Utrogestan är avsett för kvinnor som

• lutealfasstöd vid assisterad reproduktionsteknologi (ART).

• för att förhindra för tidig förlossning hos kvinnor med enkelbörd som har kort cervix (cervix ≤ 25 mm vid ultraljud i andra trimestern) och/eller tidigare genomgått spontan för tidig förlossning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Gulsot

• Svårt nedsatt leverfunktion

• Odiagnostiserad vaginalblödning

• Karcinom i bröst eller genitalier

• Tromboflebit

• Tromboemboliska störningar

• Hjärnblödning

• Porfyri

• Uteblivet missfall

• För tidig vattenavgång (PPROM) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Allergi mot soja eller jordnötter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Lutealfasstöd vid assisterad reproduktionsteknologi (ART) - den rekommenderade doseringen är 600 mg/dygn, uppdelat på tre doser, en kapsel på morgonen, en mitt på dagen och vid läggdags. Behandlingen ska startas senast tredje dagen efter uttag av oocyter. Vid bekräftad graviditet ska behandlingen fortsätta till minst den 7:e graviditetsveckan men inte längre än till den 12:e graviditetsveckan.

För att förhindra för tidig förlossning hos kvinnor med enkelbörd och som har kort cervix och/eller tidigare genomgått spontan för tidig förlossning - den rekommenderade dosen är 200 mg dagligen på kvällen vid sänggåendet från cirka graviditetsvecka 20 till 34.

För information om gemensamt beslutstagande, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Utrogestan för en pediatrisk population.

Äldre patienter

Det finns ingen relevant användning av Utrogestan hos äldre.

Administreringssätt

Vaginal användning. Utrogestan-kapseln ska införas djupt i slidan.

Varningar:

• En fullständig medicinsk undersökning ska göras innan behandlingen påbörjas och därefter regelbundet under behandlingen.

• Utrogestan är inte lämpligt som preventivmedel.

• I sällsynta fall kan användning av mikroniserat progesteron under andra och tredje trimester av graviditeten medföra utveckling av gravidkolestas eller hepatocellulär leversjukdom.

• I händelse av uteblivet missfall ska behandlingen avbrytas.

Försiktighetsåtgärder:

• Alla vaginala blödningar ska alltid utredas.

Varning specifik för lutealfasstöd vid assisterad reproduktionsteknologi (ART)

• Utrogestan ska bara användas under de tre första månaderna av graviditeten och ska endast användas vaginalt.

Försiktighetsåtgärder specifika i förbindelse med att förhindra för tidig förlossning hos kvinnor med enkelbörd och som har kort cervix och/eller tidigare genomgått spontan för tidig förlossning

Före start av behandling:

• Riskerna och fördelarna för tillgängliga alternativ ska diskuteras med patienten. Läkaren och patienten ska ta ett gemensamt beslut om vilken behandling som är mest lämpad (se avsnitt Farmakodynamik)

• För tidig vattenavgång (PPROM) ska uteslutas (se avsnitt Kontraindikationer). I händelse av för tidig vattenavgång ska behandling med Utrogestan avbrytas.

Utrogestan innehåller sojalecitin och kan orsaka överkänslighetsreaktioner (urtikaria och anafylaktisk chock hos överkänsliga patienter). Eftersom det finns ett möjligt samband mellan allergi mot soja och allergi mot jordnötter, ska patienter med jordnötsallergi undvika att använda Utrogestan (se avsnitt Kontraindikationer).

Utrogestan kan påverka effekten av bromokriptin och eventuellt öka koncentrationen av ciklosporin i plasma. Utrogestan kan påverka resultatet av laboratorieundersökningar för mätning av lever- och/eller endokrin funktion.

Rifamycinläkemedel (såsom rifampicin) och antibakteriella medel påskyndar metabolismen av Utrogestan.

Metabolismen av progesteron i humana levermikrosomer hämmades av ketokonazol (IC50 <0,1 mikroM). Ketokonazol är en känd hämmare av cytokrom P450 3A4. Dessa data indikerar därför att ketokonazol kan öka biotillgängligheten av progesteron. Den kliniska relevansen av dessa in vitro-fynd är okänd.

Naturligt progesteron kan ges oralt, vaginalt eller intramuskulärt som lutealfasstöd till minst 7:e graviditetsveckan och inte senare än till 12:e graviditetsveckan. Naturligt progesteron kan också ges vaginalt för att förhindra för tidig födsel, från 20:e graviditetsveckan till 34:e graviditetsveckan.

Graviditet

Inget samband har funnits mellan moderns användning av naturligt progesteron vid tidig graviditet och fostermissbildningar.

Utrogestan är inte indicerat vid amning.
Detekterbara mängder progesteron utsöndras i bröstmjölk.

Eftersom detta läkemedel är avsett som lutealfasstöd hos subfertila eller infertila kvinnor finns det inga kända skadliga effekter på fertilitet.

Utrogestan har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Lokal intolerans (brännande känsla, klåda eller oljig flytning) har observerats i kliniska studier och rapporterats i litteraturen, men förekomsten är väldigt sällsynt.

Vid rekommenderad användning; kan övergående trötthet eller yrsel uppstå inom 1‑3 timmar efter att läkemedlet tagits.

Rapportering av biverkningar efter godkännande

Informationen nedan baserar sig på omfattande erfarenhet efter marknadsföring för vaginal administrering av progesteron.

Biverkningarna presenteras enligt frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom på överdosering kan omfatta sömnighet, yrsel, eufori eller dysmenorré. Behandlingen omfattar observation och vid behov symtomatiska och stödjande åtgärder.

Verkningsmekanism

Lutealfasstöd vid assisterad reproduktionsteknologi (ART):

Progesteron är ett naturligt gestagen, det huvudsakliga och viktigaste hormonet i corpus luteum och placenta. Det förvandlar ett proliferativt endometrium till ett sekretoriskt endometrium. Utrogestan har samma egenskaper som endogent progesteron, inklusive stimulering av endometriet till full sekretion och i synnerhet gestagena, antiöstrogena, svagt antiandrogena och antialdosteroneffekter.

För att förhindra för tidig förlossning

Progesteron är viktigt under graviditeten för att hålla livmodern avslappnad och för att begränsa produktionen av prostaglandiner som stimulerar livmodern att dra ihop sig. Progesteron begränsar också utsöndring av matris-metallproteinaser, som kan orsaka mjukgörande och utplåning av cervix, genom att hämma uttryck av kontraktionsassocierade proteingener (jonkanaler, oxytocin- och prostaglandinreceptorer och gap junctions) i myometriet.

Även om nivåer av progesteron i moderns blodomlopp inte förändras signifikant under veckorna före förlossningen, så upphör den funktionella progesteronaktiviteten i livmodern i samband med start av förlossningen, både i fullgången tid och för tidigt.

Kliniska effekt/säkerhetsstudier

En meta-analys av individuella deltagare från randomiserade kontrollerade studier (EPPIC 2021) konkluderade att vaginalt progesteron reducerade antalet födslar före vecka 34 i högrisk ettbarnsgraviditeter. Studier av ettbarnsgraviditeter inkluderade huvudsakligen kvinnor med tidigare spontan för tidig födsel eller kort cervix. För tidig födsel innan vecka 34 reducerades hos kvinnor som fick vaginalt progesteron (nio studier, 3769 kvinnor; relativ risk [RR] 0,78, 95% CI 0,68 – 0,90). Givet den underliggande risken, var absolut risk reducering större hos kvinnor med kort cervix, och behandlingen troligen därför mest effektiv hos dessa kvinnor. Gemensamt beslut med kvinnan vid högriskgraviditeter ska diskutera den individuella risken, möjliga fördelar, skador och praktiska aspekter av ingreppet. Behandling av oselekterade flerbarnsgraviditeter med progesteron stöds inte av evidensen.

Den farmakokinetiska profilen för olika doser (t ex 300 mg jämfört med 600 mg) av progesteron administerat vaginalt är icke-linjär. Systemiska progesteronkoncentrationer är samma vid olika doser, på grund av lokala farmakokinetiska processer, som t ex passiv diffusion eller transport genom lokal blodcirkulation eller lymfcirkulation, genom vilka progesteron kommer transporteras till livmodern.

Absorption

Mikroniserat progesteron administerat vaginalt kommer absorberas snabbt och stabila plasmakoncentrationer 4‑12 ng/ml beroende på den dagliga doseringen) och ett medel C_max efter cirka 8 timmar uppnås, med mindre individuella fluktuationer än vid oralt intag.

Vid en daglig dos av 600 mg progesteron administrerat vaginalt var plasmakoncentrationen av progesteron stabil oavsett administreringstid, och den högsta medelkoncentrationen var 11,63 ng/ml.

Distribution

Mikroniserat progesteron administrerat vaginalt genomgår den första metaboliska cykeln i livmodern, när progesteron distribueras primärt eller selektivt in i livmodern, medför detta högre hormonnivåer i livmodern och intilliggande vävnad.

Progesteron transporteras via lymfan och blodkärlen och är till cirka 96–99 % bundet till serumproteiner, huvudsakligen till serumalbumin (50–54 %) och transkortin (43‑48 %).

Eliminering

Genom vaginal administrering av progesteron kan första-passage metabolism i levern undvikas, vilket kan möjliggöra högre plasmakoncentrationer under längre tid.

95 % av progesteron elimineras via urinen i form av glykurokonjugerade metaboliter, huvudsakligen 3α, 5β–pregnandiol (pregnandiol).

Metabolism

Progesteron metaboliseras huvudsakligen i levern.

Oralt progesteron utsöndras via gallan och njurarna, med en halveringstid på 5 – 95 minuter. Det kan detekteras i urinen efter 24 timmar, och en mindre mängd (8 ‑ 17 %) utsöndras via faeces.

Efter vid vaginal administrering uppmäts endast väldigt låga plasmakoncentrationer av pregnanolon och 5α-dihydroprogesteron eftersom läkemedlet inte genomgår någon förstapassagemetabolism

Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och toxicitet visade inte några särskilda risker för människa

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje kapsel innehåller 200 mg progesteron (mikroniserat).

Hjälpämne med känd effekt: sojalecitin

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Solrosolja, raffinerad

Sojalecitin

Kapselhölje:

Gelatin

Glycerol

Titandioxid (E171)

Vatten

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Mjuk vaginalkapsel

Ovala, ljusgula, mjuka kapslar som innehåller vitaktig oljesuspension