Indikationer
Meropenem SUN Pulver till injektions- eller infusionsvätska, lösning är indicerat för behandling av infektioner hos vuxna och barn från 3 månaders ålder:
-
Allvarlig pneumoni, inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassisterad pneumoni
-
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros
-
Komplicerade urinvägsinfektioner
-
Komplicerade intra-abdominella infektioner
-
Intra- och post-partuminfektioner
-
Komplicerade infektioner i hud och mjukdelar
-
Akut bakteriell meningit
Behandling av patienter med bakteremi som uppstår i samband med, eller misstänks ha ett samband med, någon av de ovanstående infektionerna.
Meropenem SUN kan användas för behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion.
Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Överkänslighet mot andra substanser av karbapenemtyp.
Svår överkänslighet (t. ex. anafylaktisk reaktion eller svår hudreaktion) mot andra betalaktamantibiotika (t. ex. penicilliner eller cefalosporiner).
Dosering
Tabellerna nedan ger generella doseringsrekommendationer.
Dosen av meropenem och behandlingstiden bestäms med hänsyn till typ av behandlad infektion inklusive svårighetsgrad och kliniskt svar.
En dos på upp till 2 g tre gånger dagligen till vuxna och ungdomar och en dos på upp till 40 mg/kg tre gånger dagligen till barn kan vara speciellt lämplig vid behandling av vissa typer av infektioner, t ex infektioner orsakade av mindre känsliga bakteriearter (t.ex. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa eller Acinetobacter spp) eller mycket allvarliga infektioner.
Ytterligare hänsyn bör tas vid dosering till patienter med nedsatt njurfunktion (se även nedan)
Vuxna och ungdomar
Infektion |
Dos som ska ges var 8:e timme |
---|---|
Allvarlig pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni |
500 mg eller 1 g |
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros |
2 g |
Komplicerade urinvägsinfektioner |
500 mg eller 1 g |
Komplicerade intraabdominella infektioner |
500 mg eller 1 g |
Intra- och post-partuminfektioner |
500 mg eller 1 g |
Komplicerade infektioner i hud och mjukdelar |
500 mg eller 1 g |
Akut bakteriell meningit |
2 g |
Behandling av febrila neutropena patienter |
1 g |
Meropenem ges vanligen som intravenös infusion under cirka 15 till 30 minuter.
Alternativt kan doser på upp till 1 g ges som intravenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns begränsad erfarenhet beträffande tolerabilitet för att stödja administrering av 2 g doser till vuxen som intravenös bolusinjektion.
Nedsatt njurfunktion
Dosen till vuxna och ungdomar ska anpassas när kreatininclearance är lägre än 51 ml/min, som visas nedan. Det finns begränsad erfarenhet för att stödja administreringen av dessa dosjusteringar för enhetsdoser på 2 g.
Kreatinclearance (ml/min) |
Dos (baserad på enhetsdoser mellan 500 mg eller 1 g eller 2 g, se tabell ovan |
Frekvens |
---|---|---|
26-50 |
en enhetsdos |
var 12:e timme |
10-25 |
halv enhetsdos |
var 12:e timme |
<10 |
halv enhetsdos |
var 24:e timme |
Meropenem elimineras vid hemodialys och hemofiltrering. Nödvändig dosering bör ges efter avslutad hemodialysbehandling.
Det finns inga etablerade dosrekommendationer till patienter som får peritonealdialys.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter med normal njurfunktion eller kreatininclearancevärden över 50 ml/min.
Pediatrisk population
Barn under 3 månaders ålder
Säkerheten och effekten av meropenem hos barn under 3 månader har inte fastställts och optimala doser har inte identifierats. Det finns dock begränsad farmakokinetisk information som indikerar att 20 mg/kg var 8:e timme kan vara en lämplig dos.
Barn från 3 månader till 1 år och upp till 50 kg kroppsvikt.
Rekommenderad doseringsregim framgår av följande tabell:
Infektion |
Dos som ska ges var 8:e timme |
---|---|
Allvarlig pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni |
10 eller 20 mg/lg |
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros |
40 mg/kg |
Komplicerade urinvägsinfektioner |
10 eller 20 mg/kg |
Komplicerade intraabdominella infektioner |
10 eller 20 mg/kg |
Komplicerade infektioner i hud och mjukdelar |
10 eller 20 mg/kg |
Akut bakteriell meningit |
40 mg/kg |
Behandling av febrila neutropena patienter |
20 mg/kg |
Barn med vikt över 50 kg
Den vuxna dosen ska administreras.
Erfarenhet saknas hos barn med nedsatt njurfunktion.
Administreringssätt
Meropenem ges vanligen som intravenös infusion under cirka 15 till 30 minuter. Alternativt kan doser upp till 20 mg/kg ges som intravenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns begränsad säkerhetsinformation tillgänglig för att stödja administrering av doser på 40 mg/kg till barn som intravenös bolusinjektion.
Varningar och försiktighet
Valet av meropenem för behandling av en enskild patient ska övervägas med hänsyn till lämplighet att använda ett antibakteriellt karbapenemmedel baserat på faktorer såsom infektionens svårighetsgrad, prevalens av resistens mot andra lämpliga antibiotika och risk för karbapenemresistenta bakterier.
Resistens hos Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp.
Resistensen hos Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. för penemer varierar inom Europeiska Unionen. Lokala resistensmönster bör beaktas av förskrivaren.
Överkänslighetsreaktioner
Som med alla beta-laktamantibiotika har allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner rapporterats.
Patienter som tidigare visat överkänslighet mot karbapenemer, penicilliner eller andra betalaktamantibiotika kan också vara överkänsliga mot meropenem. Innan behandling med meropenem påbörjas, ska noggrant övervägande göras med avseende på tidigare överkänslighetsreaktioner mot beta-laktamantibiotika.
Om en svår allergisk reaktion inträffar ska läkemedlet sättas ut och lämpliga åtgärder vidtas
Allvarliga hudbiverkningar (SCAR), såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), erythema multiforme (EM) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) har rapporterats hos patienter som får meropenem . Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppträder bör meropenem avbrytas omedelbart och en alternativ behandling bör övervägas.
Antibiotikarelaterad kolit
Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för nästan alla antibiotika inkusive meropenem, de kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Därför är det viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som får diarré i samband med administrering av meropenem eller senare. Utsättande av meropenem och specifik behandling mot Clostridium difficile bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.
Kramper
Anfall har sällan rapporterats under behandling med karbapenem, inklusive meropenem.
Monitorering av leverfuntion
Leverfunktion bör monitoreras noggrant under behandling med meropenem på grund av risk för levertoxicitet (hepatisk dysfunktion med kolestas och cytolys).
Användning hos patienter med leversjukdom: för patienter med befintlig leversjukdom ska leverfunktionen övervakas under behandling med meropenem. Ingen dosjustering är nödvändig.
Serokonversion vid direkt antiglobulintest (Coombs test)
En direkt eller indirekt Coombs test kan visa positivt resultat under behandling med meropenem.
Samtidig behandling med valporinsyta/natriumvalproat/valpromid
Samtidig behandling med meropenem och valproinsyra/natriumvalproat/valpromid rekommenderas ej.
Meropenem SUN innehåller natrium.
Meropenem SUN 500 mg: Detta läkemedel innehåller cirka 45 mg natrium per 500 mg dos, vilket motsvarar 2,25% av WHO rekommenderade maximala dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.
Meropenem SUN 1 g: Detta läkemedel innehåller cirka 90 mg natrium per 1 g dos, vilket motsvarar 4,5% av WHO rekommenderade maximala dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.
Interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier med andra läkemedel än probenicid har utförts. Probenecid konkurrerar med meropenem vad gäller aktiv tubulär sekretion och hämmar därför den renala utsöndringen av meropenem med ökad eliminationshalveringstid och plasmakoncentration av meropenem som följd. Försiktighet krävs vid samtidig behandling med probenecid och meropenem.
Den potentiella effekten av meropenem på proteinbindning av andra läkemedel eller metabolism har inte studerats. Dock är proteinbindningen så låg att inga interaktioner med andra substanser förväntas utifrån denna mekanism.
Sänkningar av valproinsyras blodnivåer på upp till 60–100 % efter två dagars samtidig behandling med karbapenemer har rapporterats. På grund av den snabbt insättande effekten och stora sänkningen är samtidig behandling med valproinsyra/natriumvalproat/valpromid med karbapenemer inte hanterbar och ska därför undvikas.
Orala antikoagulantia
Samtidig administrering av antibiotika och warfarin kan förhöja antikoagulationseffekten. Många fall har rapporterats med ökad antikoagulationseffekt av oralt administrerade antikoagulantia inklusive warfarin, hos patienter som samtidigt har fått antibakteriell behandling. Risken kan variera beroende på bakomliggande infektion, patientens ålder och allmäntillstånd så att bidraget från antibiotikum till ökningen av INR (international normalised ratio) är svårt att bedöma. Det rekommenderas att INR kontrolleras ofta under och strax efter samtidig behandling med antibiotika och orala antikoagulantia.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av meropenem i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter.
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av meropenem under graviditet.
Amning
Det har rapporterats att små mängder av meropenem utsöndras i bröstmjölk. Meropenem ska inte användas under amning om inte den potentiella nyttan för modern motiverar den potentiella risken för barnet.
Trafik
Inga studier avseende förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner ska dock hänsyn tas till att huvudvärk, paraestesier och kramper har rapporterats för meropenem.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I en genomgång av 4 872 patienter med 5 026 exponeringar för meropenembehandling var diarré (2,3 %), hudutslag (1,4 %), illamående/kräkningar (1,4 %) och inflammation vid injektionsstället (1,1 %) de mest frekvent rapporterade meropenem-relaterade biverkningarna. De vanligaste rapporterade meropenem-relaterade laborativa avvikelserna var trombocytos (1,6 %) och ökade leverenzymer (1,5–4,3 %).
Tabell över biverkningar
Tabellen nedan visar alla biverkningar efter systemorganklass och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, <1) / 100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Organklasser |
Frekvens |
Biverkningar |
---|---|---|
Infektioner och infestationer |
Mindre vanliga |
svampöverväxt i munhåla och underliv |
Blodet och lymfsystemet |
Vanliga |
trombocytemi |
Mindre vanliga |
eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni, agranulocytos, hemolytisk anemi |
|
Immunsystemet |
Mindre vanliga |
angioödem, anafylaxi |
Psykiska störningar |
Sällsynta |
delirium |
Centrala och perifiera Nervsystemet |
Vanliga |
huvudvärk |
Mindre vanliga |
parestesier |
|
Sällsynta |
konvulsion |
|
Magtarmkanalen |
Vanliga |
diarré, kräkningar, illamående, buksmärta |
Mindre vanliga |
antibiotika-relaterad kolit |
|
Lever och gallväggar |
Vanliga |
stegring av serumtransaminaser, alkaliska fosfataser och laktatdehydrogenas i blodet |
Mindre vanliga |
ökat bilirubin i blodet |
|
Hud och subkutan vävnad |
Vanliga |
hudutslag, pruritis |
Mindre vanliga |
urtikaria, toxisk epidermal nekrolys, Steven Johnsons syndrom, erythema multiforme |
|
Ingen känd frekvens |
läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) akut generaliserad exantematös pustulos |
|
Njurar och urinvägar |
Mindre vanliga |
ölar blodkreatin, ökat blodurea |
Allmänna symtom och symtom vid administrering |
Vanliga |
inflammation, smärta |
Mindre vanliga |
tromboflebit smärta vid injektionsstället |
Pediatrisk population
Meropenem SUN är godkänt för försäljning för barn som är äldre än 3 månader. Det finns inga belägg för en förhöjd risk för några läkemedelsbiverkningar hos barn, baserat på de begränsade data som finns tillgängliga. Alla mottagna rapporter har varit förenliga med händelser som observerats i vuxna populationer.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Relativ överdosering kan vara möjlig hos patienter med nedsatt njurfunktion om dosen inte justeras. Den begränsade erfarenheten av Meropenem SUN som erhållits sedan godkännandet för försäljning visar att biverkningar som kan uppkomma till följd av överdosering, överensstämmer med biverkningsprofilen. Dessa biverkningar är i allmänhet av mild karaktär och upphör vid utsättande eller dosreduktion. Symtomatisk behandling ska övervägas.
Hos patienter med normal njurfunktion elimineras meropenem snabbt via njurarna.
Meropenem och dess metabolit kan elimineras med hemodialys.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Meropenems baktericida effekt utövas genom hämning av bakteriens cellväggsyntes hos grampositiva och gramnegativa bakterier via bindning till penicillin-bindande proteiner (PBP).
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt (PK/PD) samband
I likhet med andra beta laktamantibiotiska substanser har den tid som koncentrationerna av meropenem överskrider MIC (T>MIC) visat sig bäst korrelera till effekten. I prekliniska modeller visade meropenem aktivitet när plasmakoncentrationen överskred MIC för den infekterande organismen under ca 40 % av doseringsintervallet. Detta mål har inte etablerats kliniskt.
Resistensmekanism
Bakteriell resistens mot meropenem kan orsakas av: (1) minskad permeabilitet i yttre membranet av gramnegativa bakterier (på grund av minskad produktion av kanaler) (2) minskad affinitet för PBPer (3) ökat uttryck av effluxpumpkomponenter, och (4) produktion av beta-laktamaser som kan hydrolysera karbapenem.
Lokaliserade kluster av infektioner på grund av karbapenemresistenta bakterier har rapporterats i EU.
Det finns ingen målbaserad korsresistens mellan meropenem och substanser från kinolon-, aminoglykosid-, makrolid- eller tetracyklinklasserna. Emellertid kan bakterier uppvisa resistens mot mer än en grupp antibakteriella ämnen när den involverade mekanismen inkluderar ogenomtränglighet och/eller en eller flera utflödespumpar.
Brytpunkter
Kliniska brytpunkter för MIC bestämning enligt European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) presenteras nedan.
Organism |
Känsliga (S) (mg/ml) |
Resistenta (R) (mg/l) |
Enterobacteriaceae |
≤ 2 |
> 8 |
Pseudomonas spp. |
≤ 2 |
> 8 |
Acinetobacter spp. |
≤ 2 |
> 8 |
Streptococcus grupperna A, B, C, G |
fotnot 6 |
fotnot 6 |
Streptococcus pneumoniae1 |
≤ 2 |
> 2 |
Viridansgrupp streptokocker2 |
≤ 2 |
> 2 |
Enterococcus spp. |
-- |
-- |
Staphylococcus spp.2 |
fotnot 3 |
fotnot 3 |
Haemophilus influenzae1,2 och Moraxella catarrhalis2 |
≤ 2 |
> 2 |
Neisseria meningitidis2,4 |
≤ 0,25 |
> 0,25 |
Grampositiva anaerober utom Clostridium difficile |
≤ 2 |
> 8 |
Listera monocytogenes |
≤ 0,25 |
> 0,25 |
Gramnegativa anaerober |
≤ 2 |
> 8 |
Ej artrelaterade brytpunkter5 |
≤ 2 |
> 8 |
1 Meropenems brytpunkter för Streptococcus pneumoniae och Haemofilus influenzae vid meningit är 0,25 mg/l (känsliga) och 1 mf/l (resistemta) 2 Isolat med MIC-värden över känslighetsbrytpunkten är mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och känslighetsbestämning av sådana isolat måste repeteras och om resultatet bekräftats skickas till ett referenslaboratorium. Tills evidens finns angående kliniskt svar för bekräftat isolat med MIC-värden över nuvarande resistensbrytpunkter ska de rapporteras som resistenta 3 Stafylokockers känslighet för karbapenemer är uppskattade med hänsyn till cefoxitinkänslighet. 4 Brytpunkter avser bara meningit 5 Ej artrelaterade brytpunkter har fastställts genom PK/PD-data och är oberoende av MIC-fördelning för specifika arter. De ska endast användas för organismer som saknar specifika brytpunkter. Icke-artrelaterade brytpunkter baseras på följande doseringar: EUCAST-brytpunkter gäller för meropenem 1 g 3 gånger dagligen administrerat intravenöst över 30 minuter som lägsta dos. 2 g x 3 gånger dagligen togs i beaktande för allvarliga infektioner och vid fastställandet av I/R brytpunkten. 6 Betalaktamkänsligheten för betahemolytiska streptokocker i grupperna A, B , C och G är härledd från penicillinkänsligheten -- = Känslighetsbestämning rekommenderas inte eftersom arterna svarar dåligt på behandling med läkemedlet. Isolat kan rapprteras som R utan föregående bestämning. |
Prevalens av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information om resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör expertråd ges om den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet kan ifrågasättas åtminstone vid vissa typer av infektioner.
Följande tabell med patogener är sammanställd utifrån klinisk erfarenhet och terapeutiska riktlinjer.
Vanligtvis känsliga arter
Grampositiva aerober
Enterococcus faecalis£
Staphylococcus aureus (meticillin-känsliga)£
Staphylococcus arter (meticillin-känsliga) inklusive Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Grupp B)
Streptococcus milleri gruppen (S. anginosus, S. constellatus och S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grupp A)
Gramnegativa aerober
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Grampositiva anaerober
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus arter (inklusive P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Gramnegativa anaerober
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis gruppen
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem
Grampositiva aerober
Enterococcus faecium $*
Gramnegativa aerober
Acinetobacter arter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Organismer med nedärvd resistens
Gramnegativa aerober
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella arter
Andra mikroorganismer
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Arter som visar naturlig intermediär känslighet
£ Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot meropenem
* ≥50% resistens i ett eller flera EU-länder
Glanders och melioidos:
Human användning av meropenem baseras på känslighetsdata in vitro av B. mallei och B. pseudomallei och på begränsade humandata. Behandlande läkare bör hänvisa till nationella och/eller internationella konsensusdokument beträffande behandling av glanders och melioidos
Farmakokinetik
Den genomsnittliga plasmahalveringstiden hos friska försökspersoner är cirka 1 timme; genomsnittlig distributionsvolym är cirka 0,25 l/kg (11–27 liter) och genomsnittlig clearance är 287 ml/min vid 250 mg som sjunker till 205 ml/min vid 2 g. Doser på 500, 1 000 och 2 000 mg infunderade under 30 minuter ger medelvärden på Cmax på cirka 23, 49 respektive 115 μg/ml, motsvarande värden på AUC var 39,3, 62,3 och 153 μg h/ml. Efter infusion under 5 minuter uppmättes Cmax-värden på 52 och 112 μg/ml efter 500 mg respektive 1 000 mg doser. Vid upprepade doser var 8 timme till försökspersoner med normal njurfunktion sker ingen ackumulering av meropenem.
En studie på 12 patienter där meropenem 1 000 mg administrerades var 8 timme postoperativt efter intraabdominella infektioner visade Cmax och halveringstid vara jämförbara med friska försökspersoner men en större distributionsvolym på 27 liter.
Distribution
Den genomsnittliga plasmaproteinbindningen av meropenem var ca 2 % och var oberoende av koncentration. Efter snabb administrering (5 minuter eller kortare) är farmakokinetiken biexponentiell men detta är mycket mindre uppenbart efter 30 minuters infusion. Meropenem har visats penetrera väl till kroppsvätskot och vävnader: inklusive lunga, bronkialsekret, galla, cerebrospinalvätska, gynekologiska vävnader, hud, fascia, muskler och peritonealexudat.
Metabolism
Meropenem metaboliseras genom hydrolys av beta-laktamringen och bildar en mikrobiologiskt inaktiv metabolit. Meropenem in vitro uppvisar minskad känslighet mot hydrolys genom humant dehydropeptidas-I (DHP I) jämfört med imipenem och det är inget krav att samtidigt administrera en DHP-I hämmare.
Eliminering
Meropenem elimineras främst oförändrad via njurarna. Ca 70 % (50–75 %) av dosen utsöndras i oförändrad form inom 12 timmar. Ytterligare 28 % återfinns som mikrobiologisk inaktiv metabolit. Fekal eliminering utgör endast cirka 2 % av dosen. Den uppmätta renala clearance och effekten av probenecid visade att meropenem genomgår både filtrering och tubulär sekretion.
Njurinsufficiens
Njurinsufficiens resulterar i högre plasma AUC och längre halveringstid för meropenem. Det uppmättes AUC-ökningar på 2,4 gånger hos patienter med måttlig insufficiens (CrCL 33-74 ml/min), 5 gånger vid svår insufficiens (CrCL 4-23 ml/min) och 10 gånger vid hemodialys (CrCL <2 ml/min) jämfört med friska försökspersoner (CrCL> 80 ml/min). AUC för den mikrobiologiskt inaktiva ringöppna metaboliten var också betydligt förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosjustering rekommenderas till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion.
Meropenem elimineras med hemodialys med clearance genom hemodialys cirka 4 gånger högre än hos anuriska patienter.
Leverinsufficiens
En studie på patienter med alkoholcirros visade ingen effekt av leversjukdom på farmakokinetiken av meropenem efter upprepade doser.
Vuxna
Farmakokinetiska studier hos patienter har inte visat signifikanta farmakokinetiska skillnader jämfört med friska försökspersoner med motsvarande njurfunktion. En populationsmodell som utvecklats utifrån data på 79 patienter med intraabdominella infektioner eller pneumoni visade att den centrala volymen är beroende på vikt samt clearance på kreatininclearance och ålder.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken hos spädbarn och barn med infektion vid doser på 10, 20 och 40 mg/kg visade Cmax-värden som närmade sig dem hos vuxna efter 500, 1 000 respektive 2 000 mg doser. Jämförelse visade konsistent farmakokinetik mellan doser och halveringstid liknande dem som observerats hos vuxna hos alla utom de yngsta (<6 månader t1/2 1,6 timmar). Genomsnittliga meropenem clearancevärden var 5,8 ml/min/kg (6-12 år), 6,2 ml/min/kg (2-5 år), 5,3 ml/min/kg (6-23 månader) och 4,3 ml/min/kg (2- 5 månader). Cirka 60 % av dosen utsöndras i urinen under 12 timmar som meropenem, ytterligare 12 % utsöndras som metabolit. Koncentrationer av meropenem i CSF hos barn med hjärnhinneinflammation är ungefär 20 % av motsvarande plasmanivåer även om det finns betydande inter-individuell variabilitet.
Farmakokinetiken för meropenem hos nyfödda som kräver anti-infektiös behandling visade större clearance hos nyfödda med högre kronologisk ålder eller gestationsålder med en total genomsnittlig halveringstid på 2,9 timmar. Monte Carlo-simulering baserad på en farmakokinetisk populationsmodell visade att med en dosering på 20 mg/kg var 8 timme uppnådde 60 % T>MIC för P. aeruginosa hos 95 % prematura- och 91 % av fullgångna nyfödda.
Äldre
Farmakokinetiska studier på friska äldre personer (65–80 år) har visat en minskning i plasmaclearance som korrelerade med ålders-associerad minskning i kreatininclearance och en mindre minskning av icke-renalt clearance. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter, utom i fall av måttligt till svårt nedsatt njurfunktion.
Prekliniska uppgifter
Djurstudier tyder på att meropenem tolereras väl av njurarna. Histologiska fynd på renal tubulär skada sågs hos möss och hundar först vid doser på 2 000 mg/kg och däröver efter en singeldosadministrering och hos apor vid 500 mg/kg i en 7-dagars studie.
Meropenem tolereras generellt väl av centrala nervsystemet. Effekter sågs i akuttoxicitetsstudier hos gnagare vid doser överstigande 1 000 mg/kg.
Den intravenösa LD50 dosen för meropenem hos gnagare är mer än 2 000 mg/kg.
I studie med upprepad dosering på upp till 6 månader sågs endast smärre effekter inklusive minskning av parametrar avseende röda blodkroppar hos hundar.
Det fanns inga bevis på mutagen potential i en uppsättning konventionella studier och inga bevis på reproduktionstoxicitet inklusive teratogen potential i studier på råttor upp till 750 mg/kg och på apor upp till 360 mg/kg.
Det fanns inga tecken på ökad känslighet för meropenem i unga jämfört med vuxna djur. Den intravenösa formuleringen tolererades väl i djurförsök.
Den enda metaboliten av meropenem hade en liknande toxicitetsprofil i djurförsök.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Meropenem SUN 500 mg
Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 500 mg vattenfritt meropenem.
Meropenem SUN 1 g
Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 1 g vattenfritt meropenem.
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Varje 500 mg injektionsflaska innehåller 104 mg natriumkarbonat som motsvarar cirka 2 mekv av natrium (ungefär 45 mg).
Varje 1 g injektionsflaska innehåller 208 mg natriumkarbonat, vilket motsvarar cirka 4 mekv av natrium (ungefär 90 mg)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
Förteckning över hjälpämnen
Meropenem SUN 500 mg pulver för injektion eller infusion: vattenfritt natriumkarbonat
Meropenem SUN 1 g pulver för injektion eller infusion: vattenfritt natriumkarbonat
Blandbarhet
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.
Miljöpåverkan
Miljöinformationen för meropenem (vattenfri) är framtagen av företaget Pfizer för Meronem®, Meropenem Pfizer
Miljörisk:
Användning av meropenem (vattenfri) har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Meropenem (vattenfri) är potentiellt persistent.
Bioackumulering:
Meropenem (vattenfri) har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Physical properties4
Solubility: 14 000 000 µg/L
pKa: Carboxylic acid = 2.9 & pyrrolondinylamine = 7.4
Vapor pressure: 6.85 x 10-18 mmHg
Molecular weight: 383.46 Da
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10-6*A(100-R)
PEC = 0.0382 μg/L
Where:
A = |
278.67 kg (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA)3. |
R = |
0 % removal rate (worst-case scenario) |
P = |
number of inhabitants in Sweden = 10 * 106 |
V (L/day) = |
wastewater volume per capita and day = 200 (ECHA default)1 |
D = |
factor for wastewater dilution by surface water flow = 10 (ECHA default)1 |
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Activated sludge microorgansims (guideline OECD 209)5
EC10 (NOEC) (respiration inhibition) = >100 000 μg/L
EC50 (respiration inhibition) = >100 000 μg/L
Blue-green alga (Anabaena flos-aquae) (guideline OECD 201)6
NOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 15 μg/L
EC50 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 26 μg/L
Daphnids (Daphnia magna) (guideline FDA 4.08)7
NOEC 48 hours (immobilisation, acute toxicity) = ≥900 000 µg/L
EC50 48 hours (immobilisation, acute toxicity) = >900 000 µg/L
Based on the lowest NOEC for the species Anabaena flos-aquae and using the assessment factor2 of 10, the PNEC is calculated to 15/10 = 1.5 µg/L.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.0382 / 1.5 = 0.025, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ”Use of meropenem has been considered to result in insignificant environmental risk.”
Adsorption (guideline FDA 3.08)8
Solid |
Kd (L/Kg) |
Koc (L/Kg) |
Nebo soil (1.45% organic carbon) |
315 |
21724 |
East Jubilee soil (2.2% organic carbon) |
25 |
1121 |
Kenny Hill soil (3.1% organic carbon) |
7 |
220 |
Degradation
Biotic degradation
Ready degradability (guideline OECD 301C)9
Not readily biodegradable.
Justification of chosen degradation phrase
Meropenem did not pass the ready biodegradability test. Therefore, meropenem has received the FASS degradation phrase ”Meropenem is potentially persistent.”
Bioaccumulation
Partitioning coefficient (shake flask method, 24 °C)4
pH |
Log Pow |
5 |
< -3 |
7 |
< -3 |
9 |
< -3 |
Justification of chosen bioaccumulation phrase
Since log Pow < 4 at pH 7, meropenem has low potential for bioaccumulation.
References
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2016 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R16.
-
EMA, Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use.
-
IQVIA KG Consumption 2020 report.
-
Module 3.2.S.1.3 General Properties. March 2010.
-
Study report BL5373/B: MERREM: Determination of respiration inhibition. March 1992.
-
Study report BR0530/B: Meropenem: Determination of toxicity to the blue-green alga, Anabaena flos-aquae. November 2011.
-
Study report BL4430/B: MERREM: Acute toxicity to Dapnia magna. July 1992.
-
Study report BL4513/B: MERREM: Soil sorption and desorption. July 1992.
-
Study report BL4445/B: MERREM: Determination of 28 day ready biodegradability. July 1992.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
2 år.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning
De beredda lösningarna för intravenös injektion eller infusion bör användas omedelbart. Tidsintervallet mellan början av beredningen och slutet av intravenös injektion eller infusion bör inte överstiga en timme.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C.
Beredd lösning får ej frysas.
Särskilda anvisningar för destruktion
Injektion
Meropenem för intravenös bolusinjektion ska beredas med sterilt vatten för injektionsvätskor till en slutkoncentration av 50 mg/ml.
Infusion
För intravenös infusion av meropenem kan injektionsflaskor beredas direkt med 9 mg/ml natriumklorid (0,9 %) eller glukos 50 mg/ml (5 %) (dextros) infusionsvätska, lösning, till en slutkoncentration av 1 till 20 mg/ml.
Varje injektionsflaska är avsedd endast för engångsanvändning.
Aseptiska standardtekniker ska användas för beredning och administrering av lösningen.
Lösningen ska skakas före användning.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Förpackningsinformation
Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 500 mg
Vitt till ljusgult kristallint pulver.
1 x 10 styck flaska (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: tandläkare
Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 1 g
Vitt till ljusgult kristallint pulver.
1 x 10 styck flaska (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: tandläkare