Upstaza är indicerat för behandling av patienter i åldern 18 månader och äldre med en klinisk, molekylär och genetiskt bekräftad diagnos på brist på aromatisk L-aminosyra dekarboxylas (AADC) med en svår fenotyp (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandlingen ska ges på en klinik som är specialiserad på stereotaktisk neurokirurgi, av en kvalificerad neurokirurg under kontrollerade aseptiska förhållanden.

Dosering

Patienterna kommer att få en total dos på 1,8 x 10¹¹ vg administrerad som fyra infusioner på 0,08 ml (0,45 x 10¹¹ vg) (två per putamen).

Doseringen är densamma för hela populationen som omfattas av indikationen.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för eladokagen-exuparvovek för barn i åldern under 18 månader har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Det finns begränsad erfarenhet hos patienter i åldern 12 år och äldre. Säkerhet och effekt för eladokagen-exuparvovek hos dessa patienter har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik. Ingen dosjustering bör övervägas.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Säkerhet och effekt för eladokagen-exuparvovek hos patienter med nedsatt lever- och njurfunktion har inte utvärderats.

Immunogenicitet

Det finns inga säkerhets- eller effektdata för patienter vars antikroppsnivåer före behandling med AAV2 var > 1:50 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Intraputaminal användning.

Beredning

Upstaza är en steril infusionsvätska, lösning som måste tinas och förberedas av sjukhusapoteket före administrering.

Detaljerade anvisningar om beredning, administrering samt åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av Upstaza finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Neurokirurgisk administrering

Upstaza tillhandahålles i en injektionsflaska för engångsbruk. Infusionsvätskan administreras genom bilaterala intraputaminala infusioner vid ett kirurgiskt ingrepp på två ställen per putamen. Fyra separata infusioner av samma volym tillförs till höger främre putamen, högre bakre putamen, vänster främre putanen och vänster bakre putamen.
Anvisningar om beredning av infusion av Upstaza som ska ges i operationssalen finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Målställena för infusionen definieras enligt standardiserad stereotaktisk neurokirurgisk praxis. Upstaza administreras som en bilateral infusion (2 infusioner per putamen) med en intrakraniell kanyl. De 4 slutliga målpunkterna för varje bana ska definieras som 2 mm dorsalt till (ovanför) de främre och bakre målpunkterna i det mitthorisontella planet (figur 1).

Figur 1            Fyra målpunkter för infusionsställen

• När den stereotaktiska registreringen är klar ska ingångspunkten på skallen markeras. Kirurgisk öppning genom skallben och dura ska utföras.

• Infusionskanylen placeras vid målpunkten i putamen med hjälp av stereotaktiska verktyg baserat på den beräknade banan. Observera att placering av infusionskanyl och infusion utförs separat för varje putamen.

• Upstaza infunderas med en hastighet på 0,003 ml/min vid var och en av de 2 målpunkterna i vardera putamen; 0,08 ml Upstaza infunderas per putaminalt injektionsställe, vilket ger 4 infusioner med en total volym på 0,320 ml (eller 1,8 x 10¹¹ vg).

• Med början vid den första målpunkten förs kanylen in genom ett borrhål i putamen och dras sedan långsamt tillbaka, varvid 0,08ml Upstaza fördelas längs den planerade banan för att optimera distributionen i putamen.

• Efter den första infusionen dras kanylen tillbaka och förs sedan in igen vid nästa målpunkt och samma procedur upprepas för de andra tre målpunkterna (anterior och posterior för varje putamen).

• Efter den neurokirurgiska standardproceduren genomgår patienten sedan en postoperativ hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [DT]) för att säkerställa att det inte förekommer några komplikationer (dvs. blödning).
  
  

• Patienten måste uppehålla sig i närheten av sjukhuset där ingreppet utfördes i minst 48 timmar efter ingreppet. Patienten kan åka hem efter ingreppet baserat på den behandlande läkarens råd. Vården efter behandlingen ska hanteras av neurokirurgen och remitterande neurolog. Patienten bör genomgå en uppföljning sju dagar efter operationen för att säkerställa att inga komplikationer har uppstått. Ett andra uppföljningsbesök bör äga rum två veckor senare (dvs. tre veckor efter operationen) för att övervaka återhämtning efter operationen och förekomst av biverkningar.

• Patienter kommer att erbjudas att delta i ett register för att ytterligare utvärdera den långvariga säkerheten och effekten av behandlingen under normala kliniska förhållanden.

Korrekt aseptisk teknik ska alltid användas för beredning och infusion av Upstaza.

Övervakning

Patienter som genomgår genterapi ska övervakas noga för ingreppsrelaterade komplikationer, komplikationer relaterade till deras underliggande sjukdom och risker förknippade med generell anestesi under den perioperativa perioden. Patienter kan uppleva förvärrade symtom av sin underliggande AADC-brist till följd av kirurgi och anestesi (se avsnitt Biverkningar).

Autonoma och serotonerga symptom vid AADC-brist kan kvarstå efter behandling med eladokagen-exuparvovek.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och läkemedelssatsens tillverkningsnummer (batch nummer) dokumenteras.

Immunogenicitet

Erfarenhet av eladokagen-exuparvovek hos patienter med nivåer av anti-AAV2 antikroppar > 1:50 före behandling saknas.

Cerebrospinalvätskeläckage

Läckage av cerebrospinalvätska (CSV) uppstår när det finns en skada eller öppning i hjärn- eller ryggmärgshinnorna, vilket gör att CSV kan läcka ut. Upstaza administreras genom bilateral intraputaminal infusion med hjälp av borrhål, därför kan CSV-läckage uppstå postoperativt. Patienter som genomgår behandling med eladokagen-exuparvovek ska övervakas noggrant efter administrering med avseende på CSV-läckage, särskilt med avseende på risken för meningit och encefalit.

Dyskinesi

Patienter med AADC-brist kan ha ökad känslighet för dopamin på grund av sin kroniska dopaminbrist. Dyskinesi har rapporterats hos 26/30 patienter efter behandling med eladokagen-exuparvovek (se avsnitt Biverkningar). Förekomsten av dyskinesi beror på dopaminkänslighet och inträder i allmänhet 1 månad efter administrering av genterapi och minskar gradvis under flera månader. Dyskinesihändelser hanterades med rutinmässig medicinsk behandling, såsom antidopaminerg behandling (t.ex. risperidon) (se avsnitt Farmakodynamik).

Risk för spridning av virus

Risken för spridning anses vara låg på grund av mycket begränsad systemisk distribution av eladokagen-exuparvovek (se avsnitt Farmakokinetik). Som en försiktighetsåtgärd ska patienter/vårdgivare uppmanas att hantera avfall som genereras från förband och/eller sekret (tårar, blod, sekret från näsa och CSV) på lämpligt sätt, vilket kan inkludera förvaring av avfall i förseglade påsar före kassering och att patienter/vårdgivare bär handskar vid förbandsbyten och avfallshantering. Dessa försiktighetsåtgärder bör följas i 14 dagar efter administrering av eladokagen-exuparvovek. Det rekommenderas att patienter/vårdgivare bär handskar vid förbandsbyten och avfallshantering, särskilt under graviditet, amning eller vid immunbrist hos vårdgivaren.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Upstaza får inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation.

Natrium- och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Ingen interaktion förväntas på grund av mycket begränsad systemisk distribution av eladokagen-exuparvovek.

Vaccinationer

Det har inte rapporterats några interaktioner mellan allmänna vaccinationer och administrering av genterapi. Vårdgivaren ska avgöra om det är nödvändigt att justera patientens vaccinationsschema.

Baserat på avsaknaden av systemisk exponering och den försumbara biodistributionen till gonaderna är risken för överföring till könsceller låg.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av eladokagen-exuparvovek hos gravida kvinnor. Det har inte gjorts några djurstudier avseende reproduktionstoxikologiska effekter med eladokagen-exuparvovek (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är okänt om eladokagen-exuparvovek utsöndras i mänsklig bröstmjölk.

Eladokagen-exuparvovek absorberas inte systemiskt efter intraputaminal administrering och inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn.

Det finns inga kliniska eller icke-kliniska data tillgängliga avseende effekten av eladokagen-exuparvovek på fertilitet.

Ej relevant.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsinformationen observerades i tre öppna kliniska studier där eladokagen-exuparvovek administrerades till 30 patienter med AADC-brist i åldern 19 månader till 8,5 år vid tidpunkten för dosering. Patienterna följdes under en median uppföljningstid på 59,3 månader (min 11,8 månader till max 5,7 år). Tjugosex patienter som behandlats i de kliniska studierna deltog i en långtidsuppföljningsstudie. Uppföljningstiden från tidpunkten för genterapin varierade mellan 27,2 och 126,5 månader (cirka 2 till 10,5 år).

Den vanligaste biverkningen var dyskinesi, som rapporterades hos 26 (86,7 %) patienter och var vanligt förekommande under de första 2 månaderna efter behandlingen.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningarna redovisas i tabell 1. Biverkningarna listas efter organsystemklass och frekvens enligt följande norm: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar som förekom hos ≥ 2 patienter i tre öppna kliniska studier (n = 30)

Organsystemklass	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition		Matningssvårigheter
Psykiska störningar	Initial insomni	Irritabilitet
Centrala och perifera nervsystemet	Dyskinesi
Magtarmkanalen		Salivhypersekretion

Tabell 2 Biverkningar relaterade till neurokirurgi som förekom hos ≥ 2 patienter i tre öppna kliniska studier (n = 30)

Biverkningskategori	Mycket vanliga
Blodet och lymfsystemet	Anemi
Centrala och perifera nervsystemet	Cerebrospinalvätskeläckagea

^a         Kan inkludera pseudomeningocele.

Tabell 3 Biverkningar relaterade till anestesi och den postoperativa perioden hos ≥ 2 patienter inom ≤ 2 veckor efter administrering, i 3 öppna kliniska studier (n = 30)

Biverkningskategori	Mycket vanliga	Vanliga
Infektioner och infestationer	Lunginflammation	Gastroenterit
Metabolism och nutrition	Hypokalemi
Psykiska störningar	Irritabilitet
Centrala och perifera nervsystemet		Dyskinesi
Hjärtat		Cyanos
Blodkärl	Hypotoni	Hypovolemisk chock
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Andningssvikt
Magtarmkanalen	Blödning i övre magtarmkanalen, diarré	Munsår
Hud och subkutan vävnad	Trycksår	Blöjdermatit, hudutslag
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi Onormala andningsljud	Hypotermi
Kirurgiska och medicinska åtgärder		Tandutdragning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Dyskinesi

Dyskinesi rapporterades hos 26 (86,7 %) patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Av 37 dyskinesihändelser var 35 lindriga till måttliga och 2 svåra. Majoriteten av händelserna upphörde efter cirka 2 månader och alla upphörde inom 7 månader från symtomdebut. Den genomsnittliga tiden till debut var 25 dagar efter genterapi. Dyskinesihändelser hanterades med rutinmässig medicinsk vård, såsom antidopaminerg behandling.

Immunogenicitet

Patienter med titer av anti-AAV2-antikroppar <1:1200 fick delta i de kliniska studierna. Alla patienter som fick eladokagen-exuparvovek hade dock anti-AAV2-titrar vid eller under 1:50 före behandling. Efter behandling var de flesta patienterna (n = 18) positiva för anti-AAV2-antikroppar minst en gång inom de första 12 månaderna. I allmänhet stabiliserades eller sjönk antikroppsnivåerna med tiden. Det fanns inget särskilt uppföljningsprogram för insamling av potentiella immunogenicitetsreaktioner i någon av de kliniska studierna, men förekomst av anti-AAV2-antikroppar i de kliniska studierna rapporterades inte vara förknippad med ökad svårighetsgrad, antal biverkningar eller minskad effekt.

Erfarenhet av eladokagen-exuparvovek hos patienter med nivåer av anti-AAV2-antikroppar > 1:50 före behandling saknas.

Immunsvaret mot transgenen och det cellulära immunsvaret mättes inte.

Läckage av cerebrospinalvätska

Tre patienter som fick eladokagen-exuparvovek i kliniska studier upplevde läckage av cerebrospinalvätska. En patient rapporterade två separata händelser som allvarliga biverkningar potentiellt relaterade till det kirurgiska ingreppet medan alla andra händelser var icke-allvarliga.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Risken för överdosering är osannolik på grund av kontrollerad och neurokirurgisk administrering. Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering av eladokagen-exuparvovek. Symtomatisk och understödjande behandling som den behandlande läkaren bedömer vara nödvändig rekommenderas vid överdosering. Noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorieparametrar (inklusive fullständig blodstatus med differentialräkning och omfattande metabolisk panel) för systemiskt immunsvar rekommenderas. Anvisningar vid oavsiktlig exponering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Verkningsmekanism

AADC-brist är ett medfött fel i neurotransmittorbiosyntesen med en autosomal recessiv ärftlighet i genen för dopadekarboxylas (DDC). DDC-genen kodar AADC-enzymet, som omvandlar L‑3,4‑dihydroxifenylalanin (L-DOPA) till dopamin. Mutationer i DDC-genen leder till minskning eller frånvaro av AADC-enzymaktivitet, vilket orsakar en minskning av dopaminnivåerna och som leder till att de flesta patienter med AADC-brist misslyckas med att uppnå utvecklingsmässiga milstolpar.

Eladokagen-exuparvovek är en genterapi baserad på rekombinant AAV2-vektor som innehåller humant cDNA för DDC-genen. Efter infusion i putamen leder produkten till AADC-enzymet uttrycks och efterföljande produktion av dopamin och följaktligen utveckling av motorisk funktion hos behandlade patienter med AADC-brist.

Farmakodynamisk effekt

L‑6‑[¹⁸F] fluoro‑3, 4‑dihydroxifenylalanin (¹⁸F-DOPA) upptag i centrala nervsystemet (CNS).

Mätning av ¹⁸F-DOPA-upptag i putamen via positronemissionstomografi (PET) efter behandling är ett objektivt mått på de novo dopaminproduktion i hjärnan och utfallet av och stabiliteten hos DDC-gentransduktionen över tid. De flesta patienterna uppvisade kvarstående små ökningar av PET-specifikt upptag. En ökning var uppenbar så tidigt som vid 6 månader, ökade ytterligare vid 12 månader efter behandling och kvarstod i minst 5 år.

Tabell 4 Procentuell förändring från utgångsvärdet i upptag av ¹⁸F-DOPA efter behandling med eladokagen-exuparvovek (Studierna AADC-010 och AADC-011)

Tidpunkt	Månad 12 (n = 19)	Månad 24 (n = 17)	Månad 60 (n = 11)
PET-specifikt upptag Procentuell förändring från utgångsvärdet	220,3	261,39	287,88

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Upstaza genterapi har utvärderats i två kliniska studier (AADC‑010, AADC‑011). Tillsammans omfattade dessa två studier 22 patienter med svår AADC-brist, diagnostiserad genom minskade nivåer av homovanillinsyra och 5-Hydroxiindolacetat och förhöjda L-DOPA-nivåer i CSV, förekomst av DDC-genmutation i båda allelerna och förekomst av kliniska symtom på AADC-brist (inklusive fördröjd utveckling, hypotoni, dystoni och okulogyrisk kris [OGC]).

Dessa patienter hade inte uppnått utveckling av motoriska milstolpar vid baslinjen, inklusive förmågan att sitta, stå eller gå, motsvarande den svåra fenotypen av AADC-bristsjukdomen (se avsnitt Indikationer). Patienterna behandlades med en total dos på 1,8 x 10¹¹ vg (N = 13) eller 2,4 x 10¹¹ vg (N = 7) under en enda operation. Resultaten för effekt- och säkerhetsparametrar var likartade mellan de två doserna.

Data efter tidpunkterna månad 60 och månad 12 i studie AADC 010 respektive studie AADC 011 samlades in i långtidsuppföljningsstudien AADC-1602 enligt nedan, med den 16 juni 2023 som datum för cut-off för datainsamling.

Studie AADC-CU/1601 utfördes med behandling från en äldre tillverkningsprocess. Denna studie inkluderade 8 patienter och visade likartade resultat med en nytta som upprätthölls i upp till 126,5 månader.

Motorisk funktion

Om en motorisk milstolpe uppnås utvärderas på grundval av Peabody Developmental Motor Scale, version 2 (PDMS‑2). PDMS‑2 är en bedömning av ett barns motoriska utveckling upp till utvecklingsåldern på 5 år och bedömer både grov- och finmotorik och där delmoment ingår som specifikt fångar upp motoriska milstolpar. PDMS‑2 delmoment för motoriska färdigheter valdes för att fastställa antalet patienter som uppnådde minst följande motoriska milstolpar (behärskning av färdigheten – poäng 2): 1) full huvudkontroll (sitta med stöd vid höfterna och hålla huvudet i linje samtidigt som huvudet vrids för att följa en leksak i 8 sekunder), 2) sitta utan hjälp (sitta utan hjälp och hålla balansen i sittande ställning i 60 sekunder), 3) stå med stöd (ta minst 4 alternerande steg, antingen på plats eller framåt, med utvärderarens händer runt barnets bål), och 4) gå med hjälp (gå minst 8 meter med alternerande steg, med utvärderaren bredvid patienten och endast hålla i en av barnets händer).

Tabell 5 sammanfattar den primära effektmåttet analysen som utvärderade antalet patienter som uppvisade förvärv av de viktigaste motoriska milstolparna (behärskning), vid 24 månader, 60 månader och 96 månader efter genterapi.

Behandling med eladokagen-exuparvovek visade förvärv av motoriska milstolpar som observerades så tidigt som 3 månader efter operationen. Förvärv av viktiga motoriska milstolpar fortsatte eller bibehölls efter 24 månader och upp till 96 månader, vilket motsvarar 8 års uppföljning (Figur 2).

Tabell 5 Kumulativt antal patienter som uppnådde motoriska milstolpar för PDMS-2 vid månad 24, månad 60 och månad 96) (studierna AADC-010, AADC 011 och AADC-1602; N=22)

Motorisk milstolpe/ Månad	Antal patienter (%)
	Månad 24	Månad 60	Månad 96
Huvudkontroll	14 (64)	16 (73)	16 (73)
Sitta utan hjälp	11 (50)	15 (68)	16 (73)
Stå med stöd	8 (36)	11 (50)	11 (50)
Gå med stöd	2 (9)	6 (27)	7 (32)

Figur 2 Kumulativt antal patienter som visar motorisk milstolpe (behärskad färdighet) fram till månad 96 (studierna AADC-010, AADC-011 och AADC-1602)

PDMS‑2-totalpoäng

PDMS‑2-totalpoäng mättes som ett sekundärt resultatmått i de kliniska studierna. Högsta poäng för PDMS-2 är 450‑482, beroende på ålder (< 12 månader eller > 12 månader). Alla patienter som behandlades med eladokagen-exuparvovek visade ökningar från baslinjen i genomsnittlig totalpoäng för PDMS‑2 över tid, med viss nytta observerad så tidigt som 3 månader (figur 3). Vid tidpunkten 24 månader var medelvärdet vid minstakvadratmetoden för förändring från baslinjen i PDMS‑2-totalpoäng 111,2 poäng. Förbättringen av PDMS‑2-totalpoäng från baslinjen var så tidigt som 12 månader efter behandling (77,6 poäng) och bibehölls till 60 månader (139,0 poäng) och 96 månader (141,6). Patienter som får eladokagen-exuparvovek i yngre ålder uppvisar ett snabbare behandlingssvar och verkar uppnå en högre slutlig nivå.

Figur 3 Genomsnittliga PDMS-2-totalpoäng per besök – till och med månad 96 (studierna AADC-010, AADC-011, och AADC-1602; N=22)

Följande data samlades in som sekundära resultatmått i de kliniska studierna.

Kognitiva färdigheter och kommunikationsfärdigheter

Bayley-III, en standardbedömning av kognition, språk och motorisk utveckling för spädbarn och småbarn (1 –42 månader gamla), användes i studierna AADC-010 och AADC-011 för att bedöma kognitiv och språklig utveckling. Delskalan för språk består av receptiv och expressiv kommunikation.

Med tiden uppvisade alla patienter gradvisa och ihållande ökningar av de genomsnittliga kognitiva och totala språkpoängen, vilket är den kombinerade poängen för receptiv och expressiv kommunikation. Den genomsnittliga råa totalpoängen för den kognitiva delskalan vid baslinjen var 12,41 (N=22). Medelförändring för delskalan språk från utgångsvärdet i kognitiv poäng visade en ökning med 12,3 vid månad 12, 16,4 vid månad 24 och 23,6 vid månad 60. Den genomsnittliga råa totalpoängen för delskalan språk vid baslinjen var 18,09 (N=22). Medelförändringen för delskalan språk från baslinjen i total språkpoäng visade en ökning med 7,6 vid månad 12, 10,1 vid månad 24 och 14,9 vid månad 60.

Kroppsvikt

Arton av 19 patienter (95 %) upprätthöll (47 %, 9 patienter) eller ökade (47 %, 9 patienter) sin kroppsvikt under en 12-månadersperiod baserat på köns- och åldersspecifika tillväxtdiagram.

Slapphet (hypotoni), dystoni i extremiteter, dystoni som framkallas av stimulus

Efter genterapin minskade andelen patienter med symtom på nedsatt muskeltonus från 55,0 % vid baslinjen (N = 22) till 23,5 % vid månad 12 (N = 17). Ingen patient upplevde dystoni i extremiteter 12 månader efter behandling, jämfört med 40,0 % patienter vid baslinjen (N = 22).

OGC-episoder

Efter genterapin minskade durationen för OGC-episoderna och kvarstod över tid och upp till 12 månader efter behandling. Den genomsnittliga tiden för OGC-episoder var 11,90 timmar/vecka vid baslinjen (N=21). Denna tid minskade efter behandling med 1,39 timmar per vecka vid månad 3 (N = 19) och med 4,82  timmar vid månad 12 (N = 6).

Magnituden på effekten av eladokagen-exuparvovek på de autonoma symtomen på AADC-brist har inte systematiskt utvärderats.

Godkännande i undantagsfall

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Inga farmakokinetiska studier med eladokagen-exuparvovek har utförts. Eladokagen-exuparvovek infunderas direkt i hjärnan och har inte visats distribueras utanför centrala nervsystemet.

Distribution

Biodistributionen av virusvektorn AAV2‑hAADC i blod och urin mättes hos patienter med en validerad kvantitativ polymeraskedjereaktionsanalys i realtid. Hos en patient som behandlats med eladokagen-exuparvovek detekterades mycket låga nivåer, långt under behandlingskoncentrationerna, i urinen vid månad 6.

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera effekterna av eladokagen-exuparvovek på karcinogenes, mutagenes eller nedsatt fertilitet. I djurstudier sågs inga toxikologiska effekter på reproduktionsorganen hos hanar eller honor.

Ingen toxicitet sågs hos råttor upp till 6 månader efter bilateral infusion i putamen vid doser 21 gånger högre än den humana terapeutiska dosen baserat på vg per enhet hjärnvikt (g).

Studier på råttor visade ingen viral utsöndring i blod eller någon systemisk vävnad utanför CNS-rummet förutom CSV dag 7 där det var positivt (kopior/μg DNA) i den 6 månader långa toxikologistudien. Vid testning vid efterföljande tidpunkter (dag 30, dag 90 och dag 180) var alla prover negativa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1     Allmän beskrivning

Eladokagen-exuparvovek är ett genterapeutiskt läkemedel som uttrycker det humana cDNA som kodar för den humana aromatisk L-aminosyra dekarboxylas enzymet (hAADC).

Det är ett icke-replikerande rekombinant adenoassocierat virus av serotyp 2- (AAV2) baserad vektor som innehåller cDNA av den humana dopadekarboxylas- (DDC) genen under kontroll av cytomegalovirus-promotorn.

Eladokagen-exuparvovek framställs i humana embryonala njurceller med rekombinant DNA-teknik.

2.2     Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En endos injektionsflaska innehåller 2,8 x 10¹¹ vg eladokagen-exuparvovek i 0,5 ml extraherbar lösning. Varje ml lösning innehåller 5,6 x 10¹¹ vg eladokagen-exuparvovek.

Förteckning över hjälpämnen

Kaliumklorid

Natriumklorid

Kaliumdivätefosfat

Dinatriumvätefosfat

Poloxamer 188

Vatten för injektioner

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad fryst flaska

45 månader

Efter upptining och öppning

Efter upptining får läkemedlet inte frysas på nytt.

Den fyllda sprutan som förberetts under aseptiska förhållanden inför leverans till operationssalen ska användas omedelbart. Om den inte används omedelbart kan den förvaras i rumstemperatur (under 25 °C) och användas inom 6 timmar efter att produkten har tinats.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras i djupfryst tillstånd vid ≤ ‑65 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen.

Särskilda anvisningar för destruktion

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk. Detta läkemedel ska endast infunderas med SmartFlow-ventrikelkanyl.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas innan läkemedlet hanteras eller administreras

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade virus. Personlig skyddsutrustning (inklusive skyddsrock, skyddsglasögon, skyddsmask och handskar) ska bäras under beredning, administrering och kassering när eladokagen-exuparvovek och material som har varit i kontakt med lösningen (avfall i fast och flytande form) hanteras.

Upptining på sjukhusapoteket

• Upstaza levereras fryst till apoteket och måste förvaras i ytterkartongen vid ≤ ‑65 ºC tills det bereds för användning.

• Upstaza ska hanteras aseptiskt under sterila förhållanden.

• Låt den frysta injektionsflaskan med Upstaza tina upprätt vid rumstemperatur tills innehållet är helt upptinat. Vänd injektionsflaskan försiktigt upp och ned cirka 3 gånger, skaka INTE.

• Inspektera Upstaza efter blandning. Om partiklar, grumlighet eller missfärgning syns ska produkten inte användas.

Förberedelse före administrering

• Överför injektionsflaskan, sprutan, nålen, sprutlocket, sterila påsar eller sterila omslag samt etikett för märkning till det biologiska säkerhetsskåpet (BSC), i enlighet med sjukhusets rutiner för överföring och användning av den fyllda sprutan i den planerade operationssalen. Använd sterila handskar och annan personlig skyddsutrustning (inklusive skyddsrock, skyddsglasögon och skyddsmask) enligt normala rutiner för BSC-arbete.

• Öppna 1 ml eller 5 ml-sprutan [1 ml eller 5 ml, spruta av polypropen med latexfri elastomerkolv, smord med silikonolja av medicinsk kvalitet] och märk sprutan enligt apoteksprocedur och lokala föreskrifter.

• Fäst 18‑ eller 19‑gauge filternålen [18‑ eller 19‑gauge, 1,5 tum, rostfritt stål, 5 μm filternålar] till sprutan.

• Dra upp hela innehållet från injektionsflaskan med Upstaza i sprutan. Vänd injektionsflaskan och sprutan upp och ned och dra delvis upp eller vinkla nålen efter behov för att maximera uppdragning av produkten.

• Dra upp luft i sprutan så att nålen töms på produkten. Ta försiktigt bort nålen från 1 ml eller 5 ml‑sprutan som innehåller Upstaza. Töm sprutan på luft tills det inte finns någon luftbubbla och sätt på locket på sprutan.

• Lägg sprutan i en steril plastpåse (eller flera påsar enligt sjukhusets standardrutiner) och placera den i en lämplig sekundär behållare (t.ex. kylare av hårdplast) för leverans till operationssalen vid rumstemperatur. Användning av sprutan (dvs. anslutning av sprutan till sprutpumpen och start av kanylfyllning) ska påbörjas inom 6 timmar efter att produkten har tinat.

Administrering i operationssalen

• Anslut sprutan som innehåller Upstaza ordentligt till SmartFlow-ventrikelkanylen.

• Installera Upstaza-sprutan i en infusionssprutpump som är kompatibel med 1 ml eller 5 ml‑sprutan. Pumpa Upstaza med infusionspumpen vid 0,003 ml/min tills den första droppen Upstaza kan ses från nålspetsen. Stoppa och vänta tills det är klart för infusion.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet och vid oavsiktlig exponering

• Oavsiktlig exponering för eladokagen-exuparvovek, inklusive kontakt med hud, ögon och slemhinnor, ska undvikas.

• I händelse av exponering för hud måste det berörda området rengöras noggrant med tvål och vatten i minst 5 minuter. I händelse av exponering för ögon måste det berörda området sköljas grundligt med vatten i minst 5 minuter.

• I händelse av nålsticksskada måste det berörda området rengöras noggrant med tvål och vatten och/eller ett desinfektionsmedel.

• Allt oanvänt eladokagen-exuparvovek eller avfallsmaterial ska kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för läkemedelsavfall. Eventuellt spill ska torkas bort med absorberande kompress och desinficeras med virusdödande medel (blekmedelslösning) följt av våtservetter med sprit.

• Efter administrering anses risken för utsöndring vara låg. Vårdgivare och anhöriga rekommenderas att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för hantering av patientens kroppsvätskor och avfall i 14 dagar efter administrering av eladokagen-exuparvovek (se avsnitt Varningar och försiktighet).