Indikationer
Trixeo Aerosphere är indicerat för underhållsbehandling av vuxna patienter med måttlig till svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som inte är adekvat behandlade med en kombination av en inhalerad kortikosteroid och en långverkande β2-agonist eller en kombination av en långverkande β2-agonist och en långverkande muskarinantagonist (för effekter på symtomkontroll och prevention av exacerbationer, se avsnitt Farmakodynamik).
Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Dosering
Den rekommenderade och maximala dosen är två inhalationer två gånger dagligen (två inhalationer på morgonen och två inhalationer på kvällen).
Om en dos glöms bort bör den tas så snart som möjligt och nästa dos bör tas vid den vanliga tidpunkten. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för den glömda dosen.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Detta läkemedel kan användas med den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det kan också användas med den rekommenderade dosen hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller dialyskrävande terminal njursvikt, endast om den förväntade nyttan uppväger den möjliga risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Detta läkemedel kan användas med den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det kan också användas med den rekommenderade dosen hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion endast om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av detta läkemedel hos barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.
Administreringssätt
Användning för inhalation.
Användarinstruktioner
För att säkerställa korrekt administrering av läkemedlet bör en läkare eller annan sjukvårdspersonal visa patienten hur man använder inhalatorn korrekt, samt regelbundet kontrollera att patientens inhalationsteknik är adekvat. Patienten bör rådas att läsa bipacksedeln noggrant och följa bruksanvisningen som anges i bipacksedeln.
Observera: Det är viktigt att instruera patienten om att:
-
Inte använda inhalatorn om torkmedlet inuti foliepåsen har läckt ut ur sin påse. För bästa resultat bör inhalatorn vara rumstempererad före användandet.
-
Förbereda inhalatorn genom att skaka den och spruta ut fyra puffar i luften (s.k. priming) innan den används för första gången, eller spruta ut två puffar i luften när inhalatorn inte använts på sju dagar, efter rengöring varje vecka eller om den har tappats i golvet.
-
Skölja munnen med vatten efter inhalation av dosen för att minska risken för orofaryngeal candidainfektion. Svälj ej.
Vid aktivering av Trixeo Aerosphere frigörs en puff av suspensionen från behållaren. När patienten andas in genom munstycket samtidigt som inhalatorn aktiveras, följer substansen med den inandade luften ner i luftvägarna.
Patienter som har problem med att koordinera aktiveringen av läkemedlet med inandningen kan använda Trixeo Aerosphere tillsammans med en spacer för att försäkra sig om korrekt administrering av läkemedlet. Trixeo Aerosphere kan användas med olika spacers t.ex Aerochamber Plus Flow‑Vu (se avsnitt Farmakokinetik).
Varningar och försiktighet
Ej för akut användning
Detta läkemedel är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm, det vill säga är inte avsett för symtomlindring av bronkkonstriktion.
Paradoxal bronkospasm
Administrering av formoterol/glykopyrronium/budesonid kan orsaka paradoxal bronkospasm med en omedelbar väsande andning och andnöd efter dosering och kan vara livshotande.
Behandling med detta läkemedel ska omedelbart avbrytas om paradoxal bronkospasm inträffar. Patienten ska utvärderas och alternativ behandling sättas in om nödvändigt.
Försämring av sjukdomen
Behandling med detta läkemedel bör inte avbrytas plötsligt. Om patienter upplever att behandlingen är ineffektiv bör de fortsätta behandlingen men uppsöka läkare. Ökad användning av snabbverkande bronkodilaterare indikerar en försämring av den underliggande sjukdomen och motiverar en ny utvärdering av behandlingen. Plötslig och progressiv förvärring av KOL-symtomen är potentiellt livshotande och patienten ska genomgå akut medicinsk bedömning.
Kardiovaskulära effekter
Kardiovaskulära effekter såsom hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer och takykardi, kan ses efter administrering av muskarinreceptorantagonister och sympatomimetika, inklusive glykopyrronium och formoterol. Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med kliniskt signifikant okontrollerad och svår kardiovaskulär sjukdom, såsom instabil ischemisk hjärtsjukdom, akut myokardinfarkt, kardiomyopati, hjärtarytmier och svår hjärtsvikt.
Försiktighet bör också iakttas vid behandling av patienter med känd eller misstänkt förlängning av QTc-intervallet (QTc > 450 millisekunder för män , eller > 470 millisekunder för kvinnor), antingen medfödd eller läkemedelsinducerad.
Systemiska kortikosteroideffekter
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges oralt. Eventuella systemeffekter inkluderar Cushings syndrom, cushingliknande symtombild, binjuresuppression, minskad benmineraldensitet, katarakt och glaukom. Potentiella effekter på bentäthet bör beaktas, framförallt för patienter som får långvarig behandling med höga doser med samtidig förekomst av riskfaktorer för osteoporos.
Synrubbningar
Synrubbning kan uppkomma vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider (se avsnitt Biverkningar).
Övergång från oral behandling
Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter som överförs från orala steroider eftersom de kan fortsätta vara i riskzonen för nedsatt binjurebarkfunktion under mycket lång tid. Patienter som har behövt behandling med högdos kortikosteroid eller långtidsbehandling med högsta rekommenderade dos inhalerad kortiokosteroid kan också vara i riskzonen. Dessa patienter kan uppvisa tecken och symtom på nedsatt binjurebarkfunktion vid svår stress. Vid planerade kirurgiska ingrepp eller under perioder av stress bör tilläggsbehandling med systemisk kortikosteroid övervägas.
Pneumoni hos patienter med KOL
En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni med ökning av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.
Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosterioder beträffande pneumoniriskens storleksordning.
Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen vid KOL‑exacerbationer.
Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och svår KOL.
Hypokalemi
Behandling med β2-agonist kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi. Detta har potentialen att ge kardiovaskulära biverkningar. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår KOL eftersom denna effekt kan potentieras av hypoxi. Hypokalemi kan även potentieras av samtidig behandling med andra läkemedel som kan orsaka hypokalemi, såsom xantinderivat, steroider och diuretika (se avsnitt Interaktioner).
Hyperglykemi
Inhalation av höga doser av β2-adrenerga agonister kan ge ökning i plasmaglukos. Blodglukos ska därför monitoreras under behandling, enligt fastställda riktlinjer för diabetespatienter.
Samtidiga sjukdomstillstånd
Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med tyreotoxikos.
Antikolinerg aktivitet
På grund av dess antikolinerga aktivitet ska detta läkemedel användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinretention eller med trångvinkelglaukom. Patienter ska informeras om tecken och symtom på akut trångvinkelglaukom och ska informeras om att sluta använda detta läkemedel och omedelbart kontakta sin läkare om något av dessa tecken eller symtom uppkommer.
Samtidig administrering av detta läkemedel med andra antikolinerga läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).
Nedsatt njurfunktion
Eftersom glykopyrronium huvudsakligen utsöndras via njurarna ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), inklusive de med dialyskrävande terminal njursvikt endast behandlas med detta läkemedel om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska detta läkemedel endast användas om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik). Dessa patienter bör övervakas med avseende på potentiella biverkningar.
Interaktioner
Farmakokinetiska interaktioner.
Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts med detta läkemedel. Potentialen för metaboliska interaktioner anses dock vara låg, baserat på in vitro studier (se avsnitt Farmakokinetik).
Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Farmakokinetik). Budesonid och glykopyrronium varken hämmar eller inducerar CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.
Metabolismen av budesonid är primärt medierad av CYP3A4 (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig behandling med starka CYP3A-hämmare, t.ex. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteashämmare och läkemedel som innehåller kobicistat, förväntas öka risken för systemiska biverkningar och ska undvikas om inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider. Patienter ska i så fall monitoreras med avseende på systemiska biverkningar av kortikosteroider. Detta är av begränsad klinisk betydelse för kortvarig (1‑2 veckors) behandling.
Begränsade data om denna interaktion för inhalerad budesonid i hög dos tyder på att markanta ökningar i plasmakoncentrationerna (i genomsnitt fyrfaldig) kan inträffa om itrakonazol 200 mg en gång dagligen administreras samtidigt med inhalerad budesonid (enkeldos på 1 000 mikrogram).
Eftersom glykopyrronium huvudsakligen elimineras via njurarna kan läkemedelsinteraktioner potentiellt inträffa med läkemedel som påverkar renala utsöndringsmekanismer. In vitro är glykopyrronium ett substrat för de renala transportörerna OCT2 och MATE1/2K. Effekten av cimetidin, en prob-hämmare av OCT2 och MATE1, på dispositionen av inhalerat glykopyrronium ledde till en begränsad ökning av den totala systemiska exponeringen (AUC0‑t) med 22 % och en liten minskning av njurclearance med 23 % på grund av samtidig administrering av cimetidin.
Farmakodynamiska interaktioner
Andra antimuskariner och sympatomimetika
Samtidig användning av detta läkemedel med andra antikolinerga läkemedel och/eller läkemedel som innehåller långverkande β2-adrenerga agonister har inte studerats och rekommenderas inte eftersom det kan förstärka kända biverkningar av inhalerade muskarin-antagonister eller β2-adrenerga agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Överdosering).
Samtidig användning av andra β-adrenerga läkemedel kan potentiellt ha additiva effekter; försiktighet krävs därför när andra β-adrenerga läkemedel förskrivs samtidigt med formoterol.
Läkemedelsinducerad hypokalemi
Samtidig användning av vissa läkemedel, inklusive xantinderivat, steroider och icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka en möjlig, initial hypokalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hypokalemi kan öka benägenheten för arytmier hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.
β-adrenerga blockerare
β-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) kan försvaga eller motverka effekten av formoterol. Samtidig användning av β-adrenerga blockerare bör undvikas om inte den förväntade nyttan överväger den potentiella risken. Om β-adrenerga blockerare krävs ska kardioselektiva β‑adrenerga blockerare väljas i första hand.
Andra farmakodynamiska interaktioner
Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, antihistaminer, monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel och fentiaziner kan förlänga QT‑intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier. Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol försämra hjärttoleransen för β2‑sympatomimetika.
Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare, inklusive läkemedel med liknande egenskaper som t.ex. furazolidon och prokarbazin, kan ge upphov till överkänslighetsreaktioner.
Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som får samtidig anestesi med halogenerade kolväten.
Graviditet
Det finns inga eller begränsade data från användningen av budesonid, glykopyrronium och formoterol hos gravida kvinnor.
Data från användning av inhalerad budesonid hos fler än 2 500 exponerade graviditeter tyder inte på någon ökad teratogen risk vid behandling med budesonid. I enkeldosstudier på människa såg man att mycket små mängder glykopyrronium passerade placentabarriären.
Det finns ingen erfarenhet av eller bevis på säkerhetsproblem vid användning av drivgasen norfluran (HFA134a) under graviditet eller amning. Studier av effekten av HFA134a på reproduktionsfunktionen och den embryofetala utvecklingen hos djur visade dock inga kliniskt relevanta biverkningar.
Inga reproduktionstoxikologiska studier med detta läkemedel har utförts på djur. Budesonid har visat sig inducera embryofetal toxicitet hos råttor och kaniner, en klasseffekt av glukokortikoider. Vid mycket höga doser/nivåer som vid systemisk exponering orsakade formoterol implantationsförluster såväl som sänkt födelsevikt och sänkt tidig postnatal överlevnad, medan glykopyrronium inte hade några signifikanta effekter på reproduktion (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Administrering av detta läkemedel till gravida kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern kan motivera den potentiella risken för fostret.
Amning
En klinisk farmakologisk studie har visat att inhalerad budesonid utsöndras i bröstmjölk. Budesonid detekterades dock inte i blodprover från ammade spädbarn. Baserat på farmakokinetiska parametrar uppskattas plasmakoncentrationen hos barnet till mindre än 0,17 % av moderns plasmakoncentration. Följaktligen förväntas inga effekter av budesonid hos ammade barn vars mödrar får terapeutiska doser av detta läkemedel. Det är okänt om glykopyrronium eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Evidens på utsöndring av glykopyrronium och formoterol i mjölk hos råtta har rapporterats.
Administrering av detta läkemedel till ammande kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern är större än den eventuella risken för barnet.
Fertilitet
Studier på råttor har visat negativa effekter på fertiliteten, endast vid dosnivåer högre än den maximala humana exponeringen för formoterol (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Budesonid och glykopyrronium orsakade var för sig inga negativa effekter på fertilitet hos råttor. Det är osannolikt att detta läkemedel, administrerat med rekommenderad dos, skulle påverka fertiliteten hos människa.
Trafik
Trixeo Aerosphere har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel är dock en mindre vanlig biverkning som bör beaktas när man kör bil eller använder maskiner.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen kännetecknas av antikolinerga och β2-adrenerga klasseffekter och klasseffekter av kortikosteroider som är relaterade till de enskilda komponenterna i kombinationen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick detta läkemedel var pneumoni (4,6 %), huvudvärk (2,7 %) och urinvägsinfektion (2,7 %).
Biverkningar i tabellform
Biverkningarna som anges i tabellen baseras på erfarenhet i kliniska studier med detta läkemedel och erfarenhet av de enskilda komponenterna.
Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1: Biverkningar sorterade efter frekvens och organsystem
|
Klassificering av organsystem |
Biverkning |
Frekvens |
|
Infektioner och infestationer |
Oral candidiasis Pneumoni |
Vanliga |
|
Immunsystemet |
Överkänslighetsreaktioner |
Mindre vanliga |
|
Angioödem |
Ingen känd frekvens |
|
|
Endokrina systemet |
Tecken och symtom på systemisk effekt av kortikosteroider, t.ex. hypofunktion av binjurarna |
Mycket sällsynta |
|
Metabolism och nutrition |
Hyperglykemi |
Vanliga |
|
Psykiska störningar |
Ångest Insomni |
Vanliga |
|
Depression Agitation Rastlöshet Nervositet |
Mindre vanliga |
|
|
Onormalt beteende |
Mycket sällsynta |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk |
Vanliga |
|
Yrsel Tremor |
Mindre vanliga |
|
|
Ögon |
Dimsyn (se avsnitt Varningar och försiktighet) Katarakt Glaukom |
Ingen känd frekvens |
|
Hjärtat |
Palpitationer |
Vanliga |
|
Angina pectoris Takykardi Hjärtarytmier (förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi och extrasystoli) |
Mindre vanliga |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Dysfoni Hosta |
Vanliga |
|
Halsirritation Bronkospasm |
Mindre vanliga |
|
|
Magtarmkanalen |
Illamående |
Vanliga |
|
Muntorrhet |
Mindre vanliga |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
Blåmärken |
Mindre vanliga |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Muskelspasmer |
Vanliga |
|
Njurar och urinvägar |
Urinvägsinfektion |
Vanliga |
|
Urinretention |
Mindre vanliga |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Bröstsmärta |
Mindre vanliga |
Beskrivning av utvalda biverkningar
Pneumoni
KRONOS var en 24-veckors studie på totalt 1 896 patienter med måttligt till mycket svår KOL (genomsnittlig forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund [FEV1] 50 % av förväntat värde efter bronkdilatation vid screening, standardavvikelse [SD] 14 %), av vilka 26 % hade haft en KOL- exacerbation under året innan de inkluderades i studien. Incidensen av bekräftade pneumonihändelser rapporterade upp till 24 veckor var 1,9 % (12 patienter) för Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6 % (10 patienter) för formoterolfumaratdihydrat/glykopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogram (n=625), 1,9 % (6 patienter) för formoterolfumaratdihydrat/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogram (n=314) och 1,3 % (4 patienter) för oblindad formoterolfumaratdihydrat/budesonid Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogram (n=318). I KRONOS-studien förekom inga dödsfall relaterade till pneumoni med Trixeo Aerosphere.
ETHOS var en 52-veckors studie på totalt 8 529 patienter (i säkerhetspopulationen) med måttligt till mycket svår KOL och anamnes på måttliga eller svåra exacerbationer inom föregående 12 månader (genomsnittlig FEV1 43 % av förväntat värde efter bronkdilatation vid screening, SD 10 %). Incidensen av bekräftade pneumonier var 4,2 % (90 patienter) för Trixeo Aerosphere (n=2144), 3,5 % (75 patienter) för formoterolfumaratdihydrat/glykopyrronium/budesonid (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogram (n=2124), 2,3 % (48 patienter) för FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogram (n=2125) och 4,5 % (96 patienter) FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram (n=2136). I ETHOS-studien inträffade fem dödsfall relaterade till pneumoni under studiens behandlingsfas (två med FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80, tre med FOR/GLY MDI och inga med Trixeo Aerosphere).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
En överdos kan leda till ökade antikolinerga och/eller β2-adrenerga tecken och symtom. De vanligaste inkluderar dimsyn, muntorrhet, illamående, muskelspasmer, tremor, huvudvärk, palpitationer och systolisk hypertoni. Vid kronisk användning i mycket höga doser kan systemiska glukokortikosteroideffekter uppkomma.
Det finns ingen specifik behandling mot en överdos av detta läkemedel. Om överdosering inträffar ska patientens symtom hanteras med stödjande behandling och lämplig övervakning vid behov.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Trixeo Aerosphere innehåller budesonid, en glukokortikosteroid, och två bronkodilatorer: glykopyrronium som är en långverkande muskarinantagonist (antikolinergika) och formoterol som är en långverkande β2-adrenerg agonist.
Budesonid är en glukokortikosteroid som har en dosberoende och snabbt insättande (inom timmar) antiinflammatorisk effekt i luftvägarna efter inhalation.
Glykopyrronium är en långverkande muskarinantagonist, även kallad antikolinergika. De viktigaste målen för antikolinerga läkemedel är muskarinreceptorer som finns i luftvägarna. Dess farmakologiska effekt i luftvägarna utgörs av hämning av M3-receptorn på den glatta muskulaturen, vilket leder till bronkdilatation. Hämningen är kompetitiv och reversibel. Förebyggande av metylkolin- och acetylkolininducerade bronkkonstriktiva effekter var dosberoende och varade mer än 12 timmar.
Formoterol är en selektiv β2-adrenoceptoragonist som efter inhalation ger en snabb och långverkande relaxation av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är dosberoende, med ett effekttillslag inom 1-3 minuter efter inhalation. Effekten varar i åtminstone 12 timmar efter en engångsdos.
Klinisk effekt
Effekt och säkerhet av Trixeo Aerosphere utvärderades hos patienter med måttlig till mycket svår KOL i två randomiserade parallellgruppsstudier, ETHOS och KRONOS. Båda studierna var dubbelblindade multicenterstudier. Patienterna var symtomatiska med ett genomsnittligt CAT-värde (Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assesment Test), ≥10 under tiden de dagligen stod på två eller fler underhållsbehandlingar under minst 6 veckor före screening.
ETHOS var en 52-veckors studie (N=8 588 randomiserade, 60 % män, genomsnittlig ålder 65 år) som jämförde två inhalationer två gånger dagligen av Trixeo Aerosphere, formoterolfumaratdihydrate/glykopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogram, och formoterolfumaratdihydrate/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogram. Patienterna hade måttlig till mycket svår KOL (FEV1 ≥25 % till <65 % av förväntat värde efter bronkdilatation) med krav på anamnes på en eller flera måttliga till svåra KOL-exacerbationer under året före screening. Andelen patienter med måttlig, svår och mycket svår KOL var 29 %, 61 % respektive 11 %. Genomsnittlig FEV1 vid baslinjen för alla grupper var 1 021‑1 066 ml, och under screening var den genomsnittliga procenten förväntad FEV1 efter bronkdilatation 43 % och genomsnittligt CAT-värde var 19,6. Det primära effektmåttet i ETHOS-studien var andelen måttliga eller svåra KOL-exacerbationer med Trixeo Aerosphere jämfört med FOR/GLY MDI och FOR/BUD MDI.
KRONOS var en 24-veckors studie (N=1 902 randomiserade, 71 % män, genomsnittlig ålder 65 år) som jämförde två inhalationer två gånger dagligen av Trixeo Aerosphere, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogram, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram och oblindat aktivt jämförandepreparat formoterolfumaratdihydrat/budesonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogram. Patienterna hade måttlig till mycket svår KOL (FEV1 ≥25 % till <80 % av förväntat värde efter bronkdilatation). Andelen patienter med måttlig, svår och mycket svår KOL var 49 %, 43 % respektive 8 %. Genomsnittlig FEV1 vid baslinjen för alla grupper var 1 050‑1 193 ml, och under screening var den genomsnittliga procenten förväntad FEV1 efter bronkdilatation 50 %, mer än 26 % av patienterna hade en anamnes på en eller flera måttliga till svåra KOL-exacerbationer under det senaste året och genomsnittligt CAT-värde var 18,3. Det fanns en 28-veckors förlängning, med upp till 52 veckors behandling, för en undergrupp av patienterna. De primära effektmåtten i KRONOS-studien var arean under kurvan från 0‑4 timmar för FEV1 (FEV1 AUC0-4) under 24 veckor för Trixeo Aerosphere jämfört med FOR/BUD MDI och förändring från baslinjen av lägsta FEV1 på morgonen före dosering, under 24 veckor för Trixeo Aerosphere jämfört med FOR/GLY MDI.
Vid inklusion i studien var de vanligaste läkemedlen mot KOL i ETHOS- och KRONOS-studierna ICS+LABA+LAMA (39 % respektive 27 %), ICS+LABA (31 % respektive 38 %) och LAMA+LABA (14 % respektive 20 %).
Effekt på exacerbationer
Måttliga eller svåra exacerbationer:
I den 52 veckor långa ETHOS-studien minskade Trixeo Aerosphere signifikant antalet måttliga/svåra exacerbationer per år med 24 % (95 % KI: 17, 31; p<0,0001) jämfört med FOR/GLY MDI (frekvens; 1,08 mot 1,42 excerbationer per patientår) och med 13 % (95 % KI: 5, 21; p=0,0027) jämfört med FOR/BUD MDI (frekvens; 1,08 mot 1,24 excerbationer per patientår).
Fördelarna som observerades avseende årlig frekvens av måttliga/svåra KOL-exacerbationer under 24 veckor i KRONOS överensstämde i allmänhet med dem som observerades i ETHOS. Förbättringar jämfört med FOR/GLY MDI var statistiskt signifikanta medan förbättringar jämfört med FOR/BUD MDI och med FOR/BUD TBH inte uppnådde statistisk signifikans.
Svåra exacerbationer (som resulterade i hospitalisering eller död):
I ETHOS-studien minskade Trixeo Aerosphere numeriskt antalet svåra exacerbationer per år med 16 % (95 % KI: ‑3, 31; p=0,0944) jämfört med FOR/GLY MDI (frekvens; 0,13 mot 0,15 excerbationer per patientår) och minskade signifikant antalet svåra exacerbationer per år med 20 % (95 % KI: 3, 34; p=0,0221) jämfört med FOR/BUD MDI (frekvens; 0,13 mot 0,16 excerbationer per patientår).
I båda studierna observerades fördelar avseende exacerbationer hos patienter med måttlig, svår och mycket svår KOL.
Effekter på lungfunktionen
I ETHOS- och KRONOS-studierna förbättrade Trixeo Aerosphere lungfunktionen (FEV1) jämfört med FOR/GLY MDI och FOR/BUD MDI (se tabell 2 för ETHOS och tabell 3 för KRONOS) . Effekten kvarstod under 24 veckors behandlingsperiod i båda studierna och under 52 veckor i ETHOS.
Tabell 2: Lungfunktionsanalyser – ETHOS (spirometrisk sub-studie)
|
|
Trixeo Aerosphere (N=747) |
FOR/GLY MDI (N=779) |
FOR/BUD MDI (N=755) |
Skillnad i behandling 95 % KI |
|
|
Trixeo Aerosphere vs. FOR/GLY MDI |
Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD MDI |
||||
|
Lägsta FEV1 (ml) över 24 veckor, minsta kvadratmedelvärde från baslinjen (standardfel) |
129 (6,5) |
86 (6,6) |
53 (6,5) |
43 ml
p<0,0001 |
76 ml
p<0,0001# |
|
FEV1 AUC0-4 över 24 veckor; minsta kvadratmedelvärde från baslinjen (standardfel) |
294 (6,3) |
245 (6,3) |
194 (6,3) |
49 ml
p<0,0001# |
99 ml
p<0,0001 |
# p-värdet ej justerat för mångfald i hierarkisk testplan
LS = minsta kvadratmedelvärde, SE = standardfel, KI = konfidensintervall, N = antal i intent‑to‑treat‑population
Tabell 3: Lungfunktionsanalyser – KRONOS
|
|
Trixeo Aerosphere (N=639) |
FOR/ GLY MDI (N=625) |
FOR/ BUD MDI (N=314) |
FOR/ BUD TBH (N=318) |
Skillnad i behandling 95 % KI |
||
|
Trixeo Aerosphere vs. FOR/GLY MDI |
Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD MDI |
Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD TBH |
|||||
|
Lägsta FEV1 (ml) över 24 veckor, minsta kvadratmedelvärde från baslinjen (standardfel) |
147 (6,5) |
125 (6,6) |
73 (9,2) |
88 (9,1) |
22 ml
|
74 ml
|
59 ml
|
|
FEV1 AUC0-4 över 24 veckor, minsta kvadratmedelvärde från baslinjen (standardfel) |
305 (8,4) |
288 (8,5) |
201 (11,7) |
214 (11,5) |
16 ml
|
104 ml
|
91 ml
|
# p-värdet ej justerat för mångfald i hierarkisk testplan
LS = minsta kvadratmedelvärde, SE = standardfel, KI = konfidensintervall, N = antal i intent‑to‑treat‑population
Symtomlindring
I ETHOS-studien låg genomsnittlig poäng för dyspné vid baslinjen i intervallet 5,8 - 5,9 i behandlingsgrupperna. Trixeo Aerosphere gav en signifikant förbättring av andfåddhet (mätt med Transition Dyspnoea Index (TDI) fokalpoäng under 24 veckor) jämfört med FOR/GLY MDI (0,40 enheter; 95 % KI: 0,24, 0,55; p<0,0001) och jämfört med FOR/BUD MDI (0,31 enheter; 95 % KI: 0,15, 0,46; p<0,0001). Förbättringarna kvarstod under 52 veckor. I KRONOS-studien låg genomsnittlig poäng för dyspné vid baslinjen i intervallet 6,3 - 6,5 i behandlingsgrupperna. Trixeo Aerosphere gav en signifikant förbättring av andfåddhet under 24 veckor jämfört med FOR/BUD TBH (0,46 enheter; 95 % KI: 0,16, 0,77; p=0,0031). Förbättringar jämfört med FOR/GLY MDI och FOR/BUD MD uppnådde inte statistisk signifikans.
Hälsorelaterad livskvalitet
I ETHOS-studien gav Trixeo Aerosphere en signifikant förbättring av hälsorelaterad livskvalitet (utvärderad med hjälp av St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] totalpoäng) under 24 veckor jämfört med FOR/GLY MDI (förbättring -1,62; 95 % KI: 2,27, 0,97; p<0,0001) och jämfört med FOR/BUD MDI (förbättring 1,38, 95 % KI: 2,02, 0,73; p<0,0001). Förbättringen kvarstod under 52 veckor. I KRONOS-studien uppnåddes förbättringar jämfört med FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI och FOR/BUD TBH men nådde inte statistisk signifikans.
Användning av akutbehandling
I ETHOS-studien minskade Trixeo Aerosphere signifikant användningen av akutbehandling under 24 veckor jämfört med FOR/GLY MDI (skillnad i behandling -0,51 puffar/dag; 95 % KI: -0,68, -0,34; p<0,0001) och FOR/BUD MDI (skillnad i behandling -0,37 puffar/dag; 95 % KI: -0,54, -0,20; p<0,0001). Minskningen kvarstod under 52 veckor. I KRONOS-studien, var skillnaderna jämfört med FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI och FOR/BUD TBH inte statistiskt signifikanta.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Trixeo Aerosphere för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Farmakokinetik
Efter inhalation av kombinerad formoterol, glykopyrronium och budesonid var farmakokinetiken för varje enskild komponent liknande den som observerades för varje enskild komponent när de administrerades separat.
Effekten av en spacer
Användning av detta läkemedel med Aerochamber Plus Flow-Vu spacer hos friska frivilliga ökade den totala systemiska exponeringen (mätt som AUC0-t) för budesonid och glykopyrronium med 33 % respektive 55 %, medan exponeringen för formoterol var oförändrad. Hos patienter med god inhalationsteknik ökade inte den systemiska exponeringen vid användning av en spacer.
Absorption
Budesonid
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med KOL uppnåddes Cmax för budesonid inom 20 till 40 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 1 dag med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är ungefär 1,3 gånger högre än efter den första dosen.
Glykopyrronium
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med KOL uppnåddes Cmax för glykopyrronium efter ungefär 6 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 3 dagar med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är ungefär 1,8 gånger högre än efter den första dosen.
Formoterol
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med KOL uppnåddes Cmax för formoterol inom 40 till 60 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 2 dagar med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är cirka 1,4 gånger högre än efter den första dosen.
Distribution
Budesonid
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för budesonid vid steady state är 1 200 liter, enligt en farmakokinetisk populationsanalys. Plasmaproteinbindning av budesonid är ungefär 90 %.
Glykopyrronium
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för glykopyrronium vid steady state är 5 500 liter, i en farmakokinetisk populationsanalys. Plasmaproteinbindning av glykopyrronium varierade mellan 43 % och 54 % i koncentrationsintervallet 2‑500 nmol/l.
Formoterol
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för formoterol vid steady state är 2 400 liter, i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 10‑500 nmol/l varierade plasmaproteinbindningen av formoterol mellan 46 % och 58 %.
Metabolism
Budesonid
Budesonid genomgår en omfattande grad (ungefär 90 %) av metabolism vid första passagen genom levern till metaboliter med låg glukokortikosteroidaktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten för de huvudsakliga metaboliterna, 6 β-hydroxybudesonid och 16α-hydroxyprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid.
Glykopyrronium
Baserat på litteratur och en in vitro human hepatocytstudie, spelar metabolismen en mindre roll vid den totala elimineringen av glykopyrronium. CYP2D6 visade sig vara det dominerande enzymet som är inblandat i glykopyrroniums metabolism.
Formoterol
Den huvudsakliga metabolismen av formoterol sker genom direkt glukuronidering och genom O‑demetylering följt av konjugering till inaktiva metaboliter. Sekundära metaboliska vägar innefattar deformylering och sulfatkonjugering. CYP2D6 och CYP2C har identifierats som primärt ansvariga för O-demetylering.
Eliminering
Budesonid
Budesonid elimineras genom metabolism som främst katalyseras av enzymet CYP3A4. Budesonids metaboliter utsöndras i urinen i oförändrad eller konjugerad form. Endast försumbara mängder oförändrat budesonid återfinns i urinen. Den terminala halveringstiden för eliminering av budesonid bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 5 timmar.
Glykopyrronium
Efter intravenös administrering av en 0,2 mg dos av radioaktivt märkt glykopyrronium återfanns 85 % av dosen i urin 48 timmar efter dosering och en del radioaktivitet kunde även hittas i gallan. Den effektiva terminala halveringstiden för eliminering av glykopyrronium bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 15 timmar.
Formoterol
Utsöndringen av formoterol studerades hos sex friska försökspersoner efter oral eller intravenös, samtidig administrering av radioaktivt märkt formoterol. I studien utsöndrades 62 % av den radioaktivt märkta formoterolen i urinen, medan 24 % utsöndrades i avföringen. Den effektiva terminala halveringstiden för eliminering av formoterol bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 10 timmar.
Särskilda patientgrupper
Ålder, kön, ras/etnicitet och vikt
Dosjustering är inte nödvändig baserat på hur de farmakokinetiska parametrarna för budesonid, glykopyrronium och formoterol påverkas av ålder, kön eller vikt. Det var inga större skillnader mellan japanska, kinesiska eller västerländska försökspersoner avseende total systemisk exponering (AUC) för alla substanser. Farmakokinetiska data är otillräckliga för andra etniciteter eller raser.
Nedsatt leverfunktion
Inga farmakokinetiska studier har utförts med detta läkemedel hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dock kan en ökad exponering förväntas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom både budesonid och formoterol huvudsakligen elimineras via levermetabolism. Glykopyrronium elimineras huvudsakligen från den systemiska cirkulationen genom utsöndring via njurarna och nedsatt leverfunktion förväntas därför inte påverka systemisk exponering.
Nedsatt njurfunktion
Studier som utvärderar effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för budesonid, glykopyrronium och formoterol har inte utförts.
Effekten av nedsatt njurfunktion på exponeringen för budesonid, glykopyrronium och formoterol i upp till 24 veckor utvärderades i en farmakokinetisk populationsanalys. Estimerad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) varierade från 31-192 ml/min, vilket motsvarar intervallet måttligt till ingen nedsatt njurfunktion. Simulering av den systemiska exponeringen (AUC0-12) hos KOL-patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR på 45 ml/min) tyder på en ökning på ungefär 68 % för glykopyrronium jämfört med KOL-patienter med normal njurfunktion (eGFR på > 90 ml/min). Man kunde se att njurfunktionen inte påverkade exponeringen för budesonid eller formoterol. KOL-patienter som både har låg kroppsvikt och måttligt till svårt nedsatt njurfunktion kan ha en ungefärlig fördubbling av systemisk exponering för glykopyrronium.
Prekliniska uppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Inga studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling har utförts med kombinationen budesonid, glykopyrronium och formoterol.
I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider såsom budesonid visat sig orsaka missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). Dessa resultat från djurstudier är dock inte relevanta för människa vid rekommenderade doser (se avsnitt Graviditet). Budesonid visade inte på någon tumörogen potential i möss. I råtta observerades en ökning av incidensen av hepatocellulära tumörer, vilket anses vara en klasseffekt hos råtta efter långvarig exponering för kortikosteroider.
Reproduktionsstudier med formoterol i djur har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemisk exponering, samt implantationsförluster liksom minskad tidig postnatal överlevnad och minskad födelsevikt vid en systemisk exponering som avsevärt överstiger de nivåer som nås vid klinisk användning. En liten ökning av incidensen av livmoderleiomyom har observerats hos råttor och möss som behandlats med formoterol; en effekt som anses vara en klasseffekt hos gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β2‑adrenoreceptoragonister.
Djurreproduktionsstudier med glykopyrronium har visat reducerad fostervikt hos råttor och kaniner samt låg viktökning hos råttornas avkommor innan avslutad diperiod vid systemiska exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Inga tecken på en cancerframkallande effekt observerades i råttor och möss.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje enskild aktivering (levererad dos, ur munstycket) innehåller 5 mikrogram formoterolfumaratdihydrat (formoteroli fumaras dihydricus), 9 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 7,2 mikrogram glykopyrronium (glycopyrronium) och 160 mikrogram budesonid (budesonidum).
Det motsvarar en uppmätt dos på 5,3 mikrogram formoterolfumaratdihydrat, 9,6 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 7,7 mikrogram glykopyrronium och 170 mikrogram budesonid.
Förteckning över hjälpämnen
Norfluran
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfokolin
Kalciumklorid
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Budesonid
Miljörisk:
Risk för miljöpåverkan av budesonid kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning:
Budesonid bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Budesonid har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
PEC/PNEC = 0.008µg/L /8.60µg/L = 0.00092
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration ( PEC)
PEC is based on the following data and calculated using the equation outlined in the fass.se guidance (Ref 1):
PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)
PEC (µg/L) = 1.37*10-6*A*(100-R)
PEC = 1.37* 10-6 *57.657 * (100-0) = 0.008 µg/L
A (Kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2021, data from IQVIA/Lif.
= 57.657 kg/year
R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation = 0 (default)
P = number of inhabitants in Sweden = 10*106 (default, Ref 1)
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day
= 200 (default, Ref 1)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (default, Ref 1)
(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)
Metabolism and excretion
After oral inhalation budesonide undergoes an extensive degree (>90%) of biotransformation to metabolites of low corticosteroid activity on first passage through the liver. The activity of the major metabolites, 6β-hydroxy-budesonide and 16α-hydroxy-prednisolone, is less than 1% of the parent compound. The plasma elimination half-life is approximately 4 hours. Unchanged budesonide has not been detected in urine (Ref 2). As such, environmental exposure of budesonide resulting from patient use is expected to be negligible; however the PEC does not take into consideration metabolism and therefore provides a worst-case exposure senario.
PNEC (Predicted No Effect Concentration)
Ecotoxicity Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|---|---|---|---|
|
Activated sludge, respiration inhibition test |
OECD 209 |
3 hour EC50 >1000 mg/L 3 hour NOEC = 1000 mg/L |
3 |
|
Toxicity to green algae, Selenastrum capricornutum growth inhibition test |
OECD 201 |
72 hour NOEC (growth rate) = 5.6 mg/L 72 hour LOEC (growth rate) = 8.6 mg/L 72 hour EC50 (growth rate) > 8.6 mg/L 72 hour NOEC (biomass) = 5.6 mg/L 72 hour LOEC (biomass) = 8.6 mg/L 72 hour EC50 (biomass) > 8.6 mg/L |
4 |
|
Growth inhibition study Pseudokirchneriella subcapitata (previously Selenastrum capricornutum) |
OECD 201 |
72 hour NOEC (growth rate) = 7.9 mg/L 72 hour LOEC (growth rate) > 7.9 mg/L 72 hour EC50 (growth rate) > 7.9 mg/L 72 hour NOEC (biomass) = 7.9 mg/L 72 hour LOEC (biomass) > 7.9 mg/L 72 hour EC50 (biomass) > 7.9 mg/L |
5 |
|
Daphnia magna reproduction test under semi-static conditions |
OECD 211 |
21 day NOEC = 6.95mg/L 21 day LOEC < 6.95mg/L |
6 |
|
Acute toxicity to the giant water flea, Daphnia magna |
OECD 202 |
48 hour EC50 (immobility) >14 mg/L 48 hour NOEC (immobility) = 3.8mg/L |
7 |
|
Acute toxicity to Rainbow Trout, Oncorhynchus mykiss |
OECD 203 |
96 hour LC50 (mortality) > 13 mg/L 96 hour NOEC (mortalitiy) = 13mg/L |
8 |
|
Fish Life cycle test Danio rerio |
Bespoke |
F0 generation Early life stage: NOEC ≥ 3200 ng/L hatch, day 28 survival and length Juvenile growth stage: NOEC = 1000 ng/L length at day 56 (mechanistically appropriate NOEC) NOEC ≥ 3200 ng/L survival Reproduction: NOEC ≥ 3200 ng/L based on time to spawning, total egg number, eggs/female and fertilization rate Test termination: NOEC ≥ 3200 ng/L for survival, length, weight, sex ratio, vitellogenin, 11-keto-testosterone F1 generation Early life stage: NOEC = 32 ng/L survival at day 28 (conservative NOEC) NOEC ≥ 3200 ng/L hatch, length and dry weight |
9 |
|
Toxicity to sediment dwelling midge, Chironomus riparius |
OECD 218 |
28 day NOEC(development/emergence) = 890 mg/Kg (sediment dry weight) 28 day LOEC(development/emergence) > 890 mg/Kg (sediment dry weight) |
10 |
NOEC No Observed Effect Concentration
LOEC Lowest Observed Effect Concentration
EC50 the concentration of the test substance that results in a 50% effect
LC50 the concentration of the test substance that results in a 50% mortality
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
Data from both long and short-term ecotoxicology studies are available for Budesonide to derive a PNEC. As per ECHA guidelines (ref 11), the preferable method to derive the PNEC is to apply an assessment factor to the long-term data. In this case, long term data is available for three trophic levels (ref. 4, 5, 6 & 9) which includes a fish full life cycle study.
The fish full life cycle study with zebrafish was purchased from a third party as part of a post approval commitment for a Budesonide containing product. AstraZeneca maintains that the overall quality of the study is questionable and the results observed are uncertain and inconsistent.
In the reported fish life-cycle test no significant effects on reproduction were
observed in the F0-generation. There were also no observed effects on the two biomarkers, vitellogenin and 11-keto testosterone concentrations, in blood plasma. Histopathological evaluation of female fish gonads showed an increase of ovum debris and inflammation of ovary tissue, which was considered to have impacted on egg quality at 1000 ng/L and above. However, the biological relevance remains unclear since there was no significant impact on the apical reproduction endpoints; time to spawning, total egg production, eggs per female, fertilisation rate, or hatching.
There was no impact on male gonad morphology. There were no statistically significant effects on the F0 hatching success nor the early life-stage (day 28)
survival or length endpoints. A statistically significant effect for F0 length in the 3200 ng/L concentration was observed at day 56, however this was transient and no significant differences in length were observed at termination of the F0 generation. There were also no significant effects on survival or sex ratio at the termination of the F0 generation. However, when separated by sex, a statistically significant effect on weight was observed at 3200 ng/L in female fish, only.
In the F1-generation, there were no statistically significant effects on hatching success or early life-stage growth (day 28 weight and length). There was a reduction in F1 survival at a concentration of 100 ng/L Budesonide at day 28. Although this was statistically significant, the result is a net loss of one fish compared to control, there was no clear dose response at higher concentrations and the biological mechanism of action is unknown. Further, it appears that the control fish may have performed better than typical for that laboratory, leaving the reliability open to significant questions.
The lowest NOEC from this study, the day 28 survival NOEC of 32 ng/L, based on specific survival effects in the F1-generation fish has no known mode of action and is considered overly conservative. The growth effect (NOEC = 1000 ng/L), albeit limited to females and to the weight parameter only, is considered more mechanistically appropriate and is therefore proposed as a more relevant, yet still conservative endpoint.
In conclusion, there were no effects on reproduction endpoints considered to be related to administration of Budesonide in this study. Survival of the F1-generation was determined to be the most sensitive endpoint driving the overall study NOEC. Yet, it is considered that the lack of dose response and potential effects of study design on the statistical outcome have impacted the ability to interpret the data. However, in line with the regulatory environmental risk assessment and to take a precautionary approach, the day 28 survival NOEC of 32 ng/L is taken as the overall NOEC for the study.
To calculate the PNECconservative using the day 28 survival NOEC of 32ng/L (equivalent to 0.032µg/L) an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 11).
PNECconservative = 0.032/10 = 0.0032 μg/L
For data comparison purposes, an additional, mechanistically appropriate PNEC is also derived from the fish study, using the NOEC for female weight (1000 ng/L), to better characterise the risk of Budesonide. To calculate the PNEC mechanistic using the mechanistically appropriate NOEC of 1000ng/L (equivalent to 1µg/L) an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 11).
PNECmechanistic = 1/10 = 0.1 μg/L
Prior to the purchase of the fish life cycle study, only acute data was available for three trophic levels. For all three species, the EC50 values were greater than the highest test concentration and the limit of solubility of budesonide in the test medium. To further scrutinize the data collected, a PNEC value based on acute data is also considered, using the lowest limit of solubility of budesonide in the test media, reported for the algal study. The PNEC is based on the lowest >EC50 value of 8.6mg/L (equivalent to 8600ug/L) and an assessment factor of 1000 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 11).
PNECacute = 8600/1000 = 8.6 μg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
As discussed, there are three proposed PNECs available to calculate the PEC/PNEC ratio, as shown in the table below.
|
PNEC |
PEC |
PEC/PNEC ratio |
Environmental Risk |
|
|
PNECconservative |
0.0032 |
0.008 |
2.5 |
moderate |
|
PNECmechanistic |
0.1 |
0.08 |
insignificant |
|
|
PNECacute |
8.6 |
0.0009 |
insignificant |
It is acknowledged that the worst case data in the table above is generated from the PNECconservative, however due to the unreliability of the fish full life cycle study it is deemed inappropriate to define the environmental risk of Budesonide using this value. As the PNECmechanistic is also generated from data collected in the same study, it is therefore not possible to justify the use of this value to assign the environmental risk statement.
Despite the unreliability of the data collected in the fish full life cycle study, the available data does point toward a chronic sensitivity to fish therefore it is also not appropriate to use the PNECacute data to conclude the environmental risk.
Due to the questionable reliability of the fish full life cycle study, AstraZeneca outsourced a new study in 2020. Until this new data is available, it is concluded that there is insufficient data available to assess environmental impact of Budesonide at this time. Data is expected to be available from this study by Q3 2023, at which point a PNEC can be derived to assign an environmental risk statement.
This justifies the use of:
Risk of environmental impact of Budesonide cannot be excluded, since there is not sufficient ecotoxicity data available.
In Swedish: Risk för miljöpåverkan av Budesonide kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Environmental Fate Data
Environmental Fate Data for Budesonide
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|---|---|---|---|
|
Determination of ready biodegradability |
OECD301F |
Degradation after 28 days <2.2 % Not readily biodegradable |
12 |
|
Adsorption/desorption to sediments, soils and sludge |
OECD106 |
Mean ± SD Kd (ads) (5 soils) = 34.6 ± 16.6 Mean ± SD Koc (ads) (5 soils) = 1629 ± 1734 |
13 |
|
Aerobic transformation in aquatic sediment systems |
OECD308 |
HOM DT50 (water) = 6.9 days LOM DT50 (water) = 6.45 days HOM DT50 (total system) = 18.1 days* LOM DT50 (total system) = 12.5 days HOM 14CO2 (98 DAT) = 54.8% AR LOM 14CO2 (98 DAT) = 86.2% AR <15% of applied radioactivity remaining as parent compound (0% in water + 3.8%* in sediment) at the end of the study |
14 |
* Results calculated for the sum of [4-14C]Budesonide and M23 as [4-14C]Budesonide could not be sufficiently separated from its metabolite M23 by the HPLC method employed.
Degradation
Biotic degradation
The aerobic biodegradation of Budesonide was assessed according to the OECD 301F Test. Results of this test indicates that Budesonide is not readily biodegradable.
The adsorption and desorption of Budesonide to five soils of differing characteristics was assessed in accordance with the OECD 106 Test Guideline. The reported Kd values ranged from 20 to 66 L/kg, with a derived mean of 34.6 L/kg. The corresponding Koc values were reported as ranging from 394 to 5049 L/kg with a derived mean of 1629 L/kg. Based on these results, Budesonide is not expected to partition significantly to sludge solids during sewage treatment processes.
The degradation of Budesonide in aquatic sediment systems was investigated according to the OECD 308 Test Guideline.The degradation of radiolabeled Budesonide was investigated in a low organic matter (LOM) content (river) versus a high organic matter (HOM) content (pond) water-sediment system under both, aerobic and anaerobic conditions, over a 98-day testing period. Only the results for the aerobic test vessels are discussed here.
The test item was applied to the water layer and, at day 0, 94.3% and 91.5% of applied radioactivity (AR) were present in the water of the LOM and HOM vessels, respectively. The amount of radiolabel in the water layer decreased to 7.8% AR (LOM) and 9.6% AR (HOM) at 98 days after treatment (DAT).
The amount of radioactivity associated with the sediment phase peaked at 30 DAT (49% AR in LOM, 69% in HOM) and subsequently decreased to 19% AR in LOM and 37% AR in HOM by the end of the study. The amount of Budesonide parent remaining in the total system test was 1.9% (in LOM). In the HOM pond system, Budesonide could not be sufficiently separated from metabolite M23, and therefore could not be quantified separately. At 98 DAT the amount of Budesonide + M23 was 3.8% AR. The study showed significant mineralization, with cumulative 14CO2 accounting for 86.2% AR and 54.8% AR in the LOM and HOM systems, respectively. All mass balances were acceptable.
Four major metabolites (>10% AR) were found in all systems (water and sediment in both river and pond systems) as either major or minor metabolites. These were identified by mass spectrometry.
The total system degradation half-life of Budesonide in the LOM (river) system was 12.5 days. In the HOM (pond) system, due to poor chromatographic separation, the degradation half-life of Budesonide was calculated from the sum of Budesonide and M23 and a conservative total system DT50 of 18.1 days was derived.
As the highest DT50 values reported passes the criteria of DT50 ≤ 32d for the total system, and less than 15% Budesonide was remaining as the parent compound at the end of the study the following phrase is therefore assigned: Budesonide is degraded in the environment
In Swedish: Budesonide bryts ned i miljön.
Physical Chemistry Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|---|---|---|---|
|
Solubility Water |
Unknown |
14 mg/L at 25oC |
15 |
|
Octanol-Water Partition Coefficient |
OECD107 |
Log Pow = 3.45 |
16 |
Budesonide is not ionisable within the environmentally relevant pH range. The Log octanol-water partition coefficient is 3.45, measured at pH 7.19.
Since Log P < 4, budesonide has low potential to bioaccumulate and the phrase “Budesonide has low potential for bioaccumulation” is assigned.
In Swedish: Budesonid har låg potential att bioackumuleras.
Bioaccumulation Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|
Bioaccumulation in tissues of carp Cyprinus carpio |
OECD305 |
BCFL at 3μg/L = 9 ± 3 Not bioaccumulative in fish |
17 |
A fish bioconcentration study was conducted in carp, Cyprinus carpio according to the OECD 305 Test Guideline. During the uptake phase, fish were exposed at nominal concentrations of 0.3 and 3.0 μg/L for 28 days. A steady state concentration was reached for both test concentrations after 3 days of exposure. The whole body bioconcentration factor at steady state (BCFss) was normalised for the lipid content and reported as 8 ± 3 at 0.3 μg/L and 9 ± 3 at 3.0 μg/L of Budesonide. In the absence of any significant uptake, a depuration period was not required.
As the BCF was reported <500 the phrase “Budesonide has low potential for bioaccumulation” is assigned.
In Swedish: Budesonid har låg potential att bioackumuleras.
References
-
Fass.se (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se: Guidance for pharmaceutical companies https://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf
-
Investigator’s Brochure. Drug Substance Budesonide/formoterol. Project Code D5890000000. Edition Number 9. Date 31 May 2016.
-
Budesonide: Activated sludge respiration inhibition test. R Harrigan & P Curtis-Jackson. Brixham Environmental Laboratory Report No BR0451/B. May 2011
-
Budesonide: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8078/B. May 2005.
-
Budesonide: Toxicity to green algae Pseudokirchneriella subcapitata determined in a growth inhibition study. Erica Tediosi, Desirée Garagna. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 165/2013. July 2013.
-
Budesonide: Daphnia magna reproduction test under semi-static conditions. Erica Tediosi. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 164/2013. September 2013.
-
Budesonide: Acute toxicity to Daphnia magna. Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8079/B. May 2005.
-
Budesonide: Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8080/B. May 2005.
-
Budesonide: A Life cycle test with the Zebrafish (Danio rerio) under flow through conditions. Dipl. Ing. Matthias Teigeler. Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME. June 2014
-
Sediment-water chironomid toxicity test using sediment spiked with Budesonide. M.J.E. Desmares-Koopmans, Bachelor, ERT. Charles River Laboratories Den Bosch B.V. Project 509587. July 2016.
-
ECHA (European Chemicals Agency) 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm
-
Budesonide: Ready biodegradability in a manometric respirometry test. Erica Tediosi ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report CH-166/2013. July 2013
-
Budesonide: Determination of the adsorption / desorption coefficient Koc. Stefano Paronuzzi Ticco. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 190/2013. September 2013.
-
[4-14C]Budesonide – Degradation in Two Different Aquatic Systems under Aerobic and Anaerobic Conditions. Dr. Rafal Piskorski. Innovative Environmental Services (IES) Ltd. May 2016.
-
Budesonid - preformuleringsrapport. Report no. 83 – 014. Draco, Lund, Sweden. 1 February 1983.
-
Budesonide: Determination of the partition coefficient (n-octanol/water). Simona Nichetti. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 169/2013. June 2013.
-
Bioaccumulation in fish with Budesonide (flow-through, aqueous exposure). L.M. Bouwman, MSc. Charles River Den Bosch B.V. Project 509585. August 2016
Formoterol
Miljörisk:
Användning av formoterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Formoterol är potentiellt persistent.
Bioackumulering:
Formoterol har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
PEC/PNEC = 0.000050 μg/L /94 μg/L = 0.5*10-7
PEC/PNEC ≤ 0.1
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
The PEC is based on the following calculation:
PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)
PEC (µg/L) = 1.37*10-6*A*(100-R)
PEC = 1.37 * 10-6 *0.34*(100-0)
= 0.000050 µg/L
Where;
A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA
= 0.34 kg
R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,
hydrolysis or biodegradation)
= 0%
P = number of inhabitants in Sweden
= 10*106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day
= 200 L/day (Ref 1)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow
= 10 (Ref 1)
Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg.
Metabolism and excretion
The major part of the dose of formoterol fumarate dihydrate is eliminated via metabolism. After inhalation, 8-13% of the delivered dose is excreted unmetabolised in the urine. (Ref 2).
Ecotoxicity Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|
Toxicity to green algae, Selenastrum capricomutum, growth inhibition test |
OECD201 |
72 hour NOECgrowth rate = 30 mg/L 72 hour LOECgrowth rate = 60 mg/L 72 hour EC50growth rate = 94 mg/L 72 hour NOECbiomass = 15 mg/L 72 hour LOECbiomass = 30 mg/L 72 hour EC50biomass = 46 mg/L |
3 |
|
Acute toxicity to Daphnia magna |
OECD202 |
48 hour NOEC = 55 mg/L 48 Hour EC50 = 144 mg/L |
4 |
|
Acute toxicity to rainbow trout, Oncohynchus mykiss |
OECD203 |
96 hour NOEC = 120 mg/L 96 hour EC50 > 120 mg/L |
5 |
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Short-term test have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The most sensitive species of these is the green alga, Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capriocornutum), and the growth rate end point has been applied. Therefore, the PNEC is based on the growth rate results (EC50) from the toxicity to P subcapitata study, and an assessment factor of 1000 is applied in accordance with ECHA guidance (Ref 6).
PNEC = 94 000/1000 = 94 µg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.000050 µg/L /94 µg/L = 0.5*10-7
PEC/PNEC ≤ 0.1
The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase, and the risk phrase for PEC/PNEC ≤ 0.1 reads as follows:“Use of formoterol fumarate dihydrate has been considered to result in insignificant environmental risk”.
In Swedish: “Användning av formoterol fumarat dihydrat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.
Environmental Fate Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|
Aerobic biodegradation |
ISO 8727-1984E |
20.5% biodegradation after 28 days. Not readily biodegradable |
6 |
Physical Chemistry Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|
Octanol-water distribution coefficient |
Shake flask |
pH 5 logDOW = 0.146 pH 7 logDOW = 1.18 pH 9 logDOW = 7.85 |
7 |
|
Dissociation Constant |
Potentiometric titration |
pKa = 7.9 (Phenol) pKa = 9.2 (Amine) |
8 |
Biodegradation
Based on the data above and lack of further studies, the phrase “Formoterol fumarate dihydrate is potentially persistent” is chosen.
In Swedish: “Formoterol fumarat dihydrat är potentiellt persistent ” under the heading ”Nedbrytning”.
Bioaccumulation
Partition coefficient Octanol/Water
Log D = 1.18 at pH 7
Since Log D < 4 the phrase ‘Formoterol fumarate dihydrate has low potential for bioaccumulation’ is assigned.
In Swedish: ”Formoterol fumarat dihydrat har låg potential att bioackumuleras” under the heading ”Bioackumulering”.
References
-
[ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016.
-
Determination of absolute pulmonary bioavailability of formoterol when given via Turbuhaler® to healthy volunteers. Report No. 37-CR-3004. January 1995.
-
Formoterol Fumarate Dihydrate: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8081 (2005).
-
Formoterol Fumarate Dihydrate: Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK Report BL8082 (2005).
-
Formoterol Fumarate Dihydrate: Acute toxicity to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8083 (2005).
-
A026: Biodegradability. Report no: 59/93, Toxicon, Landskrona, Sweden. 10 January 1994
-
Determination of the n-octanol/Water Partition Coefficient of Formoterol Fumarate by the Shake Flask Method, 123K-104, EAG, Inc., Easton, Maryland 2017
-
Marketing, S1-03 general Properties, Formoterol Fumarate Dihydrate. AstraZeneca report BD4179 (2009).
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
3 år
Ska används inom 3 månader efter att påsen öppnats.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ºC.
Utsätt inte behållaren för temperaturer över 50 ºC. Punktera inte tryckbehållaren. Förvaras torrt.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Tryckbehållaren får inte tas sönder, punkteras eller brännas, även om den verkar tom.