Meropenem Kalceks är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 3 månaders ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik):

• Allvarlig pneumoni, inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni

• Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros

• Komplicerade urinvägsinfektioner

• Komplicerade intraabdominella infektioner

• Intra- och postpartuminfektioner

• Komplicerade infektioner i hud- och mjukdelar

• Akut bakteriell meningit

Meropenem Kalceks kan användas för behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion.

Behandling av patienter med bakteriemi som uppstår i samband med, eller misstänks ha ett samband med, någon av de ovanstående infektionerna.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella läkemedel.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Överkänslighet mot andra antibakteriella substanser av karbapenemtyp.

Svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot andra betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner eller cefalosporiner).

Tabellerna nedan ger generella doseringsrekommendationer.

Dosen av meropenem och behandlingstiden bestäms med hänsyn till typ av behandlad infektion, inklusive svårighetsgrad och kliniskt svar.

En dos på upp till 2 g tre gånger dagligen till vuxna och ungdomar och en dos på upp till 40 mg/kg tre gånger dagligen till barn kan vara speciellt lämplig vid behandling av vissa typer av infektioner, t.ex. infektioner orsakade av mindre känsliga bakteriearter (såsom Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa eller Acinetobacter spp.) eller mycket allvarliga infektioner.

Ytterligare hänsyn bör tas vid dosering till patienter med nedsatt njurfunktion (se Tabell 2 nedan).

Vuxna och ungdomar

Tabell 1 Generella doseringsrekommendationer

Infektion	Dos som skall ges var 8:e timme
Allvarlig pneumoni, inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni	500 mg eller 1 g
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros	2 g
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg eller 1 g
Komplicerade intraabdominella infektioner	500 mg eller 1 g
Intra- och postpartuminfektioner	500 mg eller 1 g
Komplicerade infektioner i hud- och mjukdelar	500 mg eller 1 g
Akut bakteriell meningit	2 g
Behandling av febrila neutropena patienter	1 g

Meropenem ges vanligen som intravenös infusion under cirka 15 till 30 minuter (se avsnitt Blandbarhet, Hållbarhet, förvaring och hantering och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Alternativt kan doser på upp till 1 g ges som intravenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns begränsade säkerhetsdata tillgängliga för att stödja administrering av doser på 2 g till vuxen som intravenös bolusinjektion.

Nedsatt njurfunktion

Dosen till vuxna och ungdomar ska anpassas när kreatininclearance är lägre än 51 ml/min, som visas nedan. Det finns begränsad erfarenhet för att stödja tillämpning av dessa dosjusteringar för enhetsdoser på 2 g.

Tabell 2    Dosrekommendationer för patienter med nedsatt njurfunktion

Kreatininclearance (ml/min)	Dos (baserad på “enhetsdoser” på 500 mg eller 1 g eller 2 g, se tabell ovan)	Frekvens
26‑50	en enhetsdos	var 12:e timme
10‑25	halv enhetsdos	var 12:e timme
<10	halv enhetsdos	var 24:e timme

Meropenem elimineras vid hemodialys och hemofiltrering. Nödvändig dosering bör ges efter avslutad hemodialysbehandling.

Det finns inga etablerade dosrekommendationer till patienter som får peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearance över 50 ml/min.

Pediatrisk population

Barn under 3 månaders ålder

Effekt och tolerabilitet för meropenem hos barn under 3 månader har inte fastställts och optimal dosregim är inte identifierad. Det finns emellertid begränsad farmakokinetisk information som tyder på att 20 mg/kg var 8:e timme kan vara en lämplig dosering (se avsnitt Farmakokinetik).

Barn från 3 månader till 11 år och upp till 50 kg kroppsvikt

Rekommenderad doseringsregim framgår av tabell 3 nedan:

Tabell 3    Dosrekommendationer för barn från 3 månader till 11 år och upp till 50 kg kroppsvikt

Infektion	Dos som skall ges var 8:e timme
Allvarlig pneumoni, inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni	10 eller 20 mg/kg
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros	40 mg/kg
Komplicerade urinvägsinfektioner	10 eller 20 mg/kg
Komplicerade intraabdominella infektioner	10 eller 20 mg/kg
Komplicerade infektioner i hud- och mjukdelar	10 eller 20 mg/kg
Akut bakteriell meningit	40 mg/kg
Behandling av febrila neutropena patienter	20 mg/kg

Barn med kroppsvikt över 50 kg

Vuxendos ska ges.

Erfarenhet saknas vad gäller barn med nedsatt njurfunktion

Administreringssätt

Meropenem ges vanligen som intravenös infusion under cirka 15 till 30 minuter (se avsnitt Blandbarhet, Hållbarhet, förvaring och hantering och Hållbarhet, förvaring och hantering). Alternativt kan meropenemdoser på upp till 20 mg/kg ges som intravenös bolus under cirka 5 minuter. Det finns begränsade säkerhetsdata tillgängliga för att stödja administrering av doser på 40 mg/kg till barn som intravenös bolusinjektion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Valet av meropenem för behandling av enskild patient ska övervägas med hänsyn till lämplighet att

använda en karbapenemsubstans baserat på faktorer som infektionens svårighetsgrad, prevalens av

resistens mot andra lämpliga antibiotika och risk för karbapenemresistenta bakterier.

Resistens hos Enterobacteriaceae,, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp.

Resistensen hos Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. för penemer

varierar inom Europeiska Unionen. Lokala resistensmönster bör beaktas av förskrivaren.

Överkänslighetsreaktioner

Som med alla betalaktamantibiotika har allvarliga och i enstaka fall fatala överkänslighetsreaktioner rapporterats (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Patienter som tidigare visat överkänslighet mot karbapenemer, penicilliner eller andra betalaktamantibiotika kan också vara överkänsliga mot meropenem. Före insätting av meropenem ska

noggrann undersökning göras med avseende på tidigare överkänslighetsreaktioner mot betalaktamantibiotika.

Om en svår allergisk reaktion inträffar ska läkemedlet sättas ut och lämpliga åtgärder vidtas.

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR) såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), erythema multiforme (EM) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) har rapporterats hos patienter som fått meropenem (se avsnitt Biverkningar). Vid eventuella tecken eller symtom som tyder på sådana reaktioner ska meropenem sättas ut omedelbart och alternativ behandling övervägas.

Antibiotikarelaterad kolit

Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för nästan alla antibiotika inklusive meropenem, de kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Därför är det viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som får diarré i samband med administrering av meropenem eller senare (se avsnitt Biverkningar). Utsättande av meropenem och specifik behandling mot Clostridioides difficile bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Kramper

Kramper har rapporterats i sällsynta fall under behandling med karbapenemer inklusive meropenem (se avsnitt Biverkningar).

Monitorering av leverfunktion

Leverfunktion bör monitoreras noggrant under behandling med meropenem på grund av risk för levertoxicitet (hepatisk dysfunktion med kolestas och cytolys) (se avsnitt Biverkningar).

Användning hos patienter med leversjukdom: för patienter med underliggande leversjukdom ska leverfunktionen monitoreras under behandlingen med meropenem. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Dosering).

Serokonversion vid direkt antiglobulintest (Coombs test)

Ett direkt eller indirekt Coombs test kan visa positivt resultat under behandling med meropenem.

Samtidig behandling med valproinsyra/natriumvalproat/valpromid

Samtidig behandling med meropenem och valproinsyra/natriumvalproat/valpromid rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Meropenem Kalceks 500 mg: Detta läkemedel innehåller cirka 45 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 2,25 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag (2 g natrium för vuxna).

Meropenem Kalceks 1 g: Detta läkemedel innehåller cirka 90 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 4,5 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag (2 g natrium för vuxna).

Inga specifika interaktionsstudier med andra läkemedel än probenicid har utförts.

Probenecid konkurrerar med meropenem vad gäller aktiv tubulär sekretion och hämmar därför den renala utsöndringen av meropenem, med ökad eliminationshalveringstid och plasmakoncentration av meropenem som följd. Försiktighet krävs vid samtidig behandling med probenecid och meropenem.

Den potentiella effekten av meropenem på proteinbindning av andra läkemedel eller metabolism har inte studerats. Dock är proteinbindningen så låg att inga interaktioner med andra substanser förväntas utifrån denna mekanism.

Sänkningar av blodnivåer av valproinsyra på upp till 60-100 % efter två dagars samtidig behandling med karbapenemer har rapporterats. På grund av den snabbt insättande effekten och stora sänkningen är samtidig behandling med valproinsyra/natriumvalproat/valpromid och karbapenemer inte hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Orala antikoagulantia

Samtidig administrering av antibiotika och warfarin kan förhöja antikoagulationseffekten. Många fall av ökad antikoagulationseffekt av oralt administrerade antikoagulantia, inklusive warfarin, har rapporterats hos patienter som samtidigt har fått antibakteriell behandling. Risken kan variera beroende på bakomliggande infektion, patientens ålder och allmäntillstånd, så bidraget från ett antibiotikum till ökningen av INR (international normalised ratio) är svårt att bedöma. Det rekommenderas att INR kontrolleras ofta under och strax efter samtidig behandling med antibiotika och orala antikoagulantia.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av meropenem i gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av meropenem under graviditet.

Det har rapporterats att små mängder meropenem utsöndras i bröstmjölk hos människa. Meropenem ska inte användas under amning, såvida inte den potentiella nyttan för modern rättfärdigar den potentiella risken för barnet.

Inga studier har utförts avseende förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner ska dock ta hänsyn tas till att huvudvärk, parestesier och kramper har rapporterats för meropenem.

I en genomgång av 4 872 patienter med 5 026 exponeringar för meropenembehandling var diarré (2,3 %), hudutslag (1,4 %), illamående/kräkningar (1,4 %) och inflammation vid injektionsstället (1,1 %) de mest frekvent rapporterade meropenemrelaterade biverkningarna. De vanligaste rapporterade meropenemrelaterade laborativa avvikelserna var trombocytos (1,6 %) och förhöjda leverenzymer (1,5–4,3 %).

Tabell över biverkningar

I tabellen nedan listas alla biverkningar enligt organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4      Biverkningar

Organsystemklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Mindre vanliga	Oral och vaginal kandidos
Blodet och lymfsystemet	Vanliga	Trombocytemi
	Mindre vanliga	Eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni, agranulocytos, hemolytisk anemi
Immunsystemet	Mindre vanliga	Angioödem, anafylaxi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)
Psykiska störningar	Sällsynta	Delirium
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärk
	Mindre vanliga	Parestesi
	Sällsynta	Kramp (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Magtarmkanalen	Vanliga	Diarré, kräkningar, illamående, buksmärtor
	Mindre vanliga	Antibiotikarelaterad kolit (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Lever och gallvägar	Vanliga	Förhöjda transaminaser, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet
	Mindre vanliga	Förhöjt bilirubin i blodet
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Hudutslag, klåda
	Mindre vanliga	Urtikaria, toxisk epidermal nekrolys, Stevens‑Johnsons syndrom, erytema multiforme (se avsnitt Varningar och försiktighet)
	Ingen känd frekvens	Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom), akut generaliserad exantematös pustulos (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	Förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Inflammation, smärta
	Mindre vanliga	Tromboflebit, smärta vid injektionsstället

Pediatrisk population

Meropenem är godkänt för försäljning för barn över 3 månaders ålder. Det finns inga bevis för en ökad risk för biverkningar hos barn baserat på begränsade tillgängliga data. Alla inkomna rapporter överensstämde med händelser som observerats i den vuxna befolkningen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-risk-förhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Relativ överdosering kan vara möjlig hos patienter med nedsatt njurfunktion om dosen inte justeras som beskrivet i avsnitt Dosering. Den begränsade erfarenheten efter godkännande för försäljning visar att biverkningar som kan uppkomma till följd av överdosering överensstämmer med biverkningsprofilen som beskrivs i avsnitt Biverkningar. Biverkningarna är i allmänhet milda och försvinner vid utsättning eller dosreduktion. Symtomatisk behandling ska övervägas.

Hos patienter med normal njurfunktion elimineras meropenem snabbt via njurarna (se avsnitt Farmakokinetik). Meropenem och dess metabolit elimineras med hemodialys.

Verkningsmekanism

Meropenems baktericida effekt utövas genom hämning av bakteriens cellväggsyntes hos grampositiva och gramnegativa bakterier via bindning till penicillinbindande proteiner (PBP).

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt (PK/PD) förhållande

I likhet med andra betalaktamantibiotika har den tid som koncentrationerna av meropenem överskrider MIC (T>MIC) visat sig bäst korrelera med effekten. I prekliniska modeller visade meropenem aktivitet när plasmakoncentrationen överskred MIC för den infekterande organismen under cirka 40 % av doseringsintervallet. Detta mål har inte etablerats kliniskt.

Resistensmekanism

Bakteriell resistens mot meropenem kan orsakas av:

(1) minskad permeabilitet av det yttre membranet hos gramnegativa bakterier (på grund av minskad produktion av kanaler);

(2) minskad affinitet till PBP:er;

(3) ökat uttryck av effluxpumpkomponenter;

(4) produktion av betalaktamaser som kan hydrolysera karbapenemer.

Lokala kluster av infektioner orsakade av karapenemresistenta organismer har rapporterats inom den Europeiska unionen.

Det finns ingen målbaserad korsresistens mellan meropenem och substanser från kinolon-, aminoglykosid-, makrolid- och tetracyklinklasserna. Bakterier kan emellertid uppvisa resistens mot fler än en grupp av antibakteriella substanser när den involverade mekanismen inkluderar impermeabilitet och/eller effluxpump(ar).

Brytpunkter

Kliniska brytpunkter för MIC-bestämning enligt European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) presenteras i Tabell 5.

Tabell 5           Kliniska MIC-brytpunkter för meropenem enligt EUCAST (2022-01-01, v 12.0)

Organism	Känsliga (S) (mg/l)	Resistenta (R) (mg/l)
Enterobacterales (andra än meningit)	≤ 2	> 8
Enterobacterales (meningit)	≤ 2	> 2
Pseudomonas spp., P. aeruginosa (andra än meningit)	≤ 2	> 8
P. aeruginosa (meningit)	≤ 2	> 2
Acinetobacter spp. (andra än meningit)	≤ 2	> 8
Acinetobacter spp. (meningit)	≤ 2	> 2
Staphylococcus spp.	obs1	obs1
Enterococcus spp.	--	--
Streptococcus grupperna A, B, C, G	obs2	obs2
Streptococcus pneumoniae (andra än meningit)	≤ 2	> 2
Streptococcus pneumoniae (meningit)	≤ 0,25	> 0,25
Streptococci i viridans-gruppen	≤ 2	> 2
Haemophilus influenzae (andra än meningit)	≤ 2	> 2
Haemophilus influenzae (meningit)	≤ 0,25	> 0,25
Moraxella catarrhalis3	≤ 2	> 2
Neisseria gonorrhoeae	otillräcklig evidens	otillräcklig evidens
Neisseria meningitidis3,4	≤ 0,25	> 0,25
Bacteroides spp.5	≤ 1	> 1
Prevotella spp.	≤ 0,25	> 0,25
Fusobacterium necrophorum	≤ 0,03	> 0,03
Clostridium perfringens	≤ 0,125	> 0,125
Cutibacterium acnes	≤ 0,125	> 0,125
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Aerococcus sanguinicola och urinae	≤ 0,25	> 0,25
Kingella kingae	≤ 0,03	> 0,03
Achromobacter xylosoxidans	≤ 1	> 4
Vibrio spp.	≤ 0,5	> 0,5
Bacillus spp. (utom B. anthracis)	≤ 0,25	> 0,25
Burkholderia pseudomallei	≤ 2	> 2
Ej artrelaterade brytpunkter	≤ 2	> 8

¹       Stafylokockers känslighet för meropenemer härleds från cefoxitinkänsligheten.

²       Känsligheten hos streptokockgrupperna A, B, C och G för karbapenemer härleds från bensylpenicillinkänsligheten.

³       Resistenta isolat är mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifieringen och resultatet av ett antimikrobiellt känslighetstest på ett sådant isolat måste bekräftas och isolatet måste skickas till ett referenslaboratorium.

⁴       Brytpunkter för allvarliga systemiska infektioner (meningit med eller utan septikemi) med N. meningitidis har endast fastställts för meropenem.

⁵       Vissa isolat med en MIC på 1 mg/l kan hysa cfiA-genen.

--  = Känslighetstestning rekommenderas inte, eftersom arten är ett dåligt mål för behandling med läkemedlet. Isolat kan rapporteras som R utan föregående testning.

Prevalens av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information om resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör sakkunnig rådgivning sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet, åtminstone vid vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.

Följande tabell med listade patogener är sammanställd utifrån klinisk erfarenhet och terapeutiska riktlinjer.

Vanligtvis känsliga arter

Grampositiva aerober

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga)^£

Staphylococcus-arter (meticillinkänsliga) inklusive Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grupp B)

Streptococcus milleri-gruppen (S. anginosus, S. constellatus och S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grupp A)

Gramnegativa aerober

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositiva anaerober

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus-arter (inklusive P. Micros, P. Anaerobius, P. magnus)

Gramnegativa anaerober

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis-gruppen

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem

Grampositiva aerober

Enterococcus faecium^$†

Gramnegativa aerober

Acinetobacter-arter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Naturligt resistenta organismer

Gramnegativa aerober

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella-arter

Andra mikroorganismer

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumonia

^$       Arter som visar naturlig intermediär känslighet

^£    Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot meropenem

^†    ≥50 % resistens i ett eller flera EU-länder

Rots och melioidos: Användning av meropenem hos människa baseras på data om känslighet in vitro för B. mallei och B. pseudomallei samt begränsade humandata. Behandlande läkare bör beakta nationella och/eller internationella konsensusdokument angående behandling av rots och melioidos.

Den genomsnittliga plasmahalveringstiden hos friska försökspersoner är cirka 1 timme. Genomsnittlig distributionsvolym är cirka 0,25 l/kg (11-27 liter) och genomsnittlig clearance är 287 ml/min vid 250 mg, som sjunker till 205 ml/min vid 2 g. Doser på 500, 1000 och 2000 mg infunderade under 30 minuter ger medelvärden på C_max på cirka 23, 49 respektive 115 μg/ml. Motsvarande värden på AUC var 39,3 och 62,3 och 153 μg.h/ml. Efter infusion under 5 minuter uppmättes C_max-värden på 52 och 112 μg/ml efter 500 och 1000 mg-doser. Vid upprepade doser var 8:e timme till försökspersoner med normal njurfunktion sker ingen ackumulering av meropenem

En studie av 12 patienter, där 1000 mg meropenem administrerades var 8:e timme postoperativt efter intraabdominella infektioner, visade C_max och halveringstid som var jämförbara med friska försökspersoner, men hade en större distributionsvolym på 27 liter.

Distribution

Den genomsnittliga plasmaproteinbindningen av meropenem var ca 2 % och var oberoende av koncentration. Efter snabb administrering (5 minuter eller kortare) är farmakokinetiken biexponentiell, men detta är mycket mindre uppenbart efter 30 minuters infusion. Meropenem har visats penetrera väl till kroppsvätskor och vävnader: inklusive lunga, bronkialsekret, galla, cerebrospinalvätska, gynekologiska vävnader, hud, fascia, muskler och peritonealexudat.

Metabolism

Merpenem metaboliseras genom hydrolys av betalaktamringen och bildar en mikrobiologiskt inaktiv metabolit. In vitro uppvisar meropenem minskad känslighet mot hydrolys genom humant dehydropeptidas-I (DHP-I) jämfört med imipenem och det är inget krav att samtidigt administrera en DHP-I-hämmare.

Eliminering

Meropenem elimineras främst oförändrad via njurarna. Cirka 70 % (50-75 %) av dosen utsöndras i oförändrad form inom 12 timmar. Ytterligare 28 % återfinns som mikrobiologisk inaktiv metabolit. Fekal elimination motsvarar endast ca 2 % av dosen. Uppmätt renal clearance och effekten av probenecid visade att meropenem undergår både filtrering och tubulär sekretion.

Njurinsufficiens

Njurinsufficiens resulterar i högre plasma-AUC och längre halveringstid för meropenem. Det uppmättes AUC-ökningar på 2,4 gånger hos patienter med måttlig insufficiens (CrCL 33-74 ml/min), 5 gånger vid svår insufficiens (CrCL 4-23 ml/min) och 10 gånger vid hemodialys (CrCL <2 ml/min), jämfört med friska försökspersoner (CrCL >80 ml/min). AUC för den mikrobiologiskt inaktiva ringöppna metaboliten var också betydligt förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosjustering rekommenderas till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering). Meropenem elimineras med hemodialys med clearance genom hemodialys cirka 4 gånger snabbare än hos anuriska patienter.

Leverinsufficiens

En studie på patienter med alkoholcirros visade ingen effekt av leversjukdom på farmakokinetiken av meropenem efter upprepade doser.

Vuxna

Farmakokinetiska studier hos patienter har inte visat signifikanta farmakokinetiska skillnader jämfört med friska försökspersoner med motsvarande njurfunktion. En populationsmodell som utvecklats utifrån data på 79 patienter med intraabdominella infektioner eller pneumoni visade att den centrala volymen beror av vikt samt clearance på kreatininclearance och ålder.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken hos spädbarn och barn med infektion vid doser på 10, 20 och 40 mg/kg visade C_max-värden som närmade sig dem hos vuxna efter 500 , 1000 och 2000 mg-doser. Jämförelse visade konsistent farmakokinetik mellan doser och halveringstid liknande dem som observerats hos vuxna hos alla utom de yngsta (<6 månader t_1/2 1,6 timmar). De genomsnittliga clearancevärdena för meropenem var 5,8 ml/min/kg (6‑12 år), 6,2 ml/min/kg (2‑5 år), 5,3 ml/min/kg (6‑23 månader) och 4,3 ml/min/kg (2‑5 månader). Cirka 60 % av dosen utsöndras i urinen under 12 timmar som meropenem, ytterligare 12 % utsöndras som metabolit. Koncentrationer av meropenem i CSF hos barn med hjärnhinneinflammation är ungefär 20 % av motsvarande plasmanivåer, även om det finns betydande inter-individuell variabilitet.

Farmakokinetiken för meropenem hos nyfödda som kräver anti-infektiös behandling visade större clearance hos nyfödda med högre kronologisk ålder eller gestationsålder med en total genomsnittlig halveringstid på 2,9 timmar. Monte Carlo-simulering baserad på en farmakokinetisk populations-PK-modell visade att med en doseringsregim på 20 mg/kg var 8:e timme uppnådde 60 % T>MIC för P. aeruginosa hos 95 % prematura och 91 % av fullgångna nyfödda.

Äldre

Farmakokinetiska studier på friska äldre personer (65-80 år) har visat en minskning i plasmaclearance som korrelerade med åldersassocierad minskning i kreatininclearance och en mindre minskning av icke-renalt clearance. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter, utom i fall av måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Djurstudier tyder på att meropenem tolereras väl av njurarna. Histologiska fynd på renal tubulär skada sågs hos möss och hundar först vid doser på 2000 mg/kg och däröver, efter administrering av en enkeldos eller fler hos apor vid 500 mg/kg i en 7-dagarsstudie.

Meropenem tolereras generellt väl av centrala nervsystemet. Effekter sågs i akuttoxicitetsstudier hos gnagare vid doser överstigande 1000 mg/kg. Den i.v. LD₅₀-dosen meropenem hos gnagare är över 2000 mg/kg.

I toxikologiska studier med upprepad dosering på upp till 6 månader sågs endast smärre effekter, inklusive minskning av parametrar avseende röda blodkroppar hos hundar.

Det fanns inga tecken på mutagen potential i en uppsättning konventionella studier och inga tecken på reproduktionstoxicitet inklusive teratogen potential i studier på råttor upp till 750 mg/kg och på apor upp till 360 mg/kg.

Det fanns inga tecken på ökad känslighet för meropenem hos unga jämfört med vuxna djur. Den intravenösa formuleringen tolererades väl i djurförsök.

Den enda metaboliten av meropenem hade en liknande toxicitetsprofil i djurförsök.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Meropenem Kalceks 500 mg

Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 500 mg meropenem.

Meropenem Kalceks 1 g

Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 1 g meropenem.

Hjälpämne med känd effekt

Meropenem Kalceks 500 mg: Varje injektionsflaska innehåller cirka 45 mg natrium (som natriumkarbonat).

Meropenem Kalceks 1 g: Varje injektionsflaska innehåller cirka 90 mg natrium (som natriumkarbonat).

Förteckning över hjälpämnen

Natriumkarbonat

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

4 år

Intravenös bolusinjektion

Rekonstituerade lösningen för intravenös injektion ska användas omedelbart. Tiden mellan start av beredning till avslutning av intravenös injektion bör inte överstiga en timme.

Intravenös infusion

Den rekonstituerade lösningen ska spädas omedelbart efter beredning. Tiden mellan start av beredning till avslutning av intravenös infusion bör inte överstiga en timme.

Beredd lösning får ej frysas.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Varje injektionsflaska är endast för engångsbruk.

Aseptiska standardtekniker ska användas vid beredning och administrering av lösningen.

Intravenös bolusinjektion

Meropenem som ska användas för intravenösa bolusinjektioner ska rekonstitueras med sterilt vatten för injektionsvätskor till en slutkoncentration av 50 mg/ml.

Rekonstiteringstiden är mindre än 2 minuter.

Intravenös infusion

För intravenös infusion kan injektionsflaskor med meropenem rekonstitueras direkt med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusion eller glukos 50 mg/ml (5 %) lösning för infusion och spädas med samma spädningsmedel till en slutkoncentration på 1 till 20 mg/ml.

Efter rekonstituering

Efter rekonstituering är produkten en genomskinlig, färglös till gul lösning.

Efter rekonstituering är lösningens pH 7,3 till 8,3

Lösningen ska skakas före användning. Lösningarna ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning innan de administreras. Endast lösning som är genomskinlig, färglös till gul samt fri från partiklar ska användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljust gult pulver.