Cabazitaxel Sandoz i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot kabazitaxel, mot andra taxaner, polysorbat 80 eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Neutrofilantal lägre än 1500/mm³.

• Gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 x ULN).

• Samtidig vaccination med vaccin mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Användningen av Cabazitaxel Sandoz bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter. Hjälpmedel och utrustning för behandling av allvarliga överkänslighetsreaktioner som hypotension och bronkospasm måste finnas tillgänglig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Premedicinering

Rekommenderad premedicinering ska ges senast 30 minuter före varje administrering av Cabazitaxel Sandoz med följande intravenösa läkemedel för att minska risken och svårighetsgraden av överkänslighet:

• antihistamin (dexklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller liknande)

• kortikosteroid (dexametason 8 mg eller liknande) och

• H2-antagonist (ranitidin eller liknande) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antiemetisk profylax rekommenderas och kan ges peroralt eller intravenöst efter behov.

Under hela behandlingen ska adekvat hydrering av patienten säkerställas för att förebygga komplikationer som njursvikt.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Cabazitaxel Sandoz är 25 mg/m² administrerat som en 1‑timmes intravenös infusion var tredje vecka i kombination med oralt givet prednison eller prednisolon 10 mg dagligen under hela behandlingen.

Dosjustering

Dosjustering bör göras om patienten erfar följande biverkningar (gradering enligt ”Common Terminology Criteria” för biverkningar [CTCAE 4.0]):

Tabell 1. Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar hos patienter behandlade med kabazitaxel

Om någon av dessa biverkningar kvarstår hos patient vid dosen 20 mg/m² kan ytterligare dosreduktion till 15 mg/m² eller avslutande av behandling övervägas. Det finns begränsad mängd data avseende patienter som fått lägre dos än 20 mg/m².

Särskilda patientgrupper

Patienter med leverfunktionsnedsättning

Kabazitaxel metaboliseras främst via levern. Dosen av kabazitaxel ska minskas till 20 mg/m² hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 1 till ≤ 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN) eller aspartataminotransferas (ASAT) > 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN). Administrering av kabazitaxel ska ges med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion och övervakas noggrant med avseende på säkerhet.

Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (total bilirubin > 1,5 till ≤ 3,0 gånger ULN) är den högsta tolererbara dosen (MTD) 15 mg/m². Om behandling planeras för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska dosen av kabazitaxel inte överskrida 15 mg/m². Det finns dock endast begränsade effektdata för denna dos.

Kabazitaxel ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 3 gånger högre än ULN), (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Patienter med njurfunktionsnedsättning

Kabazitaxel utsöndras minimalt via njurarna. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med njurfunktionsnedsättning som inte kräver dialys. Patienter med njursvikt i terminalfas (kreatininclearance CL_CR < 15 ml/min/1,73 m²) ska på grund av deras tillstånd och med den begränsade mängd data som finns tillgänglig behandlas med försiktighet och övervakas noggrant under behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas vid användning av kabazitaxel hos äldre patienter (se också avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Samtidig användning av andra läkemedel

Samtidig användning av andra läkemedel som är potenta inducerare eller potenta hämmare av CYP3A ska undvikas. Om patienten behöver samtidig administrering av en potent CYP3A‑hämmare bör en minskning med 25 % av kabazitaxeldosen övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Cabazitaxel Sandoz för en pediatrisk population.

Säkerhet och effekt av Cabazitaxel Sandoz hos barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

Cabazitaxel Sandoz är för intravenös användning.

För instruktioner om beredning och administrering av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionsbehållare av PVC och infusionsset av polyuretan ska inte användas.

Cabazitaxel Sandoz får inte blandas med några andra läkemedel än de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Överkänslighetsreaktioner

Alla patienter ska premedicineras innan initiering av kabazitaxel‑infusion (se avsnitt Dosering).

Patienter ska observeras noga med avseende på överkänslighetsreaktioner, särskilt under första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan uppträda inom några minuter efter att infusionen med kabazitaxel påbörjats, och därför ska hjälpmedel och utrustning för behandling av hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Svåra reaktioner som kan inträffa omfattar generella hudutslag/erytem, hypotension och bronkospasm. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver att man omedelbart avbryter behandlingen med kabazitaxel och sätter in lämplig behandling. Patienter som har utvecklat en överkänslighetsreaktion ska avsluta behandlingen med Cabazitaxel Sandoz (se avsnitt Kontraindikationer).

Benmärgssuppression

Benmärgssuppression som manifesterar sig som neutropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan inträffa (se ”Risk för neutropeni” och ”Anemi” nedan).

Risk för neutropeni

Patienter som behandlas med kabazitaxel kan erhålla profylaktisk G‑CSF‑behandling i enlighet med riktlinjer från ”American Society of Clinical Oncology” (ASCO) och/eller i enlighet med rådande riktlinjer på behandlande klinik för att minska risken för, och hantera neutropena komplikationer (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Primärprofylax med G‑CSF ska övervägas hos patienter med en hög riskprofil (ålder > 65 år, nedsatt allmäntillstånd, tidigare episoder av febril neutropeni, tidigare strålbehandling, dålig nutritionsstatus eller andra allvarliga sjukdomstillstånd) som ökar risken för komplikationer efter en långvarig neutropeni. Användning av G‑CSF har visat sig begränsa förekomsten och svårighetsgraden av neutropeni.

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkningen av kabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Veckovis monitorering av komplett blodstatus är väsentlig under cykel 1 och därefter före varje behandlingscykel, så att dosen kan justeras om det behövs.

Dosen ska minskas vid febril neutropeni eller förlängd neutropeni trots korrekt behandling (se avsnitt Dosering).

Patienten kan återgå till behandling endast när neutrofilerna återgått till en nivå av ≥ 1 500/mm³ (se avsnitt Kontraindikationer).

Gastrointestinal påverkan

Symtom som magsmärta och ömhet, feber, långvarig förstoppning, diarré med eller utan neutropeni kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och ska undersökas och behandlas snabbt. Senareläggning av kabazitaxelbehandling eller avslutande av behandlingen kan vara nödvändig.

Risk för illamående, kräkning, diarré och uttorkning

Om patienter får diarré efter administrering av kabazitaxel kan de behandlas med vanliga läkemedel mot diarré. Åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienten. Diarré kan förekomma mer frekvent hos patienter som fått buk- och bäckenbestrålning innan. Uttorkning är mer vanligt hos patienter från 65 år och uppåt. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienterna samt övervaka och korrigera serumelektrolytnivåerna, främst kalium. Framflyttande av behandling eller dosreduktion kan vara nödvändigt vid diarré grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering). Om patienter blir illamående eller kräks kan de behandlas med vanlig antiemetika.

Risk för allvarliga gastrointestinala reaktioner

Gastrointestinal (GI) blödning och perforation, tarmvred, kolit, med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med kabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter som har en förhöjd risk att utveckla gastrointestinala komplikationer: patienter med neutropeni, äldre, samtidig behandling med NSAID, trombocytaggregationshämmande behandling eller antikoagulationsbehandling och patienter med en tidigare anamnes på strålbehandling av bäckenet eller gastrointestinal sjukdom som sår och blödning.

Perifer neuropati

Fall av perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati (t.ex. parestesi, dysestesi) och perifer motorisk neuropati har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel. Patienter som behandlas med kabazitaxel ska rådas att informera sin läkare innan den fortsatta behandlingen om symtom på neuropati såsom smärta, brännande känsla, stickningar, domningar eller svaghet utvecklas. Läkaren ska utvärdera försämring av neuropati innan varje behandling. Avvakta med behandlingen tills symtomen förbättrats. Dosen av kabazitaxel bör sänkas från 25 mg/m² till 20 mg/m² vid kvarvarande perifer neuropati grad > 2 (se avsnitt Dosering).

Anemi

Anemi har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Hemoglobin och hematokrit bör kontrolleras innan behandlingen med kabazitaxel samt om patienter uppvisar tecken eller symtom på anemi eller blodförlust. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hemoglobin < 10 g/dl och nödvändiga lämpliga åtgärder bör vidtas om kliniskt behov finns.

Risk för njursvikt

Njurpåverkan har rapporterats i samband med sepsis, svår uttorkning p.g.a. diarré, kräkning och obstruktiv uropati. Njursvikt med fall av fatal utgång har observerats. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att identifiera orsaken och ge patienten intensivvård om det inträffar.

Tillräcklig vätsketillförsel måste säkerställas under hela behandlingen med kabazitaxel. Patienten ska uppmärksammas på att omedelbart rapportera betydande ändringar av mängden daglig urin. Serumkreatinin ska mätas från start, vid varje räkning av blodceller och närhelst patienten rapporterar om en förändring i urinmängden. Behandling med kabazitaxel ska avslutas i händelse av försämring av njurfunktionen till njursvikt ≥ CTCAE 4.0 grad 3.

Andningspåverkan

Interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar).

Om nya eller försämrade lungsymtom utvecklas ska patienten noga övervakas, snabbt undersökas och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av kabazitaxelbehandlingen rekommenderas tills diagnos fastställts. Tidig användning av understödjande åtgärder kan hjälpa till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta kabazitaxelbehandlingen måste noga övervägas.

Risk för hjärtarytmier

Hjärtarytmier har rapporterats, mest vanligt takykardi och förmaksflimmer (se avsnitt Biverkningar).

Äldre

Det är mer sannolikt att äldre människor (≥ 65 år) upplever vissa biverkningar inklusive neutropeni och febril neutropeni (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Behandling med Cabazitaxel Sandoz är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 3 gånger ULN), (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Dosen ska reduceras till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 1 till ≤ 1,5 gånger ULN eller ASAT > 1,5 gånger ULN), (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Interaktioner

Samtidig behandling med potenta CYP3A‑hämmare bör undvikas, eftersom de kan öka plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt Dosering och Interaktioner). Om samtidig administrering med en potent CYP3A‑hämmare inte kan undvikas, ska en noggrann övervakning vad gäller toxicitet samt en dosreduktion av kabazitaxel övervägas (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Samtidig behandling med potenta CYP3A‑inducerare ska undvikas, eftersom de kan minska plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Hjälpämnen

Cabazitaxel Sandoz innehåller etanol

Injektionsflaska, 45 mg:

Detta läkemedel innehåller 891 mg alkohol (etanol) per injektionsflaska med 4,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, motsvarande 19,8 vol%. Mängden i varje injektionsflaska av detta läkemedel motsvarar mindre än 22 ml öl eller 9 ml vin.

Injektionsflaska, 60 mg:

Detta läkemedel innehåller 1 188 mg alkohol (etanol) per injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, motsvarande 19,8 vol%. Mängden i varje injektionsflaska av detta läkemedel motsvarar mindre än 30 ml öl eller 12 ml vin.

En dos på 45 mg av detta läkemedel som ges till en vuxen som väger 70 kg ger en exponering av 13  mg/kg etanol vilket kan orsaka förhöjd alkoholkoncentration i blodet motsvarande ungefär 2.2 mg/100 ml.

Som jämförelse, för en vuxen som dricker ett glas vin eller 500 ml öl, är alkoholkoncentrationen i blodet troligtvis ungefär 50 mg/100 ml.

Den lilla mängd alkohol i detta läkemedel kommer inte att ha några märkbara effekter.

Särskilda försiktighetsåtgärder måste dock tas i beaktande av högriskgrupper som patienter med leversjukdom, epilepsi och patienter med en historia av alkoholism.

Preventivmetod

Män ska använda preventivmetoder under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling med kabazitaxel (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

In vitro‑studier har visat att kabazitaxel främst metaboliseras via CYP3A (80–90 %) (se avsnitt Farmakokinetik).

CYP3A-hämmare

Upprepad dosering av ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en potent CYP3A‑hämmare, resulterade i en minskning med 20 % av kabazitaxels clearance motsvarande en ökning med 25 % i AUC. Samtidig användning av potenta CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, vorikonazol) ska undvikas, eftersom en ökning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av aprepitant, en måttlig CYP3A‑hämmare, hade ingen effekt på kabazitaxels clearance.

CYP3A-inducerare

Upprepad administrering av rifampicin (600 mg en gång dagligen), en potent CYP3A‑inducerare, resulterade i en ökning av kabazitaxels clearance med 21 %, motsvarande en minskning av AUC med 17 %.

Samtidig användning av potenta CYP3A‑inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) ska undvikas, eftersom en minskning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Vidare ska patienterna avstå från att ta johannesört.

OATP1B1

Kabazitaxel har in vitro visat sig hämma transportproteinet OATP1B1, organic anion transporting peptide. Det finns en möjlig risk för interaktion med OATP1B1‑substrat (t.ex. statiner, valsartan, repaglinid), särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionens avslut. Ett tidsintervall på 12 timmar innan infusion och minst tre timmar efter avslutad infusion rekommenderas innan administrering av OATP1B1‑substrat.

Vaccinationer

Administrering av levande eller försvagade vacciner till patienter immunsupprimerade genom kemoterapi kan resultera i allvarliga eller fatala infektioner. Vaccination med levande försvagade vacciner ska undvikas hos patienter som får kabazitaxel. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan ges, men svaret på en sådan vaccinering kan vara försvagat.

Det finns ingen information beträffande användningen av kabazitaxel hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt Prekliniska uppgifter) och att kabazitaxel passerar placentabarriären (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som med andra cytotoxiska läkemedel kan kabazitaxel orsaka fosterskador hos gravida kvinnor som exponerats.

Kabazitaxel är inte avsett för användning till kvinnor.

Preventivmetod

På grund av den genotoxiska risken med kabazitaxel (se avsnitt Prekliniska uppgifter) ska män använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling med kabazitaxel.

Tillgängliga farmakokinetiska data från djurstudier har visat att kabazitaxel och dess metaboliter utsöndras i modersmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Djurstudier har visat att kabazitaxel påverkar reproduktionssystemet hos hanråttor och hanhundar utan någon funktionell påverkan på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Med tanke på de farmakologiska effekterna av taxaner, deras genotoxiska potential genom en aneugen mekanism och klasseffekt på fertilitet i djurstudier kan påverkan på manlig fertilitet inte uteslutas hos människa.

Män som behandlas med kabazitaxel bör söka rådgivning om att spara sperma innan behandling.

Kabazitaxel har en måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan orsaka trötthet och yrsel. Patienter ska rådas till att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner av dessa biverkningar under behandlingen.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten vid användning av kabazitaxel tillsammans med prednison eller prednisolon har utvärderats i tre randomisrade, öppna, kontrollerade studier (TROPIC, PROSELICA och CARD) med totalt 1092 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som behandlats med 25 mg/m² kabazitaxel en gång var tredje vecka. Patienterna fick i mediantal 6 till 7 cykler med kabazitaxel.

Incidensen från den poolade analysen av dessa tre studier presenteras nedan och i tabellistan.

De vanligaste biverkningarna vad gäller alla grader var anemi (99,0 %), leukopeni (93,0 %), neutropeni (87,9 %), trombocytopeni (41,1 %), diarré (42,1 %), trötthet (25,0 %) och asteni (15,4 %). De vanligaste grad ≥3 biverkningarna förekommande hos minst 5 % av patienterna var neutropeni (73,1 %), leukopeni (59,5 %), anemi (12,0 %), febril neutropeni (8,0 %) och diarré (4,7 %).

Utsättning av läkemedel pga. biverkningar skedde i liknande utsträckning i de tre studierna (18,3 % i TROPIC, 19,5 % i PROSELICA och 19,8 % i CARD) hos patienter som fick kabazitaxel. Den vanligaste biverkningen (>1,0 %) som ledde till att man slutade med kabazitaxel var hematuri, trötthet och neutropeni.

Lista med biverkningar i tabellformat

Biverkningar är listade i tabell 2 enligt MedDRA‑terminologin (organklass och frekvens). Inom varje frekvensgrupp är biverkningar presenterade i fallande ordning efter svårighetsgrad. Svårighetsgraden hos biverkningarna är graderade enligt CTCAE 4.0 (grad ≥ 3 = G ≥ 3).

Frekvenserna baseras på alla grader och är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2. Rapporterade biverkningar och hematologiska avvikelser med kabazitaxel i kombination med prednison eller prednisolon från poolad analys (n=1092)

^abaserat på laboratorievärden

*se avsnitt nedan för mer information

Beskrivning av utvalda biverkningar

Neutropeni och associerade kliniska händelser

Användningen av G‑CSF har visat sig minska incidensen och allvarlighetsgraden av neutropeni (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Incidensen av grad ≥ grad 3 neutropeni baserad på laboratoriedata varierade mellan 44,7 % till 76,7 % beroende på användning av G-CSF, där användning av G-CSF-profylax gav den lägsta rapporterade incidensen. På samma sätt varierade incidensen av grad ≥3 febril neutropeni från 3,2 % till 8,6 %.

Neutropena komplikationer (inklusive febril neutropeni, neutropena infektioner/sepsis och neutropen kolit) vilka i några fall resulterade i dödsfall, rapporterades hos 4,0 % av patienterna när primär GCSF-profylax användes och hos 12,8 % av övriga patienterna.

Hjärtpåverkan och arytmier

I den poolade analysen rapporterade 5,5 % av patienterna hjärt-kärlhändelser av vilka 1,1 % hade grad

≥3 hjärtarytmier. Incidensen för takykardi vid kabazitaxelbehandling var 1,0 %, färre än 0,1 % av dessa händelser var grad ≥3. Incidensen för förmaksflimmer var 1,3 %. Hjärtsvikt rapporterades för 2

patienter (0,2 %), ett av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Fatalt kammarflimmer rapporterades hos 1 patient (0,3 %), och hjärtstillestånd hos 3 patienter (0,5 %). Ingen av dessa händelser ansågs vara relaterad till kabazitaxel enligt prövaren.

Hematuri

Hematuri (alla grader) observerades hos 18,8 % vid dosen 25 mg/m² i den poolade analysen (se avsnitt Farmakodynamik). Dokumenterade förväxlingsfaktorer (confounding causes) såsom sjukdomsprogression, instrumentering, infektion eller behandling med antikoagulantia/NSAID/acetylsalicylsyra identifierades i nästan hälften av fallen.

Andra laboratorieavvikelser

I den poolade analysen var incidensen av grad ≥ 3 anemi samt ökade nivåer ASAT, ALAT och bilirubin baserat på laboratorieavvikelser var 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.

Gastrointestinal påverkan

Kolit (inklusive enterokolit och neutropen enterokolit) och gastrit har observerats. Gastrointestinal blödning, gastrointestinal perforation och tarmvred (intestinal obstruktion) har också rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andningspåverkan

Fall av interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom, ibland fatala, har rapporterats med okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Påverkan på njurar och urinvägar

Strålningsinducerad cystit (”radiation recall‑fenomen”), inklusive hemorragisk cystit, rapporterades som mindre vanliga biverkningar.

Pediatrisk population

Se avsnitt Dosering.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Av de 1092 patienter som behandlades med kabazitaxel 25 mg/m² i prostatacancerstudierna var 755 patienter 65 år eller äldre inklusive 238 patienter som var äldre än 75 år. Följande icke-hematologiska biverkningar rapporterades med en frekvens ≥5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter: trötthet (33,5 % jämfört med 23,7 %), asteni (23,7 % jämfört med 14,2 %), förstoppning (20,4 % jämfört med 14,2 %) och dyspné (10,3 % jämfört med 5,6 %). Neutropeni (90,9 % jämfört med 81,2 %) och trombocytopeni (48,8 % jämfört med 36,1 %) var också 5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Grad ≥3 neutropeni och febril neutropeni rapporterades med de största skillnaderna mellan båda åldersgrupperna (14 % respektive 4 % högre frekvens hos patienter ≥65 år jämfört med patienter <65 år) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Det finns ingen känd antidot till kabazitaxel. Förväntade komplikationer vid överdos torde vara försämring av biverkningarna som benmärgssuppression och gastrointestinal påverkan.

I fall av överdos ska patienten behandlas på en specialiserad enhet och övervakas noggrant. Patienterna bör erhålla terapeutiskt G-CSF så snart som möjligt efter att överdoseringen upptäckts. Övriga adekvata symtomatiska åtgärder bör initieras.

Verkningsmekanism

Kabazitaxel är ett antineoplastiskt ämne som verkar genom lösa upp funktionen av det mikrotubulära nätverket i cellerna. Kabazitaxel binder sig till tubulin och gynnar hopsättande av tubulin i mikrotubuli medan det samtidigt hämmar dess demontering. Detta leder till stabilisering av mikrotubuli, vilket resulterar i en hämning av cellfunktioner i mitos och interfas.

Farmakodynamisk effekt

Kabazitaxel har demonstrerat ett brett spektrum av antitumorala effekter mot avancerade humana tumörer transplanterade till möss. Kabazitaxel är aktivt hos docetaxelkänsliga tumörer. Dessutom har kabazitaxel visat aktivitet i tumörmodeller som är okänsliga för kemoterapi, inklusive docetaxel.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten med kabazitaxel i kombination med prednison eller prednisolon har utvärderats i en randomiserad öppen, internationell multicenter fas III‑studie (EFC6193) hos patienter med kastrationsresistent metastatisk prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxel.

Total överlevnad (overall survival, OS) var det primära effektmåttet för effekt i studien.

Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS [definierad som tid från randomisering till tumörprogression]), progression av prostataspecifikt antigen (PSA) och tilltagande smärt eller död oavsett anledning, beroende på vad som inträffar först], tumörsvarsfrekvens (tumour response rate) baserad på ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumours” (RECIST), PSA‑progression (definierad som ≥ 25 % ökning eller > 50 % av vardera PSA non‑responders respektive responders), PSA‑svar (minskning av PSA‑nivåer i serum med åtminstone 50 %), smärtprogression (utredd genom användandet av PPI‑skalan [Present Pain Intensity] från McGill‑Melzack-frågeformulär och Analgesic Score [AS]) och smärtsvar (definierat som en 2 poängs större reduktion från median baslinjen i PPI‑skalan med ingen samtidig ökning i AS eller reduktion på ≥ 50 % av användning av analgetika från baslinje medelvärdet med ingen samtidig ökning av smärtan).

Totalt 755 patienter randomiserades till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m² intravenöst var tredje vecka i maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=378) eller att erhålla mitoxantron 12 mg/m² intravenöst var tredje vecka under maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=377).

Denna studie inkluderade patienter över 18 år med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer antingen mätbar via RECIST‑kriterierna eller icke mätbar sjukdom med ökande PSA‑nivåer eller framträdande av nya lesioner och med utförandestatus 0 till 2 enligt ”Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG). Patienterna skulle ha neutrofiler > 1500/mm³, blodplättar > 100 000/mm³, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, totalbilirubin < 1 x ULN samt ASAT och ALAT < 1,5 x ULN.

Patienter med en anamnes på kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller patienter med okontrollerad hjärtarytmi, angina pectoris och/eller hypertension var inte inkluderade i studien.

Demografi, inklusive ålder, ras och ECOG-utförandestatus (0 till 2) var balanserad mellan behandlingsarmarna. I kabazitaxelgruppen var medelvärdet för ålder 68 år (46–92) och rasfördelningen var 83,9 % kaukasier, 6,9 % asiater/orientaler, 5,3 % svarta och 4 % övriga.

Medianantalet cykler var 6 i kabazitaxel-gruppen och 4 i mitoxantron-gruppen. Antalet patienter som fullföljde studiebehandlingen (10 cykler) var 29,4 % kabazitaxelgruppen jämfört med 13,5 % i jämförelsegruppen.

Total överlevnad var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med mitoxantron (15,1 månader jämfört med 12,7) med en 30 % reduktion i risk för död jämfört med mitoxantron (se tabell 3 och figur 1).

En subgrupp med 59 patienter fick en kumulativ dos av docetaxel på < 225 mg/m² innan studiebehandlingen (29 patienter i kabazitaxel-armen, 30 patienter i mitoxantron-armen). Det sågs ingen signifikant skillnad i total överlevnad i denna grupp av patienter (HR (95 % CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabell 3. Effekt av kabazitaxel i studie EFC6193 vid behandling av patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer

¹HR uppskattat genom användandet av Cox modell; ett hazard ratio på mindre än 1 ger fördel till kabazitaxel

Bild 1: Kaplan Meier‑kurvor över total överlevnad (EFC6193)

Det fanns en förbättring i PFS i kabazitaxel-armen jämfört med mitoxantron-armen, 2,8 (2,4–3,0) månader jämfört med 1,4 (1,4–1,7), HR (95 % CI) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Det fanns en signifikant högre tumörsvarsfrekvens; 14,4 % (95 % CI: 9,6–19,3) hos patienter i kabazitaxel-armen jämfört med 4,4 % (95 % CI: 1,6–7,2) för patienterna i mitoxantron-armen, p=0,0005.

Sekundära effektmått med avseende på PSA var positiva i kabazitaxel-armen. Det fanns en mediantid till progression för PSA på 6,4 månader (95 % CI: 5,1–7,3) för patienter i kabazitaxel-armen jämfört med 3,1 månader (95 % CI: 2,2–4,4) i mitoxantron-armen, HR 0,75 månader (95 % CI: 0,63–0,90), p=0,0010. PSA‑svar sågs hos 39,2 % av patienterna i kabazitaxel-armen (95 % CI: 33,9–44,5) jämfört med 17,8 % av patienterna som fick mitoxantron (95 % CI: 13,7–22,0), p=0,0002.

Det fanns ingen statistisk skillnad mellan behandlingsarmarna vad gäller smärtprogression och smärtsvar.

I en likvärdig (non‑inferiority), multicenter, multinationell, randomiserad öppen fas III studie (EFC11785) behandlades 1200 patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling. De randomiserades till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m² (n=602) eller 20 mg/m² (n=598). Total överlevnad (OS) var det primära effektmåttet.

Studien uppnådde sitt primära mål att visa på likvärdighet (non‑inferiority) med kabazitaxel 20 mg/m² i jämförelse med 25 mg/m² (se tabell 4). En statistiskt signifikant högre procentandel (p < 0,001) av patienterna visade ett PSA‑svar i gruppen med 25 mg/m² (42,9 %) jämfört med gruppen 20 mg/m² (29,5 %). En statistisk signifikant högre risk för PSA‑progression hos patienter med dosen 20 mg/m² jämfört med 25 mg/m² observerades (HR 1,195; 95 % CI: 1,025–1,393). Det var ingen statistisk skillnad avseende de andra sekundära effektmåtten (progressionsfri överlevnad (PFS), tumör- och smärtrespons, tumör- och smärt progression och fyra underkategorier av FACT-P).

Tabell 4. Total överlevnad i studien EFC11785, kabazitaxel 25 mg/m²‑armen jämfört med kabazitaxel 20 mg/m²‑armen (Intent-to–treat analys) – Primärt effektmått för effekt.

^aHazard ratio uppskattat genom användandet av ”Cox Proportional Hazards regression‑modell”. Ett hazard ratio < 1 indikerar en lägre risk med kabazitaxel 20 mg/m² jämfört med 25 mg/m².

Säkerhetsprofilen för kabazitaxel med dosen 25 mg/m² observerades i studie EFC11785 var kvalitativt och kvantitativt liknande den som sågs i studie EFC6193. Studie EFC11785 visade en bättre säkerhetsprofil för kabazitaxel med dosen 20 mg/m².

Tabell 5. Summering av säkerhetsdata för kabazitaxel 25 mg/m²‑armen jämfört med kabazitaxel 20 mg/m²‑armen i studie EFC11785.

I en prospektiv, multinationell, randomiserad, aktivt kontrollerad och öppen fas IV-studie (LPS14201/CARD-studie) randomiserades 255 patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), som tidigare behandlats i valfri ordning med en docetaxelbehandling och med ett AR-riktat läkemedel (abirateron eller enzalutamid, med sjukdomsprogression inom 12 månader efter behandlingsstart) till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m² var tredje vecka plus prednison/prednisolon 10 mg dagligen (n = 129) eller AR-riktade läkemedel (abirateron 1000 mg en gång dagligen plus prednison/prednisolon 5 mg två gånger dagligen eller enzalutamid 160 mg en gång dagligen) (n = 126). Radiologiskt verifierad progressionsfri överlevnad (rPFS) som definierats av Prostatacancer Working Group-2 (PCWG2) var den primära slutpunkten. Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad, progressionsfri överlevnad, PSA-respons och tumörrespons. Demografi och sjukdomsegenskaper balanserades mellan behandlingsarmarna. Vid baslinjen var den totala medianåldern 70 år, 95 % av patienterna hade en ECOG PS på 0 till 1 och medianvärdet av Gleasonsumman var 8. Sextio procent (61 %) av patienterna behandlades tidigare med ett AR-riktat medel efter att tidigare behandlats med docetaxel.

Studien nådde sin primära slutpunkt: rPFS var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med AR-riktat läkemedel (8,0 månader respektive 3,7 månader), med en 46 % reduktion av risken för radiografisk progression jämfört med AR-riktat läkemedel (se tabell 6 och figur 2).

Tabell 6 – Effekt av kabazitaxel i CARD-studien vid behandling av patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (’intent-to-treat’ analys) - Radiologiskt verifierad progressionsfri överlevnad (rPES).

¹stratifierat log-rank-test, signifikanströskel = 0,05

Bild 2 - Primär slutpunkt: Kaplan-Meier-diagram över radiologiskt verifierad PFS (ITT-population)

Skalstrecken indikerar censurerade data.

Planerade undergruppsanalyser för rPFS baserat på stratifieringsfaktorer vid randomisering gav ett riskförhållande på 0,61 (95 % KI: 0,39 till 0,96) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel före docetaxel och ett riskförhållande på 0,48 (95 % KI: 0,32 till 0,70) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel efter docetaxel.

Kabazitaxel var statistiskt överlägsen de AR-riktade komparatorerna för var och en av de alfaskyddade viktiga sekundära slutpunkterna inklusive total överlevnad (13,6 månader för kabazitaxel-armen jämfört med 11,0 månader för AR-riktade läkemedelsarmen, HR 0,64, 95 % KI: 0,46 till 0,89; p = 0,008), progressionsfri överlevnad (4,4 månader för kabazitaxel-armen kontra 2,7 månader för Arriktade läkemedelsarmen, HR 0,52; 95 % KI: 0,40 till 0,68), bekräftat PSA-svar (36,3 % för kabazitaxel-armen kontra 14,3 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,0003) och bästa tumörsvar (36,5 % för kabazitaxel-armen kontra 11,5 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,004). Säkerhetsprofilen för kabazitaxel 25 mg/m² observerad i CARD-studien var likvärdig med den som observerades i TROPIC- och PROSELICA-studier (se avsnitt Biverkningar). Förekomsten av grad ≥ 3 biverkningar var 53,2 % i kabazitaxel-armen jämfört med 46,0 % i den AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av grad ≥ 3 allvarliga biverkningar var 31,7 % i kabazitaxel-armen jämfört med 37,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som permanent avbröt studiebehandlingen på grund av biverkningar var 19,8 % i kabazitaxel-armen jämfört med 8,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som hade en biverkning som ledde till dödlig utgång var 5,6 % i kabazitaxel-armen jämfört med 10,5 % i den AR-riktade läkemedelsarmen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för kabazitaxel för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationen prostatacancer (se avsnitt Dosering för information angående pediatrisk användning).

Kabazitaxel utvärderades i en öppen multicenter fas 1/2 studie med totalt 39 pediatriska patienter (i åldrarna 4 till 18 år i fas 1‑delen och mellan 3 till 16 år i fas 2‑delen av studien). I fas 2 visade inte kabazitaxel någon effekt som monoterapi med dosen 30 mg/m² hos den pediatriska populationen med återkommande eller refraktärt diffusa infiltrerade pontiegliom (DIPG) och höggradigt gliom (HGG).

En populationsfarmakokinetisk analys utfördes hos 170 patienter inkluderande patienter med avancerade solida tumörer (n=69), metastatisk bröstcancer (n=34) och metastatisk prostatacancer (n=67).

Dessa patienter erhöll kabazitaxel i doser mellan 10 och 30 mg/m² veckovis eller var tredje vecka.

Absorption

Efter 1 timmes intravenös infusion med 25 mg/m² kabazitaxel hos patienter med metastatisk prostatacancer (n=67) var C_max 226 ng/ml (variationskoefficient (CV): 107 %) och nåddes i slutet av 1‑timmes infusionen (T_max). Medelvärdet för AUC var 991 ng.h/ml (CV: 34 %).

Ingen större avvikelse i dosproportionaliteten observerades från 10 till 30 mg/m² hos patienter med avancerade solida tumörer (n=126).

Distribution

Distributionsvolymen (V_ss) var 4 870 l (2640 l/m² för en patient med en median kroppsyta på 1,84 m²) vid steady state.

In vitro är bindningen av kabazitaxel till humana serumproteiner 89–92 % och var inte mättnadsbar upp till 50 000 ng/ml, vilket täcker den maximala koncentrationen man sett i kliniska studier. Kabazitaxel binds främst till humant serumalbumin (82 %) och lipoproteiner (87,9 % för HDL, 69,8 % för LDL och 55,8 % för VLDL). Blod‑till‑plasma‑koncentrationsförhållandet i humant blod in vitro sträckte sig från 0,90 till 0,99, vilket indikerar att kabazitaxel var likvärdigt distribuerat mellan blod och plasma.

Metabolism

Kabazitaxel metaboliseras framför allt i levern (> 95 %), främst via CYP3A‑isoenzymer (80 %–90 %). Kabazitaxel är det ämne som främst cirkulerar i humanplasma. Sju metaboliter har detekterats i plasma (varav 3 aktiva metaboliter som härrör från O‑demetylering), varav den främsta svarar för 5 % av exponeringen. Omkring 20 metaboliter av kabazitaxel utsöndras genom urin och avföring.

Grundat på in vitro‑studier är den potentiella risken för inhibering genom kabazitaxel vid kliniskt relevanta koncentrationer möjlig hos läkemedel som främst är substrat för CYP3A. En klinisk studie har dock visat att kabazitaxel (25 mg/m² administrerat som en 1‑timmes infusion) inte påverkade plasmanivåerna av midazolam, ett testsubstrat med CYP3A. Vid terapeutiska doser förväntas därför inte att samtidig administrering av CYP3A‑substrat och kabazitaxel har någon klinisk påverkan.

Det finns ingen potentiell risk för inhibering av läkemedel som är substrat för andra CYP‑enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 och 2D6) och ingen möjlig risk för att kabazitaxel inducerar läkemedel som är substrat för CYP1A, CYP2C9 och CYP3A. Kabazitaxel hindrade inte den huvudsakliga biotransformationsvägen av warfarin till 7‑hydroxiwarfarin in vitro, vilken medieras via CYP2C9. Ingen farmakokinetisk interaktion mellan kabazitaxel och warfarin förväntas därför in vivo. In vitro hämmade kabazitaxel inte multidrogresistenta proteiner (MRP): MRP1 och MRP2 eller organiska katjontransportörer (OCT1). Kabazitaxel hämmade transporten som sker via P‑glykoprotein (PgP) (digoxin, vinblastin), bröstcancerresistenta proteiner (BCRP) (metotrexat) och organiska anjontransporterande polypeptider (OATP1B3) (CCK8) vid koncentrationer på minst 15 gånger mer än vad man sett i kliniska försök. Den inhiberade transporten avOATP1B1 (östradiol‑17β‑glukuronid) vid koncentrationer endast 5 gånger mer än vad man sett i kliniska försök. Risken för interaktion med substrat med MRP, OCT1, PgP, BCRP och OATP1B3 är därför osannolik in vivo med dosen 25 mg/m². Risken för interaktion med OATP1B1‑transportörer är möjlig, särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionen (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Efter 1‑timmes intravenös infusion med ¹⁴C‑märkt kabazitaxel vid dosen 25 mg/m² hos patienter var ungefär 80 % av den administrerade dosen eliminerad inom 2 veckor. Kabazitaxel utsöndras främst i avföringen som flertalet metaboliter (76 % av dosen), medan renal utsöndring av kabazitaxel och metaboliter står för mindre än 4 % av dosen (2,3 % som oförändrad medicinsk produkt i urinen).

Kabazitaxel har hög plasmaclearance på 48,5 l/h (26,4 l/h/m² hos en patient med en median kroppsyta på 1,84 m²) och en lång terminal halveringstid på 95 timmar.

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter

I populationsfarmakokinetiska analyser hos 70 patienter 65 år eller äldre (57 patienter från 65 till 75 år och 13 patienter över 75 år) observerades ingen ålderseffekt på kabazitaxels farmakokinetik.

Barn

Säkerhet och effekt har inte utvärderats hos barn och ungdomar under 18 års ålder.

Leverfunktionsnedsättning

Kabazitaxel elimineras främst genom levermetabolism.

I en studie på 43 cancerpatienter med nedsatt leverfunktion sågs ingen påverkan av lätt (total bilirubin > 1 till ≤ 1,5 gånger ULN eller ASAT > 1,5 gånger ULN) eller måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 3,0 gånger ULN) nedsatt leverfunktion vad gäller kabazitaxels farmakokinetik. Den högsta tolererade dosen (MTD) kabazitaxel var 20 respektive 15 mg/m².

Hos 3 patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 x ULN) observerades en minskning av clearance på 39 % jämfört med patienter med en lätt nedsatt leverfunktion, vilket tyder på en viss påverkan på kabazitaxels farmakokinetik på grund av nedsatt leverfunktion. Den högsta tolererade dosen (MTD) hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte fastställts.

Kabazitaxeldosen ska, grundat på säkerhetsdata och tolererbarhet, reduceras hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitten Dosering och Varningar och försiktighet). Kabazitaxel är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Njurfunktionsnedsättning

Kabazitaxel elimineras minimalt via njurarna (2,3 % av dosen). En populationsfarmakokinetisk analys hos 170 patienter, som inkluderade 14 patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min) och 59 patienter med mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 50 och 80 ml/min) visade att mild till måttlig njurfunktionsnedsättning inte hade någon betydelsefull påverkan på kabazitaxels farmakokinetik. Detta bekräftades av en dedikerad jämförande farmakokinetisk studie på patienter med solid cancer med normal njurfunktion (8 patienter), måttlig (8 patienter) och grav njurfunktionsnedsättning (9 patienter) som fått flera cykler med kabazitaxel som enskild intravenös infusion upp till 25 mg/m².

Följande effekter har inte setts hos människa men har setts hos hundar efter enkeldoser, administrering av dos var 5:e dag samt veckovis administrering vid exponeringar lägre än klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans: arteriolär/periarteriolär nekros i levern, gallvägshyperplasi och/eller hepatocellulär nekros (se avsnitt Dosering).

Följande effekter har inte setts hos människa men har setts hos råttor under toxicitetsstudier vid exponering med upprepade doser vid exponeringar högre än klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans: ögonpåverkan karaktäriserad av subkapsulär linsfibersvullnad/‑degeneration. Dessa effekter var partiellt reversibla efter 8 veckor.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med kabazitaxel.

Kabazitaxel inducerar inte mutationer i Amestest (bacterial reverse mutation). I ett in vitro‑test i humana lymfocyter (ingen inducering av strukturella kromosomala aberrationer, men ökat antal polyploida celler) sågs ingen klastogen aktivitet, och kabazitaxel inducerade en ökning av mikronuklein i ett in vivo‑test hos råttor. Dessa genotoxiska fynd (genom en aneugen mekanism) grundar sig på den farmakologiska aktiviteten av ämnet (inhibering av tubulindepolymerisation).

Kabazitaxel påverkade inte parningsförmågan eller fertiliteten hos behandlade hanråttor. I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades dock degenerering av sädesblåsor och atrofi av tubuli seminiferi i testiklarna hos råttor, och hos hundar observerades testikulär degeneration (minimal epitelial cellnekros i bitestikeln). Exponeringen hos djur var lika eller lägre än hos människa som fick kliniskt signifikanta doser av kabazitaxel.

Kabazitaxel inducerade embryofetal toxicitet hos honråttor som behandlats intravenöst en gång dagligen från graviditetsdag 6 till 17. Detta var förenat med maternell toxicitet och bestod av fosterdöd och minskad fostervikt förknippad med en fördröjning av skelettossifikationen. Exponeringen hos djur var lägre än den som ses hos människa vid kliniskt relevanta doser av kabazitaxel. Kabazitaxel passerade placentabarriären hos råtta.

Hos råttor utsöndras upp till 1,5 % av den administrerade dosen kabazitaxel med dess metaboliter över 24 timmar i modersmjölk.

Miljöriskbedömning

Resultat av riskbedömningsstudier med avseende på miljön indikerar att kabazitaxel inte orsakar någon signifikant risk på vattenmiljön (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering angående avfall av oanvänd produkt).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller kabazitaxelmonohydrat motsvarande 10 mg kabazitaxel.

Varje injektionsflaska med 4,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller kabazitaxelmonohydrat motsvarande 45 mg kabazitaxel.

Varje injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller kabazitaxelmonohydrat motsvarande 60 mg kabazitaxel.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 198 mg etanol.

Varje injektionsflaska med 4,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 891 mg etanol (19,8 % w/v).

Varje injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1 188 mg etanol (19,8 % w/v).

Förteckning över hjälpämnen

Polysorbat 80

Vattenfri citronsyra (för justering av pH‑värdet)

Vattenfri etanol

Makrogol 300

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset av polyuretan vid beredning och administrering av infusionslösningen.

Miljöinformationen för kabazitaxel är framtagen av företaget Sanofi AB för JEVTANA

Miljörisk: Användning av cabazitaxel har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Cabazitaxel är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Cabazitaxel har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter öppnandet

Injektionsflaska, flerdos.

Efter öppnande är infusionslösningen i flerdos injektionsflaska stabil i upp till 28 dagar vid förvaring i rumstemperatur (20–25 °C), oberoende av om injektionsflaskan är skyddad från ljus eller förvaras i kylskåp (2–8 °C) skyddad från ljus.

Efter spädning i infusionspåsen/‑flaskan

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats i glukos 5 % och natriumklorid 0,9 % vid koncentrationerna 0,10 mg/ml och 0,26 mg/ml i upp till 3 dagar vid förvaring i rumstemperatur (20–25 °C), oberoende av om infusionslösningen är skyddad från ljus eller inte, samt i 7 dagar vid förvaring i kylskåp (2–8 °C) skyddad från ljus.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringsförhållanden och förvaringstid användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2–8 °C, såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Ett in‑line‑filter med 0,22 mikrometer nominell porstorlek (kan också refereras till som 0,2 mikrometer) ska användas under administrering.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Cabazitaxel Sandoz ska endast beredas och administreras av personal utbildad i att hantera cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera läkemedlet. Som med alla antineoplastiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av Cabazitaxel Sandoz‑lösningar. Man ska beakta användningen av säkerhetsutrustning, skyddsåtgärder för personal (t.ex. handskar) och beredningsanvisningar. Om Cabazitaxel Sandoz i något skede av hanteringen skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om det kommer i kontakt med slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med vatten.

Läs HELA detta avsnitt noga före spädning. Cabazitaxel Sandoz behöver EN spädning före administrering.

Följ beredningsanvisningarna nedan. Följande spädningsprocess måste utföras aseptiskt.

Mer än en injektionsflaska med koncentrat kan behövas för att ge den förskrivna dosen.

Spädning inför infusion

Steg 1

Dra aseptiskt upp erforderlig mängd koncentrat (10 mg/ml kabazitaxel) med en doseringsspruta. Exempel: För en dos på 45 mg Cabazitaxel Sandoz behövs 4,5 ml koncentrat.

Steg 2

Injicera lösningen i en steril PVC‑fri behållare med antingen 5 % glukoslösning eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Infusionslösningens koncentration ska vara mellan 0,10 mg/ml och 0,26 mg/ml.

Steg 3

Ta bort sprutan och blanda innehållet i infusionspåsen eller -flaskan manuellt genom en roterande rörelse.

Steg 4

Som med alla parenterala produkter ska den färdiga infusionslösningen inspekteras visuellt före användning. Eftersom infusionslösningen är övermättad kan den kristalliseras över tid. I dessa fall ska lösningen inte användas utan kasseras.

Ett in‑line‑filter med 0,22 mikrometer nominell porstorlek (kan också refereras till som 0,2 mikrometer) ska användas under administrering.

Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset av polyuretan vid beredning och administrering av Cabazitaxel Sandoz.

Cabazitaxel Sandoz får inte blandas med några andra läkemedel än de nämnda.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Klar, färglös till svagt gul lösning.

pH: 3,1–3,7.