Sixmo är avsett för substitutionsbehandling för opioidberoende hos kliniskt stabila vuxna patienter som inte kräver mer än 8 mg/dag av sublingualt buprenorfin, inom ramen för medicinsk, social och psykologisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll. Svår andningsinsufficiens.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Akut alkoholism eller delirium tremens (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av opioidantagonister (naltrexon, nalmefen) för behandling av alkohol- eller opioidberoende (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med en anamnes på keloid eller hypertrofisk ärrbildning ska inte genomgå subkutan insättning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med kontraindikationer för MR.

Behandling måste ske under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av opioidberoende/opioidmissbruk. Insättning och avlägsnande av implantaten måste utföras av en läkare som kan utföra enklare kirurgiska ingrepp och som har genomgått utbildning för insättning och avlägsnande av implantatet. Lämpliga försiktighetsåtgärder, såsom patientuppföljningsbesök enligt patientens behov och behandlande läkares kliniska bedömning, ska vidtas under behandlingen.

Patienter som tidigare har behandlats med sublingualt buprenorfin eller sublingualt buprenorfin + naloxon måste stå på stabila doser mellan 2 och 8 mg/dag under minst 30 dagar och bedömas vara kliniskt stabila av behandlande hälso- och sjukvårdpersonal.

Följande faktorer ska beaktas vid fastställande av klinisk stabilitet och lämplighet för behandling med Sixmo:

• period utan opioidmissbruk

• stabilitet i levnadsmiljön

• deltagande i strukturerad aktivitet/arbete

• konsekvent deltagande i rekommenderad beteendeterapi/stödprogram

• konsekvent följsamhet med kraven på mottagningsbesök

• minimal till ingen önskan eller inget behov att missbruka opioider

• period utan episoder av sjukhusinläggning (problem med missbruk eller psykisk hälsa), besök på akutmottagning eller krisbehandling

• socialt stödsystem.

 

Dosering

Sixmo ska endast användas till patienter som är opioidtoleranta. Varje dos består av fyra implantat, för subkutan insättning på överarmens insida.

Implantaten är avsedda att sitta på plats i 6 månader för att ge en kontinuerlig administrering och behandling med buprenorfin. De avlägsnas vid slutet av den 6:e månaden.

Behandling

Sublingualt buprenorfin ska sättas ut 12 till 24 timmar före subkutan insättning av implantaten.

Kriterier för användning av tillägg av sublingualt buprenorfin

Det är möjligt att en grupp patienter kan kräva tillfälligt tillägg av sublingualt buprenorfin för att uppnå fullständig kontroll av symtom på opioidabstinens och begär, t.ex. vid tidpunkter av personlig stress eller personlig kris.

Administrering av ytterligare sublinguala buprenorfindoser ska övervägas av behandlande läkare om:

• patienten upplever abstinenssymtom, t.ex. svettningar, tårflöde, gäspning, illamående, kräkningar, takykardi, hypertoni, piloerektion, dilaterade pupiller

• patienten självrapporterar heroinanvändning, användning av andra opioider eller begär och/eller urinprover är positiva för opioider.

Även om vissa patienter kan kräva tillfällig ytterligare dosering av buprenorfin, ska patienter inte förses med recept på läkemedel som innehåller sublingualt buprenorfin för användning vid behov. Istället ska patienter som känner behov av ytterligare dosering omedelbart komma på läkarbesök för bedömning.

Kriterier för utsättning av behandling

Behandlande läkare ska överväga att avlägsna implantat om:

• patienten upplever svåra eller oacceptabla biverkningar (inklusive svår, påskyndad abstinens)

• tecken på förgiftning eller överdosering (mios, läppcyanos, sedering, bradykardi, hypotoni, andningsdepression)

• patienten upplever avsaknad av effekt, som ses genom varaktiga abstinenssymtom som kräver upprepad behandling med sublingualt buprenorfin.

Utsättning

Patienter som avbryter behandling med Sixmo ska byta tillbaka till den tidigare dosen sublingualt buprenorfin inom 12 till 24 timmar efter att implantaten avlägsnats (dvs. dosen som de överfördes från innan de påbörjade behandling med Sixmo). Dissociationen av buprenorfin från µ-opiodreceptorerna förväntas ta upp till flera dagar efter utsättning av behandling med Sixmo. Detta förhindrar abstinenssymtom omedelbart efter avlägsnande av implantaten.

Fortsatt behandling

Om fortsatt behandling önskas efter den första behandlingscykeln på 6 månader, ska en ny uppsättning av 4 implantat administreras efter att de gamla implantaten avlägsnats. Detta ger en ytterligare behandlingscykel på sex månader. Erfarenhet av en andra behandlingscykel är begränsad. Det saknas erfarenhet av reimplantation efter 12 månader. Implantat ska sättas in på insidan av motsatt överarm, enligt de insättningssteg som anges nedan för att lokalisera korrekt insättningsställe.

Implantat för upprepad behandling ska sättas in subkutant så snart som möjligt efter avlägsnande av tidigare implantat, helst samma dag. Om implantat för upprepad behandling inte sätts in samma dag som de tidigare implantaten avlägsnas, ska patienter få underhållsbehandling med en fast dos sublingualt buprenorfin på 2 till 8 mg/dag, enligt klinisk indikation, tills implantaten sätts in.Sublingualt buprenorfin ska sättas ut 12 till 24 timmar före insättning av 4 Sixmo-implantat.

Efter en subkutan insättning i varje arm (för totalt två behandlingscykler) ska de flesta patienter åter igen byta tillbaka till tidigare dos av sublingualt buprenorfin (dvs. dosen som de överfördes från innan de påbörjade behandling med Sixmo) för fortsatt behandling. Det finns inga prospektiva data för Sixmo efter två behandlingscykler och det saknas erfarenhet av insättning av implantaten på andra ställen i armen, andra ställen än överarmen eller återinsättning på tidigare använda ställen.

Särskilda populationer

Äldre

Kliniska studier av Sixmo inkluderade inte patienter över 65 år och därför rekommenderas inte användning av läkemedlet till denna population. Effekt och säkerhet för buprenorfin hos äldre patienter (> 65 år) har inte fastställts. Ingen doseringsrekommendation kan ges.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom buprenorfinnivåerna inte kan justeras under behandlingen är Sixmo kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A och B) ska kontrolleras för tecken och symtom på toxicitet eller överdosering till följd av ökade nivåer av buprenorfin (mios, läppcyanos, sedering, bradykardi, hypotoni, andningsdepression).

Patienter som utvecklar nedsatt leverfunktion under behandling med Sixmo ska kontrolleras för tecken och symtom på toxicitet eller överdosering. Om symtom på toxicitet eller överdosering utvecklas måste implantaten avlägsnas och patienten byta till ett läkemedel som medger dosjustering.

Nedsatt njurfunktion

Njureliminering har en relativt liten roll (cirka 30 %) i total clearance av buprenorfin och plasmakoncentrationer av buprenorfin var inte förhöjda hos patienter med nedsatt njurfunktion. Modifiering av Sixmo-dosen krävs inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas vid dosering till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Sixmo för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Sixmo ska inte användas till barn i åldern 12 år till under 18 år eftersom det inte ger någon betydande terapeutisk fördel jämfört med andra behandlingar.

Det finns ingen relevant användning av Sixma för barn i åldern under 12 år för indikationen substitutionsbehandling för opioidberoende eftersom detta inte förekommer i den specificerade pediatriska populationen.

Administreringssätt

Subkutan användning

Förberedelser för hantering eller administrering av läkemedlet

• Insättning och avlägsnande av implantaten ska ske under aseptiska förhållanden.

• Patienten ska kunna ligga på rygg.

• Hälso- och sjukvårdspersonal rekommenderas att sitta ned under hela insättningen så att insättningsstället och nålens rörelse under huden syns tydligt från sidan. Endast hälso- och sjukvårdspersonal som kan utföra enklare kirurgiska ingrepp och som har genomgått utbildning för insättning av Sixmo ska utföra ingreppet, genom att endast använda implantatapplikatorn, med rekommenderad lokalbedövning tillgänglig.

• En applikator används för att sätta in alla fyra implantat.

• Observera att ultraljud och magnetisk resonanstomografi (MR) måste finnas tillgängliga på den klinik där Sixmo sätts in och avlägsnas.

• Patienter med kontraindikationer för MR ska inte få implantatet.

Utrustning för subkutan insättning av Sixmo

Följande utrustning krävs för implantatinsättning under aseptiska förhållanden:

• ett undersökningsbord för patienten att ligga på

• instrumenthållare täckt med en steril duk

• adekvat belysning, t.ex. pannlampa

• steril duk med fönster 

• talkfria, sterila latexhandskar

• sprittork

• kirurgisk märkpenna

• antiseptisk lösning, t.ex. klorhexidin

• lokalbedövning, t.ex. 1 % lidokain med adrenalin 1:100 000

• 5 ml spruta med 25G×1,5 tum nål (0,5×38 mm)

• Klopincett

• skalpellblad nr 15

• tunn suturtejp cirka 6 mm bred

• 100×100 mm steril gasväv

• vidhäftande förband

• tryckförband, cirka 8 cm brett

• sårlim

• 4 Sixmo-implantat

• 1 implantatapplikator

Implantatapplikatorn (engångsbruk) och dess delar visas i figur 1. 

Figur 1

Anvisningar för subkutan insättning av Sixmo

Steg 1: Patienten ska ligga på rygg, med avsedd arm böjd vid armbågen och roterad utåt, så att handen är placerad bredvid huvudet. Identifiera insättningsstället, som är på insidan av överarmen, cirka 80 till 100 mm (8 till 10 cm) ovanför den mediala epikondylen, i sulcus mellan biceps- och tricepsmuskeln. Det kan vara lättare att identifiera insättningsstället om patienten böjer bicepsmuskeln (figur 2).

Figur 2

Steg 2: Rengör insättningsstället med en sprittork. Markera insättningsstället med den kirurgiska märkpennan. Implantaten kommer att sättas in genom en smal (2,5 till 3 mm) subkutan incision. Markera platsen där varje implantat ska sättas in genom att dra 4 linjer – varje linje ska vara 40 mm lång. Implantaten kommer att placeras i en solfjädersform, 4 till 6 mm ifrån varandra, med solfjäderns öppning mot axeln (figur 3).

Figur 3

Steg 3: Sätt på sterila handskar och kontrollera implantatapplikatorns funktion genom att ta bort obturatorn från kanylen och sedan åter låsa den i kanylen. Rengör insättningsstället med en aseptisk lösning, t.ex. klorhexidin. Torka inte av området.

Lägg den sterila duken med fönster på patientens arm (figur 4). Bedöva insättningsområdet vid incisionsstället och precis under huden, längs de planerade insättningskanalerna, genom att injicera 5 ml lidokain 1 % med adrenalin 1:100 000. Efter att du har fastställt att bedövningen är adekvat och effektiv, gör en ytlig incision som är 2,5 till 3 mm lång vid markeringen vid incisionsstället.

Figur 4

Steg 4: Lyft kanten på incisionsöppningen med klopincetten. Applicera motsträckning på huden samtidigt som du med en liten vinkel (inte mer än 20 grader) bara för in spetsen på applikatorn subkutant (djup på 3 till 4 mm under huden), med den fasade stoppmarkeringen på kanylen uppåt och synlig med obturatorn helt låst i kanylen (figur 5).

Figur 5

Steg 5: Sänk applikatorn till ett horisontellt läge; lyft upp huden med spetsen på applikatorn, men låt kanylen vara kvar i den subkutana bindväven (figur 6).

Figur 6

Steg 6: Lyft upp och för samtidigt försiktigt fram applikatorn subkutant längs kanalmarkeringen på huden. Sluta omedelbart när den proximala markeringen på kanylen har försvunnit in i incisionen (figur 7 och 8).

Figur 7

Figur 8

Steg 7: Håll kanylen på plats och lås samtidigt upp obturatorn och ta bort densamma. Sätt in ett implantat i kanylen (figur 9), för in obturatorn igen och tryck den försiktigt framåt (du ska känna ett lätt motstånd) tills obturatorns stoppmarkering är i nivå med den fasade stoppmarkeringen, vilken indikerar att implantatet är placerat vid kanylens spets (figur 10). Tvinga inte implantatet bortanför kanylens ände med obturatorn. Det ska vara minst 5 mm mellan incisionen och implantatet när implantatet är korrekt placerat.

Figur 9

Figur 10

Steg 8: Håll obturatorn på plats på armen, dra samtidigt tillbaka kanylen längs obturatorn och lämna kvar implantatet på plats (figur 11). OBS! Tryck inte på obturatorn. Dra tillbaka kanylen tills navet är i jämnhöjd med obturatorn, vrid därefter obturatorn medurs för att låsa den på kanylen (figur 12). Dra tillbaka applikatorn med den fasade kanten uppåt, tills den distala markeringen på kanylen är synlig vid incisionsöppningen (den vassa spetsen ska vara kvar i det subkutana utrymmet).

Figur 11

Figur 12

Steg 9: Flytta applikatorn till nästa kanalmarkering samtidigt som du stabiliserar det tidigare insatta implantatet med ditt pekfinger, bort från den vassa spetsen (figur 13). Följ steg 6 till och med 9 för att sätta in de tre kvarvarande implantaten genom samma incision. 

Figur 13

Steg 10: Verifiera placeringen av varje implantat (26,5 mm långa) genom att palpera patientens arm omedelbart efter insättningen, enligt figur 14. Om du inte kan känna vart och ett av de fyra implantaten, eller är tveksam till deras placering, använd andra metoder för att bekräfta implantatets placering.

Figur 14

Steg 11: Tryck på incisionsstället under cirka fem minuter vid behov. Rengör incisionsstället. Applicera sårlim på hudkanterna och låt torka innan du försluter incisionen med den tunna cirka 6 mm breda suturtejpen. Placera ett litet vidhäftande förband över insättningsstället. Applicera ett tryckförband med steril gasväv för att minimera blåmärken. Informera patienten att tryckförbandet kan tas bort efter 24 timmar och det vidhäftande förbandet efter tre till fem dagar och att applicera en kylpåse på armen under 40 minuter varannan timme under det första dygnet och därefter vid behov.

Steg 12: Fyll i patientkortet och ge det till patienten som ska spara det. För också in information om implantatingreppet i patientens journal. Ge patienten råd om korrekt hantering av insättningsstället.

Anvisningar för lokalisering av implantat före avlägsnande

Bekräfta implantatens placering med palpation. Icke-palpabla implantat måste lokaliseras före försök till avlägsnande. Om implantaten inte går att palpera ska avlägsnade ske med hjälp av ultraljud (efter att de har lokaliserats). Lämpliga metoder för lokalisering inkluderar ultraljud med en linjär omvandlare med hög frekvens (10 MHz eller högre) eller, om ultraljud inte lyckas, med magnetresonanstomografi (MR). Sixmo-implantat är inte röntgentäta och kan inte ses med röntgen eller CT-undersökning. Explorativ kirurgi utan kunskap om alla implantats exakta placering avråds bestämt ifrån (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utrustning för avlägsnande av Sixmo

Implantat ska avlägsnas under aseptiska förhållanden, varvid följande utrustning behövs:

• ett undersökningsbord för patienten att ligga på

• instrumenthållare täckt med en steril duk

• adekvat belysning, t.ex. pannlampa

• sterila dukar med fönster 

• talkfria, sterila latexhandskar

• sprittork

• kirurgisk märkpenna

• antiseptisk lösning, t.ex. klorhexidin

• lokalbedövning, t.ex. 1 % lidokain med adrenalin 1:100 000

• 5 ml spruta med 25G×1,5 tum nål (0,5×38 mm)

• Klopincett

• peang (Mosquito-tång)

• två X-plant-peanger (fixeringspeanger för vasektomi med 2,5 mm ringdiameter)

• ögonsax

• nålförare

• skalpellblad nr 15

• steril linjal

• 100×100 mm steril gasväv

• vidhäftande förband

• tryckförband, cirka 8 cm brett

• suturer, t.ex. 4-0 Prolene™ med en FS-2 skärande nål (kan vara absorberbar)

Anvisningar för avlägsnande av Sixmo

Steg 13: Patienten ska ligga på rygg, med armen med implantaten böjd vid armbågen och roterad utåt, så att handen är placerad bredvid huvudet. Bekräfta på nytt implantatens placering med palpation.

Rengör avlägsnandestället med en sprittork före markering på huden. Använd den kirurgiska märkpennan och markera implantatens och incisionens placering. Incisionen ska göras parallellt med armens axel (mittlinje), mellan det andra och tredje implantatet, för att nå det subkutana utrymmet (figur 15).

Figur 15

Steg 14: Sätt på sterila handskar. Använd aspetisk teknik och placera den sterila utrustningen på ett sterilt område på instrumenthållaren. Rengör avlägsnandestället med en aseptisk lösning, t.ex. klorhexidin. Torka inte av området. Applicera den sterila duken med fönster på patientens arm.

Bedöva incisionsstället och det subkutana utrymmet som innehåller implantaten (t.ex. genom att injicera 5 till 7 ml lidokain 1 % med adrenalin 1:100 000).

OBS! Kontrollera att du injicerar lokalbedövning djupt mot mitten av implantaten. Detta kommer effektivt att lyfta implantaten mot huden och underlätta deras avlägsnande. Efter att du har fastställt att bedövningen är adekvat och effektiv, gör en incision som är 7 till 10 mm med en skalpell, parallellt med armens axel (mittlinje), mellan det andra och tredje implantatet.

Steg 15: Plocka upp hudkanten med klopincett och separera vävnaderna över och under det synliga implantatet med hjälp av en ögonsax eller en böjd peang (mosquito-tång) (figur 16).

Ta tag mitt på implantatet med X-plant-peangen/-peangerna (figur 17) och applicera ett försiktigt drag. Om implantatet är inkapslat eller du ser små fördjupningar, använd skalpellen för att skrapa bort den vidhäftande vävnaden för att lossa implantatet.

Figur 16

Figur 17

Steg 16: Efter att du har avlägsnat varje implantat, kontrollera att hela implantatet, 26,5 mm långt, har avlägsnats genom att mäta dess längd. Följ steg 15 till och med 16 för att avlägsna de tre kvarvarande implantaten genom samma incision. Samma teknik används för att avlägsna utskjutande eller delvis utstötta implantat. Explorativ kirurgi utan kunskap om alla implantats exakta placering avråds bestämt ifrån (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Steg 17: Efter avlägsnande av alla implantat, rengör incisionsstället. Förslut incisionsstället med suturer. Placera ett vidhäftande förband över incisionen. Använd den sterila gasväven och tryck lätt på incisionsstället, under fem minuter, för att säkerställa hemostas. Applicera ett tryckförband med steril gasväv för att minimera blåmärken. Informera patienten att tryckbandaget kan tas bort efter 24 timmar och det vidhäftande förbandet efter tre till fem dagar. Ge patienten råd om korrekt aseptisk sårvård. Be patienten applicera en kylpåse på armen under 40 minuter varannan timme det första dygnet och därefter efter behov. Boka ett besök för att ta bort suturerna.

Steg 18: Kassering av Sixmo-implantat ska ske i enlighet med lokala krav eftersom de innehåller buprenorfin.

Om implantat eller implantatfragment inte tas bort under ett försök till avlägsnande, ska patienten genomgå en bildundersökning för lokalisering så snart som möjligt och ett efterföljande försök till avlägsnande ska ske samma dag som lokaliseringen. Om lokalisering och ett andra försök till avlägsnande inte utförs samma dag som det initiala försöket till avlägsnande, ska såret tillfälligt förslutas med suturer.

Övervakning av behandling

Patienter kan uppleva somnolens, särskilt de första veckorna efter insättning av implantaten och ska varnas för detta (se avsnitt Trafik).

Insättningsstället ska undersökas en vecka efter insättning av implantaten och regelbundet därefter för tecken på infektion eller problem med sårläkning, inklusive tecken på utstötning av implantat från huden samt felaktig användning eller missbruk. Det rekommenderade besöksschemat för de flesta patienter är minst en gång per månad för fortsatt rådgivning och psykosocialt stöd.

Allvarliga komplikationer av insättning och avlägsnande av implantaten

Sällsynta men allvarliga komplikationer, inklusive nervskada och migrering som leder till emboli och dödsfall, kan vara en följd av felaktig insättning av implantaten i överarmen (se avsnitt Biverkningar). Ytterligare komplikationer kan inkludera lokal migrering, utskjutning, utstötning och implantatbrott efter insättning eller avlägsnande. Kirurgiskt ingrepp krävs för att ta bort ett implantat som har migrerat.

Subkutan insättning är viktig för att kunna bekräfta korrekt placering genom palpation. Om implantaten är placerade för djupt (intramuskulärt eller i fascia) kan detta leda till nerv- eller kärlskada vid insättning eller avlägsnande.

Infektion kan uppkomma vid stället för insättning eller avlägsnade. Omfattande palpation kort efter insättning av implantaten kan öka risken för infektion. Felaktigt avlägsnande medför en risk för infektion vid implantatstället och implantatbrott.

I sällsynta fall har implantat och delar av implantat inte kunnat lokaliseras och således inte tagits bort (se avsnitt Dosering).

Utstötning av implantatet

Om spontan utstötning av implantatet uppkommer efter insättning, ska följande steg vidtas:

• Ett besök ska bokas för patienten på den mottagning där implantatet sattes in så snart som möjligt.

• Patienten ska informeras om att placera implantatet i en glasburk med ett lock, förvara den utom räckhåll för andra, särskilt barn, och ta med den till mottagningen för att fastställa om hela implantatet har stötts ut.

• Buprenorfin kan orsaka svår, eventuellt dödlig, andningsdepression hos barn som exponeras oavsiktligt.

• Om patienten återlämnar det utstötta implantatet ska det mätas för att säkerställa att hela implantatet har stötts ut (26,5 mm långt).

• Incisionen ska inspekteras för infektion. Vid infektion ska den behandlas på lämpligt sätt och det ska fastställas om kvarvarande implantat måste tas bort. 

• Om det utstötta implantatet inte är helt ska hälso- och sjukvårdspersonal palpera insättningsstället för att identifiera placeringen av eventuellt kvarvarande delar av implantat. Kvarvarande delar av implantat ska avlägsnas med de tekniker som beskrivs i avsnitt Dosering.

• Om det inte är möjligt att palpera kvarvarande implantat ska ett ultraljud eller en MR-undersökning utföras enligt de tekniker som beskrivs i avsnitt Dosering.

• Hälso- och sjukvårdspersonalen måste noggrant övervaka patienten tills implantatet har bytts ut för att bedöma abstinens eller andra kliniska indikatorer som tyder på att tillägg av sublingualt buprenorfin kan behövas.

• Ersättningsimplantatet/-implantaten ska sättas in i samma arm antingen medialt eller lateralt om in situ-implantat. Alternativt kan ersättningsimplantat sättas in i den motsatta armen.

Missbruk och läckage (diversion)

Buprenorfin har missbrukspotential och det finns risk för kriminellt läckage av läkemedlet (diversion). Sixmo är formulerat för att försvåra diversion och missbruk. Trots det är det möjlighet att extrahera buprenorfin från implantaten. Dessa risker och patientens stabilitet vid behandling för opiodberoende ska beaktas vid fastställande av om Sixmo är lämpligt för patienten.

Missbruk av buprenorfin innebär en risk för överdosering och dödsfall. Den här risken är förhöjd vid samtidigt missbruk av buprenorfin och alkohol och andra substanser, särskilt bensodiazepiner.

Alla patienter som får Sixmo ska övervakas för tillstånd som tyder på läckage, eller progression av opioidberoende och beroendebeteenden vilket tyder på behov av intensivare och mer strukturerad behandling för missbruk.

Beroende

Buprenorfin är en partiell agonist vid µ (my)-opioidreceptorn och kronisk administrering skapar beroende av opioidtypen. Studier på djur samt klinisk erfarenhet har visat att buprenorfin kan skapa beroende, men vid en lägre nivå än en fullständig agonist, t.ex. morfin.

Om implantaten inte omedelbart byts ut vid avlägsnande ska patienten få underhållsbehandling med sublingualt buprenorfin (2 till 8 mg/dag) enligt klinisk indikation, tills behandling med Sixmo återupptas. Patienter som väljer att sätta ut behandling med Sixmo ska övervakas för abstinenssyndrom, och användning av en nedtrappningsdos av sublingualt buprenorfin ska övervägas.

Påskyndande av opioida abstinenssyndrom

De partiella opioida agonistegenskaperna hos buprenorfin kan påskynda opioida abstinenstecken och abstinenssymtom hos patienter som i nuläget är fysiskt beroende av fullständiga opiodagonister, t.ex. heroin, morfin eller metadon, innan effekterna av den fullständiga opioidagonisten har klingat av.

Kontrollera att patienterna har avslutat en lämplig induktionsperiod med sublingualt buprenorfin eller buprenorfin/naloxon, eller att de redan är kliniskt stabila på buprenorfin eller buprenorfin/naloxon innan implantaten sätts in (se avsnitt Dosering).

Andnings- och CNS-depression

Ett antal dödsfall på grund av andningsdepression har rapporterats under behandling med buprenorfin, särskilt när buprenorfin användes i kombination med bensodiapzepiner (se avsnitt Interaktioner) eller när buprenorfin inte användes enligt ordination. Dödsfall har också rapporterats i samband med samtidigt administrering av buprenorfin och andra CNS-depressiva medel såsom alkohol, gabapentinoider (som pregabalin och gabapentin) (se avsnitt Interaktioner) eller andra opioider.

Om buprenorfin administreras till vissa icke-opioidberoende individer, som inte är toleranta mot effekterna av opioider, kan eventuell dödlig andningsdepression uppkomma.

Detta läkemedel ska användas med försiktighet till patienter med astma eller andningsinsufficiens (t.ex. kroniskt obstruktiv lungsjukdom, lung-hjärtsjukdom, nedsatt andningsreserv, hypoxi,hyperkapni, befintlig andningsdepression eller kyfoskolios [kurvatur på ryggraden som leder till eventuell andnöd]).

Buprenorfin kan orsaka dåsighet, särskilt när det tas tillsammans med alkohol eller CNS-depressiva läkemedel (såsom lugnande läkemedel, sedativa eller hypnotika) (se avsnitt Interaktioner).

Innan behandling med Sixmo sätts in måste patientens medicinska anamnes och behandlingsanamnes, inklusive användning av icke-opioida psykoaktiva substanser, granskas för att säkerställa att behandling med Sixmo med säkerhet kan sättas in.

Hepatit och leverhändelser

Fall av akut leverskada (inklusive dödliga fall) har rapporterats med den aktiva substansen buprenorfin hos opioidberoende missbrukare både i kliniska studier och i biverkningsrapporter efter godkännande för försäljning, se avsnitt Biverkningar. Avvikelsespektrumet varierar mellan övergående asymtomatiska förhöjningar av levertransaminaser till fallrapporter om leversvikt, levernekros, hepatorenalt syndrom, leverencefalopati och dödsfall. I många fall har förekomst av befintlig nedsatt leverfunktion (genetisk sjukdom, avvikande leverenzymer, infektion med hepatit B- eller hepatit C-virus, alkoholmissbruk, anorexi, samtidig användning av andra eventuellt hepatotoxiska läkemedel) och pågående injektionsmissbruk av droger ha en orsakande eller bidragande roll. Dessa underliggande faktorer inklusive bekräftad virushepatitstatus måste beaktas innan Sixmo förskrivs och under behandling. Vid misstanke om en leverpåverkan krävs bedömning av leverfunktion, inklusive övervägande av om behandlingen med Sixmo ska avbrytas. Om behandlingen fortsätter ska leverfunktion kontrolleras noggrant.

Nedsatt leverfunktion

Buprenorfin metaboliseras i stor utsträckning i levern. I en farmakokinetisk studie med sublingualt buprenorfin var plasmanivåerna av buprenorfin högre och halveringstiden längre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion, men inte hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ska kontrolleras för tecken och symtom på toxicitet eller överdosering orsakad av ökade nivåer av buprenorfin (se avsnitt Dosering). Sixmo är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Behandling av akut smärta under behandling

Under behandling med Sixmo kan det uppkomma situationer som innebär att patienterna behöver akut smärtbehandling eller anestesi. Om möjligt ska dessa patienter behandlas med ett analgetikum som inte är en opioid. Patienter som kräver opioidbehandling för smärtlindring kan behandlas med ett fullständig opioidanalgetikum med hög affinitet under övervakning av hälso- och sjukvårdpersonal, med särskild uppmärksamhet på andningsfunktion. Högre doser kan krävas för smärtstillande effekt. Således finns en större potential för toxicitet vid opioidadministrering. Om opioidbehandling krävs som en del av anestesi ska patienterna övervakas kontinuerligt i en anestetisk vårdmiljö av personer som inte är inblandade i kirurgi- eller diagnosförfarandet. Opioidbehandlingen måste ges av hälso- och sjukvårdspersonal utbildad i användning av anestetika och behandling av andningseffekter av potenta opioider, särskilt upprättande och underhåll av patientens luftvägar och assisterad ventilation.

Nedsatt njurfunktion

Njureliminering kan vara förlängd eftersom 30 % av den administrerade dosen elimineras via njurarna. Metaboliter av buprenorfin ackumuleras hos patienter med njursvikt. Försiktighet rekommenderas vid dosering till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

 

CYP3A-hämmare

Läkemedel som hämmar enzymet CYP3A4 kan leda till ökade koncentrationer av buprenorfin. Patienter som får Sixmo ska kontrolleras noggrant för tecken på toxicitet om det kombineras med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. proteashämmare som ritonavir, nelfinavir eller indinavir, eller svampmedel av azoltyp såsom ketokonazol och itrakonazol eller makrolidantibiotika). Hälso- och sjukvårdspersonal ska granska patientens behandlingsanamnes för samtidig användning av

CYP3A4-hämmare innan behandling med Sixmo sätts in för att fastställa lämplighet (se avsnitt Interaktioner).

Allmän försiktighet relevant vid administrering av opioider

Opioider kan orsaka ortostatisk hypotoni hos uppegående patienter.

Opioider kan öka trycket i cerebrospinalvätska och detta kan leda till krampanfall, så opioider ska användas med försiktighet till patienter med huvudskada, intrakraniella skador, andra omständigheter som innebär att trycket i cerebrospinalvätska kan vara förhöjt, eller anamnes på krampanfall.

Opioider ska användas med försiktighet till patienter med hypotoni, prostatahypertrofi eller uretrastenos.

Opioidinducerad mios, förändringar av medvetandegraden eller förändringar i smärtuppfattning som ett symtom på sjukdom kan påverka patientbedömning eller komplicera diagnosen eller det kliniska förloppet av samtidig sjukdom.

Opioider ska användas med försiktighet till patienter med myxödem, hypotyreos eller binjurebarksvikt (t.ex. Addisons sjukdom).

Opioider har visat sig öka trycket i koledokus och ska användas med försiktighet till patienter med dysfunktion i gallvägarna.

Opioider ska administreras med försiktighet till äldre patienter eller försvagade patienter. Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) kan leda till en ökning av effekterna av opioder, baserat på erfarenhet med morfin (se avsnitt Interaktioner).

Serotonergt syndrom

Samtidig administrering av Sixmo och andra serotonerga läkemedel såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel kan leda till serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Interaktioner).

Om samtidig behandling med andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsstart och vid dosökningar.

Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom.

Om serotonergt syndrom misstänks ska dosminskning eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens svårighetsgrad.

Hud

Sixmo ska också administreras med försiktighet till patienter med en anamnes på bindvävssjukdom (t.ex. sklerodermi) eller anamnes på återkommande meticillinresistenta Staphylococcus

aureus-infektioner. Sixmo är kontraindicerat till patienter med en anamnes på keloid eller hypertrofisk ärrbildning vid platsen där Sixmo skulle implanteras, eftersom svårigheter att avlägsna implantatet är möjliga (se avsnitt Kontraindikationer).

Inga interaktionsstudier har utförts med Sixmo.

Buprenorfin ska inte administreras tillsammans med:

• Opioidantagonister: naltrexon och nalmefen kan blockera de farmakologiska effekterna av buprenorfin. Samtidig administrering under behandling med buprenorfin är kontraindicerad på grund av den eventuellt farliga interaktionen som kan framkalla en plötslig debut av långvariga och intensiva opioida abstinenssymtom (se avsnitt Kontraindikationer).

• Alkoholhaltiga drycker eller läkemedel som innehåller alkohol eftersom alkohol ökar den sedativa effekten av buprenorfin. Sixmo är kontraindicerat vid akut alkoholism (se avsnitt Kontraindikationer).

Buprenorfin ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av:

• Bensodiazepiner: Denna kombination kan leda till dödsfall på grund av andningsdepression av centralt ursprung. Doserna måste således begränsas och denna kombination måste undvikas om det finns risk för missbruk. Patienterna ska informeras om att det är extremt farligt att självadministrera icke-förskrivna bensodiazepiner vid användning av detta läkemedel. De ska också informeras om att endast använda bensodiazepiner samtidigt med detta läkemedel i enlighet med hälso- och sjukvårdspersonalens anvisningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Gabapentinoider: Denna kombination kan leda till döden på grund av andningsdepression. Doseringen måste därför övervakas noga och denna kombination måste undvikas om risk för missbruk föreligger. Patienterna ska informeras om att endast använda gabapentinoider (som pregabalin och gabapentin) samtidigt med detta läkemedel i enlighet med läkares anvisningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Andra CNS-depressiva läkemedel: Andra opioidderivat (t.ex. metadon, analgetika och hostdämpande medel), vissa antidepressiva, sedativa H1-receptorantagonister, barbiturater, andra anxiolytika än bensodiazepiner, neuroleptika, klonidin och relaterade substanser ökar CNS-depression. Den minskade vakenhetsgraden kan göra det farligt att köra bil och använda maskiner (se avsnitt Trafik).

• Opioidanalgetika: Adekvat smärtlindring kan vara svår att uppnå vid administrering av en fullständig opioidagonist till patienter som får buprenorfin. Således finns en risk för överdosering med en fullständig agonist, särskilt vid försök att övervinna de partiella agonistiska effekterna av buprenorfin, eller när plasmanivåerna av buprenorfin sjunker (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• CYP3A4-hämmare och -inducerare: Buprenorfin metaboliseras till norbuprenorfin primärt av CYP3A4. Potentiella interaktioner kan således uppkomma när buprenorfin ges samtidigt med läkemedel som påverkar CYP3A4-aktivitet. CYP3A4-hämmare kan hämma metabolismen av buprenorfin och leda till ökat Cmax och AUC av buprenorfin och norbuprenorfin. Patienter som behandlas med CYP-hämmare (t.ex. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem, amiodaron, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, flukonazol, erytromycin och grapefruktjuice) ska kontrolleras för tecken och symtom på toxicitet eller överdosering (mios, läppcyanos, sedering, bradykardi, hypotoni, andningsdepression). Om symtom på toxicitet eller överdosering observeras krävs avlägsnande av implantat och byte till ett läkemedel som medger dosjustering.

• På samma sätt har inducerare av CYP3A4 (t.ex. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampin) potential att minska plasmakoncentrationerna av buprenorfin på grund av ökad metabolism av buprenorfin till norbuprenorfin.

• Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare): Möjlig försämring av effekterna av opioder, baserat på erfarenhet med morfin.

• Serotonerga läkemedel såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel, eftersom risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, ökar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av buprenorfin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den eventuella risken för människa är okänd.

Mot slutet av graviditeten kan buprenorfin inducera andningsdepression hos det nyfödda barnet även efter en kort administreringsperiod. Långvarig administrering av buprenorfin under graviditetens sista tre månader kan orsaka abstinenssyndrom hos det nyfödda barnet (t.ex. hypertoni, neonatal tremor, neonatal agitation, myoklonus eller krampanfall). Syndromet kan vara mildare och mer utdraget än det av kortverkande fullständiga µ-opioidagonister. Syndromet är generellt fördröjt från flera timmar till flera dagar efter förlossning. Syndromets karaktär kan variera beroende på moderns anamnes på droganvändning.

 

På grund av den långa halveringstiden för buprenorfin bör övervakning av det ofödda barnet under flera dagar i slutet av graviditeten övervägas för att förebygga risken för andningsdepression eller abstinenssyndrom hos det nyfödda barnet.

På grund av inflexibiliteten när det gäller dosökningar och det ökade doskravet under graviditet anses inte Sixmo vara ett optimalt behandlingsval för gravida kvinnor. Gravida kvinnor bör således inte behandlas med Sixmo. Sixmo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om graviditet uppstår under behandling med Sixmo ska fördelen för patienten vägas mot riskerna för fostret. I allmänhet anses andra buprenorfinbehandlingar eller formuleringar mer lämpliga i denna situation.

Buprenorfin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk i sådan mängd att det troligen påverkar det nyfödda barnet/spädbarnet. Amning ska därför avbrytas under behandling med Sixmo.

Det finns inga eller begränsad mängd data om effekterna av buprenorfin på human fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Buprenorfin kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner och kan försämra de mentala eller fysiska förmågor som krävs för att utföra eventuellt farliga uppgifter såsom att framföra fordon eller använda maskiner. Läkemedlet kan orsaka yrsel, somnolens eller sedering, särskilt i början av behandlingen.

Plasmakoncentrationer av buprenorfin efter insättning av Sixmo är högst under de första 24 till 48 timmarna. Patienterna kan framför allt drabbas av somnolens under upp till en vecka efter subkutan insättning och ska därför rådas till försiktighet när det gäller att framföra fordon eller använda farliga maskiner, särskilt under den här perioden. Innan patienterna framför fordon eller använder farliga maskiner ska de vara rimligt säkra på att Sixmo inte har någon negativ effekt på förmågan att utföra sådana aktiviteter.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar av läkemedlet kategoriserades som implantat- eller icke-implantatbiverkningar. De vanligaste icke-implantatbiverkningarna i kliniska studier med Sixmo var huvudvärk (5,8 %), förstoppning (5,5 %) och insomni (3,9 %). Dessa är vanliga biverkningar av buprenorfin.

Vanliga biverkningar relaterade till implantatstället såsom smärta vid implantatstället, klåda vid implantatstället, hematom vid implantatstället, blödning vid implantatstället, erytem vid implantatstället och ärr vid implantatstället rapporterades hos 25,9 % och 14,1 % av patienterna i de dubbelblinda studierna respektive förlängningsstudierna.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningar av buprenorfin, inklusive Sixmo, som har rapporterats i kliniska studier och efter godkännande för försäljning anges i tabell 1. Dessa biverkningar listas enligt MedDRA:s organsystem, föredragen term och frekvens.

Frekvenskategorierer definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
 

Tabell 1: Biverkningar listade efter kroppssystem

Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	vanliga	Virusinfektion Bronkit** Infektion**  Influensa**  Faryngit** Rinit**
	mindre vanliga	Cellulit Hudinfektion Peritonsillär abscess Varigt utslag Urinvägsinfektion Vulvovaginal mykotisk infektion Infektion vid implantatstället* Abscess vid implantatstället*
Blodet och lymfsystemet	mindre vanliga	Lymfadenopati Neutropeni
Metabolism och nutrition	vanliga	Nedsatt aptit
	mindre vanliga	Onormal viktökning Uttorkning Ökad aptit
Psykiska störningar	vanliga	Insomni Ångest Fientlighet** Nervositet**  Paranoia**
	mindre vanliga	Depression Nedsatt libido Sömnstörningar Apati Eufori Nedsatt orgasmkänsla Rastlöshet Irritabilitet Drogberoende*** Agitation*** Avvikande tankar***
Centrala och perifera nervsystemet	vanliga	Huvudvärk Yrsel Somnolens Hypertoni** Synkope**
	mindre vanliga	Hypoestesi Migrän Nedsatt medvetandegrad Hypersomni Parestesi Tremor
Ögon	vanliga	Mydriasis**
	mindre vanliga	Rinnande ögon Störningar i tårflödet Dimsyn
Hjärtat	vanliga	Palpitationer**
	mindre vanliga	Förmaksfladder Bradykardi
Blodkärl	vanliga	Blodvallning Vasodilatation** Hypertoni**
Andningsvägar, bröstkorg ochmediastinum	vanliga	Hosta** Dyspné**
	mindre vanliga	Andningsdepression Gäspning
Magtarmkanalen	vanliga	Förstoppning Illamående Kräkningar Diarré Buksmärta Magtarmsjukdomar** Tandsjukdom**
	mindre vanliga	Muntorrhet Dyspepsi Gasbildning Hematokesi
Hud och subkutan vävnad	vanliga	Hyperhidros
	mindre vanliga	Kallsvettning Torr hud Utslag Hudlesion Ekkymos*
Muskuloskeletala systemet och bindväv	vanliga	Skelettsmärta** Myalgi**
	mindre vanliga	Muskelspasmer Obehag i extremiteter Muskuloskeletal smärta Nacksmärta Smärta i extremiteter Temporomandibularledssyndrom Artralgi***
Njurar och urinvägar	mindre vanliga	Blåstömningsproblem Trängningar Pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	mindre vanliga	Dysmenorré Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	vanliga	Trötthet Frossa Asteni Smärta Hematom vid implantatstället* Smärta vid implantatstället* Klåda vid implantatstället* Blödning vid implantatstället* Erytem vid implantatstället* Ärr vid implantatstället* Bröstsmärta** Sjukdomskänsla*** Abstinenssyndrom***
	mindre vanliga	Perifert ödem Obehag Ansiktsödem Köldkänsla Feber Svullnad Ödem vid implantatstället* Reaktion vid implantatstället* Implantatutstötning* Försämrad läkning* Parestesi vid implantatstället* Utslag vid implantatstället* Ärrbildning*
Undersökningar	vanliga	Förhöjt alaninaminotransferas
	mindre vanliga	Förhöjt aspartataminotransferas Viktminskning Förhöjt laktatdehydrogenas i blod Förhöjt gamma-glutamyltransferas Viktökning Sänkt alkaliskt fosfatas i blod Förhöjt amylas Förhöjt bikarbonat i blod Förhöjt bilirubin Sänkt kolesterol i blod Förhöjt blodglukos Sänkt hematokrit Sänkt hemoglobin Förhöjt lipas Minskat antal lymfocyter Förhöjt medelcellhemoglobin Onormal medelcellvolym Ökat antal monocyter Ökat antal neutrofila Minskat antal trombocyter Minskat antal röda blodkroppar.
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	vanliga	Smärta vid ingreppet* Reaktion vid ingreppsstället*
	mindre vanliga	Komplikation efter ingreppet (*) Kontusion (*) Såröppning* Migrering av implantatet*** Implantatbrott***

*Läkemedelsbiverkning vid implantatstället

(*) Observerad som implantat- och icke-implantatbiverkning

** Rapporterad med andra godkända läkemedel som bara innehåller buprenorfin

*** Endast data efter godkännande för försäljning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Risk för allvarliga komplikationer vid insättning och avlägsnande av implantat

Sällsynta men allvarliga komplikationer som inkluderar nervskada och migrering och leder till emboli och dödsfall kan vara en följd av felaktig insättning av implantat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Efter godkännande för försäljning rapporterades 2 fall vid vilka implantat hade migrerat lokalt från insättningsstället. Hos 3 patienter behandlade i kliniska studier och hos 1 patient behandlad efter godkännande för försäljning kunde implantat och fragment inte lokaliseras och kunde därför inte avlägsnas vid avslutad behandling. I kliniska studier och data efter godkännande för försäljning observerades 7 fall med kliniskt relevanta implantatbrott (dvs. implantatbrott associerat med en biverkning).

Risk för utstötning

Felaktig insättning eller infektioner kan leda till utskjutning eller utstötning av implantat. Ett fåtal fall av utskjutande eller utstötta implantat, i huvudsak på grund av felaktig insättningsteknik, har rapporterats i kliniska studier med Sixmo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Manifestationerna av akut överdosering av buprenorfin inkluderar små pupiller, sedering, hypotoni, andningsdepression och dödsfall.

Behandling

Prioriteter är att återställa patienten, skydda luftvägarna och vid behov ge assisterad ventilation. Stödjande åtgärder (inklusive syrgas, vasopressorsubstanser) ska användas vid behandling av cirkulatorisk chock och lungödem enligt indikation. Hjärtstillestånd eller arytmier kräver avancerade livsuppehållande tekniker.

Opioidantagonisten naloxon är en specifik antidot vid andningsdepression till följd av opioidöverdosering. Naloxon kan vara av värde vid behandling av överdosering av buprenorfin. Högre än normala doser och upprepad administrering kan krävas.

Hälso- och sjukvårdspersonal ska beakta buprenorfins eventuella betydelse och bidrag när det ges tillsammans med andra CNS-depressiva läkemedel, CYP3A4-hämmare, andra opioider och vid nedsatt leverfunktion vid fastställande om implantaten ska avlägsnas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Verkningsmekanism

Buprenorfin är en partiell opioidagonist/antagonist som binder till receptorerna µ (my) och κ (kappa) i hjärnan. Dess aktivitet vid underhållsbehandling med opioider beror på att dess långsamma reversibla egenskaper vid h µ-receptorerna, under en längre period, minimerar behovet av användning av andra opioider.

Under kliniska farmakologiska studier hos opioidberonde patienter visar buprenorfin takeffekter på ett antal farmakodynamiska parametrar och säkerhetsparametrar. Det har ett relativt brett terapeutiskt fönster som en följd av dess partiella agonistiska/antagonistiska egenskaper, som försvagar hämning av kardiovaskulär funktion och andningsfunktion.

Klinisk effekt och säkerhet med Sixmo

Säkerheten och effekten för buprenorfinimplantat undersöktes i 3 dubbelblinda kliniska fas 3-studier i vilka totalt 309 patienter fick behandling med Sixmo i upp till 6 månader (1 implantatcykel). Av dessa 309 patienter behandlades 107 patienter i ytterligare 6 månader i förlängningsstudier (dvs. 2 implantatcykler).

Påvisande av effekt baseras i första hand på studie PRO-814, en randomiserad dubbelblind och aktivt kontrollerad fas 3-studie hos vuxna patienter som uppfyllde DSM-IV-TR-kriterierna för opioidberoende och som var kliniskt stabila på sublingualt buprenorfin. I den här studien rapporterade cirka 75 % av patienterna förskrivna opioider som den primära missbrukade opioiden och 21 % av patienterna rapporterade heroin som den primära missbrukade opioiden. Implanttattiden var 24 veckor. Studien rekryterade 84 patienter i Sixmo-gruppen och 89 patienter i gruppen som fick sublingualt buprenorfin, med en medianålder (intervall) på 36 (21 till 63) år och 37 (22 till 64) år i grupperna som fick Sixmo respektive sublingualt buprenorfin. I den här dubbelblinda och dubbel-dummy-studien fick patienter som kvarstod på doser av sublingualt buprenorfin på 8 mg/dag eller lägre byta till

4 Sixmo-implantat (och sublingualt placebo dagligen) eller sublingualt buprenorfin 8 mg/dag eller lägre (och 4 placeboimplantat). Det primära effektmåttet var andelen svarande, definierat som patienter som under maximalt 2 av 6 månader hade tecken på otillåten opioidanvändning baserat på en sammansättning av både resultat av urinprov och självrapporterade resultat. Detta effektmått ansågs ha klinisk relevans för målindikationen. Sixmo visade sig vara non-inferior jämfört med sublingualt buprenorfin, andelen svarande var 87,6 % i gruppen som fick sublingualt buprenorfin och 96,4 % i Sixmo-gruppen. Efter fastställande av non-inferiority testades och fastställdes även överlägsenhet (superiority) för Sixmo jämfört med sublingualt buprenorfin (p=0,034). Retention i behandling var hög och 96,4 % av Sixmo-patienterna och 94,4 % av buprenorfinpatienterna fullföljde studien.

Två ytterligare randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier ger stödjande data om effekt och farmakokinetik (studierna PRO-805 och PRO-806). I båda studierna behandlades vuxna patienter med opioidberoende som var nya för buprenorfinbehandling under 24 veckor med 4 Sixmo-implantat eller 4 placeboimplantat. Patienter som inte fick adekvat behandling med de 4 implantaten kunde få ett femte implantat. Studie PRO-806 inkluderade en öppen komparatorarm med sublingualt buprenorfin (12 till 16 mg/dag). Patienter i alla grupper fick lov att använda tillägg av sublingualt buprenorfin för att kontrollera eventuella abstinenssyndrom/begär enligt förspecificerade kriterier.

Patientegenskaper i dessa studier anges nedan.

Tabell 2: Patientegenskaper i studierna PRO-805 och PRO-806

	Studie PRO-805		Studie PRO-806
	Sixmo N=108	Placebo N=55	Sixmo N=114	Placebo N=54	sublingualt buprenorfin N=119
Medianålder (intervall), år	33 (19-62)	39 (20-61)	36 (19-60)	33 (19-59)	32 (18-60)
Primär opiod som missbrukas (%)
Heroin	69 (63,9%)	34 (61,8%)	76 (66,7%)	28 (51,9%)	75 (63,0 %)
Förskrivna opioider	39 (36,1 %)	21 (38,2 %)	38 (33,3 %)	26 (48,1 %)	43 (36,1%)*

*För 1 patient (0,8 %) var den primära opioid som missbrukas ”övrigt”.

Det primära effektmåttet i båda studierna var CDF (cumulative distribution function) av procent urinprov som var negativa för otillåtna opioider (enligt utvärdering genom urintoxikologi tre gånger per vecka och patientrapporterad opioidanvändning).

I studie PRO-805 var det primära effektmåttet CDF av procent urinprov som var negativa för otillåtna opioider under vecka 1 till 16, medan CDF under vecka 17 till 24 utvärderades som ett sekundärt effektmått.

Tabell 3: Procent opioidnegativa urinprov vecka 1 till 16 och vecka 17 till 24, studie PRO-805 (ITT)

Procent negativa resultat	Sixmo N=108	Placebo N=55
Vecka 1 till 16
Medelvärde (SE)	40,4 (3,15)	28,3 (3,97)
KI av medelvärde	34,18; 46,68	20,33; 36,26
Median (intervall)	40,7 (0;98)	20,8 (0;92)
Vecka 17 till 24
Medelvärde (SE)	29,0 (3,34)	10,7 (3,19)
KI av medelvärde	22,41; 35,66	4,33; 17,12
Median (intervall)	4,4 (0; 100)	0,0 (0; 92)

KI=konfidensintervall, ITT=intent-to-treat, N=antal patienter, SE=standardfel

 

I analysen av CDF (vecka 1 till 16) sågs en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingar (p=0,0361), vilket var till fördel för Sixmo.

 Figur 1: CDF (Cumulative Distribution Function) av procent urinprov negativa för opioider vecka 1-16, studie PRO-805 (ITT)

ITT=intent-to-treat

Buprenorfin inkluderades i urintoxikologiska bedömningar.

Studie PRO-806 hade två co-primära effektmått, vilka var CDF av procent urinprov som var negativa för otillåtna opioider vecka 1 till 24 i Sixmo- och placebogrupperna (co-primär 1) och CDF av procent urinprov som var negativa för otillåtna opioider vecka 1 till 24 i Sixmo- och placebogrupperna, med imputation baserad på självrapporterade data om otillåtna droger (co-primär 2).

Tabell 4: Procent opioidnegativa urinprov vecka 1 till 24, studie PRO-806 (ITT)

Procent negativa resultat	Sixmo N=114	Placebo N=54	Sublingualt buprenorfin N=119
Medelvärde (SE)	31,21 (2,968)	13,41 (2,562)	33,48 (3,103)
KI av medelvärde	25,33; 37,09	8,27; 18,55	27,33; 39,62
Median (intervall)	20,28 (0,0;98,6)	9,03 (0,0;97,3)	16,33 (0,0;98,6)

KI=konfidensintervall, ITT=intent-to-treat, N=antal patienter, SE=standardfel

I analysen av CDF (co-primärt effektmått 1) sågs en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingar (p<0,0001), vilket var till fördel för Sixmo.

 Figur 2: CDF (Cumulative Distribution Function) av procent urinprov negativa för opioder vecka 1-24, (co-primärt effektmått 1), studie PRO-806 (ITT-population)

ITT=intent-to-treat, SL BPN = sublingualt buprenorfin Buprenorfin inkluderades i urintoxikologiska bedömningar.

CDF-resultaten för co-primärt effektmått 2 var i huvudsak detsamma som för effektmått 1 (p < 0,0001).

Ett viktigt sekundärt effektmått i studie PRO-806 var skillnaden i andelen urinprov som var negativa för opioider under 24 veckor för Sixmo jämfört med sublingualt buprenorfin. Trots användningen av en öppen komparatorarm anses detta effektmått vara robust, eftersom det är baserat på urintoxikologi. I den här analysen var procenten opioida negativa urinprover i gruppen som fick sublingualt buprenorfin mycket lika resultaten i Sixmo-gruppen (33 % mot 31 %), och non-inferiority för Sixmo mot sublingualt buprenorfin påvisades.

I studierna PRO-805 och PRO-806 krävde 62,0 % respektive 39,5 % av patienterna som fick behandling med Sixmo tillägg av sublingualt buprenorfin. De genomsnittliga doserna per vecka hos patienter som fick Sixmo i studierna PRO-805 och PRO-806 var 5,16 mg och 3,16 mg, med relativt lågt genomsnittligt antal dagar med användning per vecka på 0,45 respektive 0,31. I var och en av de två studierna var andelen patienter som krävde tillägg av sublingualt buprenorfin signifikant högre i placebogruppen än i Sixmo-gruppen (90,9 % och 66,7 % av patienterna, med genomsnittligt antal dagar med användning per vecka på 2,17 och 1,27 i PRO-805 respektive PRO-806).

Retention i behandling var hög i Sixmo-grupperna och 65,7 % och 64,0 % av patienterna fullföljde studie PRO-805 respektive PRO-806.

Majoriteten av patienterna (cirka 80 %) i båda studierna fick adekvat behandling med 4 implantat; cirka 20 % av patienterna krävde en dosökning med ett femte implantat.

Hos en grupp patienter gick Sixmo-implantat sönder under avlägsnande. Frekvensen implantatbrott minskade i studier som använde den aktuella tekniken och utbildningen. I allmänhet ansåg prövaren att implantatbrott inte var ett säkerhetsproblem för patienten.

Tabell 5: Implantatbrott i dubbelblinda fas 3-studier med Sixmo

		Aktuell teknik och utbildning
	PRO-806	PRO-811	PRO-814
	Sixmo N=99	Sixmo N=78	Sixmo N=82
Antal (%) trasiga implantat	71 (17,0 %)	81 (25,0 %)	35 (10,7 %)
Antal (%) patienter med trasiga implantat	42 (42,4 %)	38 (48,7 %)	22 (26,8 %)

N=antal patienter med data tillgängliga.

Icke-kaukasisk population

Klinisk erfarenhet av Sixmo hos icke-kaukasiska patienter är i nuläget begränsad.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Sixmo för alla grupper av den pediatriska populationen för underhållsbehandling av opioidberoende (se avsnitt Dosering).

Absorption

Farmakokinetiken för Sixmo bedömdes hos opioidberoende patienter som behandlades med Sixmo i studierna TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 och PRO-811. Innan patienterna deltog i studierna PRO-805, PRO-806, PRO-810 och TTP-400-02-01 var patienterna behandlingsnaiva vuxna med måttligt till svårt opioidberoende. Hos majoriteten av patienterna var heroin den primära opioid som användes. Efter insättning av Sixmo-implantat observerades ett initialt högsta värde för buprenorfin och median T_max uppkom 12 timmar efter insättning. Efter det initialt högsta värdet för buprenorfin, minskade plasmakoncentrationerna av buprenorfin långsamt och steady-state för plasmakoncentrationerna av buprenorfin uppnåddes ungefär vecka 4. Genomsnittlig steady-state för plasmakoncentrationer av buprenorfin var konsekventa i alla kliniska studier, vid cirka 0,5 till 1 ng/ml (med dosen 4 implantat) och kvarstod under cirka 20 veckor (vecka 4 till vecka 24) under behandlingsperioden på 24 veckor. Vid steady-state noterades också en liten minskning av buprenorfinkoncentrationerna mellan vecka 4 och vecka 24. Generellt var koncentrationerna jämförbara med dalkoncentrationen för buprenorfin på 8 mg sublingualt buprenorfin per dag.

Plasmakoncentrationerna av buprenorfin visas i figur 3. Genomsnittliga plasmakoncentrationer av buprenorfin till och med dag 28 är baserade på data från studien av relativ biotillgänglighet, studie PRO-810 (som hade omfattande farmakokinetisk provtagning), medan koncentrationer efter dag 28 är baserade på poolade data från studierna PRO-805, PRO-806, PRO-807 och PRO-811.

Figur 3: Plasmakoncentrationer av buprenorfin efter insättning av Sixmo (koncentrationer till och med dag 28 är baserade på studie PRO-810, medan koncentrationer efter dag 28 är baserade på studierna PRO-805, PRO-806, PRO-807 och PRO-811)

Distribution

Buprenorfin är till cirka 96 % bundet till protein, primärt till alfa- och betaglobulin.

Metabolism

Buprenorfin genomgår N-dealkylering till dess huvudsakliga farmakologiskt aktiva metabolit norbuprenorfin och efterföljande glukuronidering. Initialt noterades att bildandet av norbuprenorfin utfördes av CYP3A4. Efterföljande studier har också visat att CYP2C8 är inblandat. Både buprenorfin och norbuprenorfin kan genomgå ytterligare glukuronidering av UDP-glukuronosyltransferas.

Eliminering

En massbalansstudie av buprenorfin visade fullständig recovery av radiomärkning i urin (30 %) och feces (69 %) insamlade till och med 11 dagar efter dosering. Nästan hela dosen kunde redovisas när det gäller buprenorfin, norbuprenorfin och två oidentifierade buprenorfinmetaboliter. I urin var det mesta av buprenorfin och norbuprenorfin konjugerat (buprenorfin: 1 % fritt och 9,4 % konjugerat; norbuprenorfin: 2,7 % fritt och 11 % konjugerat). I feces var nästan allt buprenorfin och norbuprenorfin fritt (buprenorfin: 33 % fritt och 5 % konjugerat; norbuprenorfin: 21 % fritt och 2 % konjugerat).

Buprenorfin har en genomsnittlig elimineringshalveringstid i plasma på mellan 24 och 48 timmar. Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för Sixmo har inte studerats.

Buprenorfin metaboliseras i stor utsträckning i levern och ökade plasmanivåer sågs hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

Sixmo är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

 

Nedsatt njurfunktion

Njureliminering har en relativt liten betydelse (cirka 30 %) i total clearance av buprenorfin och plasmakoncentrationer av buprenorfin var inte förhöjda hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering av Sixmo behöver således beaktas för patienter med nedsatt njurfunktion.

Äldre

Kliniska studier av Sixmo inkluderade inte patienter över 65 år och därför rekommenderas inte användning av läkemedlet till denna population. Effekt och säkerhet för buprenorfin hos äldre patienter (> 65 år) har inte fastställts.

Ett standardbatteri av genotoxicitetstester som utfördes på extrakt av Sixmo och etenvinylacetat (EVA)-placeboimplantat var negativa. Litteraturdata indikerar att buprenorfin inte har några genotoxiska egenskaper.

Det finns ingen misstanke om karcinogenicitet baserat på klinisk användning av buprenorfin.

Det finns ingen publicerad information avseende en eventuell effekt av buprenorfin på fertilitet hos hanor och honor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter.

När dräktiga råttor exponerades för buprenorfin genom osmotiska minipumpar från dräktighetdag 7 och framåt minskade maternell konsumtion av föda och vatten dräktighetsdag 7 till 20.

Mortalitetsindex var signifikant förhöjt i buprenorfingrupperna. En högre förekomst av resorptioner och en ökning av antalet dödfödslar noterades. De ungar som föddes tenderade att väga mindre postnatal dag 1 jämfört med kontroller. Ungar som endast exponerades för buprenorfin under den prenatala perioden hade en liknande kroppsvikt jämfört med kontroller under de första 3 veckorna postnatalt. Ungar som exponerades för opioider postnatalt uppvisade dock signifikant lägre kroppsvikter. Maternell exponering av buprenorfin ökade perinatal mortalitet och orsakade en fördröjning i vissa viktiga milstolpar i utvecklingen hos för tidigt födda råttor.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje implantat innehåller buprenorfinhydroklorid motsvarande 74,2 mg

buprenorfin. 

Förteckning över hjälpämnen

Eten-vinylacetat sampolymer

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

De avlägsnade implantaten innehåller en signifikant mängd buprenorfinrester. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar

Implantat

Vitt/benvitt till ljusgult, stavformat implantat, 26,5 mm långt och 2,4 mm i diameter.