baserade på försämring från baslinjen med minst 1 grad och som ändras till ≥ grad 3. Behandlingens medianlängd var 7,5 månader (intervall 0 till 72).

Frekvenser som visas behöver inte helt och hållet tillskrivas tepotinib ensamt, utan kan innehålla bidrag från den underliggande sjukdomen eller från andra läkemedel som används samtidigt.

Biverkningarnas svårighetsgrad bedömdes enligt CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) som definierar grad 1 = lätt, grad 2 = måttlig, grad 3 = svår, grad 4 = livshotande och grad 5 = dödsfall.

Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell 2: Biverkningar hos patienter med NSCLC med METex14‑skipping-mutationer (VISION)

Organklass/biverkningar	TEPMETKO N = 313
	Frekvens-kategori	Alla grader %	Grad ≥ 3 %
Metabolism och nutrition
Minskning av albumin*,a	Mycket vanliga	78,6	8,9
Hjärtat
QT‑förlängning*	Vanliga	2,6	--
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
ILD‑liknande reaktioner*,b,c	Vanliga	2,6	0,3
Magtarmkanalen
Illamående	Mycket vanliga	31,0	1,3
Diarré	Mycket vanliga	28,8	0,6
Ökning av amylas*,a	Mycket vanliga	24,0	5,1
Ökning av lipas*,a	Mycket vanliga	20,4	5,1
Kräkningar	Mycket vanliga	14,4	1,0
Lever och gallvägar
Ökning av alkaliskt fosfatas (ALP)*	Mycket vanliga	50,8	1,6
Ökning av alaninaminotransferas (ALAT)*,a	Mycket vanliga	48,9	4,8
Ökning av aspartataminotransferas (ASAT)*,a	Mycket vanliga	39,3	3,5
Njurar och urinvägar
Ökning av kreatinin*,a	Mycket vanliga	58,8	1,0
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ödem*,d	Mycket vanliga	81,5	15,7
*    Ytterligare information om respektive biverkning finns nedan. a     Representerar incidensen av laboratoriefynd, inte av rapporterade biverkningar b     ILD enligt integrerad bedömning c     Inkluderar termerna interstitiell lungsjukdom, pneumonit, akut andningssvikt d     Inkluderar termerna perifert ödem, ödem, generaliserat ödem, genitalt ödem, ansiktsödem, lokaliserat ödem, periorbitalt ödem, perifer svullnad, skrotumödem

Beskrivning av utvalda biverkningar

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD‑liknande reaktioner har rapporterats hos 8 patienter (2,6 %), inklusive 1 fall av grad 3 eller högre, allvarliga fall uppkom hos 4 patienter (1,3 %), 1 fall var dödligt. Behandling sattes ut permanent hos 5 patienter och tillfälligt hos 3 patienter. Mediantid till debut av ILD var 9,4 veckor. För kliniska rekommendationer, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Ökning av leverenzymer

Ökning av ALAT och/eller ASAT ledde till permanent utsättning hos 1 patient och ledde sällan till tillfällig utsättning (3,2 %) eller dosminskning (0,3 %) av tepotinib. Mediantid till första debut av ökning av ALAT och/eller ASAT oavsett grad som rapporterades som en biverkning av prövarna var 9,1 veckor. Mediantiden för tillbakagång var 3,6 veckor, 86 % av händelserna gick tillbaka. För kliniska rekommendationer, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Ökning av ALP ledde inte till någon dosminskning, tillfällig utsättning av behandling eller permanent utsättning. Den observerade ALP‑ökningen som rapporterades som en biverkning av prövarna var inte associerad med kolestas. Mediantid till första debut av ökning av ALP oavsett grad var 9,1 veckor. Mediantid för tillbakagång var 9,1 veckor. 80 % av händelserna gick tillbaka.

Ödem

De vanligaste rapporterade biverkningen var perifert ödem (72,5 % av patienterna), följt av ödem (8,3 %) och generaliserat ödem (6,7 %). Mediantid till debut av ödem oavsett grad var 9,1 veckor. Mediantid för tillbakagång var 71 veckor, 39,2 % av händelserna gick tillbaka. 8 % av patienterna hade ödem som ledde till permanent utsättning av behandlingen, av dessa hade 5,4 % perifert ödem. 28,4 % av patienterna satte ut behandlingen tillfälligt och 21,7 % av patienterna minskade dosen på grund av ödem. Perifert ödem ledde oftast till tillfällig utsättning av behandlingen och till dosminskningar (19,8 % respektive 15,7 %). Generaliserat ödem ledde till en dosminskning hos 3,2 % av patienterna, till tillfällig utsättning hos 4,8 % och till permanent utsättning hos 0,6 %.

Ökning av kreatinin

Ökning av kreatinin ledde till permanent utsättning hos 2 patienter (0,6 %), tillfällig utsättning av behandlingen hos 5,8 % av patienterna och dosminskning hos 2,9 % av patienterna. Mediantid till debut av ökning av kreatinin som rapporterades som en biverkning av prövarna var 3,4 veckor. Mediantid för tillbakagång var 9,1 veckor, 78 % av händelserna gick tillbaka. De observerade kreatininökningarna tros i första hand uppkomma på grund av hämning av renal tubulär sekretion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hypoalbuminemi

Hypoalbuminemi tycktes vara långvarig men ledde inte till permanent utsättning av behandlingen. Dosminskning (1,6 %) och tillfällig utsättning (1,9 %) var sällsynt. Mediantid till debut av hypoalbuminemi som rapporterades som en biverkning av prövarna var 9,4 veckor. Mediantid för tillbakagång var 28,9 veckor, 48 % av händelserna gick tillbaka.

Ökning av amylas eller lipas

Ökningar av amylas och lipas som rapporterades som en biverkning av prövarna var i de flesta fall asymtomatisk och associerades inte med pankreatit. 3,2 % av patienterna satte ut behandlingen tillfälligt men inga permanenta utsättningar av behandlingen eller dosminskning noterades. Mediantid till debut av lipas/amylas oavsett orsak var 15 veckor. Mediantid till tillbakagång var 6,1 veckor, 83 % av händelserna gick tillbaka.

QTc‑förlängning

QTcF‑förlängning till > 500 ms observerades hos 8 patienter (2,6 %) och en QTcF‑förlängning med minst 60 ms från baslinjen hos 19 patienter (6,1 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultaten var isolerade och asymtomatiska; den kliniska signifikansen är okänd.

Ytterligare information om särskilda populationer

Äldre

Av 313 patienter med METex14‑skipping-mutationer i VISION‑studien som fick 450 mg tepotinib en gång dagligen var 79 % 65 år eller äldre och 8 % var 85 år eller äldre. Förekomsten av biverkningar av grad ≥ 3 ökade med åldern. Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar var vanligare hos patienter i åldern ≥ 75 år och < 85 år (21 %) eller de som var i åldern ≥ 85 år (20,8 %) vid jämförelse med patienter under 65 år (10,4 %) även om denna jämförelse är begränsad av det lilla urvalet av patienter i åldern ≥ 85 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Tepotinib har undersökts vid doser upp till 1 261 mg, men erfarenhet med högre doser än den rekommenderade terapeutiska dosen är begränsad.

Symtomen på överdosering förväntas ligga i intervallet för kända biverkningar (se avsnitt Biverkningar). Det finns ingen specifik antidot för TEPMETKO. Behandling av överdosering är inriktad på symtom.

Verkningsmekanism

Tepotinib är en reversibel typ 1-adenosintrifosfat (ATP)‑kompetitiv liten molekylhämmare av MET. Tepotinib blockerar MET‑fosforylering och MET‑beroende signalering nedströms, såsom fosfatidylinositol 3‑kinas/proteinkinas B (PI3K/Akt) och mitogenaktiverat proteinkinas/extracellulära signalreglerade (MAPK/ERK) kinasvägar, på ett dosberoende sätt.

Tepotinib visade uttalad antitumöraktivitet i tumörer med onkogen aktivering av MET, som METex14‑skipping-mutationer.

Farmakodynamisk effekt

Kardiell elektrofysiologi

En koncentrationsberoende ökning av QTc‑intervall observerades i analysen av QTc‑koncentration. Vid den rekommenderade dosen observeras inga stora genomsnittliga ökningar av QTc (dvs. > 20 ms) hos patienter med olika solida tumörer. QTc‑effekten av tepotinib vid supreaterapeutiska exponeringar har inte utvärderats. Se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Detektetion av METex14‑skippingstatus

I kliniska studier skedde identifiering av METex14‑skipping‑mutationer genom Next Generation Sequencing med hjälp av antingen formalinfixerad, paraffininbäddad tumörvävnad (FFPE) med test av RNA och DNA (1 patient) eller genom cirkulerande cellfritt DNA från plasma. Dessutom var en RNA‑baserad metod med omvänt transkriptaspolymeraskedjereaktion specifik för detektion av METex14‑skipping‑mutationer från färskfrusen vävnad även tillgänglig för patienter i Japan.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av tepotinib utvärderades i en öppen enarmad multicenterstudie (VISION) vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) med METex14‑skipping-mutationer (n = 313). Patienterna hade ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 till 1 och var antingen behandlingsnaiva eller hade fortgått upp till två linjer av tidigare systemiska behandlingar. Neurologiskt stabila patienter med metastaser i centrala nervsystemet inkluderades. Patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastiskt lymfomkinas (ALK) med aktiverande mutationer exkluderades. Patienterna fick tepotinib som första linjens behandling (52 %), andra linjens behandling (29 %) eller behandling i senare linje (18 %).

Patienterna som fick tepotinib som andra linjens behandling eller behandling i senare linje (n = 149) hade en medianålder på 71 år (intervall 41 till 89), 52 % var kvinnor och 48 % var män. Majoriteten av patienterna var vita (56 %), följt av asiatiska patienter (38 %) och var icke‑rökare (53 %) eller tidigare rökare (40 %). De flesta patienter var ≥ 65 år (75 %) och 35 % av patienterna var ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna (95 %) hade sjukdom i stadium IV, 81 % hade adenokarcinomhistologi. Tretton procent av patienterna hade stabila hjärnmetastaser. Åttiofyra procent av patienterna hade fått tidigare platinuminnehållande cancerbehandling och 54 % av patienterna hade fått immunbaserad cancerbehandling, inklusive 40 % som hade fått immunterapi som monoterapi. METex14‑skipping detekterades prospektivt genom testning av tumörvävnad hos 65 % av patienter och genom testning av plasma hos 56 % av patienter; 56 % av patienter testade positivt med båda metoderna.

Patienterna fick 450 mg tepotinib en gång dagligen fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Behandlingens medianlängd 7,5 månader (intervall 0 till 72). Uppföljningstiden var minst 18 och upp till 72 månader vid brytdatum för datainsamling (brytdatum 20 november 2022).

Det primära effektmåttet var bekräftat objektivt svar (komplett eller partiellt svar) enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) enligt utvärdering av en oberoende granskningskommitté (IRC). Ytterliga effektmått inkluderade svarslängd och progressionsfri överlevnad bedömd av IRC samt total överlevnad.

Tabell 3: Kliniska resultat i VISION‑studien enligt bedömning av IRC
Effektparameter	Total­population N = 313	Tidigare behandlade patienter N = 149
Objektiv svarsfrekvens (ORR), %a [95 % KI]	51,4 [45,8; 57,1]	45,0 [36,8; 53,3]
Median svarslängd (mDoR), månaderb [95 % KI]	18,0 [12,4; 46,4]	12,6 [9,5; 18,5]
IRC=Independent Review Committee, KI=konfidensintervall a Omfattar endast partiellt svar b Kaplan-Meiers skattning, 95 % KI för medianen enligt Brookmeyer- och Crowley‑metoden

Effektresultat var oberoende av den testmetod (i plasma- eller tumörprover) som användes för att fastställa status för METex14‑skipping. Konsekventa effektresultat observerades i subgrupper baserade på tidigare behandling, förekomst av hjärnmetastaser eller ålder.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för TEPMETKO för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

En genomsnittlig biologisk tillgänglighet på 71,6 % observerades för en engångsdos på 450 mg tepotinib administrerat efter föda; mediantiden till C_max var 8 timmar (intervall från 6 till 12 timmar).

Vid föda (vanlig frukost med mycket fett och många kalorier) ökade AUC för tepotinib cirka 1,6‑faldigt och C_max 2‑faldigt.

Distribution

I human plasma är tepotinib i hög grad bundet till protein (98 %). Den genomsnittliga distributionsvolymen (Vz) för tepotinib efter en intravenös spårdos (geometriskt medelvärde och geoCV%) var 574 l (14,4 %).

Metabolism

Generellt är metabolism en huvudväg för eliminering, men ingen enskild metabol väg stod för mer än 25 % av elimineringen av tepotinib. Endast en huvudsaklig cirkulerande plasmametabolit har identifierats, MSC2571109A. Det är endast ett mindre bidrag till den huvudsakliga cirkulerande metaboliten till den allmänna effekten av tepotinib hos människa.

Farmakokinetiska interaktionsstudier in‑vitro

Effekter av tepotinib på andra transportörer: Tepotinib eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit hämmar P‑gp, BCRP, OCT1 och 2 samt MATE1 och 2 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Vid kliniskt relevanta koncentrationer utgör tepotinib inte någon risk för organisk anjontransportpolypeptid (OATP) 1B1 och OATP1B3 eller organjontransportör (OAT) 1 och 3.

Effekter av tepotinib på UDP‑glukuronosyltransferas (UGT): Tepotinib är en hämmare av UGT1A9 vid kliniskt relevanta koncentrationer, men den kliniska relevansen är okänd. Tepotinib och dess huvudsakliga cirkulerande metabolit är inte hämmare av de övriga isoformerna (UGT1A1/3/4/6 och 2B7/15/17) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Effekter av tepotinib på CYP 450‑enzymer: Vid kliniskt relevanta koncentrationer utgör varken tepotinib eller den huvudsakliga cirkulerande metaboliten en risk för hämning av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1. Tepotinib eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit inducerar inte CYP1A2 och 2B6.

Eliminering

Efter intravenös administrering av engångsdoser observerades en total systemisk clearance (geometriskt medelvärde och geoCV%) på 12,8 l/timme.

Efter oral administrering av en radiomärkt dos på 450 mg tepotinib utsöndrades tepotinib i huvudsak via feces (cirka 78 % av dosen återfanns i feces) med urinutsöndring som en mindre utsöndringsväg.

Gallvägsutsöndring av tepotinib är den huvudsakliga elimineringsvägen. Oförändrat tepotinib utgör 45 % och 7 % av den totala radioaktiva dosen i feces respektive urin. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten utgör endast cirka 3 % av den totala radioaktiva dosen i feces.

Den effektiva halveringstiden för tepotinib är cirka 32 timmar. Efter flera dagliga administreringar av 450 mg tepotinib var median ackumulering 2,5‑faldig för C_max och 3,3‑faldig för AUC_0-24h.

Dos- och tidsberoende

Tepotinibexponeringen ökar ungefär dosproportionellt över det kliniskt relevanta dosintervallet upp till 450 mg. Farmakokinetiken för tepotinib ändrades inte med avseende på tid.

Särskilda populationer

En populationskinetisk analys visade inte någon klinisk betydande effekt av ålder (intervall 18 till 89 år), etnicitet, kön eller kroppsvikt, på farmakokinetiken för tepotinib. Data om annan etnicitet än kaukasier eller asiater är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Ingen kliniskt betydande förändring av exponering hos patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion noterades. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) inkluderades inte i kliniska studier.

Nedsatt leverfunktion

Efter en oral engångsdos på 450 mg var tepotinibexponeringen likartad hos friska försökspersoner och patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A) och var något långsammare (13 % lägre AUC och 29 % lägre C_max) hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) jämfört med friska försökspersoner. Baserat på obundna tepotinibkoncentrationer var AUC cirka 13 % respektive 24 % högre hos patienter med lätt respektive måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Farmakokinetiken för tepotinib har inte studerats hos patienter med gravt (Child‑Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi eller allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Gentoxicitet

Inga mutagena eller genotoxiska effekter av tepotinib observerades vid studier in vitro och in vivo. Den maximala möjliga dos som användes i mikronukleustest in vivo på råttor gav dock en estimerad systemisk exponering som var 3 gånger lägre än den kliniska plasmaexponeringen. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten visade sig vara icke‑mutagen.

Karcinogenicitet

Inga studier har utförts för att utvärdera den karcinogena potentialen för tepotinib.

Reproduktionstoxicitet

I en första embryofetal utvecklingsstudie fick dräktiga kaniner orala doser om 50, 150 och 450 mg tepotinibhydrokloridhydrat per kg per dag under organogenes. Dosen på 450 mg per kg (cirka 61 % av den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen TEPMETKO 450 mg en gång dagligen baserat på AUC) utsattes på grund av svåra maternella toxiska effekter. I gruppen som fick 150 mg per kg (cirka 40 % av den humana exponeringen vid den kliniska dosen 450 mg) aborterade två djur och ett djur dog i förtid. Genomsnittlig fostervikt minskade vid doser på ≥ 150 mg per kg per dag. En dosberoende ökning av skeletala missbildningar, inklusive malrotationer av fram- och baktassar med samtidig missbildning av skuldblad och/eller felplacerat nyckelben och/eller hälbenet och/eller språngbenet observerades vid 50 mg per kg (cirka 14 % av den humana exponeringen vid den kliniska dosen 450 mg) och 150 mg per kg per dag.

I den andra embryofetal utvecklingsstudien fick dräktiga kaniner orala doser om 0,5, 5, and 25 mg tepotinibhydrokloridhydrat per kg per dag under organogenes. Två missbildade foster med felroterade bakben observerades i gruppen som fick 5 mg per kg (cirka 0,21 % av den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen TEPMETKO 450 mg en gång dagligen baserat på AUC) och en i gruppen som fick 25 mg per kg (cirka 1,3% av den humana exponeringen vid 450 mg klinisk dos), tillsammans med en generell ökning av incidensen av foster med hyperextension av bakben.

Fertilitetsstudier av tepotinib för att utvärdera eventuellt nedsatt fertilitet har inte utförts. Inga morfologiska förändringar i reproduktionsorgan sågs hos hanar eller honor sågs i studierna av allmäntoxicitet hos råttor och hundar, med undantag för nedsatt utsöndring i sädesblåsor hos hanråttor i en 4 veckor allmändostoxicitetsstudie vid 450 mg per kg per dag (jämförbar med human exponering vid en klinisk dos om 450 mg).

Miljöriskbedömning

Studier av miljöriskbedömning har visat att tepotinib har potential att vara mycket beständigt och toxiskt för miljön.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 225 mg tepotinib (som hydrokloridhydrat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 4,4 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Krospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Makrogol

Triacetin

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Vit‑rosa, oval, bikonvex filmdragerad tablett, cirka 18 x 9 mm i storlek, präglad med ”M” på den ena sidan och slät på den andra sidan.