Vuxna

Hydroxychloroquine Accord rekommenderas för behandling av reumatoid artrit, diskoid och systemisk lupus erythematosus och fotodermatit.

Detta läkemedel är också avsett för vuxna för att förebygga och behandla okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium vivax, P. ovale, P.malariae och klorokinkänsligt P. falciparum.

Pediatrisk population (≥ 6 år och ≥ 31 kg)

Behandling av juvenil idiopatisk artrit (i kombination med andra behandlingar), diskoid och systemisk lupus erythematosus.

Det är också avsett för att förebygga och behandla okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium vivax, P. ovale och klorokinkänsliga P. falciparum.

Klorokinresistenta P. falciparum och i allt högre grad klorokinresistenta P. vivax finns i många områden, vilket begränsar möjligheten att använda hydroxiklorokin i dessa områden. Officiella riktlinjer och lokal information om förekomsten av resistens mot antimalariamedel måste beaktas (t.ex. direktiv från WHO och folkhälsodirektiv).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, 4‑aminokinoliner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Myasthenia gravis

• Befintlig makulopati i ögat

• Retinitis pigmentosa

• Under 6 års ålder (200 mg‑tabletter är inte anpassad för vikt <31 kg)(se avsnitt Dosering)

Hydroxiklorokin verkar kumulativt och behöver ett par veckor för att uppnå terapeutisk effekt för reumatiska sjukdomar, medan mindre biverkningar kan uppkomma relativt tidigt.

Vid reumatiska sjukdomar ska behandlingen sättas ut om ingen förbättring ses efter 6 månader.

Reumatoid artrit

Vuxna (inklusive äldre)

Initial dos: 400 mg (2 tabletter) en gång dagligen, antingen som en engångsdos eller fördelat på två doser.

Behandlingen måste pågå under 6‑8 veckor innan effekten bedöms.

Med ett bra svar kan den dagliga dosen reduceras efter tre månader.

Underhållsdos: 200 mg (1 tablett) per dag och senare eventuellt 200 mg (1 tablett) varannan dag.

Juvenil idiopatisk artrit

Pediatrisk population

Minsta effektiva dos ska ges som inte ska överskrida 6,5 mg/kg/dag baserat på ideal kroppsvikt och inte överskirda 400 mg/dag. 200 mg‑tabletten är därför inte lämplig för barn med en ideal kroppsvikt under 31 kg (se avsnitt Kontraindikationer).

Systemisk och diskoid lupus erythematosus

Vuxna

Initial dos: 400 mg (2 tabletter som en engångsdos eller fördelat på två doser) till 600 mg (3 tabletter som en engångsdos eller fördelat på två eller tre doser) en gång dagligen (under flera veckor vid behov). Den maximala dosen ska inte överstiga 6,5 mg/kg kroppsvikt dagligen.

Underhållsdos: 200 mg (1 tablett) till 400 mg (2 tabletter) per dag som en engångsdos eller fördelat på två doser.

Pediatrisk population

Minsta effektiva dos ska ges som inte ska överskrida 6,5 mg/kg/dag baserat på ideal kroppsvikt och inte överskirda 400 mg/dag. 200 mg‑tabletten är därför inte lämplig för barn med en ideal kroppsvikt under 31 kg (se avsnitt Kontraindikationer).

Fotodermatit

Vuxna

400 mg (2 tabletter) en gång dagligen, antingen som en engångsdos eller fördelat på två doser, är vanligtvis tillräckligt.

Behandling ska bara ges under perioder med maximal ljusexponering.

Malaria

Malariaprofylax

Profylax ska påbörjas en vecka före ankomst till ett malariaområde och fortsätta under fyra veckor efter avresa från området.

Vuxna

400 mg (2 tabletter) per vecka på samma veckodag.

Barn

Profylaxdosen per vecka är 6,5 mg per kg kroppsvikt men får inte överskrida den maximala dosen för vuxna oavsett kroppsvikt. 200 mg‑tabletten är därför inte lämplig för användning till barn med en ideal kroppsvikt under 31 kg (se avsnitt Kontraindikationer).

Behandling av okomplicerad malaria

Vuxna

Initial dos på 800 mg följt av 400 mg 6‑8 timmar senare och därefter 400 mg var och en av de följande två dagarna (totalt 2 gram – 10 tabletter hydroxiklorokinsulfat).

Vid förskrivning av en behandling ska officiella riktlinjer och lokala information om förekomsten av resistens mot antimalarialäkemedel beaktas. Exempel på detta inkluderar WHO och folkhälsodirektiv.

Behandling av infektion med Plasmodium vivax och P. ovale ska avslutas med behandling med en 8‑aminokinolin för den extraerytrocytära fasen av plasmodiumcykeln för eliminering.

Barn

13 mg/kg hydroxiklorokinsulfat till barn är jämförbart med 800 mg till vuxna och 6,5 mg/kg hydroxiklorokinsulfat till barn är jämförbart med 400 mg till vuxna.

En total dos på upp till 2 gram administreras under tre dagar enligt följande:

• Första dosen: 13 mg/kg (maximalt 800 mg en gång).

• Andra dosen: 6,5 mg/kg (maximalt 400 mg) 6 timmar efter den första dosen.

• Tredje dosen: 6,5 mg/kg (maximalt 400 mg) 18 timmar efter den andra dosen.

• Fjärde dosen: 6,5 mg/kg (maximalt 400 mg) 24 timmar efter den tredje dosen.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Försiktighet ska iakttas hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. En dosminskning kan krävas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

För oral användning. Varje dos ska tas med en måltid eller ett glas mjölk.

Självmordsbeteende och psykiska störningar

Självmordsbeteende och psykiska störningar har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med hydroxiklorokin (se avsnitt Biverkningar). Psykiska biverkningar uppträder oftast inom den första månaden efter behandlingsstart med hydroxiklorokin och har rapporterats även hos patienter utan tidigare historik med psykiska störningar. Patienterna bör rekommenderas att genast uppsöka läkare om de upplever psykiska symtom under behandlingen.

Retinopati

• Alla patienter ska genomgå en oftalmologisk undersökning innan behandling med Hydroxychloroquine Accord initieras. Därefter måste oftalmologiska undersökningar upprepas minst vare 6:e månad.

• Retinal toxicitet är huvudsakligen dosrelaterad. Risken för skador på näthinnan är liten vid en daglig dos på högst 6,5 mg/kg/kroppsvikt. Om den rekommenderade dosen överskrids, så ökar risken för retinal toxicitet avsevärt.

Undersökningen ska inkludera test av synskärpa och färgseende, noggrann oftalmoskopi, fundoskopi och test av centralt synfält med en röd prick.

I följande situationer ska kontroller ske oftare och anpassas till varje patient:

• En daglig dos överstigande 6,5 mg/kg kroppsvikt räknat på idealvikten. Om man beräknar dosen efter patientens faktiska vikt riskerar överviktiga att få en överdos

• Njursvikt

• Nedsatt synskärpa

• Ålder över 65 år

• Kumulativ dos överstigande 200 g

Hydroxychloroquine Accord ska sättas ut omedelbart om en patient utvecklar en pigmentförändring, synfältsdefekt eller andra avvikelser som inte förklaras av ackommodationssvårigheter (se även avsnitt Biverkningar). Patienter ska fortsättningsvis observeras eftersom retinaförändringar och synstörningar kan progrediera även efter avslutad behandling (se även avsnitt Biverkningar).

Samtidig användning av hydroxiklorokin och läkemedel kända för att inducera retinal toxicitet, såsom tamoxifen, rekommenderas inte.

Hypoglykemi

Hydroxiklorokin har visat sig orsaka svår hypoglykemi innefattande medvetandeförlust som kan vara livshotande hos patienter som behandlas med och utan antidiabetiska läkemedel. Patienter som behandlas med hydroxiklorokin ska varnas för risken för hypoglykemi och åtföljande kliniska tecken och symtom. Patienter som uppvisar kliniska symtom som tyder på hypoglykemi under behandling med hydroxiklorokin bör kontrolleras med avseende på blodglukosnivå och behandlingen bör utvärderas vid behov.

Extrapyramidala symptom

Extrapyramidala symtom kan förekomma vid användning av hydroxiklorokin (se avsnitt Biverkningar).

Förlängning av QTc‑intervall

Hydroklorokin har visat potential att örlänga QTc‑intervallet hos patienter med specifika riksfaktorer.

Hydroklorokin ska användas med försiktighet hos patienter med medfött eller dokumenterat, förvärvat långt QT-syndrom och/eller med kända riskfaktorer för förlängning av QT‑intervallet såsom:

• hjärtsjukdom, t.ex. hjärtsvikt, hjärtinfarkt

• proarytmiska tillstånd, t.ex. bradykardi (<50 bpm)

• anamnes på kammararytmi

• obehandlad hypokalemi och/eller hypomagnesemi

• samtidig behandling med andra läkemedel som kan förlänga QT‑intervallet (se avsnitt Interaktioner) eftersom detta kan leda till en ökad risk för ventrikulära arytmier.

QT‑förlängningen kan öka med stigande koncentration av den aktiva substansen, därför ska den rekommenderade dosen inte överskridas (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Om tecken på hjärtarytmi uppträder under behandling med hydroxiklorokin, ska behandlingen avbrytas och ett EKG tas.

Kronisk kardiotoxicitet

Fall av kardiomyopati resulterande i hjärtsvikt, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med hydroxiklorokin (se avsnitt Biverkningar och Överdosering). Klinisk övervakning av tecken och symtom på kardiomyopati rekommenderas. Om tecken och symtom på kardiomyopati uppkommer under behandling med hydroxiklorokin ska behandlingen avbrytas.

Kronisk toxicitet bör övervägas när retledningsrubbningar (grenblock/atrioventrikulärt hjärtblock) samt biventrikulär hypertrofi diagnostiseras (se avsnitt Biverkningar).

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, Severe Cutanous Adverse Reactions)

Fall med allvarliga hudbiverkningar (SCAR), inklusive läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), har rapporterats vid behandling med hydroxiklorokin. Patienter med svåra hudreaktioner kan kräva sjukhusvårdeftersom dessa tillstånd kan vara livshotande och kan leda till död. Om tecken eller symtom som tyder på sådana reaktioner uppträder ska hydroxiklorokin sättas ut omedelbart och alternativ behandling övervägas.

Övrig övervakning vid långtidsbehandling

Vid långtidsbehandling måste den dagliga dosen vara så låg som möjligt. Den övre gränsen är 400 mg/dag/år, vilket motsvarar 6 mg/kg.

Hydroxychloroquine Accord ska användas med försiktighet till patienter som tar läkemedel som kan orsaka okulära biverkningar eller hudreaktioner. Försiktighet ska också iakttas vid användning till följande:

• Patienter med lever- eller njursjukdom och patienter som tar läkemedel som är kända för att påverka dessa organ. Dosen ska justeras därefter (se avsnitt Dosering).

• Patienter med svåra gastrointestinala eller neurologiska sjukdomar samt blodsjukdomar.

Försiktighet rekommenderas också hos patienter som är känsliga mot kinin, patienter med glukos‑6‑fosfatdehydrogenasbrist, patienter med porphyria cutanea tarda som kan försämras av hydroxiklorokin och hos patienter med psoriasis eftersom det tycks öka risken för hudreaktioner.

Patienter som står på långtidsbehandling ska regelbundet lämna fullständig blodstatus och om avvikelser utvecklas ska behandlingen med hydroxiklorokin sättas ut (se avsnitt Biverkningar).

Alla patienter som står på långtidsbehandling ska regelbundet genomgå undersökning av skelettmuskelfunktion och senreflexer. Om svaghet uppkommer ska läkemedlet sättas ut (se avsnitt Biverkningar).

Ototoxicitet

Ototoxicitet av hydroxiklorokin är mycket sällsynt men kan vara irreversibel (se avsnitt Biverkningar). När behandlingen påbörjas ska läkare informera alla patienter om riskerna och överväga övervakning av patienter med tidigare eller samtidiga orsaker till audiovestibulär nedsättning.

Malaria

Hydroxiklorokin är inte effektivt mot klorokinresistenta stammar av P. falciparum and P. vivax och är inte aktivt mot de exoerytrocytära formerna P. vivax, P. ovale and P. malariae.

Långvarig användning av malariaprofylax till barn ska undvikas.

Heptatotoxicitet

Allvarliga fall av läkemedelsinducerad leverskada (DILI), inklusive hepatocellulär skada, kolestatisk leverskada, akut hepatit, hepatocellulär/kolestatisk leverskada av blandform samt fulminant leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med Hydroxychloroquine Accord.

Riskfaktorer kan inkludera leversjukdom i anamnesen eller predisponerande tillstånd, såsom brist på uroporfyrinogendekarboxylas eller samtidig behandling med hepatotoxiska läkemedel. Omedelbar klinisk utvärdering och kontroll av leverfunktionsprover bör göras hos patienter som rapporterar symtom som kan tyda på leverskada. Om patienten har signifikanta abnormaliteter av leverfunktionen (se avsnitt Biverkningar), ska läkaren bedöma fördelarna/riskerna med fortsatt behandling.

Reaktivering av hepatit B

Reaktivering av hepatit B-virus har rapporterats hos patienter som har behandlats med hydroxiklorokin i kombination med andra immunhämmande läkemedel.

Barn

Små barn är särskilt känsliga för de toxiska effekterna av 4‑aminokinoliner och alla patienter ska således informeras om att Hydroxychloroquine Accord ska förvaras utom räckhåll för barn.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Det finns indikationer på att 4‑aminokinoliner, såsom hydroxikinolin, är farmakologiskt inkompatibla med monoaminoxidashämmare.

Hydroxiklorokinsulfat har rapporterats öka digoxinnivåerna i plasma. Digoxin i serum bör därför kontrolleras noggrant vid samtidig behandling med digoxin och hydroxiklorokin.

Farmakodynamiska interaktioner

Läkemedel som är kända för att förlänga QT‑intervall/med potential att inducera hjärtarytmi. Hydroxiklorokin ska användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som kan förlänga QT‑intervallet t.ex. klass IA och III antiarytmika, tricykliska antidepressiva, antipsykotika, vissa antibiotika (antibakteriella medel såsom fluorokinoloner, t.ex. moxifloxacin, makrolider, t.ex. azitromycin, antiretrovirala såsom sakvinavir, antimykotika såsom flukonazol, antiparasitära läkemedel såsom pentamidin) p.g.a. ökad risk för ventrikulära arytmier (se avsnitt Varningar och försiktighert, Biverkningar och Överdosering). Halofantrin ska inte administreras med hydroxiklorokin.

En ökad nivå av ciklosporin i plasma har rapporterats när ciklosporin och hydroxiklorokin administrerades samtidigt.

Hydroxiklorokin kan öka känsligheten för epileptiska episoder. Samtidig administrering av hydroxiklorokin med andra antimalariapreparat kända för att sänka kramptröskeln (t.ex. meflokin) kan öka risken för kramper (se avsnitt Biverkningar).

Effekten av antiepileptiska läkemedel försämras om samtidig administrering sker med hydroxiklorokin.

Samtidig användning med läkemedel med okulotoxisk eller hemotoxisk potential ska om möjligt undvikas, p.g.a. potential additiv effekt (se även avsnitt Varningar och Försiktighet och Biverkningar).

Det finns en teoretisk risk för hämning av aktiviteten hos intracellulärt α‑galaktosidas när hydroxiklorokin administreras samtidigt med agalsidas.

Hydroxiklorokinsulfat kan också vara föremål för flera av de kända interaktionerna för klorokin även om det saknas specifika rapporter. Dessa inkluderar antagonism av effekt av neostigmin och pyridostigmin och minskat antikroppssvar på primär immunisering med rabiesvaccin med intradermala humana diploidceller. Både klorokinderivat och aminoglykosidantibiotika kan ha effekt på neuromuskulär förbindelse; en potentiell additiv effekt kan inte uteslutas.

Farmakokinetiska interaktioner

Andra läkemedels påverkan på hydroxiklorokin:

Antacida och kaolin

Samtidig administrering med magnesiuminnehållande antacida eller kaolin kan resultera i minskad absorption av klorokin. Per extrapolering ska hydroxiklorokin således administreras minst två timmars mellanrum från antacida eller kaolin.

CYP-hämmare eller -inducerare

In vitro metaboliseras hydroxiklorokin i huvudsak via CYP2C8, CYP3A4 och CYP2D6, utan någon större inblandning av ett enskilt CYP. Samtidig användning av cimetidin, en CYP pan-hämmare, resulterade i en 2‑faldig ökning av klorokinexponeringen. I avsaknad av interaktionsstudier in vivo rekommenderas försiktighet (t.ex. övervakning av biverkningar) när cimetidin eller starka hämmare av CYP2C8 och/eller CYP3A4 eller CYP2D6 (såsom gemfibrozil, klopidogrel, ritonavir, itrakonazol, aritromycin, grapefruktjuice, fluoxetin, paroxetin, kinidin) administreras samtidigt.

Avsaknad av effekt av hydroxiklorokin rapporterades när rifampicin, en stark inducerare av CYP2C8 och CYP3A4 administrerades samtidigt. Försiktighet rekommenderas (t.ex. övervakning av effekt) när starka inducerare av CYP2C8 och/eller CYP3A4 (såsom rifampicin, johannesört, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) administreras samtidigt.In vitro har hydroxiklorokin ingen potential att hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Hydroxiklorokin hämmar CYP2D6 and CYP3A4 in vitro. En interaktionsstudie har visat att hydroxiklorokin är en mild hämmare CYP2D6.

In vitro har hydroxiklorokin ingen signifikant potential att inducera CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4. In vitro hämmade hydroxiklorokin inte signifikant de huvudsakliga transportörerna BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 och OAT3. Hydroxiklorokin hämmade P‑gp vid höga koncentrationer (se avsnitt Interaktioner). In vitro har hydroxiklorokin potential att hämma transportörerna OCT1, OCT2, MATE1 och MATE2-K.

Hydroxiklorokins påverkan på andra läkemedel:

P‑glykoproteinsubstrat

Hydroxiklorokin hämmar P‑gp in vitro vid höga koncentrationer. Således finns det en potential för ökade koncentrationer av P‑gp-substrat när hydroxiklorokin administreras samtidigt. Ökade halter av digoxin i serum har rapporterats när digoxin och hydroxiklorokin administrerades samtidigt. Försiktighet rekommenderas (t.ex. övervakning av biverkningar eller plasmakoncentrationer om tillämpligt) när P‑gp-substrat med smalt terapeutiskt index (såsom digoxin, dabigatran) administreras samtidigt.

CYP2D6-substrat

Hydroxiklorokin hämmar CYP2D6 in vitro. Hos patienter som får hydroxiklorokin och en engångsdos av metoprolol, ett CYP2D6-testsubstrat, ökade Cmax och AUC för metoprolol 1,7 gånger, vilket tyder på att hydroxiklorokin är en mild hämmare av CYP2D6. Försiktighet rekommenderas (t.ex. övervakning av biverkningar eller plasmakoncentrationer om tillämpligt) när CYP2D6-substrat med smalt terapeutiskt index (såsom flekainid, propafenon) administreras samtidigt.

CYP3A4-substrat

Hydroxiklorokin hämmar CYP3A4 in vitro. En ökad plasmanivå av ciklosporin (ett CYP3A4- och P‑gp-substrat) rapporterades när ciklosporin och hydroxiklorokin administrerades samtidigt. I avsaknad av interaktionsstudier in vivo med känsliga CYP3A4-substrat rekommenderas försiktighet (t.ex. övervakning av biverkningar) när CYP3A4-substrat (såsom ciklosporin, statiner) administreras samtidigt med hydroxiklorokin.

Prazikvantel

I en interaktionsstudie med en engångsdos har klorokin rapporterats minska biotillgängligheten för prazikvantel. Det är inte känt om det finns en liknande effekt när prazikvantel administreras samtidigt. Per extrapolering kan, p.g.a. likheterna i struktur och farmakokinetiska parametrar mellan hydroxiklorokin och klorokin, en liknande effekt förväntas för hydroxiklorokin.

Eftersom hydroxiklorokin kan öka effekten av hypoglykemisk behandling kan en dossänkning av insulin eller antidiabetiska läkemedel krävas (se även avsnitt Varningar och Försiktighet "Hypoglykemi" och avsnitt Biverkningar).

Data från en populationsbaserad kohortstudie inklusive 2 045 graviditeter exponerade för hydroxiklorokin tyder på en liten ökning av den relativa risken (RR) av medfödda missbildningar assicierade med hydroxiklorokinexpoering under den första trimestern (n = 112 händelser). Vid en daglig dos på ≥ 400 mg var RR 1,33 (95 % KI, 1,08‑1,65). Vid en daglig dos på < 400 mg var RR 0,95 (95 % KI, 0,60‑1,50).

Reumatoid artrit, lupus erythematosus, fotodermatit

Hydroxiklorokinsulfat ska undvikas under graviditet förutom när de individuella fördelarna, enligt läkarens bedömning, överväger de potentiella riskerna. Om behandling med hydroxiklorokin är nödvändigt under graviditet ska den lägsta effektiva dosen användas.Vid långvarig behandling under graviditet ska hydroxiklorokins säkerhetsprofil, framför allt oftalmologiska biverkningar, beaktas vid övervakning av barnet.

Hydroxiklorokin kan användas för malariaprofylax under graviditet, eftersom själva malarian kan skada fostret.

Hydroxiklorokin utsöndras i modersmjölk. Den dos spädbarn får via amning har visat sig motsvara cirka 2‑3 % av den maternella dosen (korrigerad för kroppsvikt).

I nuläget har emellertid inga effekter på utveckling eller nedsättning av motorik, syn och hörsel rapporterats hos spädbarn som exponerats för hydroxiklorokin via amning och som följts under en period på upp till 2 år. Förskrivande läkare ska utvärdera möjliga risker och fördelar vid användningen under amning, med avseende på indikation och behandlingslängd.

Malariaprofylax

Vid användning som malariaprofylax kan hydroxiklorokin användas under amning. Den mängd som utsöndras är dock otillräcklig för att uppnå någon profylaktisk effekt för barnet.

Det finns inga data om hydroxiklorokinsulfats effekter på fertiliteten hos människa. Djurstudier visade en nedsättning av fertiliteten hos hanar för klorokin (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Nedsatt ackommodationsförmåga som kan orsaka dimsyn har rapporterats strax efter behandlingsstart och patienterna ska varnas avseende framförande av fordon och användning av maskiner. Om tillståndet inte är självbegränsande försvinner det om dosen minskas eller behandlingen upphör.

Biverkningar anges enligt MEdDRA:s klassificering av organsystem och efter frekvenser. Frekvenskategorier för varje biverkning är baserad på följande konvention:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet				Myelo-suppresion		Anaemi, aplastisk anemi, granulocytos, leukopeni, trombocytopeni, påskyndad eller förvärrad porfyri.
Metabolism och nutrition		Anorexi				Hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Psykiska störningar		Affektlabilitet	Nervositet			Dåsighet, självmordsbeteende, psykos, depression, hallucinationer, ångest, oro, förvirring, vanföreställningar, mani och sömnstörningar.
Centrala och perifera nervsystemet				Kramper		Emotionella störningar, huvudvärk, extrapyramidala fenomen som dystoni, dyskinesi, tremor (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Ögon				Retinopati med förändringar av pigmentering och effekter i synfältet1.		Patienter med retinaförändringar kan initialt vara asymtomatiska eller ha skotom med paracentrala, pericentrala ringtyper, temporalt skotom och onormalt färgseende. Förändringar av kornea, inklusive ödem och opaciteter2. Dimsyn på grund av ackommodations-störningar3.
Öron och balansorgan					Hörselned-sättning (irreversibel)	Vertigo och tinnitus.
Hjärtat				Kardio-myopati, vilken kan resultera i hjärtsvikt och i vissa fall dödlig utgång. T‑topp-avvikelser på EKG.		Överlednings-störningar och grenblock/ AV-block (se avsnitt Varningar och försiktighet). Biventrikulär Hyptertrofi (se avsnitt Varningar och försiktighet). QT-förlängning hos patienter med specifika riskfaktorer som kan leda till arytmi (torsades de pointes, ventrikulär takykardi) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering).
Magtarmkanalen			Illamående, diarré, buksmärta4	Kräkningar4
Lever och gallvägar						Avvikande leverfunktions-tester, läkemedelsinducerad leverskada (DILI) inklusive hepatocellulär skada, akut hepatit, hepatocellulär/kolestatisk leverskada av blandform och fulminant leversvikt.
Hud och subkutan vävnad			Utslag			Erythema multiforme, fotosensibilitet, exfoliativ dermatit,Sweets syndrom och allvarliga hudbiverkningar (SCAR) inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), se avsnitt Varningar och försiktighet. AGEP måste särskiljas från psoriasis, dock kan hydroxiklorokin utlösa anfall av psoriasis. Det kan vara associerat med feber och hyperleukocytos. Utgången är oftast gynnsam efter utsättande av hydroxiklorokin.
Muskuloskeletala systemet och bindväv						Myopati,5 neuromyopati som leder till progressiv svaghet och atrofi av proximala muskelgrupper. Associerade lätta sensoriska förändringar, depression av senreflexer och avvikande nervöverledning kan observeras.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället						Urticaria, angioödem och bronkospasm.
Njurar och urinvägar					Under långtids-behandling med strukturellt relaterad klorokinfosfat uppkom en reversibel fosfolipidos (ökad ackumulering av intracellulära fosfolipider), inklusive renal fosfolipidos. En nedsatt njurfunktion kan förvärras i detta fall.

¹I sin tidiga form tycks det vara reversibelt vid utsättning av hydroxiklorokin. Om den tillåts utvecklas kan det finnas en risk för progression även efter att behandlingen satts ut.

²Förändringarna är utan symtom eller kan leda till störningar såsom halofenomen, dimsyn eller fotofobi. De kan vara övergående och är reversibla vid utsättning av behandling.

³Dessa är dosberoende och reversibel.

⁴Dessa symtom försvinner vanligtvis efter dosminskning eller efter utsättning av behandling.

⁵Denna kan vara reversibel om behandlingen avslutas, men återhämtning kan ta flera månader.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering med 4‑aminokinoliner är farligt, särskilt hos spädbarn, så lite som 1‑2 g har haft dödlig utgång.

Symtom

Symtomen på överdosering kan inkludera huvudvärk, synrubbningar, kardiovaskulär kollaps, kramper, hypokalemi, rytm- och överledningsstörningar, inklusive QT‑förlängning, torsades de pointes, kammartakykardi och kammarflimmer,

breddökat QRS-komplex, bradyarytmier, nodal rytm, atrioventrikulärt block,

följt av plötsligt och eventuellt dödligt andnings- och hjärtstillestånd. Omedelbar läkarvård krävs eftersom dessa effekter kan uppkomma kort efter överdoseringen.

Åtgärder

Inom en timme efter intag ska magsäcken tömmas, antingen genom kräkning eller magsköljning. Aktivt kol i en dos som är minst fem gånger den av överdoseringen kan hämma ytterligare absorption om det förs in i magsäcken via slang, efter magsköljning, och inom 30 minuter efter intag av överdoseringen.

Överväg administrering av diazepam parenteralt vid överdosering, det har visat sig vara till fördel för omvända kardiotoxicitet av klorokin.

Andningsstöd och chockbehandling ska sättas in efter behov.

Antimalariamedel som klorokin och hydroxiklorokin har ett flertal farmakologiska effekter vilka tycks vara av betydelse för den terapeutiska effekten vid behandling av reumatoid sjukdom, men rollen för var och en är okänd. Dessa inkluderar interaktion med sulfhydrylgrupper, modulering av enzymaktiviteter (omfattar fosfolipas, NADH‑cytokrom C‑reduktas, kolinesteras, proteas och hydrolas), bindning till DNA, stabilisering av lysosomala membran, hämning av prostaglandinbildning, hämning av kemotaxi och fagocytos i polymorfonukleära celler, möjlig interferens med monocyternas produktion av interleukin‑1 och hämning av frisättning av neutrofil superoxid. Koncentration av intracellulära blåsor och ökning av pH i dess blåsor kan vara en orsak för den antiprotozoala och antireumatiska aktiviteten.

Absorption

Efter oral administrering uppnås maximal plasma- eller blodkoncentration efter cirka 3 till 4 timmar. Den genomsnittliga biotillgängligheten är 79 % (SD 12 %) efter oral administrering vid fasta. Föda påverkar inte den orala tillgängligheten av hydroxiklorokin.

Distribution

Hydroxiklorokin har en stor distributionsvolym (5 500 liter vid bedömning av blodkoncentrationer, 44 000 liter vid bedömning av plasmakoncentrationer) p.g.a. omfattande vävnadsackumulering (såsom ögon, njurar, lever och lungor) och har visat sig ackumuleras i blodkroppar, med ett blod-till-plasmaförhållande på 7,2. Cirka 50 % av hydroxiklorokin är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Hydroxiklorokin metaboliseras i huvudsak till N-desethylhydroxiklorokin och till två andra metaboliter gemensamma med klorokin, desetylklorokin och bidesetylhydroklorokin. In vitro metaboliseras hydroxiklorokin i huvudsak via

CYP2C8, CYP3A4 och CYP2D6 samt via FMO‑1 och MAO‑A, utan någon större inblandning av ett enskilt CYP eller enzym.

Eliminering

Hydroxiklorokin har en flerfasisk elimineringsprofil med en långvarig terminal halveringstid som uppgår till mellan 30 och 50 dagar. Cirka 20‑25 % av hydroxiklorokindosen elimineras som oförändrat läkemedel i urinen. Efter kroniskt upprepad oral administrering av 200 mg och 400 mg hydroxiklorokinsulfat en gång dagligen till vuxna patienter med lupus eller reumatoid artrit var den genomsnittliga steady-state-koncentrationen cirka 450‑490 mg/ml respektive 870‑970 ng/ml i blod.

Farmakokinetiken för hydroxiklorokin tycks vara linjär i det terapeutiska dosintervallet 200 till 500 mg/dag.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion förväntas inte signifikant påverka farmakokinetiken för hydroxiklorokin hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom hydroxiklorokin i huvudsak metaboliseras och endast 20-25 % av hydroxiklorokindosen elimineras som oförändrat läkemedel i urinen. Hydroxiklorokinexponeringen kan öka med upp till 46 % hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och Försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för hydroxiklorokin har inte utvärderats i en specifik farmakokinetisk studie. Med tanke på att hydroxiklorokin i huvudsak metaboliseras förväntas hydroxiklorokinexponeringen öka hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och Försiktighet).

Äldre

De begränsade data som är tillgängliga för äldre patienter med reumatoid artrit tyder på att hydroxiklorokinexponeringen ligger kvar på samma nivå som hos yngre patienter.

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för hydroxiklorokin hos barn under 18 år har inte fastställts.

Gentoxicitet/karcinogenicitet

Baserat på utförda studier har hydroxiklorokin visat sig vara gentoxiskt. Inga relevanta icke-kliniska karcinogenicitetsstudier för hydroxiklorokin är tillgängliga.

Reproduktionseffekter och effekter på utveckling

Hydroxiklorokin passerar placenta. I icke-GLP-studier med möss och apor uppvisade transplacental överföring av klorokin, en substans relaterad till hydroxiklorokin, ackumulering i vävnad i ögon och öron hos foster. Höga maternella doser av klorokin var fetotoxiska hos råttor och orsakade anoftalmi och mikroftalmi. I studier på råttor minskade klorokin testosteronutsöndring, vikten på testiklar och epididymis och orsakade produktion av onormala spermier.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller:

Hydroxiklorokinsulfat 200 mg

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje tablett innehåller 35,50 mg laktosmonohydrat

Förteckning över hjälpämnen

Kärna: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon (E1201), magnesiumstearat (E470b)

Dragering: Polyvinylalkohol (E1203),talk (E553b), makrogol, titandioxid (E171)

Ej relevant.

Hållbarhet

30 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda krav

Filmdragerad tablett

Vita till benvita, jordnötsformade, bikonvexa filmdragerade tabletter, präglade med ”H11” på den ena sidan och släta på den andra sidan, med storleken cirka 12,80 ± 0,05 mm × 6,10 ± 0,05 mm.