AQUIPTA är avsett för migränprofylax hos vuxna som har minst 4 migrändagar per månad.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Rekommenderad dos är 60 mg atogepant en gång dagligen.

Tabletterna kan tas med eller utan måltid.

Missad dos

En missad dos ska tas så snart patienten kommer ihåg den. Om patienten glömmer att ta dosen under en hel dag ska den missade dosen hoppas över och nästa dos tas som planerat.

Dosändringar

Dosändringar för samtidig användning av specifika läkemedel anges i tabell 1 (se avsnitt Interaktioner).

Tabell 1: Dosändringar för interaktioner

Särskilda populationer

Äldre

Populationsfarmakokinetisk modellering tyder inte på kliniskt signifikanta farmakokinetiska skillnader mellan äldre och yngre patienter. Ingen dosjustering behövs för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [ClCr] 15–29 ml/min) och patienter med terminal njursjukdom (end-stage renal disease: ESRD) (ClCr < 15 ml/min) är den rekommenderade dosen 10 mg en gång dagligen. Patienter med ESRD som genomgår intermittent dialys ska AQUIPTA helst tas efter dialys.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Atogepant ska undvikas hos patienter med svår nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för atogepant hos barn (< 18 års ålder) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

AQUIPTA är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela och får inte delas, krossas eller tuggas.

Atogepant rekommenderas inte till patienter med svår nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Hjälpämnen med känd effekt

AQUIPTA 10 mg tabletter innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

AQUIPTA 60 mg tabletter innehåller 31,5 mg natrium per tablett, motsvarande 1,6 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

CYP3A4-hämmare

Starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin och ritonavir) kan signifikant öka den systemiska exponeringen för atogepant. Samtidig administrering av atogepant med itrakonazol ökade exponeringen (C_max 2,15-faldigt och AUC 5,5-faldigt) för atogepant hos friska försökspersoner (se avsnitt Dosering). Förändringar av exponeringen för atogepant vid samtidig administrering med svaga eller måttliga CYP3A4-hämmare förväntas inte ha klinisk betydelse.

Transportörhämmare

OATP-hämmare (organic anion transporting polypetide; t.ex. rifampicin, ciklosporin och ritonavir) kan signifikant öka den systemiska exponeringen för atogepant. Samtidig administrering av atogepant med en engångsdos rifampicin ökade exponeringen (C_max 2,23-faldigt och AUC 2,85-faldigt) för atogepant hos friska försökspersoner (se avsnitt Dosering).

Ofta samadministrerade läkemedel

Samtidig administrering av atogepant med orala preventivmedel innehållande etinylöstradiol och levonorgestrel, paracetamol, naproxen, sumatriptan eller ubrogepant resulterade inte i signifikanta farmakokinetiska interaktioner för vare sig atogepant eller samadministrerade läkemedel. Samtidig administrering av famotidin eller esomeprazol gav inte kliniskt relevanta förändringar av exponeringen för atogepant.

Det finns begränsad mängd data från användningen av atogepant hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Atogepant rekommenderas inte under graviditet eller hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om atogepant utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att atogepant utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med atogepant med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om atogepants effekt på fertiliteten hos människa. I djurstudier sågs ingen påverkan på fertiliteten hos hon- eller handjur vid behandling med atogepant (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Atogepant har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det kan dock orsaka somnolens hos vissa patienter. Patienter ska vidta försiktighet innan de kör eller använder maskiner tills de är säkra på att atogepant inte påverkar körförmågan negativt.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten utvärderades hos 2 657 patienter med migrän som fick minst en dos av atogepant i kliniska studier. Av dessa exponerades 1 225 patienter för atogepant i minst 6 månader och 826 patienter exponerades i 12 månader.

I placebokontrollerade, 12 veckor långa kliniska studier fick 678 patienter minst en dos atogepant 60 mg en gång dagligen och 663 patienter fick placebo.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var illamående (9 %), förstoppning (8 %) och trötthet/somnolens (5 %). De flesta biverkningarna var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Den biverkning som oftast ledde till avbrott av behandling var illamående (0,4 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och från erfarenhet efter godkännande för försäljning listas nedan enligt klassificering av organsystem och frekvens, med de vanligaste biverkningarna först. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). I varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Biverkningar som identifierats med atogepant

* Definierat i kliniska prövningar som en viktminskning på minst 7 % vid någon tidpunkt.

** Fall av ALAT-/ASAT-förhöjningar (definierat som ≥ 3× övre normalgränsen) som tidsmässigt associerades med atogepant observerades i kliniska prövningar, inklusive fall med potentiellt positiv anamnes på att biverkningarna upphörde inom 8 veckor efter utsättning. Den totala frekvensen av förhöjda leverenzymer var dock liknande i atogepant- och placebogrupperna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier administrerades atogepant som engångsdoser upp till 300 mg och som flera doser upp till 170 mg en gång dagligen. Biverkningarna var jämförbara med de som sågs vid lägre doser och inga specifika toxiciteter identifierades. Det finns ingen känd antidot mot atogepant. Behandlingen av en överdos ska bestå av allmänna stödåtgärder, inklusive övervakning av vitalparametrar och observation av patientens kliniska status.

Verkningsmekanism

Icke-kliniska studier av receptorbindning och funktionella in vitro-studier tyder på att mer än en receptortyp är inblandad i de farmakologiska effekterna av atogepant. Atogepant visar affinitet till flera receptorer av kalcitonin-/CGRP-receptorfamiljen. Med tanke på de kliniskt relevanta fria koncentrationerna av atogepant i plasma (C_max > 20 nM för en dos på 60 mg) och att CGRP- och amylin‑1-receptorerna anses vara inblandade i patofysiologin för migrän, skulle atogepants hämmande effekter på dessa receptorer (K_i-värde 26 pM respektive 2,4 nM) kunna ha klinisk relevans. Den exakta verkningsmekanismen för atogepant vid profylax av migrän är dock fortfarande inte fastställd.

Klinisk effekt och säkerhet

Atogepant utvärderades avseende profylax av migrän i två pivotala studier som omfattade migränspektrumet för kronisk och episodisk migrän. I studien av episodisk migrän (ADVANCE) deltog patienter som uppfyllde ICHD-kriterierna (International Classification of Headache Disorders) för diagnos av migrän med eller utan aura. I studien av kronisk migrän (PROGRESS) deltog patienter som också uppfyllde ICHD-kriterierna för kronisk migrän. I båda studierna exkluderades patienter med hjärtinfarkt, stroke eller transitoriska ischemiska attacker inom sex månader före screening.

Episodisk migrän

Atogepant utvärderades avseende profylax av episodisk migrän (4 till 14 migrändagar per månad) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (ADVANCE). Patienterna randomiserades till AQUIPTA 60 mg (N = 235) eller placebo (N = 223) en gång dagligen i 12 veckor. Patienterna fick använda akutläkemedel för huvudvärk (dvs. triptaner, ergotaminderivat, NSAID, paracetamol och opioider) efter behov. Samtidig användning av läkemedel som verkar på signalvägen för CGRP tilläts inte för vare sig akut eller profylaktisk behandling av migrän.

Totalt 88 % av patienterna fullföljde den 12 veckor långa dubbelblinda studieperioden. Patienternas genomsnittsålder var 42 år (intervall: 18 till 73 år), 4 % var 65 år eller äldre, 89 % var kvinnor och 83 % var vita. Den genomsnittliga migränfrekvensen vid baslinjen var cirka 8 migrändagar per månad och var likartad för behandlingsgrupperna.

Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen av genomsnittligt antal migrändagar per månad (montly migrane days: MMD) under den 12 veckor långa behandlingsperioden. Sekundära effektmått som kontrollerades för multiplicitet inkluderade förändring från baslinjen av det genomsnittliga antalet huvudvärksdagar per månad, förändring från baslinjen av genomsnittligt antal dagar med användning av akutläkemedel per månad, andelen patienter som uppnådde en minskning med minst 50 % från baslinjen av genomsnittlig MMD (genomsnitt för 3 månader) och flera patientrapporterade resultatmått som bedömde funktionen. Statistiskt signifikanta resultat påvisades för AQUIPTA jämfört med placebo för de primära och sekundära effektmåtten i ADVANCE, enligt sammanfattningen i tabell 3.

Tabell 3: Effektmått i ADVANCE

Figur 1 visar medelförändringen från baslinjen av MMD i ADVANCE. Patienter som behandlades med AQUIPTA 60 mg en gång dagligen hade större genomsnittliga minskningar av MMD från baslinjen under den 12 veckor långa behandlingsperioden jämfört med patienter som fick placebo. AQUIPTA 60 mg en gång dagligen resulterade i signifikanta minskningar från baslinjen av genomsnittligt antal migrändagar per månad inom det första 4‑veckorsintervallet jämfört med placebobehandlade patienter.

Figur 1: Förändring från baslinjen av antalet migrändagar i ADVANCE

Långtidseffekt

Effekten kvarstod i upp till ett år i en öppen studie där 546 patienter med episodisk migrän randomiserades till att få AQUIPTA 60 mg en gång dagligen. 68 % (373/546) av patienterna fullföljde behandlingsperioden. Minskningen av medelvärdet (minsta kvadratmetoden) av antalet migrändagar per månad under den första månaden (vecka 1‑4) var –3,8 dagar och förbättrades till en minsta kvadrat-minskning på –5,2 dagar under den sista månaden (vecka 49‑52). Cirka 84 %, 70 % och 48 % av patienterna rapporterade en minskning på ≥ 50 %, ≥ 75 % respektive 100 % av antalet migrändagar per månad vecka 49‑52.

Kronisk migrän

Atogepant utvärderades avseende profylax av kronisk migrän (15 eller fler huvudvärksdagar per månad med minst 8 migrändagar) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (PROGRESS). Patienterna randomiserades till AQUIPTA 60 mg (N = 262) eller placebo (N = 259) en gång dagligen i 12 veckor. En undergrupp patienter (11 %) tilläts använda ett samtidigt läkemedel för migränprofylax (t.ex. amitriptylin, propranolol, topiramat). Patienterna fick använda akutläkemedel för huvudvärk (dvs. triptaner, ergotaminderivat, NSAID, paracetamol och opioider) efter behov. Patienter med överanvändning av akutläkemedel och huvudvärk relaterad till överanvändning av läkemedel deltog också. Samtidig användning av läkemedel som verkar på signalvägen för CGRP tilläts inte för vare sig akut eller profylaktisk behandling av migrän.

Total 463 (89 %) patienter fullföljde den 12 veckor långa dubbelblinda studien. Patienternas genomsnittsålder var 42 år (intervall: 18 till 74 år), 3 % var 65 år eller äldre, 87 % var kvinnor och 59 % var vita. Den genomsnittliga migränfrekvensen vid baslinjen var cirka 19 migrändagar per månad och var likartad för behandlingsgrupperna.

Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen av genomsnittlig MMD under den 12 veckor långa behandlingsperioden. Sekundära effektmått som kontrollerades för multiplicitet inkluderade förändringen från baslinjen av det genomsnittliga antalet huvudvärksdagar per månad, förändringen från baslinjen av genomsnittligt antal dagar med användning av akutläkemedel per månad, andelen patienter som uppnådde en minskning med minst 50 % från baslinjen av genomsnittlig MMD (genomsnitt för 3 månader) och flera patientrapporterade resultatmått som bedömde funktionen. Statistiskt signifikanta resultat påvisades för AQUIPTA jämfört med placebo för de primära och sekundära effektmåtten för PROGRESS, enligt sammanfattningen i tabell 4.

Tabell 4: Effektmått i PROGRESS

Figur 2 visar medelförändringen från baslinjen av MMD i PROGRESS. Patienter som behandlades med AQUIPTA 60 mg en gång dagligen hade en större genomsnittlig minskning av MMD från baslinjen under den 12 veckor långa behandlingsperioden jämfört med patienter som fick placebo.

Figur 2: Förändring från baslinjen av antalet migrändagar per månad i PROGRESS

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för AQUIPTA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för profylax av migränhuvudvärk (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter oral administrering absorberas atogepant med maximala plasmakoncentrationer efter cirka 1 till 2 timmar. Efter dosering en gång per dag visar atogepant dosproportionerlig farmakokinetik upp till 170 mg (cirka 3 gånger den högsta rekommenderade dosen), utan ackumulering.

Effekt av föda

När atogepant administrerades med en måltid med hög fetthalt minskade AUC och C_max med cirka 18 % respektive 22 % utan effekt på mediantiden till maximal plasmakoncentration av atogepant. Atogepant administrerades utan hänsyn till föda i studier av klinisk effekt.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av atogepant var inte koncentrationsberoende i intervallet 0,1 till 10 µM; den obundna fraktionen av atogepant var cirka 4,7 % i human plasma. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för atogepant (V_z/F) efter oral administrering är cirka 292 l.

Metabolism

Atogepant elimineras huvudsakligen genom metabolism, främst genom CYP3A4. Modersubstansen (atogepant) och en glukuronidkonjugatmetabolit (M23) var de mest prevalenta cirkulerande komponenterna i human plasma.

CYP3A4 inducerare

Samtidig administrering av atogepant med rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, vid steady state, resulterade i en signifikant minskning av exponeringen (C_max med 30 % och AUC med 60 %) av atogepant hos friska försökspersoner.

Samtidig administrering av atogepant med topiramat, en mild CYP3A4-inducerare, vid steady state, resulterade i en minskning av exponeringen (C_max med 24 % och AUC med 25 %) av atogepant.

In vitro är atogepant inte en hämmare av CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A eller UGT1A1 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Atogepant är inte heller en inducerare av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Eliminering

Halveringstiden för eliminering av atogepant är cirka 11 timmar. Genomsnittlig skenbar oral clearance (CL/F) av atogepant är cirka 19 l/h. Efter en oral engångsdos av 50 mg ¹⁴C‑atogepant till friska manliga försökspersoner återfanns 42 % och 5 % av dosen som oförändrad atogepant i faeces respektive urin.

Transportörer

Atogepant är ett substrat för P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och OAT1. Dosjustering rekommenderas vid samtidig användning med starka OATP-hämmare baserat på en klinisk interaktionsstudie med en stark OATP-hämmare. Atogepant är inte ett substrat för OAT3, OCT2 eller MATE1.

Atogepant är inte en hämmare av P‑gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 eller MRP4 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Atogepant är en svag hämmare av OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och MATE1, men inga kliniskt relevanta interaktioner förväntas.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Den renala elimineringsvägen spelar en mindre roll för clearance av atogepant. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys finns det ingen signifikant skillnad i farmakokinetiken för atogepant hos patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (ClCr 30–89 ml/min) jämfört med patienter med normal njurfunktion (ClCr ≥ 90 ml/min). Eftersom patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (ESRD; ClCr < 30 ml/min) inte har studerats rekommenderas användning av atogepant 10 mg hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med befintlig mild (Child-Pugh Class A), måttlig (Child-Pugh klass B) eller svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) ökade den totala exponeringen för atogepant med 24 %, 15 % respektive 38 %. Exponeringen för obunden atogepant var dock ungefär 3 gånger högre hos patienter med svår nedsatt leverfunktion. Användning av AQUIPTA hos patienter med svår nedsatt leverfunktion ska undvikas.

Andra särskilda populationer

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys hade kön, etnicitet och kroppsvikt inte någon signifikant effekt på farmakokinetiken (C_max och AUC) för atogepant. Därför är inga dosjusteringar motiverade baserat på dessa faktorer.

Trots markanta skillnader mellan arter av CGPR-receptoraffinitet för atogepant, visar icke kliniska data ingen särskild risk för atogepant i människa. Detta baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet, fototoxicitet eller karcinogen potential.

Försämrad fertilitet

Oral administrering av atogepant till han- och honråttor före och under parning och fortsatt hos honorna till dräktighetsdag 7 resulterade inte i några negativa effekter på fertilitet eller reproduktionsförmåga. Plasmaexponeringar (AUC) är upp till 15 gånger högre än vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

Reproduktions- och utvecklingstoxikologi

Oral administrering av atogepant till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen resulterade i minskad kroppsvikt hos råttfostret och ökad förekomst av viscerala och skelettrelaterade fostervariationer vid doserna som var förknippade med minimal toxicitet hos moderdjuret. Vid icke-effektdosen för skadliga effekter på den embryofetala utvecklingen var plasmaexponeringen (AUC) ungefär 4 gånger högre hos råttor och 3 gånger högre hos kaniner än hos människa vid MRHD på 60 mg/dag.

Oral administrering av atogepant till råttor under hela dräktigheten och digivningen resulterade i en icke-negativ signifikant minskad kroppsvikt hos valparna som kvarstod i vuxen ålder. Plasmaexponeringen (AUC) vid icke-effektdosen för pre- och postnatal utveckling var cirka 5 gånger högre än exponeringen hos människa vid MRHD. Hos digivande råttor resulterade oral dosering av atogepant i atogepantnivåer i mjölk som var cirka 2 gånger högre än de i plasma hos moderdjuret.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

AQUIPTA 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg atogepant.

AQUIPTA 60 mg tabletter

Varje tablett innehåller 60 mg atogepant.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 60 mg tablett innehåller 31,5 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Povidon/Vinylpyrrolidon-vinylacetatsampolymer

Tokofersolan

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Natriumklorid

Kroskarmellosnatrium

Kollodial kiseldioxid

Natriumstearylfumarat

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tablett

AQUIPTA 10 mg tabletter

Vit till benvit, rund, bikonvex tablett, 6 mm i diameter och märkt med ”A” och ”10” på ena sidan.

AQUIPTA 60 mg tabletter

Vit till benvit, oval, bikonvex tablett, 16 mm x 9 mm och märkt med ”A60” på ena sidan.