1 LÄKEMEDLETS NAMN

Zavicefta 2 g/0,5 g pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller ceftazidimpentahydrat motsvarande 2 g ceftazidim och avibaktam-natrium motsvarande 0,5 g avibaktam.

Efter beredning innehåller 1 ml lösning 167,3 mg ceftazidim och 41,8 mg avibaktam (se avsnitt 6.6).

Hjälpämnen med känd effekt: 

Zavicefta innehåller ungefär 146 mg natrium per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till gult pulver.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zavicefta är avsett för vuxna och pediatriska patienter från 3 månaders ålder för behandling av följande infektioner (se avsnitt 4.4 och 5.1):

• Komplicerade intraabdominella infektioner

• Komplicerade urinvägsinfektioner (cUVI), inklusive pyelonefrit

• Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

Behandling av vuxna patienter med bakteriemi som uppstår i samband med, eller som misstänks ha ett samband med, någon av infektionerna som anges ovan.

Zavicefta är även avsett för behandling av infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos vuxna och pediatriska patienter från 3 månaders ålder med begränsade behandlingsalternativ (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel

4.2 Dosering och administreringssätt

Det rekommenderas att Zavicefta bör användas vid behandling av infektioner som orsakas av aeroba gramnegativa organismer hos vuxna och pediatriska patienter från 3 månaders ålder med begränsade behandlingsmöjligheter endast efter konsultation med läkare som har tillbörlig erfarenhet av behandling av infektionssjukdomar (se avsnitt 4.4).

Dosering

Dosering för vuxna med kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min

Tabell 1 visar den rekommenderade intravenösa dosen för vuxna med en beräknad kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Tabell 1: Rekommenderad dos för vuxna med en beräknad CrCl > 50 ml/min¹

¹ CrCl beräknas med Cockcroft-Gaults formel.

² Används i kombination med metronidazol när anaeroba patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.

³ Ska användas i kombination med ett antibakteriellt medel mot Grampositiva patogener när dessa är kända för att eller misstänks bidra till den infektiösa processen.

⁴ Den sammanlagda behandlingstiden som anges kan inkludera intravenöst Zavicefta följt av lämplig oral behandling.

⁵ Erfarenheten av användning av Zavicefta i mer än 14 dagar är mycket begränsad.

Dosering för pediatriska patienter med kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m²

Tabell 2 visar rekommenderade intravenösa doser för pediatriska patienter med beräknad kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m² (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Tabell 2: Rekommenderad dos för pediatriska patienter med beräknad CrCl¹ > 50 ml/min/1,73 m²

¹ CrCl beräknas med Schwartz Bedside-formel.

² Används i kombination med metronidazol när anaeroba patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.

³ Ska användas i kombination med ett antibakteriellt medel mot grampositiva patogener när dessa är kända för att eller misstänks bidra till den infektiösa processen.

⁴ Den sammanlagda behandlingstiden som anges kan inkludera intravenös Zavicefta följt av lämplig oral behandling.

⁵ Erfarenheten av användning av Zavicefta i mer än 14 dagar är mycket begränsad.

⁶ Erfarenheten av användning av Zavicefta hos pediatriska patienter i åldern 3 månader till < 6 månader är begränsad (se avsnitt 5.2.)

⁷ Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt 6.6).

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCl > 50 ‑ ≤ 80 ml/min) (se avsnitt 5.2).

Tabell 3 visar de rekommenderade dosjusteringarna för vuxna med beräknad CrCl ≤ 50 ml/min (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosering för vuxna med CrCl ≤ 50 ml/min

Tabell 3: Rekommenderad dos för vuxna med beräknad CrCl¹≤ 50 ml/min

¹ CrCl beräknas med Cockcroft-Gaults formel.

² Dosrekommendationerna baseras på farmakokinetisk modellering (se avsnitt 5.2).

³ Ceftazidim och avibaktam avlägsnas vid hemodialys (se avsnitt 4.9 och 5.2). Under hemodialysdagarna ska doseringen av Zavicefta ske efter slutförd hemodialys.

⁴ Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt 6.6).

Tabell 4 och tabell 5 visar de rekommenderade dosjusteringarna för pediatriska patienter med beräknad CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m² enligt olika åldersgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosering för pediatriska patienter ≥ 2 år med CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabell 4: Rekommenderad dos för pediatriska patienter med beräknad CrCl¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²

¹ CrCl beräknas med Schwartz Bedside-formel.

² Dosrekommendationerna baseras på farmakokinetisk modellering (se avsnitt 5.2).

³ Ceftazidim och avibaktam avlägsnas vid hemodialys (se avsnitt 4.9 och 5.2). Under hemodialysdagarna ska doseringen av Zavicefta ske efter slutförd hemodialys.

⁴ Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt 6.6).

Dosering för pediatriska patienter < 2 år med CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabell 5: Rekommenderad dos för pediatriska patienter med beräknad CrCl¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²

¹ Beräknas med Schwartz Bedside-formel.

² Dosrekommendationerna baseras på farmakokinetisk modellering (se avsnitt 5.2).

³ Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt 6.6).

Det finns inte tillräckligt med information för att rekommendera en dosregim för pediatriska patienter < 2 år med CrCl < 16 ml/min/1,73 m².

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zavicefta för pediatriska patienter < 3 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Zavicefta administreras via intravenös infusion under 120 minuter med en lämplig infusionsvolym (se avsnitt 6.6).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot någon antibiotika av typen cefalosporiner.

Allvarlig överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, allvarlig hudreaktion) mot någon annan typ av β-laktamantibiotika (t.ex. penicilliner, monobaktamer eller karbapenemer).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga och i vissa fall livshotande överkänslighetsreaktioner är möjliga (se avsnitt 4.3 och 4.8). Vid överkänslighetsreaktioner måste behandlingen med Zavicefta omedelbart avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas omedelbart.

Det har rapporterats om överkänslighetsreaktioner som utvecklades till Kounis syndrom (akut allergisk koronar arteriospasm som kan leda till hjärtinfarkt, se avsnitt 4.8).

Innan behandlingen påbörjas ska det fastställas huruvida patienten har en historik med överkänslighetsreaktioner mot ceftazidim, andra cefalosporiner eller någon annan typ av β-laktamantibiotika. Extra vaksamhet krävs om ceftazidim/avibaktam ges till patienter med en historik av mindre allvarliga överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, monobaktamer eller karbapenemer.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Clostridioides difficile-associerad diarré har rapporterats vid behandling med ceftazidim/avibaktam och kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Diagnosen bör övervägas hos patienter som uppvisar diarré under eller efter administrering av Zavicefta (se avsnitt 4.8). Överväg att avbryta behandlingen med Zavicefta och administrera specifik behandling för Clostridioides difficile. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Nedsatt njurfunktion

Ceftazidim och avibaktam elimineras via njurarna. Dosen bör därför minskas enligt graden av njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.2). Neurologiska sequelae, såsom tremor, myoklonus, icke-konvulsivt status epilepticus, kramper, encefalopati och koma har ibland rapporterats med ceftazidim då dosen inte har reducerats för patienter med nedsatt njurfunktion.

För patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas noggrann övervakning av beräknad kreatininclearance. Hos en del patienter kan kreatininclearance beräknad från serumkreatinin förändras snabbt, speciellt i ett tidigt skede av behandling av infektionen.

Nefrotoxicitet

Samtidig behandling med höga doser cefalosporiner och nefrotoxiska läkemedel som aminoglykosider eller potenta diuretika (t.ex. furosemid) kan påverka njurfunktionen negativt.

Serokonversion av direkt antiglobulintest (DAT eller Coombs test) och potentiell risk för hemolytisk anemi

Användning av ceftazidim/avibaktam kan orsaka utveckling av ett positivt direkt antiglobulintest (DAT eller Coombs test), som kan interferera med korstest av blod och/eller kan orsaka läkemedelsinducerad immunhemolytisk anemi (se avsnitt 4.8). Även om DAT-serokonversion ofta förekom hos patienter som fick Zavicefta i kliniska studier (den beräknade frekvensen serokonversion i fas 3‑studier var 3,2 % till 20,8 % hos patienter med negativa Coombs test vid baslinjen och vid minst ett uppföljningstest), fanns ingen evidens för hemolys hos patienter som utvecklade ett positivt DAT på behandling. Möjligheten för att hemolytisk anemi kan uppträda i samband med Zavicefta-behandling kan dock inte uteslutas. Patienter som drabbas av anemi under eller efter behandling med Zavicefta bör undersökas för denna möjlighet.

Begränsningar för kliniska data

Kliniska effekt- och säkerhetsstudier av Zavicefta har utförts vid komplicerade intraabdominella infektioner, cUVI och sjukhusförvärvad pneumoni (inklusive ventilatorassocierad pneumoni).

Komplicerade intraabdominella infektioner hos vuxna

I två studier av patienter med komplicerade intraabdominella infektioner var den vanligaste diagnosen (cirka 42 %) perforation av appendix eller peri-appendikulär abscess. Ungefär 87 % av patienterna hade ≤10 APACHE II-poäng och 4 % hade bakteriemi vid baslinjen. Dödsfall förekom hos 2,1 % (18/857) av patienterna som fick Zavicefta och metronidazol och hos 1,4 % (12/863) av patienterna som fick meropenem.

Inom en subgrupp med CrCl på 30 till 50 ml/min vid baslinjen förekom dödsfall hos 16,7 % (9/54) av patienterna som fick Zavicefta och metronidazol och hos 6,8 % (4/59) av patienterna som fick meropenem. Patienter med CrCl på 30 till 50 ml/min fick en lägre dos Zavicefta än den som för närvarande rekommenderas för patienter i denna subgrupp.

Komplicerade urinvägsinfektioner hos vuxna

I två studier av patienter med cUVI, hade 381/1091 (34,9 %) patienter cUVI utan pyelonefrit medan 710 (65,1 %) hade akut pyelonefrit (mMITT-population). Sammanlagt 81 cUVI-patienter (7,4 %) hade bakteriemi vid baslinjen.

Sjukhusförvärvad pneumoni (inklusive ventilatorassocierad pneumoni) hos vuxna

I en enskild studie på patienter med nosokomial pneumoni hade 280/808 (34,7 %) ventilatorassocierad pneumoni och 40/808 (5 %) hade bakteremisk pneumoni vid baslinjen.

Patienter med begränsade behandlingsalternativ

Användningen av ceftazidim/avibaktam för att behandla patienter med infektioner på grund av gramnegativa aeroba patogener som har begränsade behandlingsalternativ baseras på erfarenheten av ceftazidim ensamt och på analyser av det farmakokinetiska-farmakodynamiska förhållandet för ceftazidim/avibaktam (se avsnitt 5.1).

Aktivitetsspektrum för ceftazidim/avibaktam

Ceftazidim har ringa eller ingen aktivitet mot majoriteten av grampositiva organismer och anaerober (se avsnitt 4.2 och 5.1). Ytterligare antibakteriella läkemedel ska användas när dessa patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.

Den inhiberande spektrat av avibaktam inkluderar många av de enzymer som inaktiverar ceftazidim, inklusive Ambler klass A β-laktamaser och klass C β-laktamaser. Avibaktam inhiberar inte klass B-enzymer (metallo-β-laktamaser) och kan inte inhibera flera av klass D-enzymerna (se avsnitt 5.1).

Icke-känsliga organismer

Längre användning kan orsaka överväxt av icke-känsliga organismer (t.ex. enterokocker, svamp) som kan kräva avbrott i behandlingen eller andra lämpliga åtgärder.

Interferens med laboratorietester

Ceftazidim kan påverka kopparreduktionsmetoder (Benedicts, Fehlings, Clinitest) för detektion av glykosuri som leder till falskt positivt resultat. Ceftazidim påverkar inte enzymbaserade tester för glykosuri.

Natriumreducerad kost

Detta läkemedel innehåller ungefär 146 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 7,3 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (RDI) på 2 g natrium för en vuxen.

Den dagliga maxdosen av detta läkemedel motsvarar 22 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag av natrium. Zavicefta anses ha en hög natriumhalt. Detta bör beaktas när Zavicefta administreras till patienter som får natriumreducerad kost.

Zavicefta kan spädas med lösningar som innehåller natrium (se avsnitt 6.6) och det ska beaktas i relation till den totala natriummängden från alla källor som administreras till patienten.

Pediatrisk population

Det finns en potentiell risk för överdosering, i synnerhet för pediatriska patienter i åldern 3 till yngre än 12 månader. Försiktighet ska iakttas vid beräkning av dosens administreringsvolym (se avsnitt 4.9 och 6.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro är avibaktam ett substrat till transportörerna OAT1 och OAT3 vilka kan bidra till den aktiva upptagningen av avibaktam från blodet och därmed påverka dess utsöndring. Probenecid (en kraftig OAT-hämmare) hämmar detta upptag med 56 % till 70 % in vitro och kan därför möjligen förändra elimineringen av avibaktam. Eftersom ingen klinisk studie har utförts av interaktionen mellan avibaktam och probenecid rekommenderas inte samadministrering av avibaktam och probenecid.

Avibaktam uppvisade ingen signifikant hämning av cytokrom P450‑enzymer in vitro. Avibaktam och ceftazidim uppvisade ingen cytokrom P450‑induktion in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Avibaktam och ceftazidim hämmar inte de viktigaste renala eller hepatiska transportörernavid kliniskt relevant exponering och därför anses interaktionspotentialen via dessa mekanismer vara låg.

Kliniska data har påvisat att det inte finns någon interaktion mellan ceftazidim och avibaktam, eller mellan ceftazidim/avibaktam och metronidazol.

Andra typer av interaktion

Samtidig behandling med höga doser av cefalosporiner och nefrotoxiska läkemedel såsom aminoglykosider eller kraftiga diuretika (t.ex. furosemid) kan ha en negativ inverkan på njurfunktionen (se avsnitt 4.4).

Kloramfenikol är antagonistiskt in vitro med ceftazidim och andra cefalosporiner. Det är okänt om dessa fynd har någon klinisk relevans, men på grund av risken för antagonism in vivo ska denna kombination av läkemedel undvikas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Djurstudier med ceftazidim indikerar inte några direkta eller indirekta skadliga effekter rörande graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Djurstudier med avibaktam har visat på reproduktiv toxicitet utan evidens för teratogena effekter (se avsnitt 5.3).

Ceftazidim/avibaktam ska endast användas under graviditet om de möjliga fördelarna uppväger de möjliga riskerna.

Amning

Ceftazidim utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Det är okänt om avibaktam utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med ceftazidim/avibaktam efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekten av ceftazidim/avibaktam på fertiliteten hos människor har inte studerats. Inga data finns tillgängliga från djurstudier med ceftazidim. Djurstudier med avibaktam ger ingen indikation på skadliga effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Oönskade effekter kan uppträda (t.ex. yrsel), vilka kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner efter administrering av Zavicefta (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I sju kliniska prövningar i fas 2 och fas 3 behandlades 2 024 vuxna med Zavicefta. De vanligaste biverkningarna som inträffade hos ≥5 % av patienterna som behandlades med Zavicefta var positivt Coombs direkt test, illamående och diarré. Illamående och diarré hade vanligtvis en lätt till måttlig intensitet.

Tabellista över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats för enbart ceftazidim och/eller identifierats under fas 2 och fas 3 kliniska studier med Zavicefta. Biverkningarna är klassificerade efter frekvens och organsystemklass. Frekvenskategorier härleds från biverkningar och/eller potentiellt kliniskt signifikanta avvikande laboratorieresultat och definieras enligt följande konventioner:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 6 Frekvens för biverkningar enligt organsystemklass

^* Biverkning har identifierats efter påbörjad försäljning.

^a Akut koronart syndrom kopplat till en allergisk reaktion.

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på säkerhetsdata från två prövningar där 61 patienter (som fyllt 3 år men inte 18 år) fick Zavicefta mot komplicerade intraabdominella infektioner och 67 patienter (som fyllt 3 månader men inte 18 år) fick Zavicefta mot cUVI. Totalt sett liknade säkerhetsprofilen för dessa 128 pediatriska patienter den som sågs hos den vuxna populationen med komplicerade intraabdominella infektioner och cUVI.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Överdosering med ceftazidim/avibaktam kan orsaka neurologiska sequelae såsom encefalopati, konvulsioner och koma på grund av ceftazidim-komponenten.

Serumnivåerna av ceftazidim kan reduceras av hemodialys eller peritonealdialys. Under en 4 timmar lång hemodialysperiod avlägsnades 55 % av avibaktamdosen.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga antibakteriella betalaktamer, cefalosporiner, tredje generationen, ATC-kod: J01DD52

Verkningsmekanism

Ceftazidim hämmar bakteriell peptidoglykancellväggssyntes efter att ha bundit till penicillinbindande proteiner (PBP), vilket leder till bakteriell cell-lys och celldöd. Avibaktam är en non-β-laktam β‑laktamashämmare som verkar genom att bilda en kovalent bindning med enzymet som är stabil för hydrolys. Den hämmar både Ambler klass A och klass C β-laktamaser och en del klass D-enzymer, inklusive betalaktamas med utvidgat spektrum (ESBL), KPC och OXA‑48‑karbapenemaser, och AmpC-enzymer. Avibaktam inhiberar inte klass B-enzymer (metallo-β-laktamaser) och kan inte inhibera flertalet klass D-enzymer.

Resistens

Bakteriella resistensmekanismer som potentiellt kan påverka ceftazidim/avibaktam inkluderar muterade eller förvärvade PBP, minskad yttre membranpermeabilitet för någon av komponenterna, aktiv efflux av endera komponenten och β-laktamasenzymer refraktära mot hämning av avibaktam och som kan hydrolysera ceftazidim.

Antibakteriell aktivitet i kombination med andra antibakteriella medel

Ingen synergi eller antagonism påvisades i in vitro-studier med kombinationer av ceftazidim/avibaktam och metronidazol, tobramycin, levofloxacin, vankomycin, linezolid, kolistin och tigecyklin.

Brytpunkter vid resistensbestämning

Brytpunkter för tolkning av minsta hämmande koncentration (MIC) som fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) för ceftazidim/avibaktam finns på följande webbplats:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetisk/farmakodynamisk relation

Ceftazidims antimikrobiella aktivitet mot specifika patogener har visat sig bäst korrelera med den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger den minsta hämmande koncentrationen för ceftazidim/avibaktam över dosintervallet (% fT >MIC av ceftazidim/avibaktam). För avibaktam är PK-PD-indexet den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger en tröskelkoncentration över dosintervallet (% fT >C_T).

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekt har visats i kliniska studier mot nedanstående patogener som var känsliga för ceftazidim/avibaktam in vitro.

Komplicerade intraabdominella infektioner

Gramnegativa mikroorganismer

• Citrobacter freundii

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella oxytoca

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

Komplicerade urinvägsinfektioner

Gramnegativa mikroorganismer

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Enterobacter cloacae

• Pseudomonas aeruginosa

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

Gramnegativa mikroorganismer

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Serratia marcescens

• Pseudomonas aeruginosa

Klinisk effekt mot följande patogener som är relevanta för de godkända indikationerna har inte fastställts, även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara känsliga för ceftazidim/avibaktam när förvärvade resistensmekanismer inte förekommer.

Gramnegativa mikroorganismer

• Citrobacter koseri

• Enterobacter aerogenes

• Morganella morganii

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

In vitro-data indikerar att följande species inte är känsliga för ceftazidim/avibaktam.

• Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga och meticillinresistenta)

• Anaerober

• Enterococcus spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

• Acinetobacter spp.

Pediatrisk population

Zavicefta har utvärderats hos pediatriska patienter från 3 månaders ålder till < 18 år i två enkelblinda, randomiserade, jämförande kliniska studier i fas 2, en på patienter med komplicerade intraabdominella infektioner och en på patienter med cUVI. Den primära frågeställningen i respektive studie var att utvärdera säkerhet och tolerabilitet för ceftazidim-avibaktam (+/-metronidazol). De sekundära frågeställningarna inkluderade utvärdering av farmakokinetik och effekt; effekt var ett deskriptivt resultatmått i båda studierna. Klinisk utläkning vid tillfället för klinisk bedömning (ITT) var 91,8 % (56/61) för Zavicefta jämfört med 95,5 % (21/22) för meropenem hos pediatriska patienter med komplicerade intraabdomiella infektioner. Mikrobiologisk eradikeringsfrekvens vid tillfället för klinisk bedömning (mikro‑ITT) var 79,6 % (43/54) för Zavicefta jämfört med 60,9 % (14/23) för cefepim hos pediatriska patienter med cUVI.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Zavicefta för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner, cUVI, pneumoni och infektioner orsakade av gramnegativa bakterier (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

För både ceftazidim och avibaktam är den humana proteinbindningen cirka 10 % respektive 8 %. Jämviktskoncentrationens distributionsvolym för ceftazidim och avibaktam var ungefär 17 l respektive 22 l hos friska vuxna efter ett flertal doser med 2 g/0,5 g ceftazidim/avibaktam infuserade under 2 timmar var 8:e timme. Både ceftazidim och avibaktam penetrerar humant bronkialsekret (ELF) i samma omfattning, med koncentrationer runt 30 % av dem i plasma. Koncentrationstidsprofilerna är liknande för epitelvätska och plasma.

Ceftazidims penetration genom en intakt blod-hjärnbarriär är dålig. Ceftazidimkoncentrationer på 4‑20 mg/l eller mer har uppnåtts i CSV vid inflammerade meninger. Avibaktams penetration genom blod-hjärnbarriären har inte studerats kliniskt, men hos kanin med inflammerade meninger var exponeringen av ceftazidim och avibaktam i CSV 43 % respektive 38 % av plasma-AUC. Ceftazidim passerar lätt över till placentan, och utsöndras i bröstmjölken.

Metabolism

Ceftazidim metaboliseras inte. Ingen metabolisering av avibaktam observerades i human levervävnad (mikrosomer och hepatocyter). Oförändrad avibaktam var den huvudsakliga läkemedelskomponenten i human plasma och urin efter dosering med [¹⁴C]-avibaktam.

Eliminering

Den terminala halveringstiden (t½) för både ceftazidim och avibaktam är ungefär 2 timmar efter intravenös administrering. Ceftazidim utsöndras oförändrat i urinen via glomerulär filtrering, cirka 80‑90 % av dosen utsöndras via urinen inom 24 timmar. Avibaktam utsöndras oförändrat i urinen med en renal clearance på cirka 158 ml/min, vilket tyder på aktiv tubulär sekretion förutom glomerulär filtrering. Cirka 97 % av avibaktamdosen utsöndras via urinen, 95 % inom 12 timmar. Mindre än 1 % av ceftazidim utsöndras via gallan och mindre än 0,25 % av avibaktam utsöndras i faeces.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för både ceftazidim och avibaktam är i stort sett linjär under det studerade dosintervallet (0,05 g till 2 g) vid en enstaka intravenös administrering. Ingen märkbar ackumulering av ceftazidim eller avibaktam observerades efter flerfaldiga intravenösa infusioner med 2 g/0,5 g ceftazidim/avibaktam som administrerades var 8:e timme i upp till 11 dagar för friska vuxna med normal njurfunktion.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av ceftazidim och avibaktam är lägre hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion. De genomsnittliga ökningarna är 3,8‑faldiga respektive 7‑faldiga i AUC för avibaktam hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.2.

Nedsatt leverfunktion

Lätt till måttligt nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på farmakokinetiken för ceftazidim hos individer som fick 2 g administrerat intravenöst var 8:e timme i 5 dagar, förutsatt att njurfunktionen inte var nedsatt. Farmakokinetiken för ceftazidim har inte fastställts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för avibaktam har inte fastställts hos patienter för någon grad av nedsatt leverfunktion.

Eftersom ceftazidim och avibaktam inte förefaller genomgå någon betydande hepatisk metabolism förväntas inte systemisk clearance för endera substansen ändras signifikant av nedsatt leverfunktion.

Äldre patienter (≥65 år)

Reducerad ceftazidimclearance observerades hos äldre patienter, vilken primärt var orsakad av åldersrelaterad minskning av njurclearance av ceftazidim. Medelvärdet för ceftazidims halveringstid låg mellan 3,5 till 4 timmar efter intravenösa bolusdoser med 2 g var 12:e timme för äldre patienter från 80 år och uppåt.

Efter en intravenös engångsadministrering av 500 mg avibaktam som en 30 minuters infusion hade de äldre patienterna en längre halveringstid av avibaktam. Detta kan troligen tillskrivas en åldersrelaterad minskning av njurclearance.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för ceftazidim och avibaktam utvärderades hos pediatriska patienter i åldern 3 månader till < 18 år med misstänkta eller bekräftade infektioner efter en enkeldos ceftazidim 50 mg/kg och avibaktam 12,5 mg/kg för patienter med en vikt på < 40 kg eller Zavicefta 2 g/0,5 g (ceftazidim 2 gram och avibaktam 0,5 gram) för patienter med en vikt på ≥ 40 kg. Koncentrationerna av ceftazidim och avibaktam i plasma var liknande i alla 4 ålderskohorter i studien (3 månader till < 2 år, 2 till < 6 år, 6 till < 12 år samt 12 till < 18 år). AUC_0-t och C_max för ceftazidim och avibaktam i de två äldre kohorterna (pediatriska patienter från 6 till < 18 år), vilka hade mer omfattande farmakokinetisk provtagning, liknade de som observerats hos friska vuxna försökspersoner med normal njurfunktion som fick Zavicefta 2 g/0,5 g. Data från denna studie och de två pediatriska fas 2-studierna på patienter med komplicerade intraabdominella infektioner och cUVI slogs samman med farmakokinetikdata från vuxna (fas 1 till fas 3) för att uppdatera den populationsfarmakokinetiska modellen som användes för att genomföra simuleringar i syfte att utvärdera uppnåelse av målen för farmakokinetik/farmakodynamik. Resultat från dessa simuleringar visade att de rekommenderade dosregimerna för pediatriska patienter med komplicerade intraabdominella infektioner, cUVI samt sjukhusförvärvad pneumoni/ventilatorassocierad pneumoni, inklusive dosjusteringar för patienter med nedsatt njurfunktion, leder till systemisk exponering och uppnåelse av målvärden för farmakokinetik/farmakodynamik som liknar värdena hos vuxna vid den godkända Zaviceftadosen på 2 g/0,5 g administrerad under 2 timmar, var 8:e timme.

Erfarenheten av användning av ceftazidim plus avibaktam i den pediatriska gruppen med patienter i åldern 3 månader till < 6 månader är begränsad. De rekommenderade dosregimerna baseras på simuleringar som har genomförts med de slutliga populationsfarmakokinetiska modellerna. Simuleringar har visat att de rekommenderade dosregimerna leder till exponeringar som är jämförbara med andra åldersgrupper med en uppnåelse av mål på > 90 % för farmakokinetik/farmakodynamik. Baserat på data från de slutförda pediatriska kliniska studierna med rekommenderade dosregimer fanns det ingen evidens för över- eller underexponering hos försökspersoner i åldern 3 månader till < 6 månader.

Dessutom finns det en mycket begränsad mängd data för pediatriska patienter i

åldern 3 månader till < 2 år med nedsatt njurfunktion (CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²) och inga data för svårt nedsatt njurfunktion från de slutförda pediatriska kliniska studierna. Populationsfarmakokinetiska modeller för ceftazidim och avibaktam användes för att genomföra simuleringar för patienter med nedsatt njurfunktion.

Kön och etnisk härkomst

Farmakokinetiken för ceftazidim/avibaktam påverkas inte nämnvärt av kön eller etnisk härkomst.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ceftazidim

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med ceftazidim.

Avibaktam

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med avibaktam.

Reproduktionstoxicitet

I dräktiga kaniner som administrerats avibaktam 300 och 1 000 mg/kg/dag sågs en dosrelaterad minskning av medelfostervikten och en försening i förbening av skelettet, effekter vilka kan ha samband med maternell toxicitet. Plasmaexponeringsnivåer vid NOAEL (100 mg/kg/dag) för moder och foster tyder på måttliga till låga säkerhetsmarginaler.

För råttor observerades inga skadliga effekter på embryofetal utveckling eller fertilitet. När råttor fick avibaktam administrerat under graviditeten och digivningen observerades inga effekter på överlevnad, tillväxt eller utveckling hos ungarna. En ökad förekomst av utvidgat njurbäcken och utvidgade urinvägar observerades hos mindre än 10 % av råttungarna vid en exponering av modern som var större än eller cirka 1,5 gånger exponeringen i människa.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumkarbonat (vattenfri)

6.2 Inkompatibiliteter

Kompatibiliteten mellan Zavicefta och andra läkemedel har inte fastställts. Zavicefta ska inte blandas med eller fysiskt tillsättas till lösningar som innehåller andra läkemedel.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Torrt pulver

3 år.

Efter beredning

Den beredda injektionsflaskan ska användas omedelbart.

Efter spädning

Infusionspåsar

Om den intravenösa lösningen förbereds med spädningsmedel som anges i avsnitt 6.6 (ceftazidimkoncentration 8 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats vid användning (från första punktering av injektionsflaskan) i upp till 12 timmar vid 2‑8 °C, följt av upp till 4 timmar vid högst 25 °C.

Om den intravenösa lösningen förbereds med spädningsmedel som anges i avsnitt 6.6 (ceftazidimkoncentration > 8 mg/ml till 40 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats vid användning (från första punktering av injektionsflaskan) i upp till 4 timmar vid högst 25 °C.

Sett ur en mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart, såvida inte beredning och spädning har skett i en kontrollerad och validerad aseptisk miljö. Om det inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållanden innan användning helt och hållet användarens ansvar och ska inte överskrida det som anges ovan.

Infusionssprutor

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats (från första punktering av injektionsflaskan) i upp till 6 timmar vid högst 25 °C.

Sett ur en mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart, såvida inte beredning och spädning har skett i en kontrollerad och validerad aseptisk miljö. Om det inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållanden innan användning helt och hållet användarens ansvar och ska inte överskrida 6 timmar vid högst 25 °C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

20 ml glasflaska (typ 1) försluten med en gummikork (halobutyl) och aluminiumförsegling med flip-off-förslutning.

Läkemedelsprodukten levereras i förpackningar om 10 injektionsflaskor.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Pulvret måste rekonstitueras med vatten för injektionslösningar och det resulterande koncentratet måste sedan omedelbart spädas innan användning. Den beredda lösningen är blekt gul och partikelfri.

Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) är ett kombinationspreparat och varje injektionsflaska innehåller 2 g ceftazidim och 0,5 g avibaktam i ett fast 4:1-förhållande. Doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten.

Gängse aseptiska tekniker ska användas vid beredning och administrering av lösningen. Doser kan beredas i en infusionspåse eller infusionsspruta av lämplig storlek.

Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt beträffande partiklar före administrering.

Varje injektionsflaska är enbart avsedd för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Det totala tidsintervallet från det att beredningen påbörjas till dess att den intravenösa infusionen är färdigberedd ska inte överskrida 30 minuter.

Anvisningar för beredning av vuxendoser och pediatriska doser i INFUSIONSPÅSE eller i INFUSIONSSPRUTA:

Obs: Följande procedur beskriver stegen för att förbereda en infusionslösning med en slutlig koncentration på 8–40 mg/ml ceftazidim. Alla beräkningar ska vara slutförda innan dessa steg påbörjas. För pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader tillhandahålls även detaljerade anvisningar om hur du förbereder en koncentration på 20 mg/ml (tillräckligt i de flesta fall).

1. Förbered den rekonstituerade lösningen (167,3 mg/ml ceftazidim):

1. För in sprutans nål genom injektionsflaskans försegling och injicera 10 ml sterilt vatten för injektioner.

2. Dra tillbaka nålen och skaka injektionsflaskan för att få en klar lösning.

3. För in en nål genom injektionsflaskans försegling efter att produkten har lösts upp för att lätta på övertrycket i injektionsflaskan (det är viktigt för att bevara produktens sterilitet).

2. Förbered den slutliga lösningen för infusion (slutlig koncentration måste vara 8–40 mg/ml ceftazidim): 

1. Infusionspåse: Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra en lämpligt beräknad volym av den rekonstituerade lösningen till en infusionspåse som innehåller något av följande: natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, dextros 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning eller Ringer-laktatlösning.

2. Infusionsspruta: Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra en lämpligt beräknad volym av den rekonstituerade lösningen kombinerad med en tillräcklig volym av spädningsvätska (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller dextros 50 mg/ml (5 %) injektionslösning) till en infusionsspruta.

Se tabell 7 nedan.

Tabell 7: Beredning av Zavicefta för vuxendoser och pediatriska doser i INFUSIONSPÅSE eller i INFUSIONSSPRUTA.

¹ Endast baserat på ceftazidimkomponenten.

² Späd till slutlig ceftazidimkoncentration på 8 mg/ml för stabilitet vid användning i upp till 12 timmar vid 2–8 °C, följt av upp till 4 timmar vid högst 25 °C (dvs. späd en dos på 2 g ceftazidim i 250 ml, en dos på 1 g ceftazidim i 125 ml och en dos på 0,75 g ceftazidim i 93 ml osv.). Alla andra ceftazidimkoncentrationer (> 8 mg/ml till 40 mg/ml) har stabilitet vid användning i upp till 4 timmar vid högst 25 °C.

Beredning av Zavicefta för användning hos pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader i INFUSIONSSPRUTA:

Obs: Följande procedur beskriver stegen för att förbereda en infusionslösning med en slutlig koncentration på 20 mg/ml ceftazidim (tillräckligt i de flesta fall). Andra koncentrationer kan beredas men måste ha en slutlig ceftazidimkoncentration inom intervallet 8–40 mg/ml.

1. Förbered den rekonstituerade lösningen (167,3 mg/ml ceftazidim):

1. För in sprutans nål genom injektionsflaskans försegling och injicera 10 ml sterilt vatten för injektioner.

2. Dra tillbaka nålen och skaka injektionsflaskan för att få en klar lösning.

3. För in en nål genom injektionsflaskans försegling efter att produkten har lösts upp för att lätta på övertrycket i injektionsflaskan (det är viktigt för att bevara produktens sterilitet).

2. Förbered den slutliga lösningen för infusion till en slutlig koncentration på 20 mg/ml ceftazidim:

1. Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra en lämpligt beräknad volym av den rekonstituerade lösningen kombinerat med en tillräcklig volym av spädningsvätska (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller dextros 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning) till en infusionsspruta.

2. Se tabell 8, 9 eller 10 nedan för att bekräfta beräkningarna. Värdena som visas är ungefärliga eftersom det kan vara nödvändigt att avrunda till närmaste skalstreck på en spruta av lämplig storlek. Observera att tabellerna INTE innehåller alla möjliga beräknade doser men kan användas för att uppskatta den ungefärliga volymen för att verifiera beräkningen.

Tabell 8: Beredning av Zavicefta (slutlig koncentration 20 mg/ml ceftazidim) för pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader med kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m²

¹Endast baserat på ceftazidimkomponenten

Tabell 9: Beredning av Zavicefta (slutlig koncentration 20 mg/ml ceftazidim) för pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader med CrCl 31 till 50 ml/min/1,73 m²

¹ Endast baserat på ceftazidimkomponenten.

Tabell 10: Beredning av Zavicefta (slutlig koncentration 20 mg/ml ceftazidim) för pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader med CrCl 16 till 30 ml/min/1,73 m²

¹ Endast baserat på ceftazidimkomponenten.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1109/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 24 juni 2016

Förnyat godkännande: 11 februari 2021

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

01/2024
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu