Feraccru är avsett för vuxna för behandling av järnbrist.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Hemokromatos och andra tillstånd med järnöverskott.

• Patienter som får upprepade blodtransfusioner.

Dosering

Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen, morgon och kväll, på fastande mage (se avsnitt Interaktioner).

Behandlingens varaktighet beror på hur svår järnbristanemin är men oftast behövs minst 12 veckors behandling. Det rekommenderas att behandlingen får pågå så länge som krävs för att återställa järndepåerna, påvisat med blodprover.

Äldre patienter och patienter med nedsatt lever-eller njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter eller patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR ≥15 ml/min/1,73 m²).

Det finns inga kliniska data om behov av dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion och/eller nedsatt njurfunktion(eGFR <15 ml/min/1,73 m²)tillgängliga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Feraccru för barn (17 år eller yngre) har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Feraccru-kapslar ska tas hela på fastande mage (med ett halvt glas vatten), eftersom absorptionen av järn minskar när läkemedlet tas tillsammans med föda (se avsnitt Interaktioner).

Diagnosen järnbrist eller järnbristanemi ska fastställas baserat på blodprover. Det är viktigt att utreda orsaken till järnbristen och att utesluta andra underliggande orsaker till anemin än järnbrist.

Feraccru rekommenderas inte för patienter med pågående skov av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) eller till IBD-patienter med hemoglobinnivåer (Hb) under 9,5 g/dl.

Samtidig administrering av järnmaltol och intravenöst givet järn, dimerkaprol, kloramfenikol eller metyldopa ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller också allurarött AC (E 129) och para-orange (E 110). Dessa ämnen kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg), d.v.s. är så gott som ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts med järnmaltol. Baserat på en in vitro-studie glukuronideras maltol genom UGT1A6 (se avsnitt Farmakokinetik).

Föda har konstaterats hämma upptaget av Feraccru. Läkemedlet ska därför tas på fastande mage (se avsnitt Dosering).

Intravenös administrering av järnsalter

Samtidig administrering av Feraccru och intravenöst järn kan leda till hypotoni eller till och med kollaps på grund av den snabba frisättningen av järn då transferrinet mättas av intravenöst järn.

Läkemedel som kan påverka absorption och distribution av järn från Feraccru

Absorptionen av peroralt järn kan minskas av kalcium och magnesium (t.ex. magnesiumtrisilikat). Järnpreparat och denna typ av föreningar ska tas med minst 2 timmars mellanrum.

Feraccrus inverkan på absorptionen av andra läkemedel

Det är konstaterat att peroralt järn minskar absorptionen av penicillamin, bisfosfonater, ciprofloxacin, entakapon, levodopa, levofloxacin, levotyroxin (tyroxin), moxifloxacin, mykofenolat, norfloxacin och ofloxacin. Det ska gå minst 2 timmar mellan administrering av dessa läkemedel och Feraccru.

Absorptionen av både järn och antibiotikum kan reduceras om peroralt järn intas samtidigt som tetracyklin. Järnpreparat och tetracykliner ska tas med 2–3 timmars mellanrum.

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig användning av järn och dimerkaprol ger en nefrotoxisk effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av kloramfenikol fördröjer clearance av järn i plasma, upptaget av järn i de röda blodkropparna, samt påverkar erytropoesen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av järn och metyldopa kan motverka den blodtryckssänkande effekten av metyldopa (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

En måttlig mängd data om peroral användning av järnmaltol hos gravida kvinnor tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet. Den systemiska exponeringen för intakt järnmaltol är försumbar.

Användning av Feraccru kan övervägas under graviditet om det är nödvändigt.

Amning

Inga effekter har setts av järnmaltol hos ammade nyfödda/spädbarn till kvinnor som behandlats. Järnmaltol är inte systemiskt tillgängligt och det är därför inte troligt det går över i modersmjölk. Feraccru kan användas under amning om det är kliniskt nödvändigt.

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av järnmaltol på fertiliteten hos människa. Det förväntas inga effekter på fertiliteten eftersom den systemiska exponeringen för järnmaltol är försumbar.

Inga effekter har setts av järnmaltol hos ammade nyfödda/spädbarn till kvinnor som behandlats. Järnmaltol är inte systemiskt tillgängligt och det är därför inte troligt det går över i modersmjölk. Feraccru kan användas under amning om det är kliniskt nödvändigt.

Det finns inga data om effekterna av järnmaltol på fertiliteten hos människa. Det förväntas inga effekter på fertiliteten eftersom den systemiska exponeringen för järnmaltol är försumbar.

Feraccru har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var magtarmsymtom (buksmärta [8 %], gasbildning [4 %], förstoppning [4 %], obehag från buken [2 %]/uppsvälldhet [2%] och diarré [3%]) och dessa var huvudsakligen lindriga till måttliga. Svåra biverkningar som rapporterades var buksmärtor (4 %), förstoppning (0,9 %) och diarré (0,9 %).

Tabell över biverkningar

I tabell 1 redovisas alla de biverkningar som fram till idag har förekommit under kliniska studier med Feraccru.

Biverkningsfrekvensen definieras på följande sätt: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering av järn är farligt och kan vara livshotande för barn, spädbarn och småbarn och kräver omedelbara åtgärder.

Symtom på järnöverdos

Tidiga tecken och symtom är illamående, kräkningar, buksmärtor och diarré. Kräkning och avföring kan vara grå eller svart till färgen. I lindriga fall förbättras de tidiga symtomen, men i allvarligare fall kan man se tecken på hypoperfusion (kalla extremiteter och hypotoni), metabol acidos och systemisk toxicitet. I svåra fall kan återkommande kräkningar och magtarmblödningar förekomma upp till 12 timmar efter intaget. På grund av hypovolemi eller direkt hjärttoxicitet kan chock inträffa. Tecken på hepatocellulär nekros visar sig i detta stadium med gulsot, blödning, hypoglykemi, encefalopati och metabol acidos med anjongap. Dålig vävnadsperfusion kan leda till njursvikt. I sällsynta fall kan ärrbildning i magsäcken orsaka striktur eller pylorusstenos (enbart eller i kombination) 2–5 veckor efter intaget.

Intag av 20 mg/kg lättabsorberat järn är potentiellt toxiskt och 200–250 mg/kg är potentiellt dödligt. Det finns ingen metod som i sig är helt tillräcklig för att bedöma tillståndet, utan både kliniska tecken och laboratorievärden måste beaktas. Serumjärnnivåer som uppmätts ungefär fyra timmar efter intag är det bästa laboratoriemåttet på svårighetsgrad.

Hantering

Understödjande och symtomatiska åtgärder i enlighet med bästa möjliga standardvård ska sättas in. Användning av deferoxamin ska övervägas – läs produktinformationen från tillverkaren för detaljerad information. Hemodialys avlägsnar inte järn effektivt men bör övervägas som stöd vid akut njursvikt eftersom detta underlättar avlägsnande av järn-deferoxaminkomplexet.

Verkningsmekanism

Feraccru innehåller stabilt järn i form av komplex med en trimaltol-ligand. Detta komplex är avsett att på ett kontrollerat sätt göra järnet tillgängligt för upptag genom tarmväggen och för överföring till transport- och lagringsproteiner i kroppen (transferrin respektive ferritin). Komplexet löses upp vid upptaget från magtarmkanalen och själva komplexet kommer inte ut i den systemiska cirkulationen.

Klinisk effekt

IBD-studier

Feraccrus säkerhet och effekt vid behandling av järnbristanemi har studerats på 128 patienter (i åldern 18–76 år; 45 män och 83 kvinnor) med inaktiv till lindrigt aktiv IBD (58 patienter med ulcerös kolit [UC] och 70 patienter med Crohns sjukdom [CD]) och baslinjekoncentrationer av Hb mellan 9,5 g/dl och 12/13 g/dl för kvinnor/män. Patienterna deltog i en kombinerad randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie (AEGIS 1/2). 69 % av patienterna med ulcerös kolit hade ett SCCAI (Simple Clinical Colitis Activity Index) på ≤2 och 31 % hade ett SCCAI på 3. 83 % av patienterna med Crohns sjukdom hade ett CDAI (Crohns Disease Activity Index) på <150 och 17 % hade ett CDAI på >150–220. Samtliga patienter hade avbrutit en tidigare peroral järnbehandling: över 60 % av studiedeltagarna hade gjort detta på grund av biverkningar. Mediantiden sedan den senaste dosen peroralt järn var 22 månader i studieläkemedelsgruppen och 17 månader i placebogruppen. 52 % av patienterna i AEGIS 1 och 33 % av patienterna i AEGIS 2 hade haft ett skov av sjukdomen under de föregående 6 månaderna. Mediantiden (min–max) sedan det senaste sjukdomsskovet var cirka sju månader (0,0–450 månader). Studiedeltagarna randomiserades till 30 mg Feraccru två gånger dagligen eller matchande placebo under 12 veckor. Skillnaden i förändring från baslinjen för Feraccru i jämförelse med placebo vecka 12 var 2,25 g/dl (p<0,0001). När den 12 veckor långa placebokontrollerade studiefasen avslutats bytte alla deltagarna till Feraccru 30 mg två gånger dagligen som öppen behandling i ytterligare 52 veckor.

Resultatet för de andra huvudeffektmåtten visas i tabell 2.

*Genomsnitt för Hb vid baslinjen (SE): Feraccru 11,0 (1,027) g/dl, placebo 11,1 (0,851) g/dl; *** p<0,0001 jämfört med placebogruppen;

En ökning av Hb-värdet på ≥1 g/dl vecka 12 uppnåddes hos 90 % av patienterna ulcerös kolit (N=29) och 69 % av patienterna med Crohns sjukdom (N=35). En ökning av Hb-värdet på ≥2 g/dl vecka 12 uppnåddes hos 62 % av patienterna med ulcerös kolit och 51 % av patienterna med Crohns sjukdom. Järnbristen förbättrades också genom ökade ferritinvärden i båda studierna. Genomsnittligt ferritinvärde (μg/l) hos försökspersoner som tog Feraccru uppvisade stadig förbättring från baslinjen (i genomsnitt 8,6 μg/l [SD 6,77]) till vecka 12 (medelvärde 26,0 μg/l [SD 30,57]), en genomsnittlig total ökning med 17,4 μg/l. Ferritinvärdet fortsatte att öka under långtidsbehandling med Feraccru (medelvärde 68,9 μg/l [SD 96,24] vid vecka 64, en genomsnittlig total ökning med 60,3 μg/l).

Studie av kronisk njursjukdom

Effekt, säkerhet, tolerans och farmakokinetiska egenskaper har i en randomiserad, placebokontrollerad, klinisk fas III-studie (AEGIS-CKD) studerats för Feraccru som behandling mot järnbristanemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom. Etthundrasextiosju (167) patienter i åldersintervallet 30–90 år (50 män och 117 kvinnor) med en eGFR på ≥15 ml/min/1,73 m² och <60ml/min/1,73 m² och med baslinjevärdena Hb ≥8,0 g/dl och <11,0 g/dl, ferritin <250 ng/ml med en transferrinmättnad (TSAT) <25% eller ferritin <500 ng/ml med en TSAT <15 %, randomiserades i förhållandet 2:1,till att under en behandlingsperiod på 16 veckor få antingen Feraccru 30 mg i kapslar två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen. Denna behandlingsperiod åtföljdes av en öppen behandlingsfas som omfattade 36 veckors behandling med enbart Feraccru.

Jämfört med placebo gav Feraccru en kliniskt och statistiskt signifikant ökning av Hb under den 16 veckor långa, dubbelblinda behandlingsperioden. Den genomsnittliga minsta-kvadratförändringen av Hb-koncentrationen var,från baslinjen till vecka 16, 0,5 g/dl för gruppen med järnmaltol och –0,02 g/dl för gruppen med placebo, med en statistiskt signifikant skillnad i minsta-kvadratvärde på 0,52 (p= 0,0149).

Den genomsnittliga minsta-kvadratförändringen av ferritinkoncentrationen, från baslinjen till vecka 16, erhölls med hjälp av LOCF-metoden (Last Observation Carried Forward) och var 25,42 mikrogram/l för Feraccrugruppen och –7,23 mikrogram/l för placebogruppen, med en statistiskt signifikant skillnad i genomsnittlig minsta-kvadratförändring på 32,65 (p = 0,0007).

Pediatriska studier

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Feraccru för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för järnbristanemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption och eliminering

De farmakokinetiska egenskaperna för järnmaltol bedömdes genom mätning av maltol- och maltolglukuronidkoncentrationen i plasma och urin, tillsammans med parametrar för serumjärn, efter en singeldos och vid steady state (efter en vecka) hos 24 studiedeltagare med järnbrist, som randomiserats till antingen 30 mg, 60 mg eller 90 mg Feraccru två gånger dagligen. Blod- och urinprover analyserades avseende maltol och maltolglukuronid. Serumprover analyserades avseende järnparametrar.

Maltol kunde uppmätas tillfälligt i plasma med en AUC_0-t på mellan 0,022 och 0,205 h.μg/ml för samtliga doseringsregimer och båda studiedagarna. Icke-kliniska studier har visat att maltol metaboliseras genom UGT1A6 och genom sulfatering. Det är inte känt om läkemedel som hämmar UGT-enzymer har potential för att öka maltolkoncentrationen (se avsnitt Interaktioner). Maltol verkade metaboliseras snabbt till maltolglukuronid (AUC_0-t mellan 9,83 och 30,9 h.μg/ml för samtliga dosregimer). Maximal koncentration av maltol och maltolglukuronid uppnåddes 1–1,5 timme efter peroral administrering av Feraccru. Exponeringen för maltolglukuronid ökade proportionellt med dosen i doseringsintervallet 30–90 mg Feraccru. Man observerade ingen signifikant ackumulering av någondera substansen efter 7 dagars behandling med Feraccru. Av den totala mängden maltol som intogs utsöndrades i genomsnitt 39,8–60,0 % som maltolglukuronid. Höjdpunkten för transferinmättnad (TSAT) och totala serumjärnvärden nåddes 1,5–3 timmar efter att Feraccru administrerats oralt. Total serumjärnkoncentration och TSAT-värde var generellt högre med ökande Feraccru-doser. TSAT och totalt serumjärn var jämförbara mellan dag 1 och dag 8.

Feraccrus farmakokinetiska egenskaper undersöktes även vid steady state hos 15 personer som redan deltog i AEGIS 1/2-studien som beskrivs ovan, och som deltagit i den öppna behandlingsfasen i minst 7 dagar (Feraccru 30 mg två gånger dagligen). Maltol kunde återigen uppmätas tillfälligt i plasma med en halveringstid på 0,7 timmar och ett C_max på 67,3 ± 28,3 ng/ml. Maltol verkade metaboliseras snabbt till maltolglukuronid (C_max = 4 677 ± 1 613 ng/ml). Maximal koncentration av maltol och maltolglukuronid uppnåddes cirka 1 timme efter peroral administrering av Feraccru. Maximal totalt serumjärn uppmättes 1–2 timmar efter administreringen. De farmakokinetiska profilerna för maltol/maltolglukuronid och järnparametrarna visade inget samband med varandra.

Järnmaltol

Gängse studier med järnmaltol avseende allmäntoxicitet och lokal tolerans visade inte några särskilda risker för människa.

Inlagring av järn i retikuloendoteliala systemet, levern och mjälten studerades hos hundar som fick järnmaltol 250 mg/kg/dag.

Inga studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet eller karcinogenicitet har gjorts på järnmaltol.

Maltol

Hemosiderin observerades i Kupffer-celler hos hundar som fick 250 mg maltol per kg och dag. Vid doser på 500 mg/kg/dag noterades testikeldegeneration och toxiska tecken som tyder på järnkelering. Effekterna sågs inte i en andra studie på hundar som fick upp till 300 mg/kg/dag.

En möjlig potentiell gentoxisk effekt av maltol kunde inte helt uteslutas. Inga karcinogena effekter kunde dock konstateras i studier på mus och råtta som fick maltol i doser upp till 400 mg/kg/dag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En kapsel innehåller 30 mg järn (som järnmaltol).

Hjälpämne(n) med känd effekt

En kapsel innehåller 91,5 mg laktosmonohydrat, 0,3 mg allurarött AC (E129) och 0,1 mg para-orange (E110).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

laktosmonohydrat

natriumlaurylsulfat

magnesiumstearat

kolloidal vattenfri kiseldioxid

krospovidon (typ A)

Kapselskal:

hypromellos

briljantblått FCF (E133)

allurarött AC (E129)

titandioxid (E171)

para-orange FCF (E110)

Tryckbläck:

Schellackglasyr, 45 % (förestrad till 20 %) i etanol

Järnoxidsvart

Propylenglykol

Ammoniumhydroxid

Ej relevant.

Järn(III)maltol

Miljörisk: Användning av elektrolyter bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

5 år

Hållbarhet i öppnad förpackning: 45 dagar

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Kapsel, hård.

Röd kapsel (längd 19 mm, diameter 7 mm) med ”30” tryckt ovanpå.