Substitutionsterapi hos vuxna, barn och ungdomar (2-18 år) vid:

• Primära immunbristsyndrom (PID) med bristande antikroppsproduktion.

• Sekundär immunbrist (SID) hos patienter med svåra eller återkommande infektioner, ineffektiv antimikrobiell behandling och antingen oförmåga att reagera på specifikt antigen, s.k. PSAF (proven specific antibody failure)* eller IgG-nivåer i serun <4 g/l.

* PSAF = oförmåga att uppnå minst en IgG mot pneumokockpolysackarid- och polypeptidantigenvacciner.

Mässlingsprofylax före/efter exponering för mottagliga vuxna, barn och ungdomar (2–18 år) hos vilka aktiv immunisering är kontraindicerad eller inte rekommenderas.

Hänsyn ska också tas till officiella rekommendationer för intravenös användning av humant immunglobulin vid mässlingsprofylax före/efter exponering och aktiv immunisering.

Immunmodulering hos vuxna, barn och ungdomar (2-18 år) vid:

• Primär immun trombocytopeni (ITP) hos patienter med hög bödningsrisk eller före kirurgi för att korrigera antalet trombocyter.

• Guillain-Barrés syndrom.

• Kawasakis sjukdom (tillsammans med acetylsalicylsyra, se avsnitt Dosering).

• Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP).

• Multifokal motorisk neuropati (MMN).

Överkänslighet mot den aktiva substansen (humana immunglobuliner) eller mot något hjälpämne (se avsnitt Varningar och försiktighet och Innehåll).

Hereditär fruktosintolerans (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Spädbarn och små barn (0–2 år) har eventuellt ännu inte diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans (HIF), som kan vara dödligt. De får därför inte ges detta läkemedel.

Patienter med selektiv IgA-brist som utvecklat antikroppar mot IgA, eftersom administrering av en IgA-innehållande produkt kan leda till anafylaktisk reaktion.

IVIg-terapi ska initieras och monitoreras under övervakning av läkare med erfarenhet från behandling av sjukdomar i immunsystemet.

Dosering

Dosen och doseringen beror av indikationen.

Dosen kan behöva individualiseras för varje patient beroende på det kliniska svaret. Hos under- eller överviktiga patienter kan dosen beräknad efter kroppsvikt behöva justeras. Följande dosregim ges som vägledning.

Substitutionsterapi vid primära immunbristsyndrom

Doseringen bör åstadkomma en lägsta IgG-nivå (mätt före nästa infusion) på minst 6 g/l eller ligga inom det normala referensområdet för åldersgruppen. Det tar 3-6 månader från behandlingens inledande innan jämvikt (steady state för IgG-nivåerna) uppnås. Rekommenderad startdos är 0,4-0,8 g/kg givet en gång följt av minst 0,2 g/kg givet var 3-4:e vecka.

Den dos som krävs för att uppnå ett lägsta värde på 6 g/l är i storleksordningen 0,2-0,8 g/kg/månad. Doseringsintervallet när steady state har uppnåtts varierar från 3-4 veckor.

Lägsta nivåer av IgG bör mätas och utvärderas tillsammans med infektionsincidensen. För att minska frekvensen bakterieinfektioner kan det vara nödvändigt att öka doseringen och rikta in sig på högre lägstanivåer.

Substitutionsterapi vid sekundära immunbristillstånd (enligt definition i avsnitt Indikationer)

Rekommenderad dos är 0,2-0,4 g/kg var 3-4:e vecka.

Lägsta nivåer av IgG bör mätas och utvärderas tillsammans med infektionsincidensen. Dosen ska justeras efter behov för att uppnå optimalt skydd mot infektioner. Dosökning kan bli nödvändig hos patienter med kvarstående infektion. Dosminskning kan övervägas när patienten förblir infektionsfri.

Mässlingsprofylax före/efter exponering

Profylax efter exponering

Om en mottaglig patient har exponerats för mässling bör en dos på 0,4 g/kg som givits så snart som möjligt och inom 6 dagar efter exponering ge en serumnivå av mässlingsantikroppar på > 240 mIE/ml i minst 2 veckor. Efter 2 veckor ska serumnivåerna kontrolleras och dokumenteras. Ytterligare en dos på 0,4 g/kg kan ges en gång efter 2 veckor, om det behövs för att bibehålla serumnivån > 240 mIE/ml.

Om en PID/SID-patient har exponerats för mässling och regelbundet får IVIg-infusioner ska administrering av en extra dos IVIg så snart som möjligt och inom 6 dagar efter exponering övervägas. En dos på 0,4 g/kg bör ge en serumnivå av mässlingsantikroppar på > 240 mIE/ml i minst 2 veckor.

Profylax före exponering

Om en PID/SID-patient löper risk för framtida mässlingsexponering och får en IVIg-underhållsdos på mindre än 0,53 g/kg var 3–4:e vecka, ska denna dos ökas en gång till 0,53 g/kg. Detta bör ge en serumnivå av mässlingsantikroppar på > 240 mIE/ml i minst 22 dagar efter infusion.

Immunmodulering vid följande tillstånd:

Primär immun trombocytopeni

Det finns två alternativa behandlingsprogram:

• 0,8-1 g/kg kroppsvikt dag 1; denna dos kan upprepas en gång inom 3 dagar

• 0,4 g/kg kroppsvikt dagligen i 2-5 dagar. Behandlingen kan upprepas om återfall inträffar.

Guillain-Barrés syndrom

0,4 g/kg/dag under 5 dagar (med möjlig upprepning av dosen vid återfall).

Kawasakis sjukdom

2,0 g/kg administreras som engångsdos. Patienten ska få samtidig behandling med acetylsalicylsyra.

Kronisk inflammatorusk demyeliniserande polyneuropati (CIDP)

Startdos: 2 g/kg fördelat över 2-5 dagar i följd.

Underhållsdos: 1 g/kg fördelat över 1-2 dagar i följd var 3:e vecka.

Behandlingseffekten ska utvärderas efter varje cykel. Om ingen effekt ses efter 6 månader ska behandlingen sättas ut.

Om behandlingen är effektiv beslutar läkaren om långtidsbehandling ska sättas in baserat på patientsvar och underhållssvar. Dosering och dosintervall kan behöva justeras efter det individuella sjukdomsförloppet.

Multifokal motorisk neuropati (MMN)

Startdos: 2 g/kg fördelat över 2‑5 dagar i följd.

Underhållsdos: 1 g/kg var 2-4:e vecka eller 2 g/kg var 4-8:e vecka.

Behandlingseffekten ska utvärderas efter varje cykel. Om ingen effekt ses efter 6 månader ska behandlingen sättas ut.

Om behandlingen är effektiv beslutar läkaren om långtidsbehandling ska sättas in baserat på patientsvar och underhållssvar. Dosering och dosintervall kan behöva justeras efter det individuella sjukdomsförloppet.

Dosrekommendationerna sammanfattas i följande tabell:

Indikation	Dos	Infusionsintervall
Substitutionsterapi:
Primärt immunbristsyndrom	Startdos: 0,4‑0,8 g/kg Underhållsdos: 0,2‑0,8 g/kg	var 3‑4:e vecka
Sekundära immunbristtillstånd (enligt definition i avsnitt Indikationer)	0,2‑0,4 g/kg	var 3‑4:e vecka
Mässlingsprofylax före/efter exponering:
Profylax efter exponering hos mottagliga patienter	0,4 g/kg	Så snart som möjligt och inom 6 dagar. Kan eventuellt upprepas en gång efter 2 veckor för att bibehålla serumnivån av mässlingsantikroppar > 240 mIE/ml
Profylax efter exponering hos PID/SID-patienter	0,4 g/kg	Utöver underhållsbehandling ges en extra dos inom 6 dagar efter exponering
Profylax före exponering hos PID/SID-patienter	0,53 g/kg	Om en patient får en underhållsdos på mindre än 0,53 g/kg var 3‑4:e vecka, ska denna dos ökas en gång till minst 0,53 g/kg
Immunmodulering:
Primär immun trombocytopeni	0,8‑1 g/kg eller 0,4 g/kg/d	dag 1, eventuellt upprepat en gång inom 3 dagar i 2‑5 dagar
Guillain-Barrés syndrom	0,4 g/kg/d	i 5 dagar
Kawasakis sjukdom	2 g/kg	som en dos tillsammans med acetylsalicylsyra
Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati (CIDP)	Startdos: 2 g/kg Underhållsdos: 1 g/kg	i uppdelade doser under 2‑5 dagar var 3:e vecka i uppdelade doser under 1‑2 dagar
Multifokal motorisk neuropati (MMN)	Startdos: 2 g/kg Underhållsdos: 1 g/kg eller 2 g/kg	i uppdelade doser under 2‑5 dagar i följd var 2-4:e vecka var 4-8:e vecka i uppdelade doser under 2‑5 dagar

Pediatrisk population

Flebogamma DIF 100 mg/ml är kontraindicerat till barn i åldern 0-2 år (se avsnitt Kontraindikationer).

Doseringen för barn och ungdomar (2-18 år) är inte annorlunda än för vuxna. Doseringen för varje indikation ges enligt kroppsvikt och måste justeras enligt det kliniska svaret för de ovannämnda indikationerna.

Nedsatt leverfuntion

Det finns inga belägg för att dosen behöver justeras.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering såvida det inte är kliniskt motiverat, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Äldre

Ingen dosjustering såvida det inte är kliniskt motiverat, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Flebogamma DIF 100 mg/ml bör infunderas intravenöst med en initial hastighet på 0,01 ml/kg/min under de första trettio minuterna. Se avsnitt Varningar och försiktighet. Vid biverkningar måste antingen administreringshastigen sänkas eller infusionen avbrytas. Om infusionen tolereras väl, öka till 0,02 ml/kg/min under följande 30 minuterna. Om även detta tolereras öka till 0,04 ml/kg/min under de tredje 30 minuterna. Om patienten tolererar infusionen väl kan en ökning med 0,02 ml/kg/min göras med 30 minuters intervaller till högst 0,08 ml/kg/min.

Det har rapporterats att frekvensen biverkningar för IVIg ökar med infusionshastigheten. Infusionshastigheten under den initiala infusionen bör vara långsam. Om det inte förekommer några biverkningar kan infusionshastigheten för de efterföljande infusionerna långsamt ökas till maximalhastigheten. För patienter som har biverkningar rekommenderas att infusionshastigheten minskas under de följande infusionerna och den maximala infusionshastigheten begränsas till 0,04 ml/kg/min eller IVIg administreras med en koncentration på 5% (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sorbitol

Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte få detta läkemedel om det inte är absolut nödvändigt.

Spädbarn och små barn (yngre än 2 år) har kanske inte hunnit diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedel (som innehåller sorbitol/fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och är kontraindicerade för denna population om det inte är livsnödvändigt och inga andra alternativ finns.

Detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans ska tas för varje patient innan detta läkemedel ordineras.

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska det administrerade läkemedlets namn och satsnummer tydligt noteras.

Försiktighetsåtgärder

Potentiella komplikationer kan ofta undvikas genom att säkerställa att patienterna:

• inte är överkänsliga för humant normalt immunglobulin genom att initialt administrera produkten långsamt med en inledande hastighet på 0,01 ml/kg/min

• övervakas noggrant för eventuella symtom under hela infusionsperioden. Särskilt patienter som inte tidigare behandlats med humant normalt immunglobulin, patienter som bytt till en annan IVIg-produkt eller när det har varit ett långt uppehåll sedan föregående infusion ska övervakas i en kontrollerad vårdmiljö under den första infusionen och under den första timmen efter den första infusionen. Detta för att upptäcka eventuella tecken på biverkningar och för att säkerställa att akutbehandling kan ges omedelbart om problem uppstår. Alla andra patienter ska observeras i minst 20 minuter efter administreringen.

För alla patienter krävs vid IVIg-administrering:

• adekvat vätsketillförsel före påbörjande av IVIg-infusionen

• övervakning av urinutsöndring

• övervakning av serumkreatininnivåer

• undvikande av samtidig behandling med loop-diuretika (se avsnitt Interaktioner).

Vid biverkningar måste antingen infusionshastigheten sänkas eller infusionen avbrytas. Vilken behandling som krävs beror av biverkningens typ och svårighetsgrad.

Infusionsrelaterad reaktion

Vissa biverkningar (t.ex. huvudvärk, rodnad, frossa, myalgi, väsande andning, takykardi, ländryggssmärta, illamående och hypotoni) kan vara relaterade till infusionshastigheten. Den rekommenderade infusionshastigheten i avsnitt Dosering måste följas noga. Patienterna måste övervakas noga och observeras avseende eventuella symtom under hela infusionen.

Biverkningar kan förekomma oftare:

• hos patienten som får humant normalt immunoglobulin för första gången eller, i sällsynta fall, när man byter humant normalt immunglobulinläkemedel eller om det har gått lång tid sedan den föregående infusionen

• hos patienter med aktiv infektion eller underliggande kronisk inflammation.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner är sällsynta.

Anafylaxi kan utverdklas hos patienter

• med ej detekterbart IgA som har IgA-antikroppar

• som har tolererat tidigare behandling med humant normalt immunoglobulin.

I händelse av chock ska standardbehandling mot chick sättas in.

Tromboembolism

Det finns kliniska belägg för ett samband mellan IVIg-administrering och tromboemboliska händelser såsom hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka (inklusive slaganfall), lungembolism och djup ventrombos, vilka antas vara relaterade till en relativ ökning av blodviskositeten genom det höga inflödet av immunglobulin hos patienter i riskzonen. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning och infusion av IVIg hos överviktiga patienter och patienter med befintliga riskfaktorer för trombotiska händelser (såsom hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus och kärlsjukdom eller trombotiska episoder i anamnesen, patienter med förvärvad eller ärftlig trombofili, patienter med långvarig immobilisering, patienter med uttalad hypovolemi och patienter med sjukdomar som ökar blodets viskositet).

Hos patienter som löper risk att drabbas av tromboemboliska biverkningar ska IVIg-produkter administreras med minsta möjliga infusionshastighet och dos.

Akut njursvikt

Fall med akut njursvikt har rapporteras hos patienter som får IVIg-terapi. I de flesta fall har riskfaktorer identifieras, såsom befintlig njursinsufficiens, diabetes mellitus, hypovolemi, övervikt, samtidigt behandling med nefrotoxiska läkemedel eller ålder över 65.

Njurparametrar ska analyseras före infusion av IVIg, särskilt hos patienter som bedöms ha en möjlig ökad risk för att utveckla akut njursvikt, och därefter med lämpliga intervall. Hos patienter som löper risk för akut njursvikt ska IVIg‑produkter administreras med lägsta möjliga infusionshastighet och dos. Vid nedsatt njurfunktion ska utsättande av IVIg övervägas.

Rapporter om njurdysfunktion och akut njursvikt har associerats med användning av många av de registrerade IVIg-produkterna innehållande hjälpämnen såsom sackaros, glukos och maltos, men de som innehåller sackaros som stabiliserare stod för en oproportionerligt stor andel av det totala antalet. Hos patienter i riskzonen kan användning av IVIg-produkter som inte innehåller dessa hjälpämnen övervägas. Flebogamma DIF innehåller inte sackaros, maltos eller glukos.

Aseptisk meningit syndrom (AMS)

AMS har rapporterats kunna uppträda efter IVIg behandling. Syndromet börjar vanligtvis inom några timmar upp till 2 dagar efter IVIg-behandling. Studier av cerebrospinalvätska (CFS) är ofta positiva med pleocytos upp till flera tusen celler per mm³, främst av serien av granulocyter, och förhöjda proteinnivåer upp till flera hundra mg/dl. AMS kan inträffa oftare i samband med högdos (2 g/kg) IVIg-behandling.

Patienter som uppvisar sådana tecken och sumtom ska genomgå en grundlig neurologisk undersökning, inklusive analys av CSV, för att utesluta andra orsaker till meningit.

Utsättning av IVIg-behandling har resulterat i remission av AMS inom några dagar, utan komplikationer.

Hemolytisk anemi

IVIg-produkter kan innehålla blodgruppsantikroppar som kan verka som hemolysiner och in vivo inducera en beläggning av immunglobuliner på röda blodkroppar (RBC) vilket leder till en positiv direkt antiglobulinreaktion, (Coombs test) och i sällsynta fall hemolys. Hemolytisk anemi kan utvecklas som en följd av IVIg-behandlingen på grund av ökad RBC-sekvestrering. IVIg-mottagare ska övervakas avseende kliniska tecken och symtom på hemolys. (Se avsnitt Biverkningar)

Neutropeni/leukopeni

Ett övergående sänkt neutrofilantal och/eller episoder med neutropeni, ibland allvarliga, har rapporterats efter behandling med IVIg-läkemedel. Detta inträffar vanligen inom timmar eller dagar efter administrering av IVIg och går spontant tillbaka inom 7 till 14 dagar.

Transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI)

Några rapporter om akut icke-kardiogent lungödem (TRALI, Transfusion Related Acute Lung Injury) har förekommit hos patienter som fått IVIg. TRALI karaktäriseras av svår hypoxi, dyspné, takypné, cyanos, feber och hypotoni. Symtomen på TRALI utvecklas i typiska fall under eller inom 6 timmar efter en transfusion, oftast inom 1‑2 timmar. IVIg-mottagare måste därför övervakas avseende lungbiverkningar och IVIg-infusionen måste i sådana fall omedelbart stoppas. TRALI är ett potentiellt livshotande tillstånd som kräver omedelbar intensivvård.

Interferens med serologiska tester

Efter administrering av immunglobulin kan den tillfälliga ökningen av de olika passivt överförda antikropparna i patientens blod leda till vilseledande positiva resultat av serologiska tester.

Passiv överföring av antikroppar mot erytrocytantigen, t.ex. A, B och D kan påverka vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, t.ex. direkt antiglobulintest (DAT, direkt Coombs test).

Virussäkerhet

Standardåtgärder för att förhindra infektioner till följd av användning av läkemedel framställda av humant blod eller human plasma inkluderar urval av givare, screening av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt effektiva tillverkningssteg för att inaktivera eller eliminera virus. Trots det kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel framställda av humant blod eller human plasma administreras. Detta gäller även nya, hittills okända virus och andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses vara effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) samt för de icke höljeförsedda virusen hepatit A-virus (HAV) och parvovirus B19.

Det finns övertygande klinisk erfarenhet av att hepatit A eller parvovirus B19 inte överförs med immunglobuliner och det antas också att antikroppsinnehållet på ett betydande sätt bidrar till virussäkerheten.

Det är starkt rekommenderat att produktens namn och satsnummer registreras varje gång Flebogamma DIF administreras till en patient för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 7,35 mg natrium per 100 ml, motsvarande 0,37 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Säkerhetsstudie efter godkännande

En säkerhetsstudie efter godkännandet föreslog en högre frekvens av infusioner förknippade med potentiellt relaterade biverkningar för Flebogamma DIF 100 mg/ml jämfört med Flebogamma DIF 50 mg/ml (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Vid administrering av Flebogamma DIF till barn rekommenderas övervakning av patientens vitala tecken.

Levande försvagade virusvacciner

Administrering av immunglobulin kan minska effekten av levande försvagade virusvacciner såsom mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader. Efter administrering av detta läkemedel bör ett tidsmellanrum på 3 månader förflyta innan vaccination med levande försvagat virus görs. Vad gäller mässling kan denna effektminskning kvarstå i upp till 1 år. Patienter som får mässlingsvaccin bör därför kontrolleras med avseende på antikroppar.

Loopdiuretika

Undvik samtidig användning av loopdiuretika.

Pediatrisk population

Det kan förväntas att samma interaktioner som omnämns för vuxna även kan förekomma i den pediatriska populationen.

Säkerheten för läkemedel vid användning under graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar och ska därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor. IVIg produkter har visats passera placenta, med ökad omfattning under den tredje trimestern.

Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder på att inga skadliga effekter förväntas under graviditeten, hos fostret eller spädbarnet.

Säkerheten för detta läkemedel vid användning hos ammande mödrar har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar och läkemedlet ska därför endast ges med försiktighet till ammande mödrar.

Immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk. Inga negativa effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn.

Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder inte på skadliga effekter på fertiliteten.

Förmågan att framföra fordon och hantera maskiner kan försämras av en del biverkningar, såsom yrsel, som förknippas med Flebogamma DIF. Patienter som upplever biverkningar under behandlingen ska vänta tills dessa har försvunnit innan de framför fordon eller hanterar maskiner.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Biverkningar orsakade av humana normala immnglobuliner (i avtagande frekvens) är följande (se även avsnitt Varningar och försiktighet):

• frossa, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig ländryggsmärta

• reversibla hemolytiska reaktioner, särskilt hos patienter med blodgrupp A, B eller AB och (sällsynt) hemolytisk anemi som kräver transfusion

• (sällsynt) plötsligt blodtrycksfall och, i enstaka fall, anafylaktisk chock, även om patienten inte visat tecken på överkänslighet vid tidigare administrering

• (sällsynt) övergående hudreaktioner (såsom kutan lupus erythematosis – ingen känd frekvens)

• (mycket sällsynt) tromboemboliska reaktioner såsom hjärtinfarkt, stroke, lungemboli, djup ventrombos

• fall av reversibel aseptisk meningit

• fall av förhöjd serumkreatininnivå och/eller händelser med akut njursvikt

• fall av transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI).

För information om virussäkerhet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Översiktstabell över biverkningar

En ökning av frekvensen biverkningar genom de kliniska prövningarna, troligtvis relaterade till den ökade infusionshastigheten, har observerats (se avsnitt Dosering).

Tabellen nedan är kategoriserade enligt MedDRA-systemets organklass (SOC and Preferred Term Level).

Frekvensen för varje biverkning har utvärderats med hjälp av följande kriterier:

• mycket vanliga (≥1/10)

• vanliga (≥1/100, <1/10)

• mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)

• sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)

• mycket sällsynta (<1/10 000)

• ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Källa: säkerhetsdatabas från kliniska prövningar samt säkerhetsstudier efter godkännandet hos totalt 160 patienter som exponerats för Flebogamma DIF 100 mg/ml (med totalt 915 infusioner)

Organsystem enligt MedDRA	Biverkningar	Frekvens efter patient	Frekvens efter infusion
Infektioner och infestationer	Aseptisk meningit	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Urinvägsinfektion	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Influensa	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Blodet och lymfsystemet	Bicytopeni	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Leukopeni	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Immunsystemet	Överkänslighet	Vanliga	Mindre vanliga
Metabolism och nutrition	Nedsatt aptit	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Psykiska störningar	Insomni	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Rastlöshet	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Synkope	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Radikulopati	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Huvudvärk	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Tremor	Vanliga	Mindre vanliga
	Yrsel	Vanliga	Mindre vanliga
Ögon	Makulopati	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Dimsyn	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Konjunktivit	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Fotofobi	Vanliga	Mindre vanliga
Öron och balansorgan	Vertigo	Vanliga	Mindre vanliga
	Öronsmärtor	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Hjärtat	Cyanos	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Takykardi	Vanliga	Vanliga
Blodkärl	Trombos	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Lymfödem	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Hypertoni	Vanliga	Mindre vanliga
	Diastolisk hypertoni	Vanliga	Mindre vanliga
	Systolisk hypertoni	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Hypotoni	Vanliga	Vanliga
	Hematom	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Rodnad	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Epistaxis	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Smärta i bihålorna	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Övre-luftvägssyndrom med hosta	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Nästäppa	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Väsande andning	Vanliga	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Diarré	Vanliga	Mindre vanliga
	Hematemes	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Kräkningar	Vanliga	Vanliga
	Övre buksmärta	Vanliga	Mindre vanliga
	Buksmärta	Vanliga	Mindre vanliga
	Obehag från buken	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Utspänd buk	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Illamående	Mycket vanliga	Vanliga
	Flatulens	Vanliga	Mindre vanliga
	Muntorrhet	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Ekkymos	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Purpura	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Klåda	Vanliga	Mindre vanliga
	Hudutslag	Vanliga	Mindre vanliga
	Erytem	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Palmarerytem	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Akne	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Hyperhidros	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Alopeci	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Myalgi	Vanliga	Vanliga
	Ryggvärk	Vanliga	Vanliga
	Nacksmärtor	Vanliga	Mindre vanliga
	Smärtor i extremiteterna	Vanliga	Mindre vanliga
	Muskuloskeletalt obehag	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Obehag från extremiteterna	Vanliga	Mindre vanliga
	Muskelkramper	Vanliga	Mindre vanliga
	Muskelspänningar	Vanliga	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Influensaliknande sjukdom	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Pyrexi	Mycket vanliga	Vanliga
	Bröstsmärta	Vanliga	Mindre vanliga
	Bröstobehag	Vanliga	Mindre vanliga
	Perifert ödem	Vanliga	Mindre vanliga
	Frossa	Vanliga	Vanliga
	Frossbrytningar/skakningar	Mycket vanliga	Vanliga
	Sjukdomskänsla	Vanliga	Mindre vanliga
	Köldkänsla	Vanliga	Mindre vanliga
	Fatigue	Vanliga	Mindre vanliga
	Försämrat allmäntillstånd	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Smärta	Vanliga	Mindre vanliga
	Nervositetskänsla	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Reaktioner vid infusionsstället	Vanliga	Mindre vanliga
	Erytem vid infusionsstället	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Smärta vid infusionsstället	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Undersökningar	Minskat hemoglobinvärde	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjd kroppstemperatur	Vanliga	Vanliga
	Ökad puls	Vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjt blodtryck	Vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjt systoliskt blodtryck	Vanliga	Mindre vanliga
	Minskad puls, ökat antal retikulocyter	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Sänkt diastoliskt blodtryck	Vanliga	Mindre vanliga
	Sänkt systoliskt blodtryck	Mindre vanliga	Mindre vanliga
	Ökat antal retikulocyter	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Kontusion	Vanliga	Mindre vanliga
	Infusionsrelaterad reaktion	Mindre vanliga	Mindre vanliga

Beskrivning av utvalda biverkningar

De mest rapporterade biverkningarna efter beviljande av godkännande för försäljning av båda styrkorna var bröstsmärta, vallningar, förhöjt och sänkt blodtryck, obehagskänsla, dyspné, illamående, kräkningar, pyrexi, ryggsmärta, huvudvärk och frossbrytningar.

Pediatrisk population

Säkerhetsresultatet för fyra barnpatienter (≤ 17 år gamla) inkluderade i PID-studien och resultaten för 13 barn (i åldern 3 till 16 år) inkluderade i ITP-studien utvärderades. Andelen huvudvärk, frossbrytningar, pyrexi, illamående, kräkningar, hypotoni, ökning av hjärtfrekvensen och ryggsmärta hos barn visade sig vara högre än hos vuxna. Cyanos rapporterades hos ett barn men inte hos vuxna. Bedömning av vitala tecken i kliniska prövningar i den pediatriska populationen visade inget mönster av kliniskt relevanta förändringar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering kan leda till övervätskning och hyperviskositet, särskilt hos riskpatienter, inklusive spädbarn, äldre patienter eller patienter med nedsatt hjärt- eller njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Överdosering hos barn har inte etablerats med Flebogamma DIF. Precis som hos vuxna, kan överdosering med intravenösa immunoglobuliner leda till övervätskning och hyperviskositet.

Humant normalt immunglobulin innehåller i huvudsak immunglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av antikroppar mot infektiösa ämnen.

Humant normalt immunglobulin innehåller de IgG-antikroppar som återfinns i den normala befolkningen. Det framställs vanligen ur plasmapooler från minst 1000 donationer. Dess fördelning av immunglobulin G-subklasser motsvarar i stort sett fördelningen i normal human plasma.

Adekvata doser av detta läkemedel kan återställa onormalt låga immunglobulin G-nivåer till normala nivåer.

Verkningsmekanismen för andra indikationer än substitutionsterapi är inte helt klarlagd, men omfattar immunmodulerande effekter.

Tre kliniska prövningar utfördes med Flebogamma DIF: en för substitutionsterapi hos patienter med primär immunbrist (hos både vuxna och barn över 6 år) och två för immunomodulering hos patienter med immun trombocytopen purpura (en hos vuxna patienter och en annan hos både vuxna och barn mellan 3 och 16 år).

I en säkerhetsstudie efter godkännandet som omfattade 66 patienter visade Flebogamma DIF 100 mg/ml på en högre frekvens (18,46 %, n=24/130) av infusioner förknippade med potentiellt relaterade biverkningar än Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22 %, n=3/135). En försöksperson som behandlades med Flebogamma DIF 100 mg/ml uppvisade emellertid lindriga episoder med huvudvärk vid alla infusioner och ytterligare en patient hade 2 episoder med feber vid 2 infusioner. Det är värt att beakta att dessa 2 försökspersoner bidrog till den högre frekvensen av infusioner med biverkningar i denna grupp. Det fanns inga andra försökspersoner med fler än 1 infusion med biverkningar i båda grupperna.

Absorption

Humant normalt immunglobulin är omedelbart och fullständig biotillgänglig i patientens cirkulation efter intravenös administrering.

Distribution

Det fördelas relativt snabbt mellan plasma och extravaskulär vätska, efter ungefär 3-5 dagar uppnås jämvikt mellan intra- och extravaskulära kompartment.

Eliminering

Flebogamma DIF 100 mhg/ml har en halveringstid på ungefär 34-37 dagar. Denna halveringstid kan variera från patient till patient, särskilt vid primär immunbrist.

IgG och IgG-komplex bryts ner i celler i det retikulo-endoteliala systemet.

Pediatrisk population

Inga skillnader i de farmakokinetiska egenskaperna förväntas i den pediatriska populationen.

Profylax av mässling före/efter exponering (se referenser)

Inga kliniska studier har utförts på mottagliga patienter avseende mässlingsprofylax före/efter exponering.

Flebogamma DIF 100mg/ml uppfyller kravet på specifikation av lägsta styrka för mässlingsantikroppar på 0,36 x Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Standard. Doseringen baseras på farmakokinetiska beräkningar som tar hänsyn till kroppsvikt, blodvolym och halveringstid för immunglobuliner. Dessa beräkningar förutspår följande:

• Serumtiter efter 13,5 dagar = 270 mIE/ml (dos: 0,4 g/kg). Detta ger en säkerhetsmarginal som är mer än dubbelt så hög som WHO:s skyddstiter på 120 mIE/ml.

• Serumtiter efter 22 dagar (t1/2) = 180 mIE/ml (dos: 0,4 g/kg)

• Serumtiter efter 22 dagar (t1/2) = 238,5 mIE/ml (dos: 0,53 g/kg – profylax före exponering)

Toxicitetsstudier med engångsdoser har utförts i råtta och mus. Frånvaro av mortalitet med Flebogamma DIF med doser upp till 2500 mg/kg, och avsaknad av relevanta effekter på andnings-, cirkulations- och centrala nervsystemet, hos behandlade djur stödjer säkerheten med Flebogamma DIF.

Prövning av toxicitet vid upprepad dosering samt studier över embryofetal toxicitet går inte att genomföra på grund av induktion och interferens med antikroppar. Produktens effekt på immunsystemet hos nyfödda har inte undersökts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Humant normalt immunglobulin (IVIg)

En ml innehåller:

Humant normalt immunglobulin…………………………100 mg

(varav minst 97 % IgG)

En injektionsflaska med 50 ml innehåller: 5 g humant normalt immunglobulin

En injektionsflaska med 100 ml innehåller: 10 g humant normalt immunglobulin

En injektionsflaska med 200 ml innehåller: 20 g humant normalt immunglobulin

Distribution av IgG subklasser (ungefärliga värden):

IgG₁ 66,6 %

IgG₂ 27,9 %

IgG₃ 3,0 %

IgG₄ 2,5 %

Lägsta nivå av IgG mot mässling är 9 IE/ml.

Innehåller maximalt 100 mikrogram/ml IgA.

Tillverkad av humant plasma

Hjälpämnen med känd effekt:

En ml innehåller 50 mg D-sorbitol

Förteckning över hjälpämnen

D-sorbitol

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, inte heller med andra IVIg-produkter.

Immunglobulin, humant normalt

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 ºC.

Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Produkten ska uppnå rumstemperatur (inte mer än 30 °C) före användning.

Lösningen bör vara klar till svagt opaliserande och färglös eller svagt gul. Lösning som är grumlig eller innehåller fällningar ska inte användas.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Infusionsvätska, lösning

Lösningen är klar eller svagt opaliserande och färglös eller svagt gul.

Flebogamma DIF är isotoniskt med en osmolalitet från 240 till 370 mOsm/kg.