1 LÄKEMEDLETS NAMN

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg filmdragerade tabletter.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg doravirin, 300 mg lamivudin (3TC), och 245 mg tenofovirdisoproxil som tenofovirdisoproxilfumarat (TDF).

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 8,6 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Gul, oval tablett med måtten 21,59 mm x 11,30 mm, märkt med företagslogotyp och ”776” på den ena sidan, slät på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Delstrigo är avsett för behandling av vuxna som är infekterade med humant immunbristvirus typ 1 (hiv‑1), utan tidigare eller nuvarande tecken på resistens mot läkemedel i klassen icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI), lamivudin eller tenofovir (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Delstrigo är också avsett för behandling av ungdomar 12 år och äldre som väger minst 35 kg och som är infekterade med hiv‑1 utan tidigare eller i nuläget påvisad resistens mot NNRTI-läkemedel, lamivudin eller tenofovir och som har drabbats av toxicitet som utesluter användning av andra behandlingsregimer som inte innehåller tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.

Dosering

Rekommenderad dos Delstrigo är en 100/300/245 mg tablett peroralt en gång dagligen med eller utan föda.

Dosjustering

Om Delstrigo administreras samtidigt med rifabutin, ska dosen doravirin ökas till 100 mg två gånger dagligen. Detta genom att lägga till en tablett doravirin 100 mg (som enskild substans) som ska tas ungefär 12 timmar från dosen av Delstrigo (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av doravirin och andra måttliga inducerare av CYP3A har inte utvärderats, men minskade koncentrationer av doravirin förväntas. Om samtidig administrering med andra måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotristatetyl) inte kan undvikas ska en tablett doravirin 100 mg tas dagligen ungefär 12 timmar efter dosen Delstrigo (se avsnitt 4.5).

Missad dos

Om patienten missar en dos Delstrigo och det har gått högst 12 timmar efter att den skulle ha tagits ska patienten ta Delstrigo så snart som möjligt och sedan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat. Om en patient missar en dos Delstrigo och det har gått mer än 12 timmar efter att den skulle ha tagits ska patienten inte ta den missade dosen utan i stället ta nästa dos vid vanlig tid. Patienten ska inte ta två doser samtidigt.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsad mängd data om användning av doravirin, lamivudin och tenofovirdisoproxil till patienter 65 år och äldre. Det finns inga belägg för att äldre patienter skulle behöva en annan dos än yngre patienter (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet rekommenderas för denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som försämrad njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Delstrigo krävs för patienter med beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min.

Delstrigo ska inte sättas in hos patienter med beräknad CrCl <50 ml/min (se avsnitt 4.4 och 5.2). Behandling med Delstrigo ska avbrytas om beräknad CrCl sjunker under 50 ml/min (se avsnitt 4.4). Patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion kräver justering av doseringsintervallet för lamivudin och tenofovirdisoproxil som inte är möjlig med kombinationstabletten (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil krävs för patienter med lätt (Child–Pugh klass A) eller måttligt (Child–Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C). Det är okänt om exponeringen för doravirin blir högre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Försiktighet rekommenderas därför när doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil administreras till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Delstrigo hos barn under 12 år eller som väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Delstrigo ska tas peroralt, en gång dagligen med eller utan föda och ska sväljas hela (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av enzymet cytokrom P450 CYP3A är kontraindicerat eftersom betydande minskning av plasmakoncentrationen av doravirin då förväntas, vilket kan minska effekten av Delstrigo (se avsnitt 4.4 och 4.5). Dessa läkemedel är bland andra:

• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin

• rifampicin, rifapentin

• johannesört (Hypericum perforatum)

• mitotan

• enzalutamid

• lumakaftor

4.4 Varningar och försiktighet

NNRTI-substitutioner och användning av doravirin

Doravirin har inte utvärderats hos patienter med tidigare virologisk svikt vid någon annan antiretroviral behandling. NNRTI-associerade mutationer som upptäckts vid screening var en del av exklusionskriterierna vid fas 2b/3-studierna. En brytpunkt för en minskad känslighet som associeras med en reduktion i klinisk effekt, genererat av olika NNRTI-substitutioner, har inte fastställts (se avsnitt 5.1). Det finns inte tillräckliga kliniska bevis för att stödja användningen av doravirin hos patienter med hiv‑1 med bevisad resistens mot NNRTI-läkemedel.

Allvarlig akut exacerbation av hepatit B hos patienter med samtidig hiv‑1- och HBV-infektion

Alla patienter med hiv‑1 ska testas avseende hepatit B-virus (HBV) innan antiretroviral behandling sätts in.

Svåra akuta exacerbationer av hepatit B (t.ex. leverdekompensation och leversvikt) har rapporterats hos patienter med samtidig hiv‑1 och HBV-infektion och som avbrutit behandling med lamivudin eller tenofovirdisoproxil, två av komponenterna i Delstrigo. Patienter med samtidig hiv‑1- och HBV-infektion ska övervakas noga med både klinisk uppföljning och laboratorietester i minst flera månader efter att behandlingen med Delstrigo har avbrutits. Om tillämpligt kan insättning av behandling mot hepatit B vara motiverad, särskilt hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros, eftersom hepatitexacerbation efter behandlingen kan leda till leverdekompensation och leversvikt.

Nydebuterad eller förvärrad njurfunktionsnedsättning

Nedsatt njurfunktion, med fall av akut njursvikt och Fanconis syndrom (skada på njurtubuli med svår hypofosfatemi) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil, en av komponenterna i Delstrigo.

Delstrigo ska undvikas om nefrotoxiska läkemedel används samtidigt eller nyligen har använts (t.ex. höga doser av eller multipla icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel [NSAID]) (se avsnitt 4.5). Efter insättning av höga doser eller multipla NSAID-preparat har fall av akut njursvikt rapporterats hos hiv-infekterade patienter med riskfaktorer för njurdysfunktion, som föreföll vara stabila på tenofovirdisoproxil. Enstaka patienter krävde sjukhusinläggning och njurtransplantation. Vid behov ska alternativ till NSAID-preparat övervägas till patienter med risk för njurdysfunktion.

Ihållande eller förvärrad skelettsmärta, smärta i extremiteter, frakturer och/eller muskelvärk eller muskelsvaghet kan vara tecken på proximal renal tubulopati och ska föranleda utredning av njurfunktionen hos patienter i riskzonen.

En beräkning av CrCl bör göras hos alla patienter innan behandlingen sätts in och efter kliniskt behov under behandling med Delstrigo. Till patienter med risk för njurdysfunktion, t.ex. patienter som tidigare haft njurbiverkningar under behandling med adefovirdipivoxil, rekommenderas analys av beräknad CrCl, serumfosfat, uringlukos och urinprotein innan Delstrigo sätts in. Tätare kontroller av njurfunktionen ska göras, anpassade efter patientens medicinska tillstånd under behandling med Delstrigo.

Lamivudin och tenofovirdisoproxil utsöndras främst via njurarna. Delstrigo ska sättas ut om beräknat CrCl understiger 50 ml/min eftersom det justerade dosintervall som krävs för lamivudin och tenofovirdisoproxil inte kan uppnås med den fasta dosen i en kombinationstablett (se avsnitt 4.2).

Bennedbrytning och mineraliseringsdefekter

Bentäthet

I kliniska prövningar med vuxna hiv‑1-infekterade patienter var användning av tenofovirdisoproxil förknippat med en något större minskning av bentätheten och ökning av biokemiska markörer för benmetabolism. Detta tyder på högre benomsättning än med jämförande preparat. Nivåerna bisköldkörtelhormon i serum och 1,25-D-vitamin var också högre hos försökspersoner som fick tenofovirdisoproxil. I andra studier (prospektiva och tvärsnittsstudier) sågs de kraftigaste minskningarna av bentätheten hos patienter som fick tenofovirdisoproxil i en behandlingsregim som även innehöll en boostad proteashämmare.

Det kan finnas ett samband mellan skelettförändringar (i enstaka fall bidragande till frakturer) och proximal renal tubulopati.

Det är okänt hur effekterna av förändrad bentäthet och biokemiska markörer vid användning av tenofovirdisoproxil påverkar skeletthälsan på lång sikt och den framtida frakturrisken. Mätningar av bentäthet ska övervägas för vuxna hiv‑1‑infekterade patienter med frakturer eller med andra riskfaktorer för osteoporos eller benförlust i anamnesen. Även om effekten av kalcium- och vitamin D-tillskott inte studerats, kan sådana tillskott vara av nytta för alla patienter. Om skelettförändringar misstänks ska lämplig specialistläkare konsulteras.

Mineraliseringsdefekter

Fall av osteomalaci associerat med proximal renal tubulopati, manifesterat som skelettsmärta eller smärta i extremiteterna, och som kan bidra till frakturer, har rapporterats vid behandling med tenofovirdisoproxil. Artralgi och muskelvärk eller muskelsvaghet har också rapporterats vid proximal renal tubulopati. Hypofosfatemi och osteomalaci sekundärt till proximal renal tubulopati bör tas hänsyn till hos patienter med risk för njurdysfunktion som får persisterande eller förvärrade skelett‑ eller muskelsymtom under tiden de behandlas med produkter som innehåller tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av andra antivirala produkter

Doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil ska inte administreras samtidigt med läkemedel som innehåller lamivudin, eller läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller adefovirdipivoxil (se avsnitt 4.5). Doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil ska inte administreras tillsammans med doravirin såvida det inte behövs för dosjustering (t.ex. med rifabutin) (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Användning med inducerare av CYP3A

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av doravirin med läkemedel som kan minska exponeringen av doravirin (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Immunreaktiveringssyndrom

Immunreaktiveringssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling. Under den initiala fasen vid antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter vars immunsystem svarar på behandlingen utveckla en inflammatorisk respons på indolenta eller kvarstående opportunistiska infektioner (t.ex. infektion med Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-pneumoni [PCP] eller tuberkulos), som kan kräva vidare utredning och behandling.

Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom, autoimmun hepatit, polymyosit och Guillain-Barrés syndrom) har också rapporterats vid immunreaktivering. Däremot varierar tiden till debut mer och kan dröja flera månader efter behandlingsstarten.

Laktos

Delstrigo innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Delstrigo är en fullständig behandlingsregim för behandling av hiv‑1‑infektion. Delstrigo ska därför inte administreras tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Information om möjliga interaktioner med andra antiretrovirala läkemedel ges ej. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Delstrigo innehåller doravirin, lamivudin och tenofovirdisoproxil, därför är alla interaktioner som gäller dessa enskilda substanser relevanta för Delstrigo och redovisas i tabell 1.

Effekter av andra läkemedel på doravirin, lamivudin och tenofovirdisoproxil

Doravirin

Doravirin metaboliseras främst av CYP3A och läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A förväntas påverka clearance av doravirin (se avsnitt 5.2). Doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil ska inte ges samtidigt som läkemedel som är starka inducerare av enzymet CYP3A eftersom betydande minskning av plasmakoncentrationen av doravirin då förväntas, vilket kan minska effekten av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Samtidig administrering av den måttliga CYP3A-induceraren rifabutin minskade doravirinkoncentrationerna (se tabell 1). När Delstrigo administreras samtidigt med rifabutin ska en dos doravirin 100 mg tas dagligen ungefär 12 timmar efter dosen doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil och andra måttliga CYP3A-inducerare har inte utvärderats, men minskade koncentrationer av doravirin förväntas. Om samtidig administrering med andra måttliga CYP3A‑inducerare (t.ex. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotristatetyl) inte kan undvikas ska en dos doravirin 100 mg administreras dagligen ungefär 12 timmar efter administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil-dosen (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil och läkemedel som hämmar CYP3A kan leda till högre plasmakoncentration av doravirin. Däremot behövs ingen dosjustering när doravirin administreras samtidigt med CYP3A‑hämmare.

Lamivudin

Eftersom lamivudin främst elimineras via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil och läkemedel som reducerar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion öka serumkoncentrationen av lamivudin.

Tenofovirdisoproxil

Eftersom tenofovir främst elimineras via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil och läkemedel som reducerar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion via OAT1, OAT3 eller MRP4 öka serumkoncentrationen av tenofovir.

På grund av tenofovirdisoproxilkomponenten i doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil ska produkten undvikas om ett nefrotoxiskt läkemedel används samtidigt eller nyligen har använts. Detta gäller bland annat aciklovir, cidofovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir, aminoglykosider (t.ex. gentamicin) och höga doser av eller multipla NSAID-preparat (se avsnitt 4.4).

Effekter av doravirin, lamivudin och tenofovirdisoproxil på andra läkemedel

Doravirin

Doravirin i dosen 100 mg en gång dagligen har sannolikt inte någon klinisk relevant effekt på plasmakoncentrationen av läkemedel som är beroende av transportproteiner för absorption och/eller eliminering eller som metaboliseras av CYP-enzymer.

Däremot resulterade samtidig administrering av doravirin och det känsliga CYP3A-substratet midazolam i 18 % minskning i exponeringen av midazolam, vilket antyder att doravirin kan vara en svag CYP3A-inducerare. Därför ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering av doravirin med läkemedel som är känsliga CYP3A-substrat som också har smala terapeutiska fönster (t.ex. takrolimus och sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin varken hämmar eller inducerar CYP-enzymer.

Tenofovir

Baserat på resultaten av experiment in vitro och den kända elimineringsvägen för tenofovir, är risken för CYP-medierade interaktioner mellan tenofovir och andra läkemedel låg.

Interaktionstabell

Tabell 1 visar fastställda och andra potentiella läkemedelsinteraktioner med de enskilda komponenterna i Delstrigo men är inte heltäckande (ökning indikeras med ↑, minskning indikeras med ↓ och ingen förändring med ↔). För möjliga läkemedelsinteraktioner med tenofovirdisoproxil eller lamivudin (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Tabell 1: Interaktioner mellan de enskilda komponenterna i Delstrigo och andra läkemedel

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av doravirin hos gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor (över 3 000 utfall från exponering under första trimestern) som tagit den aktiva komponenten lamivudin i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, tyder inte på risk för missbildningstoxicitet. En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300‑1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet av tenofovirdisoproxil.

Antiretroviralt graviditetsregister

För att övervaka utfallet för mödrar och foster som exponeras för antiretrovirala läkemedel under graviditet har ett antiretroviralt graviditetsregister upprättats. Läkare uppmanas att registrera sina patienter i detta register.

Djurstudier med doravirin visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3)

Djurstudier med tenofovirdisoproxil visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Djurstudier med lamivudin visade en ökning av tidig embryonal död hos kanin men inte hos råtta (se avsnitt 5.3). Lamivudin har visats passera placenta hos människa. Lamivudin kan hämma cellulär DNA-replikation (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av detta fynd är inte känd.

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Delstrigo under graviditet.

Amning

Det är okänt om doravirin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att doravirin utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).

Lamivudin har identifierats hos ammade nyfödda/spädbarn till kvinnor som behandlas. Baserat på över 200 moder/barn-par som behandlats för hiv är serumkoncentrationen av lamivudin hos ammade spädbarn vars mödrar behandlas för hiv mycket låg (<4 % av serumkoncentrationen hos modern) och minskar progressivt till ej mätbara nivåer när de ammade spädbarnen når 24 veckors ålder. Det finns inga data om säkerheten för lamivudin när det ges till spädbarn yngre än 3 månader.

Tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av tenofovir på nyfödda/spädbarn.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Inga data finns tillgängliga om effekten av Delstrigo på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av doravirin, lamivudin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten vid exponeringsnivåer som överstiger exponeringen hos människa vid den rekommenderade kliniska dosen (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Delstrigo har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om att trötthet, yrsel och somnolens har rapporterats under behandling med Delstrigo (se avsnitt 4.8). Detta ska tas i beaktning vid bedömningen av om en patient kan framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Från kliniska studier i fas 3 med doravirin plus 2 nukleosida analoga omvänt transkriptashämmare (NRTIs), var de oftast rapporterade biverkningarna illamående (4 %) och huvudvärk (3 %).

Biverkningstabell

Biverkningar med doravirin plus 2 NRTIs från kliniska studier i fas 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT och DRIVE AHEAD) redovisas nedan indelade efter organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 2: Tabell över biverkningar associerade med doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Laktacidos

Fall av laktacidos har rapporterats med tenofovirdisoproxil enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Patienter som har predisponerande faktorer, såsom patienter med dekompenserad leversjukdom eller patienter som samtidigt får läkemedel som är kända för att inducera laktacidos, löper ökad risk för svår laktacidos under behandling med tenofovirdisoproxil, inklusive dödlig utgång.

Pediatrisk population

Säkerheten för doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil utvärderades hos 45 hiv‑1-infekterade, virologiskt supprimerade eller behandlingsnaiva, pediatriska patienter från 12 till under 18 år till och med vecka 48 i en öppen studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)). Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter var liknande den hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Doravirin

Det saknas information om potentiella akuta symtom eller tecken på överdosering av doravirin.

Lamivudin

Eftersom en försumbar mängd lamivudin avlägsnas via (4‑timmars) hemodialys, kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys eller automatiserad peritonealdialys, är det inte känt om kontinuerlig hemodialys är av någon klinisk nytta i händelse av en lamivudinöverdos.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil avlägsnas effektivt genom hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 54 %. Efter en engångsdos om 245 mg tenofovirdisoproxil avlägsnade 4 timmars hemodialys ungefär 10 % av den administrerade tenofovirdosen.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antivirala medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J05AR24

Verkningsmekanism

Doravirin
Doravirin är en icke‑nukleosid omvänt transkriptashämmare av pyridinontyp av hiv‑1, som hämmar hiv‑1-replikation genom icke-kompetitiv hämning av hiv‑1-omvänt transkriptas (reverse transcriptase, RT). Doravirin hämmar inte de humana cellulära DNA‑polymeraserna α och ß eller mitokondrie‑DNA‑polymeras γ.

Lamivudin
Lamivudin är en nukleosidanalog. Intracellulärt fosforyleras lamivudin till sin aktiva

5´‑trifosfatmetabolit, lamivudintrifosfat (3TC‑TP). Det viktigaste verkningssättet för 3TC‑TP är hämning av RT via terminering av DNA‑kedjan efter inkorporering av nukleotidanalogen.

Tenofovirdisoproxil
Tenofovirdisoproxil är en acyklisk nukleosidfosfonatdiesteranalog till adenosinmonofosfat. Tenofovirdisoproxil kräver en initial diesterhydrolys för omvandling till tenofovir och därefter fosforylering av cellulära enzymer för att bilda tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hämmar aktiviteten hos hiv‑1 RT genom att konkurrera med det naturliga substratet deoxiadenosin-5´-trifosfat och, efter inkorporation i DNA, genom terminering av DNA‑kedjan. Tenofovirdifosfat är en svag hämmare av DNA‑polymeraserna α, β och mitokondrie‑DNA‑polymeras γ hos däggdjur.

Antiviral aktivitet i cellodling

Doravirin
Doravirin uppvisade ett EC_50‑värde på 12,0±4,4 nM jämfört med vildtyp laboratoriestammar av hiv‑1 vid testning i närvaro av 100 % normalt humant serum med användning av MT4‑GFP‑rapportörceller. Doravirin visade antiviral aktivitet mot en bred panel av främst hiv‑1-isolat (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) med EC₅₀-värden från 1,2 nM till 10,0 nM. Doravirins antivirala aktivitet var inte antagonistisk när det kombinerades med lamivudin och tenofovirdisoproxil.

Lamivudin
Lamivudins antivirala aktivitet mot hiv‑1 har analyserats i ett flertal cellinjer inklusive monocyter och mononukleära celler i perifert blod (PBMC), med vanliga känslighetsanalyser. EC_50‑värdena låg mellan 0,003 och 15 mikroM (1 mikroM = 0,23 mikrogram/ml). Medianvärdena för EC₅₀ för lamivudin var 60 nM (intervall: 20‑70 nM), 35 nM (intervall: 30‑40 nM), 30 nM (intervall: 20‑90 nM), 20 nM (intervall: 3‑40 nM), 30 nM (intervall: 1‑60 nM), 30 nM (intervall: 20‑70 nM), 30 nM (intervall: 3‑70 nM) och 30 nM (intervall: 20‑90 nM) mot hiv‑1 klad A‑G respektive grupp O‑virus (n=3 förutom n=2 för klad B). Ribavirin (50 mikroM) använt för behandling av kronisk HCV-infektion minskade lamivudins aktivitet mot hiv‑1 3,5 gånger i MT‑4‑celler.

Tenofovirdisoproxil
Tenofovirs antivirala aktivitet mot labotoriemässiga och kliniska hiv‑1-isolat har analyserats i T‑lymfoblastoida cellinjer, primära monocyter/makrofager samt lymfocyter i perifert blod. EC₅₀‑värdena för tenofovir låg i intervallet 0,04‑8,5 mikroM. Tenofovir uppvisade antiretroviral aktivitet i cellodling mot hiv-klad A, B, C, D, E, F, G, och O (med EC₅₀‑värden mellan 0,5‑2,2 mikroM).

Resistens

I cellodling

Doravirin
Doravirinresistenta stammar selekterades i cellodling med början med vildtyp hiv‑1 av olika ursprung och subtyper, samt NNRTI‑resistent hiv‑1. Observerade uppkomna aminosyrasubstitutioner i RT var: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L och Y318F. Substitutionerna V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L och Y318F gav 3,4‑faldig till 70‑faldig minskning av känsligheten för doravirin. Y318F i kombination med V106A, V106M, V108I och F227C gav större minskningar i känslighet för doravirin än enbart Y318F, vilket gav en 10‑faldig minskning av känsligheten för doravirin. Vanliga NNRTI‑resistenta mutationer (K103N, Y181C) selekterades inte i in vitro-studien. V106A (som gav en cirka 19‑faldig förändring) uppkom som initial substitution i subtyp B‑virus, och V106A eller M i subtyp A- och C‑virus. Därefter uppkom förutom V106‑substitutioner F227(L/C/V) eller L234I (dubbla mutanter som gav en mer än 100‑faldig förändring).

Lamivudin
Lamivudinresistenta varianter av hiv‑1 har selekterats i cellodling och hos patienter behandlade med lamivudin. Genotypanalys visade att resistensen berodde på en specifik aminosyrasubstitution i hiv‑1 RT vid kodon 184 som omvandlade metionin till antingen isoleucin eller valin (M184V/I).

Tenofovirdisoproxil
Hiv‑1‑isolat selekterade av tenofovir uttryckte en K65R‑substitution i hiv‑1 RT och uppvisade 2‑4 gånger lägre känslighet för tenofovir. Dessutom har en K70E-substitution i hiv‑1 RT selekterats av tenofovir som resulterade i en låggradig nedsättning av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovir.

I kliniska prövningar

Behandlingsnaiva vuxna patienter

Doravirin
Fas 3-studierna, DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD inkluderade tidigare obehandlade patienter (n=747) där följande NNRTI-substitutioner var en del av exklusionskriterierna: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Följande de novo resistens observerades i undergruppen för resistensanalys (deltagare med hiv‑1 RNA >400 kopior/ml vid virologisk svikt eller tidigt studieavbrott och med resistensdata).

Tabell 3: Resistensutveckling upp till vecka 96 i populationen med virologisk svikt enligt definition i protokollet + populationen med tidigt studieavbrott

Substitutioner för doravirinassocierad resistens som utvecklades i RT var en eller flera av följande: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R och Y318Y/F.

Virologiskt supprimerade vuxna patienter

DRIVE-SHIFT studien inkluderade virologiskt supprimerade patienter (n=670) utan tidigare behandlingssvikt (se avsnitt, Klinisk erfarenhet). Dokumenterad frånvaro av genotypisk resistens (före start av första behandlingen) mot doravirin, lamivudin och tenofovir var del av inklusionskriterierna för patienter som gick över från en behandlingsregim baserad på en proteashämmare (PI) eller integrashämmare (INI). Exkluderande NNRTI substitutioner var de som anges ovan (DRIVE-FORWARD och DRIVE‑AHEAD), med undantag för substitutionerna RT K103N, G190A och Y181C (accepterades i DRIVE-SHIFT). Dokumentation av resistensgenotypning före behandling krävdes inte för patienter som gick över från en NNRTI-baserad regim.

I den kliniska prövningen DRIVE-SHIFT utvecklade inga patienter genotypisk eller fenotypisk resistens mot DOR, 3TC eller TDF under de första 48 veckorna (gruppen med omedelbar övergång, n=447) eller 24 veckorna (gruppen med fördröjd övergång, n=209) av behandling med Delstrigo. En patient utvecklade RT M184M/I mutation och fenotypisk resistens mot 3TC och FTC under behandling med sin baslinjeregim. Ingen av de 24 patienterna (11 i gruppen med omedelbar övergång, 13 i gruppen med fördröjd övergång) med NNRTI-mutationer vid baslinjen (RT K103N, G190A eller Y181C) upplevde virologisk svikt under vecka 48 eller vid tidpunkten för studieavbrott.

Pediatrisk population

I den kliniska prövningen IMPAACT 2014 (Protokoll 027) uppfyllde ingen patient som var virologiskt supprimerad vid baslinjen kriterierna för resistensanalys. En behandlingsnaiv patient som uppfyllde de protokolldefinierade kriterierna för virologisk svikt (definierad som 2 på varandra följande plasma hiv‑1 RNA-testresultat ≥ 200 kopior/ml) vid eller efter vecka 24 utvärderades för utveckling av resistens; ingen uppkomst av genotypisk eller fenotypisk resistens mot doravirin upptäcktes.

Korsresistens

Ingen signifikant korsresistens har påvisats mellan doravirinresistenta hiv‑1-varianter och lamivudin/emtricitabin eller tenofovir, eller mellan lamivudin- eller tenofovirresistenta varianter och doravirin.

Doravirin
Doravirin har utvärderats i ett begränsat antal patienter med NNRTI-resistens (K103N n=7, G190A n=1), alla patienter hade < 40 kopior/ml vid vecka 48. En brytpunkt för en minskad känslighet som associeras med en reduktion i klinisk effekt, genererat av olika NNRTI-substitutioner, har inte fastställts.

Laboratoriestammar av hiv‑1 som har de vanliga NNRTI‑associerade mutationerna K103N-, Y181C- eller K103N/Y181C‑substitutioner i RT uppvisar mindre än 3‑faldig minskning av känsligheten för doravirin i jämförelse med vildtyp-virus, vid analys i närvaro av 100 % normalt humant serum. I in vitro-studier kunde doravirin undertrycka följande NNRTI‑associerade substitutioner: K103N-, Y181C- och G190A vid kliniskt relevanta koncentrationer.

En panel med 96 olika kliniska isolat innehållande NNRTI‑associerade mutationer utvärderades med avseende på känslighet för doravirin i närvaro av 10 % fetalt bovint serum. Kliniska isolat innehållande Y188L‑substitution eller V106‑substitutioner i kombination med A98G, H221Y, P225H, F227C eller Y318F hade mer än 100 gånger lägre känslighet för doravirin. Andra substitutioner ledde till en 5‑10-faldig förändring (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Den kliniska relevansen av en 5‑10-faldig minskning i känslighet är okänd.

Substitutioner associerade med doravirinresistens som utvecklas under behandling kan medföra korsresistens mot efavirenz, rilpivirin, nevirapin och etravirin. Av de åtta deltagarna som utvecklade hög doravirinresistens i de pivotala studierna hade sex fenotypisk resistens mot EFV och nevirapin och tre mot rilpivirin. Tre hade partiell resistens mot etravirin baserat på Phenosense-analys från Monogram.

Lamivudin
Korsresistens har observerats mot NRTI. M184I/V-substitutionen för lamivudinresistens medför korsresistens mot emtricitabin. Lamivudinresistenta hiv‑1-mutanter var också korsresistenta mot didanosin (ddI). Hos några försökspersoner som behandlades med zidovudin plus didanosin utvecklades isolat som var resistenta mot flera RT‑hämmare, däribland lamivudin.

Tenofovirdisoproxil
Korsresistens har observerats mot NRTI. K65R‑substitutionen i hiv‑1 RT selekterad av tenofovir finns även hos en del hiv‑1‑infekterade patienter som behandlas med abakavir eller didanosin. Hiv‑1-isolat med K65R‑substitution visade även lägre känslighet för emtricitabin och lamivudin. Korsresistens mot dessa NRTI kan därför förekomma hos patienter vars virus har K65R-substitution. K70E-substitutionen selekterad kliniskt av tenofovirdisoproxil medför lägre känslighet för abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin och tenofovir. Hiv‑1-isolat från patienter (n=20) vars hiv-1 uttryckte i genomsnitt 3 zidovudinassocierade RT‑aminosyrasubstitutioner (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F eller K219Q/E/N) uppvisade en 3,1‑faldig minskning av känsligheten för tenofovir. Försökspersoner vars virus uttryckte en L74V-RT-substitution utan substitution associerad med zidovudinresistens (n=8) svarade sämre på tenofovirdisoproxil. Det finns begränsade data tillgänglig för patienter vars virus uttryckte Y115F-substitution (n=3), Q151M-substitution (n=2) eller T69-insertion (n=4) i HIV‑1 RT, varav alla uppvisade lägre respons i kliniska prövningar.

Klinisk erfarenhet

Behandlingsnaiva vuxna patienter

Effekten av doravirin baseras på analyser av 96-veckorsdata från två randomiserade, multicenter, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3-prövningar (DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD) med hiv‑1‑infekterade behandlingsnaiva deltagare som inte tidigare behandlats med antiretrovirala medel (n = 1494). Se avsnittet om resistens vad gäller NNRTI‑substitutioner som ingick i exklusionskriterierna.

I DRIVE‑FORWARD randomiserades 766 deltagare och fick minst en dos av antingen doravirin 100 mg eller darunavir + ritonavir 800+100 mg en gång dagligen, båda i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) eller abakavir/lamivudin (ABC/3TC) enligt prövarens val. Vid baslinjen var medianåldern hos deltagarna 33 år (mellan 18 och 69 år), 86 % hade ett CD4⁺ T‑cellantal över 200 celler per mm³, 84 % var män, 27 % var icke-kaukasier, 4 % hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion, 10 % hade aids i anamnesen, 20 % hade hiv‑1‑RNA >100 000 kopior per ml, 13 % fick ABC/3TC och 87 % fick FTC/TDF. Dessa karakteristika var snarlika i behandlingsgrupperna.

I DRIVE‑AHEAD randomiserades 728 deltagare och fick minst en dos av antingen doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) eller efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) en gång dagligen. Vid baslinjen var medianåldern hos deltagarna 31 år (mellan 18 och 70 år), 85 % var män, 52 % var icke‑kaukasier, 3 % hade samtidig hepatit B- eller C‑infektion, 14 % hade aids i anamnesen, 21 % hade hiv‑1 RNA >100 000 kopior per ml och 12 % hade ett CD4⁺ T‑cellsantal på <200 celler per mm³. Dessa karakteristika var snarlika i behandlingsgrupperna.

I tabell 4 redovisas resultaten av DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD vecka 48 och 96.

De doravirin-baserade behandlingsregimerna uppvisade konsekvent effekt över demografiska egenskaper och prognostiska faktorer vid baslinjen.

Tabell 4: Effektresultat (<40 kopior/ml, snapshot approach) i de pivotala studierna

*För vecka 96, vissa försökspersoner med saknade värden för hiv‑1‑RNA exkluderades från analysen.

Virologiskt supprimerade vuxna patienter

Effekten av övergång från en baslinjeregim bestående av två nukleosid omvänt transkriptashämmare i kombination med en ritonavir- eller kobicistat-boostad PI, kobicistat-boostad elvitegravir eller en NNRTI till Delstrigo utvärderades i en randomiserad, öppen studie (DRIVE-SHIFT) hos virologiskt supprimerade hiv‑1-infekterade vuxna. Försökspersonerna måste ha varit virologiskt supprimerade (hiv‑1 RNA < 40 kopior/ml) på sin baslinjeregim i minst 6 månader före studiestart, utan tidigare virologisk svikt och ha en dokumenterad avsaknad av RT‑substitutioner som ger resistens mot doravirin, lamivudin och tenofovir (se avsnitt om Resistens). Försökspersonerna randomiserades till att antingen byta till Delstrigo vid baslinjen [n=447, gruppen med omedelbar övergång (ISG)], eller fortsätta med sin baslinjeregim fram till vecka 24, vid vilken tidpunkt de bytte till Delstrigo [n=223, gruppen med fördröjd övergång (DSG)]. Vid baslinjen var medianåldern för försökspersonerna 43 år, 16 % var kvinnor och 24 % var icke-vita.

I DRIVE-SHIFT-studien visades en omedelbar övergång till Delstrigo vara icke sämre (non-inferior) vid vecka 48 jämfört med fortsatt behandling med baslinjeregimen vid vecka 24, vilket bedömdes av andelen patienter med hiv‑1 RNA < 40 kopior/ml. Behandlingsresultaten redovisas i tabell 5. Konsekventa resultat sågs för jämförelsen vid studievecka 24 i varje behandlingsgrupp.

Tabell 5: Effektresultat (snapshot approach) i DRIVE-SHIFT-studien

Behandlingsavbrott på grund av biverkningar

I DRIVE‑AHEAD var andelen deltagare som avbrutit behandlingen på grund av en biverkning vid vecka 48 lägre i Delstrigo-gruppen (3,0 %) än i EFV/FTC/TDF‑gruppen (6,6 %).

Pediatrisk population

Effekten av DOR/3TC/TDF utvärderade i en öppen, enarmad studie på hiv-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)).

Vid baslinjen var medianåldern för patienterna 15 år (intervall: 12 till 17), 58 % var kvinnor, 78 % var asiatiska och 22 % var svarta, och mediantalet för CD4+ T-celler var 713 celler per mm³ (intervall: 84 till 1 397). Efter byte till DOR/3TC/TDF förblev 95 % (41/43) av virologiskt supprimerade patienter supprimerade (hiv‑1 RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 24 och 93 % (40/43) förblev supprimerade (hiv‑1) RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 48.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Delstrigo för en eller flera subgrupper av den pediatriska populationen för behandling av infektion med humant immunbristvirus-1 (hiv‑1). Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

En engångsdos med en tablett doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil till friska, fastande försökspersoner (N=24) gav jämförbara exponeringar för doravirin, lamivudin och tenofovir som vid administrering av doravirintabletter (100 mg) plus lamivudintabletter (300 mg) plus tenofovirdisoproxiltabletter (245 mg). Administrering av en tablett Delstrigo tillsammans med en fettrik måltid till friska försökspersoner resulterade i 26 % ökning av C₂₄ för doravirin, medan AUC och C_max inte påverkades nämnvärt. C_max för lamivudin minskade med 19 % vid en fettrik måltid medan AUC inte påverkades nämnvärt. C_max för tenofovir minskade med 12 % och AUC ökade med 27 % vid en fettrik måltid. Dessa farmakokinetiska skillnader är inte kliniskt relevanta.

Doravirin

Doravirins farmakokinetik har studerats hos friska och hiv‑1-infekterade försökspersoner. Doravirins farmakokinetik är likartad hos friska och hiv‑1-infekterade försökspersoner. Steady state uppnåddes generellt dag 2 vid dosering en gång dagligen, och ackumuleringskvoten var 1,2 till 1,4 för AUC_0-24, C_max och C₂₄. Farmakokinetiken för doravirin vid steady state efter administrering av 100 mg en gång dagligen till hiv‑1-infekterade personer, baserat på populationsfarmakokinetisk analys, redovisas nedan.

Absorption

Efter peroral dosering uppnås maximal plasmakoncentration 2 timmar efter doseringen. Doravirin har en uppskattad absolut biotillgänglighet på cirka 64 % för 100 mg‑tabletten.

Distribution

Baserat på administrering av en intravenös mikrodos är distributionsvolymen för doravirin 60,5 l. Doravirin är till cirka 76 % bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Baserat på in vitro‑data metaboliseras doravirin främst via CYP3A.

Eliminering

Doravirin
Doravirin har en terminal halveringstid (t_1/2) på cirka 15 timmar. Doravirin elimineras främst genom oxidativ nedbrytning medierad av CYP3A4. Utsöndring av oförändrat läkemedel via gallan kan bidra till elimineringen av doravirin, men denna elimineringsväg förväntas inte vara av signifikans. Utsöndring av oförändrat läkemedel via urinen är obetydlig.

Lamivudin
Efter peroral administrering absorberas lamivudin snabbt och distribueras i stor omfattning. Efter peroral administrering av multipla doser lamivudin 300 mg en gång dagligen i 7 dagar till 60 friska försökspersoner var C_max (C_max,ss) 2,04±0,54 mikrogram/ml (medel±SD) och AUC vid 24 timmars steady state (AUC₂₄,ss) var 8,87±1,83 mikrogram•timme/ml. Plasmabindningsgraden är låg. Cirka 71 % av en intravenös dos lamivudin återfinns som oförändrat läkemedel i urinen. Metabolism av lamivudin är en mindre viktig elimineringsväg. Hos människa är den enda kända metaboliten transsulfoxidmetaboliten (cirka 5 % av en oral dos efter 12 timmar). I de flesta prövningar med engångsdoser till hiv‑1-infekterade försökspersoner eller till friska försökspersoner med serumprover under 24 timmar efter doseringen, var den observerade genomsnittliga elimineringstiden (t_½) mellan 5‑7 timmar. Total clearance hos hiv‑1-infekterade försökspersoner var 398,5±69,1 ml/minut (medel±SD).

Tenofovirdisoproxil

Efter peroral administrering av en engångsdos tenofovirdisoproxil om 245 mg till fastande hiv‑1-infekterade försökspersoner, uppnåddes C_max inom en timme. C_max‑värdena var 0,30±0,09 mikrogram/ml och AUC var 2,29±0,69 µg•h/ml. Oral biotillgänglighet för tenofovir då tenofovirdisoproxil ges till fastande försökspersoner är cirka 25 %. Mindre än 0,7 % av tenofovir binds till humana plasmaproteiner in vitro i intervallet 0,01‑25 mikrogram/ml. Omkring 70–80 % av en intravenös dos tenofovir återfinns som oförändrat läkemedel i urinen inom 72 timmar efter doseringen. Tenofovir elimineras genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion med en renal clearance hos vuxna som har CrCl över 80 ml/minut på 243,5±33,3 ml/minut (medel±SD). Efter peroral administrering är den terminala halveringstiden för tenofovir cirka 12‑18 timmar. In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat till CYP450-enzymer.

Nedsatt njurfunktion

Doravirin

Den renala utsöndringen av doravirin är obetydlig. I en studie där man jämförde 8 deltagare med gravt nedsatt njurfunktion med 8 deltagare utan nedsatt njurfunktion, var exponeringen för doravirin efter en engångsdos 31 % högre hos deltagarna med gravt nedsatt njurfunktion. I en populationsfarmakokinetisk analys som omfattade försökspersoner med kreatininclearance (CrCl) mellan 17 och 317 ml/min hade inte njurfunktionen någon kliniskt relevant effekt på doravirins farmakokinetik. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter som genomgår dialysbehandling (se avsnitt 4.2).

Lamivudin

Studier av lamivudin visar att plasmakoncentrationerna (AUC) är högre hos patienter med njurdysfunktion, på grund av minskad clearance. Baserat på data om lamivudin rekommenderas inte Delstrigo till patienter med CrCl <50 ml/min.

Tenofovirdisoproxil

Farmakokinetiska parametrar för tenofovir har fastställts efter administrering av en engångsdos tenofovirdisoproxil 245 mg till 40 vuxna försökspersoner utan hiv-infektion med varierande grad av njurfunktionsnedsättning, definierat efter CrCl vid baslinjen (normal njurfunktion vid CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt vid CrCl=50‑79 ml/min; måttligt nedsatt vid CrCl=30‑49 ml/min och gravt nedsatt vid CrCl=10‑29 ml/min). Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade genomsnittlig (%CV) tenofovirexponering från 2 185 ng•h/ml (12 %) hos försökspersoner med CrCl >80 ml/min till 3 064 ng•h/ml (30 %), 6 009 ng•h/ml (42 %) respektive 15 985 ng•h/ml (45 %) hos försökspersoner med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiken för tenofovir har inte studerats hos vuxna försökspersoner utan hemodialys med CrCl <10 ml/min eller hos försökspersoner med terminal njursjukdom hanterad med peritoneal- eller annan form av dialys.

Nedsatt leverfunktion

Doravirin

Doravirin metaboliseras och elimineras främst via levern. Man såg ingen kliniskt relevant skillnad i doravirins farmakokinetik i en studie där man jämförde 8 deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (klassad som Child–Pugh klass B främst på grund av förhöjda poäng för encefalopati och ascites) med 8 deltagare utan nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C) (se avsnitt 4.2).

Lamivudin

Lamivudins farmakokinetiska egenskaper har fastställts hos försökspersoner med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion. De farmakokinetiska parametrarna förändrades inte med sämre leverfunktion. Säkerhet och effekt för lamivudin har inte fastställts för personer med dekompenserad leversjukdom.

Tenofovirdisoproxil

Farmakokinetiken för tenofovir efter en dos tenofovirdisoproxil 245 mg har studerats hos friska försökspersoner med måttlig till grav leverfunktionsnedsättning. Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för tenofovir observerades mellan försökspersoner med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Genomsnittlig exponering av doravirin var likartad hos 54 pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år och som vägde minst 35 kg som fick doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil i IMPAACT 2014 (Protokoll 027) jämfört med vuxna efter administrering av doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil. Exponeringen av lamivudin och tenofovir hos pediatriska patienter efter administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil var liknande den för vuxna efter administrering av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil (tabell 6).

Tabell 6: Steady state farmakokinetik för doravirin efter administrering av doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil hos hiv-infekterade pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år och som väger minst 35 kg.

Äldre

Även om endast ett begränsat antal försökspersoner över 65 år har inkluderats (n=36) har inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik för doravirin har identifierats hos försökspersoner över 65 år jämfört med försökspersoner under 65 år i någon fas 1‑prövning eller populationsfarmakokinetisk analys. Farmakokinetiken för lamivudin och tenofovir har inte studerats hos person över 65 år. Ingen dosjustering behövs.

Kön

Inga kliniskt relevanta skillnader mellan män och kvinnor har identifierats vad gäller farmakokinetiken för doravirin, lamivudin eller tenofovir.

Etnicitet

Doravirin

Inga kliniskt relevanta skillnader baserat på etnicitet har identifierats vad gäller doravirins farmakokinetik, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av doravirin hos friska och hiv‑1‑infekterade försökspersoner.

Lamivudin

Det finns inga signifikanta eller kliniskt relevanta skillnader i lamivudins farmakokinetik baserat på etnicitet.

Tenofovirdisoproxil

Antalet deltagare från andra etniska grupper än kaukasier var otillräckligt för att kunna göra en adekvat bedömning av eventuella farmakokinetiska skillnader mellan dessa populationer efter administrering av tenofovirdisoproxil.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Reproduktionstoxicitet

Doravirin
Reproduktionsstudier med peroralt administrerat doravirin har utförts på råtta och kanin vid exponeringar som är ungefär 9 gånger (råtta) och 8 gånger (kanin) högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen till människa (RHD), utan några effekter på embryofetal (råtta och kanin) eller pre-/postnatal (råtta) utveckling. Studier på dräktiga råttor och kaniner visade att doravirin överförs till fostret via placenta. Plasmakoncentrationer hos fostret uppmättes till 40 % (kanin) och 52 % (råtta) av moderdjurets observerade koncentration vid gestationsdag 20.

Doravirin utsöndrades i mjölken hos lakterande råttor efter peroral administrering, med koncentrationer i mjölken som var cirka 1,5 gånger högre än moderdjurets plasmakoncentration.

Lamivudin
Lamivudin var inte teratogent i djurstudier men det fanns indikation på en ökning av tidig embryonal död hos kanin vid relativt låg systemisk exponering, jämfört med hos människa. Liknande effekt sågs inte hos råtta ens vid mycket hög systemisk exponering.

Tenofovirdisoproxil
Studier av reproduktionstoxicitet på råtta och kanin visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. I en peri-postnatal toxicitetsstudie vid för moderdjuret toxiska doser reducerade däremot tenofovirdisoproxil viabiliteten och vikten hos avkomman.

Karcinogenes

Doravirin

Långtidsstudier av oral karcinogenicitet av doravirin hos mus och råtta visade inte på någon karcinogen potential vid beräknade exponeringar upp till 6 gånger (mus) och 7 gånger (råtta) mänsklig exponering vid RHD.

Lamivudin

Långtidsstudier av oral karcinogenicitet av lamivudin hos mus och råtta visade inte på någon karcinogen potential vid exponeringar upp till 12 gånger (mus) och 57 gånger (råtta) mänsklig exponering vid RHD.

Tenofovirdisoproxil

Studier av oral karcinogenicitet på råtta och mus visade endast på en låg incidens duodenala tumörer hos mus vid extremt höga doser. Dessa tumörer har sannolikt ingen relevans för människa.

Mutagenes

Doravirin

Doravirin var inte gentoxiskt i ett flertal in vitro- och in vivo‑analyser.

Lamivudin

Lamivudin var mutagent i en analys av L5178Y muslymfom och klastogent i en cytogenetisk analys där man använde odlade humana lymfocyter. Lamivudin var inte mutagent i en studie av mikrobiell mutagenicitet, en studie av celltransformation in vitro, en studie av mikronuklei hos råtta, en cytogenetisk analys av benmärgen hos råtta, eller en unscheduled DNA synthesis (reparationssyntes av DNA) i levern hos råtta.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil var mutagent i in vitro‑analys av muslymfom och negativt i en in vitro-analys av bakteriell mutagenicitet (Ames test). I en in vivo‑analys av mikronuklei hos mus var tenofovirdisoproxil negativt när det administrerades till hanmöss.

Nedsatt fertilitet

Doravirin
Man såg inga effekter på fertilitet, parningsförmåga eller tidig embryonal utveckling när doravirin administrerades till råtta vid upp till 7 gånger mänsklig exponering vid RHD.

Lamivudin
Lamivudin påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor.

Tenofovirdisoproxil
Studier av reproduktionstoxicitet på råtta och kanin visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar.

Toxicitet vid upprepad dosering

Doravirin

Administrering av doravirin i toxikologiska studier på djur visade inte på toxiska effekter.

Lamivudin

Administrering av lamivudin i höga doser i toxikologiska djurstudier visade inte på någon större organtoxicitet. Vid de högsta dosnivåerna sågs mindre effekter på indikatorer för lever- och njurfunktion tillsammans med enstaka minskningar i levervikt. De kliniskt relevanta effekterna som sågs var en minskning av antalet röda blodceller och neutropeni.

Tenofovirdisoproxil

Studier av toxicitet vid upprepad dosering på råtta, hund och apa vid exponeringar på minst samma nivå som klinisk exponering och med möjlig relevans för klinisk användning visade på njur- och skelettförändringar och minskad fosfatkoncentration i serum. Skelettoxicitet diagnostiserades som osteomalaci (apa) och minskad bentäthet (bone mineral density, BMD) (råtta och hund). Skelettoxiciteten hos unga vuxna råttor och hundar förekom vid koncentrationer ≥5 gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter. Skelettoxiciteten förekom i unga infekterade apor vid väldigt höga exponeringar efter subkutan dosering (≥40 gånger exponeringen hos patienter). Fynd från studierna i råtta och apa indikerar att det fanns en minskning i intestinal absorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD relaterat till substansen.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium (E468)

Hypromellosacetatsuccinat

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Karnaubavax (E903)

Hypromellos (E464)

Gul järnoxid (E172)

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Avlägsna inte torkmedlet. Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje kartong innehåller en burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenlock och torkmedel av kiselgel.

Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga:

• 1 burk med 30 filmdragerade tabletter

• 90 filmdragerade tabletter (3 burkar om 30 filmdragerade tabletter)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/18/1333/001

EU/1/18/1333/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 22 november 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

06/2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu