Ganirelix Gedeon Richter är avsett för prevention av prematura stegringar av luteiniseringshormon (LH) hos kvinnor som genomgår kontrollerad ovariell hyperstimulering (COH) för assisterad befruktning (ART).

I kliniska studier användes ganirelix i kombination med rekombinant humant follikelstimulerande hormon (FSH) eller korifollitropin alfa, en långverkande follikelstimulerare.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Överkänslighet mot gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) eller någon annan GnRH analog.

• Måttligt eller allvarligt nedsatt njur- eller leverfunktion.

• Graviditet eller amning.

Ganirelix Gedeon Richter ska endast förskrivas av en specialist som har erfarenhet inom infertilitetsbehandling.

Dosering

Ganirelix används för att förebygga prematura LH stegringar hos kvinnor som genomgår COH.

Kontrollerad ovariell hyperstimulering med FSH eller korifollitropin alfa kan starta på dag 2 eller 3 av menstruationen. Ganirelix Gedeon Richter (0,25 mg) ska injiceras subkutant en gång dagligen med start på dag 5 eller dag 6 av FSH-administreringen eller på dag 5 eller dag 6 av administreringen av korifollitropin alfa. Startdag av ganirelix-behandling är beroende på det ovariella svaret, dvs antalet och storleken på växande folliklar och/eller mängden cirkulerande estradiol. Starten av ganirelix-behandling kan bli senarelagd om follikeltillväxten uteblir, men den kliniska erfarenheten baseras på att ganirelix sätts in på dag 5 eller dag 6 av stimuleringen.

Ganirelix ska inte blandas med FSH men båda preparaten bör administreras vid ungefär samma tidpunkt men inte på samma injektionsställe.

Dosjustering av FSH ska baseras på antalet och storleken på folliklarna snarare än mängden av cirkulerande estradiol (se avsnitt Farmakodynamik).

Daglig behandling med ganirelix ska pågå fram till den dag man har tillräckligt antal folliklar av acceptabel storlek. Slutlig mognad av folliklarna kan induceras med administrering av humant koriongonadotropin (hCG).

Tidpunkt för sista injektionen

Beroende på halveringstiden för ganirelix, ska tiden mellan två injektioner av ganirelix och mellan den sista injektionen av ganirelix och hCG-injektionen inte överstiga 30 timmar, eftersom en prematur LH-stegring annars kan uppstå. Därför ska, vid injektion av ganirelix på morgonen, behandlingen med ganirelix pågå under hela behandlingsperioden med gonadotropin inklusive dagen för ovulationsinduktion. Vid injektion av ganirelix på eftermiddagen ska den sista ganirelix-injektionen ges på eftermiddagen dagen innan ovulationsinduktion.

Ganirelix har visats vara säkert och effektivt hos kvinnor som genomgår flera behandlingscykler.

Behovet av lutealfasstöd i cykler där ganirelix använts har inte studerats. I de kliniska studierna gavs lutealfasstöd enligt studiecentrets rutiner eller enligt studieprotokollet.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning av ganirelix till personer med nedsatt njurfunktion eftersom dessa personer var exkluderade i kliniska studier. Därför är användning av ganirelix kontraindicerad hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning av ganirelix till personer med nedsatt leverfunktion eftersom dessa personer var exkluderade i kliniska studier. Därför är användningen av ganirelix kontraindicerad hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Ganirelix Gedeon Richter för en pediatrisk population.

Administreringssätt

Ganirelix Gedeon Richter ska ges subkutant, helst i låret. Injektionsstället bör varieras för att undvika lipoatrofi. Patienten eller hennes partner kan ge injektioner av Ganirelix Gedeon Richter själva under förutsättning att de har fått adekvat träning och har tillgång till rådgivning från experter.

För instruktioner om läkemedlet före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering och användarinstruktionerna i slutet av bipacksedeln.

Överkänslighetsreaktioner

Speciell försiktighet ska iakttas hos kvinnor med tecken eller symtom på aktivt allergiskt tillstånd. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av överkänslighetsreaktioner (både generaliserade och lokala) rapporterats med ganirelix, så tidigt som efter den första dosen. Dessa händelser har inkluderat

anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock), angioödem och urtikaria (se avsnitt Biverkningar). Om en överkänslighetsreaktion misstänks ska behandlingen med ganirelix avbrytas och lämplig behandling sättas in. Eftersom erfarenhet saknas rekommenderas inte ganirelix till kvinnor med allvarliga allergier.

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

OHSS kan uppträda under eller efter ovariestimulering. OHSS måste anses vara en inbyggd risk vid gonadotropinstimulering. OHSS ska behandlas symtomatiskt, med t ex vila, intravenös infusion av elektrolyt- eller kolloidlösning och heparin.

Ektopisk graviditet

Eftersom kvinnor som behandlas för infertilitet, speciellt in vitro-fertilisering (IVF), ofta har missbildningar i äggledarna kan risken för ektopisk graviditet vara ökad. Ett tidigt ultraljud är därför viktigt för att bekräfta att graviditeten är intrauterin.

Medfödda missbildningar

Incidensen av medfödda missbildningar efter ART (Assisted Reproductive Technologies) kan vara högre än vid spontan befruktning. Detta antas bero på avvikelser hos paret (såsom moderns ålder, spermiernas karaktär) och en ökad incidens av flera foster. I kliniska studier där fler än 1000 nyfödda studerats, har det visat sig att incidensen av medfödda missbildningar hos barn födda efter COH-behandling med ganirelix är jämförbar med vad som rapporterats efter COH-behandling med en GnRH-agonist.

Kvinnor som väger mindre än 50 kg eller mer än 90 kg

Säkerheten och effekten av ganirelix har inte fastställts hos kvinnor som väger mindre än 50 kg eller mer än 90 kg (se även avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Hjälpämne

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Eventuella interaktioner med ofta använda läkemedel, inklusive histaminfrisättande

läkemedel, kan inte uteslutas.

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ganirelix saknas.

Hos djur resulterade exponering av ganirelix vid tiden för implantationen i resorption av foster (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Relevansen av dessa uppgifter för människa är okänd.

Det är inte känt om ganirelix passerar över i bröstmjölk.

Användning av Ganirelix Gedeon Richter är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Ganirelix används vid behandling av kvinnor som genomgår kontrollerad ovariell hyperstimulering i program för assisterad befruktning. Ganirelix används för att förhindra prematura LH-stegringar som annars kan förekomma hos dessa kvinnor under stimuleringen av ovarierna.

För dosering och administreringssätt se avsnitt Dosering.

Inga studier har utförts.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tabellen nedan visar alla biverkningar som uppkommit hos kvinnor som i kliniska studier behandlats med ganirelix i kombination med rekombinant FSH för ovariell stimulering. Biverkningarna med ganirelix i kombination med korifollitropin alfa för ovariell stimulering förväntas vara likvärdiga.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna indelas efter organsystem och frekvens enligt MedDRA-systemet: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Frekvensen av överkänslighetsreaktioner (mycket sällsynta, <1/10 000) har härletts från uppföljning efter godkännandet.

¹ Fall har rapporterats, så tidigt som efter den första dosen bland patienter som administrerats ganirelix.

² Har rapporterats hos en patient efter första ganirelixdosen.

³ I de kliniska studierna var incidensen, rapporterad av patienterna en timme efter injektionen, av måttlig till svår lokal hudreaktion vid minst ett tillfälle per behandlingscykel, 12 % hos patienter som behandlats med ganirelix och 25 % hos patienter som behandlats subkutant med en GnRH-agonist.

De lokala reaktionerna försvinner normalt inom 4 timmar efter administreringen.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Andra rapporterade biverkningar är relaterade till den kontrollerade ovariella hyperstimuleringen ART, i synnerhet bäckensmärta, svullen buk, OHSS (se även avsnitt Varningar och försiktighet), ektopisk graviditet och missfall.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering hos människa kan leda till en förlängd effektduration.

Inga data på akut toxicitet för ganirelix hos människa finns tillgängliga. Kliniska studier med subkutan administrering av ganirelix i singeldoser på upp till 12 mg visade inga systemiska biverkningar. I akuta toxicitetsstudier på råtta och apa observerades icke-specifika toxiska symtom såsom hypotension och bradykardi enbart efter intravenös administrering av ganirelix med doser över 1 respektive 3 mg/kg.

Vid överdos ska ganirelix (tillfälligt) sättas ut.

Verkningsmekanism

Ganirelix är en GnRH-antagonist, som modulerar hypotalamus-hypofysaxeln genom att kompetitivt binda till GnRH-receptorer i hypofysen. Som ett resultat erhålls en snabb, kraftig och reversibel hämning av endogena gonadotropiner, utan den initiala stimulering som induceras av GnRH-agonister.

Efter administrering av multipla doser på 0,25 mg ganirelix till friska frivilliga kvinnor

var serumkoncentrationerna av LH, FSH och E2 maximalt minskade med 74 %, 32 % och 25 % vid 4, 16 respektive 16 timmar efter injektionen. Hormonnivåerna i serum återgick till värdena innan behandlingen två dagar efter den sista injektionen.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter som genomgår kontrollerad ovariell stimulering var mediandurationen av ganirelixbehandlingen 5 dagar. Under ganirelixbehandling var medelincidensen av LH-stegringar (>10 IE/l) vid samtidig progesteronökning (>1 ng/ml) 0,3-1,2 % jämfört med 0,8 % vid behandling med GnRH-agonister.

Det fanns en tendens till en ökad incidens av LH- och progesteronstegringar hos kvinnor med högre kroppsvikt (> 80 kg), men ingen effekt på det kliniska resultatet observerades. Emellertid kan en effekt inte uteslutas med tanke på det låga antalet behandlade patienter hittills.

Om man får ett högt ovariellt svar, antingen på grund av hög exponering av gonadotropiner i tidig follikelfas eller som ett resultat av hög ovariell svarsbenägenhet, kan tidiga LH-stegringar förekomma innan stimuleringsdag 6. Genom att påbörja ganirelixbehandling dag 5 kan man förhindra dessa

tidiga LH-stegringar utan att det kliniska resultatet påverkas.

Klinisk effekt och säkerhet

I kontrollerade studier med ganirelix i kombination med FSH, med ett långt protokoll med GnRH-agonist som referens, resulterade ganirelixregimen i snabbare follikeltillväxt under de första dagarna av stimulering men den slutliga kohorten av växande folliklar var mindre och producerade i medeltal mindre estradiol. Detta annorlunda mönster för follikeltillväxt gör att justeringar av FSH-dosen snarare ska baseras på antal och storlek av växande folliklar än nivån av cirkulerande estradiol. Liknande jämförande studier med korifollitropin alfa i kombination med antingen en

GnRH-antagonist eller med ett långt protokoll med agonist, har inte utförts.

Farmakokinetiska parametrar efter multipla subkutana doseringar av ganirelix (en injektion dagligen) liknar de som man ser efter en enstaka subkutan dos. Vid upprepad dosering med 0,25 mg/dag uppnås steady-state-nivåer på cirka 0,6 ng/ml inom 2 till 3 dagar.

Farmakokinetiska analyser indikerar ett motsatt samband mellan kroppsvikt och serumkoncentrationer av ganirelix.

Absorption

Efter en enstaka subkutan administrering av 0,25 mg, stiger plasmanivåerna av ganirelix snabbt och når maximal nivå (C_max) på cirka 15 ng/ml inom 1 till 2 timmar (t_max). Biotillgängligheten för ganirelix efter subkutan administrering är cirka 91 %.

Metabolism

Den dominerande cirkulerande komponenten i plasma är ganirelix. Ganirelix är också den huvudsakliga komponenten som återfinns i urin. Feces innehåller endast metaboliter. Metaboliterna är små peptidfragment som bildats genom enzymatisk hydrolys av ganirelix vid specifika sekvenser.

Metabolitprofilen för ganirelix hos människa liknar den som man funnit hos djur.

Eliminering

Halveringstiden för elimineringen (t½) är cirka 13 timmar och clearance är cirka 2,4 l/timme.

Utsöndringen sker via feces (cirka 75 %) och urinen (cirka 22 %).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionsstudier som utförts med ganirelix i doser om 0,1 till 10 µg/kg/dag subkutant till råtta och 0,1 till 50 µg/kg/dag subkutant till kanin visade en ökad förekomst av resorption av foster i de högsta dosgrupperna. Inga teratogena effekter observerades.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld spruta innehåller 0,25 mg ganirelix i 0,5 ml vattenlösning. Den aktiva substansen ganirelix (INN) är en syntetisk dekapeptid med en hög antagonistisk aktivitet mot naturligt förekommande gonadotropin releasing hormone (GnRH). Aminosyrorna i position 1, 2, 3, 6, 8 och 10 av den naturliga GnRH dekapeptiden har substituerats vilket resulterade i [(N-Ac-D-Nal(2)¹, D-pClPhe², D-Pal(3)³, D-hArg(Et2)⁶, L-hArg(Et2)⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH med en molekylvikt på 1570,4.

Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra

Mannitol (E 421)

Vatten för injektionsvätskor.

Natriumhydroxid (för pH justering).

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt

Särskilda anvisningar för destruktion

Varje förfylld spruta är endast avsedd för en injektion.

Alkoholtussar, bomullstussar och avfallsbehållare för vassa föremål behövs för administrering av detta läkemedel men finns inte med i förpackningen.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Sprutan ska kontrolleras före användning. Använd bara sprutor med klar, partikelfri lösning och från oskadd förpackning.

Innan användning av detta läkemedel för första gången bör patienten noga läsa igenom bruksanvisningen i slutet av bipacksedeln där det finns instruktioner om hur Ganirelix Gedeon Richter ska administreras.

Luftbubblor kan ses i den förfyllda sprutan. Detta förväntas och avlägsnande av luftbubblor behövs inte.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. De använda sprutorna måste kasseras i en avfallsbehållare för vassa föremål.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar och färglös lösning, med ett pH på 4,8-5,2 och en osmolalitet på 260‑300 mosmol/kg.