Behandling av influensa

Xofluza är avsett för behandling av okomplicerad influensa hos patienter från 1 år och uppåt.

Profylax efter exponering av influensa

Xofluza är avsett för profylax efter exponering av influensa hos individer från 1 år och uppåt.

Xofluza ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling av influensa

En engångsdos av baloxavirmarboxil ska tas så snart som möjligt inom 48 timmar efter symtomdebut.

Profylax efter exponering av influensa

En engångsdos av baloxavirmarboxil ska tas så snart som möjligt inom 48 timmar efter nära kontakt med en individ som har eller misstänks ha influensa (se avsnitt Farmakodynamik).

Vuxna, ungdomar, barn och spädbarn (≥ 1 år)

Rekommenderad oral engångsdos av baloxavirmarboxil avgörs av kroppsvikten (se tabell 1).

Vuxna, ungdomar och barn som inte kan svälja tabletter, har svårigheter att svälja tabletter eller som behöver enteral administrering kan i stället få behandling med Xofluza granulat till oral suspension. Se produktresumén för Xofluza granulat till oral suspension.

Tabell 1. Dosering av baloxavirmarboxil baserat på patientens kroppsvikt (≥ 1 år)

Det finns inga kliniska data avseende upprepad användning av baloxavirmarboxil för behandling av okomplicerad influensa eller för profylax efter exponering under en och samma influensasäsong.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Säkerhet och effekt av baloxavirmarboxil har inte fastställts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av baloxavirmarboxil hos barn i åldern <1 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning. Tabletterna ska tas med vatten.

Xofluza kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Xofluza ska inte tas med läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner så som laxermedel, antacida eller orala kosttillskott som innehåller järn, zink, selen, kalcium eller magnesium (se avsnitt Interaktioner).

Laktosintolerans

Xofluza innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Effekt av andra läkemedel på baloxavirmarboxil eller dess aktiva metabolit baloxavir

Läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner kan sänka plasmakoncentrationerna av baloxavir. Xofluza ska inte tas samtidigt som läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner så som laxermedel, antacida eller orala kosttillskott som innehåller järn, zink, selen, kalcium eller magnesium.

Immunsvar mot influensavirus

Interaktionsstudier med influensavacciner och baloxavirmarboxil har inte utförts. I studier med naturligt förvärvad och experimentell influensa, hämmade inte behandling med Xofluza det humorala antikroppssvaret mot influensainfektionen.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga eller begränsade data från användning av baloxavirmarboxil hos gravida kvinnor.

Djurstudier indikerar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktiv toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av Xofluza under graviditet.

Det är okänt om baloxavirmarboxil eller baloxavir utsöndras i bröstmjölk hos människa. Baloxavirmarboxil och dess metaboliter utsöndras i mjölk hos diande råttor.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med Xofluza, efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga effekter på fertilitet hos hanar eller honor observerades vid djurstudier utförda med baloxavirmarboxil (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Xofluza har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Överkänslighetsreaktioner har observerats efter godkännande av försäljning och inkluderar rapporter om anafylaxi/anafylaktiska reaktioner och mindre allvarliga former av överkänslighetsreaktioner inklusive urtikaria och angioödem. Av dessa biverkningar har endast urtikaria observerats i kliniska studier med en uppskattad frekvenskategori på ”mindre vanliga”.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har identifierats efter godkännande av försäljning av baloxavirmarboxil (tabell 2) baserat på spontana fallrapporter och fall från icke-interventionella studieprogram. Biverkningarna är listade enligt organsystem i MedDRA och skattning enligt de motsvarande frekvenskategorierna för varje biverkning är baserat på följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2. Biverkningar identifierade hos vuxna, ungdomar och pediatriska patienter efter marknadsintroduktion

*Frekvensen av urtikaria baseras på data från kliniska prövningar hos vuxna och ungdomar. Övriga biverkningar som anges ovan rapporterades inte i kliniska studier.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen av baloxavirmarboxil hos pediatriska patienter (1 till < 12 år) fastställdes utifrån data som samlats in från studier vid behandling och profylax efter exponering. Tabell 3 presenterar biverkningar som identifierats vid kliniska studier. 

Anafylaktiska reaktioner, anafylaxi, urtikaria och angioödem (svullnad av ansikte, ögonlock och läppar) har rapporterats hos den pediatriska populationen efter marknadsintroduktion (se tabell 2).

Tabell 3. Biverkningar hos barn rapporterade vid kliniska prövningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering med baloxavirmarboxil har rapporterats i kliniska prövningar och efter godkännande av försäljning. I de flesta rapporterade fall med överdosering har inga biverkningar rapporterats. Data är otillräckliga för att kunna bestämma vilka symtom som kan förväntas till följd av en överdos.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för Xofluza. I händelse av en överdosering ska konventionella stödjande åtgärder baserat på patientens tecken och symtom initieras.

På grund av hög bindning till serumproteiner är det inte troligt att baloxavir kan avlägsnas i signifikant grad via dialys.

Verkningsmekanism

Baloxavirmarboxil är en prodrug som via hydrolys omvandlas till baloxavir, den aktiva form som har effekt mot influensa. Baloxavir verkar på det cap-beroende endonukleaset (cap-dependent endonuclease, CEN), ett influensavirusspecifikt enzym i PA-subenheten (polymerase acidic subunit) av det virala RNA-polymeraskomplexet och hämmar därigenom transkriptionen av influensavirusgenomet vilket resulterar i en hämning av influensavirusreplikering.

In vitro-aktivitet

Den koncentration vid vilken 50 % av enzymet hämmas (IC₅₀-värdet) var för baloxavir 1,4-3,1 nmol/l för influensavirus A och 4,5-8,9 nmol/l för influensavirus B vid en enzyminhiberingsanalys.

I en MDCK-cellodlingsanalys var medianvärdet för den koncentration som gav 50 % av effektiv koncentration för baloxavir (EC₅₀) 0,73 nmol/l (n=31; intervall: 0,20-1,85 nmol/l) för subtyp A/H1N1-stammar, 0,83 nmol/l (n=33; intervall: 0,35‑2,63 nmol/l) för subtyp A/H3N2-stammar, och 5,97 nmol/l (n=30; intervall: 2,67-14,23 nmol/l) för typ B-stammar.

I en MDCK-cellbaserad virustiterreduktionsanalys låg värdet för den koncentration som gav 90 % av effekt för baloxavir (EC₉₀) i intervallet 0,46 till 0,98 nmol/l för A/H1N1 och A/H3N2 subtyper av virus, i intervallet 0,80 till 3,16 nmol/l för A/H5N1 och A/H7N9 subtyper av fågelinfluensavirus och 2,21 till 6,48 nmol/l för virus av typ B.

Resistens

Virus med mutationen PA/I38T/F/M/N/S selekterad in vitro eller i kliniska studier visar nedsatt känslighet för baloxavir med förändringar i EC₅₀-värden från 11 till 57-faldigt för influensavirus A och 2 till 8-faldigt för influensavirus B.

I de tre fas 3-studierna med behandling av okomplicerad influensa (se nedan) detekterades ingen resistens mot baloxavir i isolat vid studiestart. I de två studierna på vuxna och ungdomar detekterades behandlingsrelaterade mutationer PA/I38T/M/N hos 36/370 (9,7 %) respektive 15/290 (5,2 %) av patienterna behandlade med baloxavirmarboxil men detekterades inte hos någon patient som behandlats med placebo.

I fas 3-studien med pediatriska patienter, hittades behandlingsrelaterade mutationer PA/I38T/M/S hos 11 av 57 (19,3%) influensainfekterade försökspersoner i gruppen som behandlats med baloxavirmarboxil.

I fas 3-studien av profylax efter exponering (se nedan) hittades PA/I38T/M hos 10 av 374 (2,7 %) försökspersoner behandlade med baloxavirmarboxil. PA/I38 substitutioner detekterades inte hos placebobehandlade försökspersoner, med undantag för 2 personer som fick baloxavirmarboxil som akutmedicin.

Baloxavir har effekt in vitro mot influensavirus som anses vara resistenta mot neuraminidashämmare, inklusive stammar med följande mutationer: H274Y hos A/H1N1, E119V och R292K hos A/H3N2, R152K och D198E hos virus av typ B, H274Y hos A/H5N1, R292K hos A/H7N9.

Kliniska studier 

Behandling av okomplicerad influensa

Vuxna patienter och ungdomar

Capstone 1 (1601T0831) var en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas 3-studie som genomfördes i Japan och USA för att utvärdera effekt och säkerhet av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil tablett jämfört med placebo och med oseltamivir hos friska patienter bestående av vuxna och ungdomar (ålder ≥ 12 år till ≤ 64 år) med okomplicerad influensa. Patienterna randomiserades till att få baloxavirmarboxil (patienter som vägde 40 till < 80 kg fick 40 mg och patienter som vägde ≥ 80 kg fick 80 mg), 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar (endast om ≥ 20 år) eller placebo. Dosering skedde inom 48 timmar efter debut av första symtomen.

Totalt 1436 patienter (av vilka 118 var i åldern ≥ 12 år till ≤ 17 år) inkluderades under influensasäsongen på norra hemisfären under 2016-2017. Den dominerande influensavirusstammen i denna studie var A/H3-subtyp (84,8 % till 88,1 %) följt av B-typ (8,3 % till 9,0 %) och A/H1N1pdm-subtyp (0,5 % till 3,0 %). Det primära effektmåttet var tid till symtomlindring (hosta, halsont, huvudvärk, nästäppa, febrighet eller frossa, muskel- eller ledvärk och trötthet) (TTAS). Baloxavirmarboxil visade en statistiskt signifikant minskning av TTAS vid jämförelse med placebo (tabell 4).

Tabell 4. Capstone 1: Tid till lindring av symtom (baloxavirmarboxil mot placebo), ITTI population*

KI: konfidensintervall

^{*ITTI: “Intention-to-treat”-infekterade populationen bestod av patienter som fått studieläkemedlet med en bekräftad influensadiagnos. Influensa fastställdes baserat på resultat av RT-PCR på dag 1.}

När baloxavirmarboxilgruppen jämfördes med oseltamivirgruppen fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i TTAS (53,5 timmar mot 53,8 timmar).

Median TTAS (95 % KI) var 49,3 (44,0, 53,1) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 66,2 (54,4, 74,7) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar för baloxavirmarboxil. För placebo var median TTAS (95 % KI) 82,1 (69,5, 92,9) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 79,4 (69,0, 91,1) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar.

Mediantiden till då febern upphörde hos patienter som behandlades med baloxavirmarboxil var 24,5 timmar (95 % KI: 22,6, 26,6) jämfört med 42,0 timmar (95 % KI: 37,4, 44,6) hos de som fick placebo. Det fanns ingen skillnad i febervaraktighet i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med oseltamivirgruppen.

Capstone 2 (1602T0832) var en randomiserad dubbelblind, multicenter fas 3-studie för att utvärdera effekt och säkerhet av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil tablett jämfört med placebo och med oseltamivir hos vuxna patienter och ungdomar (i åldern ≥ 12 år) med okomplicerad influensa som hade minst en predisponerande värdfaktor för att utveckla komplikationer. Patienterna randomiserades till att få en oral engångsdos med baloxavirmarboxil (enligt vikt som i Capstone 1), 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar eller placebo. Dosering skedde inom 48 timmar efter debut av första symtomen.

Av de totalt 2184 patienterna var 59 i åldern ≥ 12 till ≤ 17 år, 446 var i åldern ≥ 65 till ≤ 74 år, 142 var i åldern ≥ 75 till ≤ 84 år och 14 var i åldern ≥ 85 år. Den dominerande influensastammen i denna studie var A/H3‑subtypen (46,9 % till 48,8 %) och influensa B (38,3 % till 43,5 %). Det primära effektmåttet var tid till förbättring av influensasymtom (hosta, halsont, huvudvärk, nästäppa, febrighet eller frossa, muskel- eller ledvärk och trötthet) (TTIS). Baloxavirmarboxil visade en statistiskt signifikant minskning av TTIS vid jämförelse med placebo (tabell 5).

Tabell 5. Capstone 2: Tid till förbättring av influensasymtom (baloxavirmarboxil mot placebo), ITTI population

När baloxavirmarboxilgruppen jämfördes med oseltamivirgruppen fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i TTIS (73,2 timmar mot 81,0 timmar).

Median TTIS (95 % KI) var 68,6 (62,4, 78,8) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 79,4 (67,9, 96,3) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar för baloxavirmarboxil. För placebo var median TTIS (95 % KI) 99,1 (79,1, 112,6) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 106,7 (92,7, 125,4) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar.

För patienter infekterade med typ A/H3-virus var median TTIS kortare i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med placebogruppen men inte vid jämförelse med oseltamivirgruppen (se tabell 6). I subgruppen av patienter som infekterats med typ B‑virus var median TTIS kortare i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med både placebo- och oseltamivirgruppen (se tabell 6).

Tabell 6. Tid till förbättring av symtom för subtyp av influensavirus, ITTI population

Mediantiden till då febern upphörde var 30,8 timmar (95 % KI: 28,2, 35,4) i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med 50,7 timmar (95 % KI: 44,6, 58,8) i placebogruppen. Inga tydliga skillnader observerades mellan baloxavirmarboxilgruppen och oseltamivirgruppen.

Den övergripande förekomsten av influensarelaterade komplikationer (dödsfall, inläggning på sjukhus, sinuit, otitis media, bronkit och/eller pneumoni) var 2,8 % (11/388 patienter) i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med 10,4 % (40/386 patienter) i placebogruppen. Den lägre övergripande förekomsten av influensarelaterade komplikationer i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med placebogruppen orsakades framförallt av en lägre incidens av bronkit (1,8 % mot 6,0 %) och sinuit (0,3 % mot 2,1 %).

Pediatriska patienter (i åldern 1 - < 12 år)

Ministone-2 (CP40563) var en randomiserad, dubbelblind, multicenter, aktivt kontrollerad studie som var designad att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik vid en oral engångsdos av baloxavirmarboxil granulat till oral suspension jämfört med oseltamivir hos i övrigt friska pediatriska patienter (i åldern 1 till < 12 år) med influensaliknande symtom.

Totalt 173 patienter randomiserades i förhållandet 2:1 till att få en oral engångsdos med baloxavirmarboxil baserat på kroppsvikt (2 mg/kg till patienter som vägde < 20 kg eller 40 mg till patienter som vägde ≥ 20 kg) eller oseltamivir (dos baserat på kroppsvikt) i 5 dagar. Patienterna kunde få paracetamol vid behov. Patienter med predisponerande värdfaktorer till att utveckla komplikationer (14 % (25/173)) inkluderades i studien. Den dominerande influensavirusstammen i denna studie var A/H3 subtypen. Det primära syftet var att studera säkerheten av en engångsdos med baloxavirmarboxil jämfört med oseltamivir administrerat två gånger dagligen i 5 dagar. Ett sekundärt syfte var att studera effekten av baloxavirmarboxil jämfört med oseltamivir, baserat på effektmått som inkluderade tid till lindring av tecken och symtom på influensa (hosta och symtom i näsan, tid till återgång till normal hälsostatus och aktivitet och hur länge febern varade).

Tid till lindring av tecken och symtom på influensa var jämförbara mellan baloxavirmarboxilgruppen (median 138,1 timmar [95 % KI: 116,6, 163,2]) och oseltamivirgruppen (median 150 timmar [95 % KI: 115,0, 165,7]), se tabell 7.

Tabell 7. Tid till lindring av tecken och symtom på influensa, ITTI population

Mediantiden hur länge febern varade var jämförbar mellan baloxavirmarboxilgruppen (41,2 timmar [95 % KI: 24,5, 45,7]) och oseltamivirgruppen (46,8 timmar [95 % KI: 30,0, 53,5]).

Den totala incidensen av influensarelaterade komplikationer (död, sjukhusinläggning, pneumoni, bronkit, sinuit, otitis media, encefalit/encefalopati, feberkramper, myosit) var 7,4 % (6/81 patienter) i baloxavirmarboxilgruppen och 7 % (3/43 patienter) i oseltamivirgruppen. Incidensen av otitis media var 3,7 % (3/81 patienter) i baloxavirmarboxilgruppen och 4,7 % (2/43 patienter) i oseltamivirgruppen. Sinuit, pneumoni och bronkit förekom hos en patient vardera i baloxavirmarboxilgruppen och feberkramper förekom hos en patient i oseltamivirgruppen.

Profylax efter exponering av influensa

Studie 1719T0834 var en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas 3-studie som genomfördes på 749 personer i Japan för att utvärdera effekt och säkerhet av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil tablett eller en engångsdos av granulat jämfört med placebo för profylax efter exponering av influensa. Försökspersonerna var i samma hushåll som de influensainfekterade indexpatienterna.

Det var 607 försökspersoner > 12 år och 142 försökspersoner 1 till <12 år som antingen fick baloxavirmarboxil doserat enligt vikt såsom i behandlingsstudierna eller placebo. Majoriteten av försökspersonerna (73,0 %) inkluderades inom 24 timmar efter att symtomen först uppträtt i gruppen med indexpatienter. De dominerande influensavirusstammarna hos indexpatienterna var A/H3-subtypen (48,6 %) och A/H1N1pdm-subtypen (47,5 %) följt av influensa B (0,7 %).

Det primära effektmåttet var andelen personer i hushållet som infekterades med influensavirus och uppvisade feber och åtminstone ett luftvägssymtom under perioden från dag 1 till dag 10.

Det förelåg en statistiskt signifikant sänkning av andelen försökspersoner med laboratorieverifierad klinisk influensa från 13,6 % i placebogruppen till 1,9 % i baloxavirmarboxilgruppen (se tabell 8).

Tabell 8. Andel försökspersoner med influensavirus, feber och åtminstone ett luftvägssymtom (baloxavir mot placebo)

*mITT: Modifierad intention-to-treat. mITT populationen inkluderade alla randomiserade försökspersoner som fick studieläkemedel och hade effektdata efter studiestart tillgängligt bland personer i samma hushåll som influensainfekterade indexpatienter. mITT populationen analyserades som randomiserad.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Xofluza för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av influensa och prevention av influensa (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter oral administration omvandlas baloxavirmarboxil i stor utsträckning till sin aktiva metabolit baloxavir. Plasmakoncentrationen av baloxavirmarboxil är mycket låg eller under detektionsgränsen (< 0,100 ng/ml).

Efter administrering av en oral engångsdos på 80 mg baloxavirmarboxil är tiden till man uppnådde maximal plasmakoncentration (T_max) ungefär 4 timmar i fastande tillstånd. Den absoluta biotillgängligheten efter oral dosering med baloxavirmarboxil har inte fastställts.

Effekt av mat

En studie avseende effekt av mat innefattande administration av baloxavirmarboxil till friska försökspersoner under fastande förhållanden och med en måltid (cirka 400 till 500 kilokalorier inklusive 150 kilokalorier från fett) indikerade att C_max för baloxavir minskade med 48 % och AUC med 36 % efter en måltid. T_max var oförändrat i närvaron av mat. I kliniska studier var det inga kliniskt relevanta skillnader i effekt när baloxavir togs med eller utan mat.

Distribution

I en in vitro-studie var bindningen av baloxavir till humana serumproteiner, primärt albumin, 92,9 % till 93,9 %. Den skenbara distributionsvolymen för baloxavir under den terminala elimineringsfasen (Vz/F) efter administrering av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil är cirka 1180 liter hos kaukasiska försökspersoner och 647 liter hos japanska försökspersoner.

Metabolism

Baloxavir metaboliseras huvudsakligen av UGT1A3 för att bilda en glukuronid med ett mindre bidrag från CYP3A4 för att bilda en sulfoxid.

Läkemedelsinteraktionsstudier

Baserat på läkemedelsinteraktionsstudier in vitro och in vivo förväntas inte baloxavirmarboxil och baloxavir hämma isoenzymerna av CYP- eller UGT-familjerna eller orsaka betydande induktion av CYP-enzymer.

Baserat på transportörstudier in vitro och läkemedelsinteraktionsstudier in vivo förväntas ingen betydande farmakokinetisk interaktion mellan baloxavirmarboxil eller baloxavir och läkemedel som är substrat till följande transportörer: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K.

Utsöndring

Efter administrering av en oral engångsdos av 40 mg [¹⁴C]-märkt baloxavirmarboxil var andelen total radioaktivitet som utsöndrades i feces 80,1 % av den administrerade dosen, med 14,7 % i urinen (3,3 % av den administrerade dosen utsöndrades som baloxavir i urinen och 48,7 % i feces).

Eliminering

Den skenbara terminala elimineringshalveringstiden (t_1/2,z) för baloxavir efter administrering av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil är 79,1 timmar hos kaukasiska vuxna försökspersoner, 50,3 timmar hos ungdomar och 29,4 timmar hos barn.

Linjäritet/icke-linjäritet

Efter administrering av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil uppvisar baloxavir linjär farmakokinetik inom dosintervallet 6 mg till 80 mg.

Särskilda populationer

Kroppsvikt

Kroppsvikt är en signifikant kovariabel för baloxavirs farmakokinetik baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Doseringsrekommendationerna för baloxavirmarboxil är baserade på kroppsvikt hos både vuxna och pediatriska patienter (se avsnitt Dosering).

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys identifierade ingen kliniskt betydelsefull effekt av kön på farmakokinetiken för baloxavir. Inga dosjusteringar beroende på kön är nödvändiga.

Etnicitet

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är etnicitet kovariabel för oralt clearance (CL/F) för baloxavir utöver kroppsvikt. Dock krävs inga dosjusteringar av baloxavirmarboxil baserat på etnicitet.

Ålder

En populationsfarmakokinetisk analys med användning av baloxavirkoncentrationer i plasma från kliniska prövningar hos försökspersoner i åldern 1 till 64 år identifierade inte ålder som en relevant kovariabel för baloxavirs farmakokinetik.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data för baloxavir som samlats in hos patienter i åldern 1 till < 12 år, visar att kroppsviktsjusterad doseringsregim (2 mg/kg upp till 20 kg och 40 mg för ≥ 20 kg) ger liknande baloxavirexponering över kroppsviktskategorierna hos den pediatriska populationen, liksom liknande exponering som hos vuxna och ungdomar som får en 40 mg dos av baloxavirmarboxil. Farmakokinetiken av baloxavir hos pediatriska patienter under 1 år har inte fastställts.

Äldre

Farmakokinetiska data insamlade för 181 patienter i åldern ≥ 65 år visar att exponering för baloxavir i plasma var liknande den hos patienter i åldern ≥ 12 till 64 år.

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken för baloxavir observerades hos patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) jämfört med friska kontroller med normal leverfunktion.

Farmakokinetiken hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte utvärderats (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på baloxavirmarboxils eller baloxavirs farmakokinetik har inte utvärderats. Nedsatt njurfunktion förväntas inte förändra elimineringen av baloxavirmarboxil eller baloxavir.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut och upprepad dostoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Förlängning av PT och APTT observerades hos råttor vid exponering som var minst lika med den humana exponeringen baserat på AUC_0-24tim under specifika experimentella förhållanden, d.v.s. vid fasta och när föda var antingen autoklaverad eller strålbehandlad, vilket resulterande i begränsat med/brist på vitamin K. Dessa effekter observerades inte på apor vid studier som var upp till 4 veckor långa med den högst testade dosen motsvarande 8 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim}. De anses vara av begränsad klinisk betydelse.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts för baloxavirmarboxil.

Baloxavirmarboxil är en prodrug och dess aktiva form baloxavir, ansågs inte genotoxisk då de testades negativt vid bakteriella omvända mutationstester, mikrokärntester med odlade däggdjursceller och då baloxavirmarboxil var negativt i ett mikrokärntest hos gnagare in vivo.

Baloxavirmarboxil hade inga effekter på fertilitet när det gavs oralt till han- eller honråttor i doser som gav exponering ekvivalent med 5 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0‑24 tim}.

Baloxavirmarboxil orsakade inga missbildningar hos råttor eller kaniner.

En oral embryo-fetal utvecklingsstudie av baloxavirmarboxil i råtta med dagliga doser från gestation dag 6 till 17 visade inga tecken på maternell eller fetal toxicitet upp till den högsta testade dosen som gav exponering ekvivalent med 5 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim}. 

Hos kaniner orsakade en dos som gav exponering ekvivalent med 14 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim} efter MHRD maternell toxicitet som resulterade i missfall och signifikant ökning i förekomst av foster med en skelettvariation (livmoderhalsben). Skelettvariationerna reabsorberades under tillväxtprocessen av den närliggande cervikala delen av ryggraden. En dos som gav exponering ekvivalent med 6 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0‑24 timmar} hos kaniner gav inga biverkningar.

Den prenatala och postnatala studien i råtta visade inga läkemedelsrelaterade fynd hos moderdjur och ungar upp till den högsta testade dosen som gav exponering ekvivalent med 5 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim}.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Xofluza 20 mg

Varje tablett innehåller 20 mg baloxavirmarboxil.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 77,9 mg laktosmonohydrat.

Xofluza 40 mg

Varje tablett innehåller 40 mg baloxavirmarboxil.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 155,8 mg laktosmonohydrat.

Xofluza 80 mg

Varje tablett innehåller 80 mg baloxavirmarboxil.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 311,6 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium (E468)

Povidon K25 (E1201)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Baloxavirmarboxil

Miljörisk: Användning av baloxavirmarboxil har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Baloxavirmarboxil är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Baloxavirmarboxil har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

Xofluza 20 mg och 40 mg filmdragerade tabletter

5 år.

Xofluza 80 mg filmdragerade tabletter

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.