Remimazolam är indicerat som procedurrelaterad sedering till vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bensodiazepiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Instabil myasthenia gravis.

Remimazolam får endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av sedering. Patienten ska övervakas av en vårdpersonal som inte deltar i utförandet av ingreppet och vars enda uppgift är att övervaka patienten. Denna vårdpersonal måste ha adekvat utbildning i att upptäcka och hantera luftvägsobstruktion, hypoventilation och apné, inklusive upprätthållande av fria luftvägar, ventilationsstöd och kardiovaskulär återupplivning. Patientens andnings- och hjärtfunktion måste hela tiden följas. Läkemedel för återupplivning, utrustning för att bibehålla fria luftvägar samt blåsa/ventil/mask för ventilation, anpassade efter patientens ålder och kroppsstorlek, måste finnas omedelbart tillgängliga. Läkemedel för att upphäva effekterna av bensodiazepin (flumazenil) måste finnas omedelbart tillgängligt.

Dosering

Remimazolamdosen ska titreras individuellt till den effektiva dos som ger önskat sederingsdjup och minimerar biverkningarna (se tabell 1). Ytterligare doser kan administreras vid behov för att inducera eller upprätthålla önskad sederingsnivå. Det ska gå minst 2 minuter innan någon ytterligare dos administreras för att möjliggöra en fullständig utvärdering av den sederande effekten. Om 5 doser remimazolam som administreras inom 15 minuter inte ger önskad sederingsnivå ska tillägg av ytterligare ett eller byte till annat sedativum övervägas. Remimazolam ger snabbt tillslag och sederingen avtar snabbt. I kliniska prövningar uppnåddes den djupaste sederingen 3–3,5 minuter efter den initiala bolusdosen och patienterna var helt vakna 12–14 minuter efter den sista dosen remimazolam.

Det är känt att samtidig administrering av opioidläkemedel ökar den sederande effekten av remimazolam och minskar andningssystemets svar på koldioxidstimulering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Tabell 1: Doseringsriktlinjer för vuxna*

	Vuxna < 65 år	Äldre ≥ 65 år och/eller med ASA-PS# III–IV och/eller kroppsvikt < 50 kg
Sedering inför ingrepp med opioid**	Induktion Administrera opioid* Vänta 1–2 min Startdos: Injektion: 5 mg (2 ml) i 1 min Vänta 2 min Underhållsbehandling/titrering Injektion: 2,5 mg (1 ml) i 15 sek. Högsta totala dos som administrerades i kliniska prövningar var 33 mg.	Induktion Administrera opioid* Vänta 1–2 min Startdos: Injektion: 2,5–5 mg (1–2 ml) i 1 min Vänta 2 min Underhållsbehandling/titrering Injektion: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) i 15 sek. Högsta totala dos som administrerades i kliniska prövningar var 17,5 mg.
Sedering inför ingrepp, utan opioid	Induktion Injektion: 7 mg (2,8 ml) i 1 min Vänta 2 min Underhållsbehandling/titrering Injektion: 2,5 mg (1 ml) i 15 sek. Högsta totala dos som administrerades i kliniska prövningar var 33 mg.	Induktion Injektion: 2,5–5 mg (1–2 ml) i 1 min Vänta 2 min Underhållsbehandling/titrering Injektion: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) i 15 sek. Högsta totala dos som administrerades i kliniska prövningar var 17,5 mg.

*    För administrering till patienter som samtidigt använder opioider, CNS-depressiva medel, alkohol eller bensodiazepiner, se avsnitt Varningar och försiktighet.

** T.ex. 50 mikrogram fentanyl eller en lämplig reducerad dos för äldre eller försvagade patienter. När det gäller fentanyldoser i kliniska prövningar, se avsnitt Farmakodynamik.

#    Fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS)

Särskilda populationer

Äldre, patienter med fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (ASA-PS) III–IV och patienter som väger < 50 kg

Äldre patienter och patienter med ASA-PS III–IV kan vara känsligare för sederande medel. Innan remimazolam administreras är därför en noggrann bedömning av det allmänna hälsotillståndet hos patienter ≥ 65 år och/eller med ASA-PS III–IV av särskild vikt, i synnerhet när det gäller patienter som väger < 50 kg, vid beslut om individuell dosjustering för dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs, oavsett grad av nedsatt njurfunktion (inklusive patienter med glomerulär filtrationshastighet [GFR] på <15 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Det enzym som metaboliserar remimazolam (karboxylesteras-1 [CES-1]) finns främst i levern och clearance av remimazolam påverkas allt mer vid stigande stadier av leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetik). Till patienter med lätt (Child-Pugh 5 och 6 poäng) eller måttligt (Child-Pugh 7–9 poäng) nedsatt leverfunktion rekommenderas ingen dosjustering. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 10–15 poäng, endast data från 3 personer i kliniska prövningar), kan de kliniska effekterna vara mer uttalade och kvarstå längre än hos friska personer. Ingen dosjustering krävs men tidpunkten för titreringsdoserna måste följas noga och titreringen av remimazolam ska göras med försiktighet tills effekt uppnåtts hos dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för remimazolam för barn och ungdomar i åldern 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Remimazolam är avsett för intravenös användning. Remimazolam måste beredas före användning, med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, och om administrering tillsammans med andra vätskor, finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Kardiorespiratoriska biverkningar

Kardiorespiratoriska biverkningar har rapporterats vid användning av remimazolam, t.ex. andningsdepression, bradykardi och hypotension. Administrering av remimazolam kan leda till en övergående ökning av hjärtfrekvensen (10–20 slag per minut), som sätter in redan 30 sekunder efter doseringsstarten (motsvarande den tidpunkt då koncentrationen av remimazolam är som högst), innan den går tillbaka inom cirka 30 minuter efter avslutad administrering. Denna ökning av hjärtfrekvensen sammanfaller med sänkt blodtryck, vilket kan vara störande på QT-korrigeringen för hjärtfrekvens och leda till en lätt förlängning av QTcF under de allra första minuterna efter dosering.

Särskild uppmärksamhet krävs för äldre patienter (≥ 65 år), patienter med nedsatt andnings- och/eller hjärtfunktion och patienter med sämre allmäntillstånd (se avsnitt Dosering).

Samtidig användning av opioider

Samtidig användning av remimazolam och opioider kan leda till djup sedering, andningsdepression, koma och död. Försiktighet rekommenderas för patienter med långtidsbruk av opioider. Det kan inte förutsättas att dessa effekter kommer att försvagas (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av alkohol/CNS-depressiva medel

Samtidig användning av remimazolam och alkohol och/eller CNS-depressiva medel ska undvikas. Alkoholintag ska undvikas i 24 timmar innan remimazolam administreras. Samtidig användning kan förstärka de kliniska effekterna av remimazolam och kan eventuellt leda till djup sedering eller kliniskt relevant andningsdepression (se avsnitt Interaktioner).

Långtidsanvändning av CNS-depressiva medel

Patienter med långtidsanvändning av bensodiazepin (t.ex. för insomni eller ångesttillstånd) kan utveckla tolerans mot de sederande effekterna av remimazolam. Därför kan en högre kumulativ dos remimazolam behövas för att uppnå önskat sederingsdjup. Det rekommenderas att den titreringsregim som beskrivs i avsnitt Dosering följs och att upptitreringen baseras på patientens svar på sederingen, tills önskat sederingsdjup har uppnåtts (se avsnitt Interaktioner).

Monitorering

Remimazolam ska endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av sedering och som inte deltar i utförandet av ingreppet, och där det finns fullständig utrustning för monitorering och stöd för respiratorisk och kardiovaskulär funktion. Personalen som administrerar läkemedlet måste ha adekvat utbildning i att upptäcka och hantera förväntade biverkningar samt i hjärtlungräddning (se avsnitt Dosering). Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering under och efter ingreppet. Läkaren ska dessutom vara medveten om den tid det i vanliga fall tog för patienter att återhämta sig från effekterna av remimazolam och opioid som användes samtidigt i kliniska prövningar (se avsnitt Farmakodynamik) men att detta kan variera mellan olika patienter. Patienterna ska övervakas noga tills hälso- och sjukvårdspersonalen har gjort bedömningen att de har återhämtat sig tillräckligt.

Amnesi

Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi. Amnesi kan, om den blir långvarig, leda till problem för öppenvårdspatienter med inplanerad utskrivning efter intervention. Efter att ha fått remimazolam ska patienterna bedömas och skrivas ut från sjukhuset eller mottagningen av sin läkare först efter att ha fått lämplig rådgivning och lämpligt stöd.

Nedsatt leverfunktion

De kliniska effekterna kan vara mer uttalade och kvarstå längre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion på grund av minskad clearance (se avsnitt Farmakokinetik). Särskild uppmärksamhet krävs vad gäller tidpunkterna för titreringsdoserna (se avsnitt Dosering). Dessa patienter kan lättare drabbas av andningsdepression (se avsnitt Biverkningar).

Myasthenia gravis

Särskild försiktighet ska iakttas när remimazolam administreras till en patient med myasthenia gravis (se avsnitt Kontraindikationer).

Läkemedelsmissbruk och fysiskt beroende

Remimazolam kan leda till missbruk och beroende. Detta ska beaktas vid förskrivning eller administrering av remimazolam när det finns farhågor för en ökad risk för felaktig användning eller missbruk.

Hjälpämnen

Dextran

Detta läkemedel innehåller 79,13 mg dextran 40 för injektion i varje injektionsflaska. Dextraner kan orsaka anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner hos vissa patienter.

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner

Remimazolam metaboliseras av karboxylesteras, typ 1A. Inga in vivo-studier av läkemedelsinteraktioner har utförts. In vitro-data sammanfattas i avsnitt Farmakokinetik.

Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner

Förstärkt sedering med CNS-depressiva medel och opioider

Administrering av remimazolam samtidigt med opioider och CNS-depressiva medel, inklusive alkohol, resulterar sannolikt i förstärkt sedering och kardiorespiratorisk depression. Exempel på dessa är opiatderivat (används som analgetika, hostdämpande medel eller som substitutionsbehandling), antipsykotika, andra bensodiazepiner (används som anxiolytika eller hypnotika), barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sederande antidepressiva, ej aktuella H1-antihistaminer och centralt verkande antihypertensiva läkemedel.

Samtidig användning av remimazolam och opioider kan leda till djup sedering och andningsdepression. Patienterna ska övervakas avseende andningsdepression och sederingsdjup (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Alkoholintag ska undvikas i 24 timmar före administrering av remimazolam eftersom det kan förstärka den sederande effekten av remimazolam betydligt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från gravida kvinnors användning av remimazolam.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Byfavo under graviditet.

Det är okänt om remimazolam och dess huvudmetabolit (CNS7054) utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att remimazolam och CNS7054 utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Administrering av remimazolam till ammande mödrar ska därför undvikas. Om remimazolam måste administreras rekommenderas ett 24 timmars uppehåll i amningen efter administreringen.

Det finns inga data från människa om remimazolams effekt på fertiliteten. I djurstudier sågs inga effekter på parningsförmåga eller fertilitet vid remimazolambehandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Remimazolam har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan patienten får remimazolam ska patienten avrådas från att framföra något fordon eller använda en maskin tills han eller hon har återhämtat sig helt. En läkare ska avgöra om patienten kan åka hem eller återuppta sina vanliga aktiviteter, genom att använda återhämtningsdata från de pivotala kliniska prövningarna som grund för sitt beslut (se avsnitt Farmakodynamik). Patienten bör få lämplig rådgivning och lämpligt stöd vid hemkomsten efter utskrivning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter som får intravenöst remimazolam är hypotension (37,2 %), andningsdepression (13,1 %) och bradykardi (6,8 %). Säkerhetsåtgärder måste vidtas för att hantera dessa biverkningar i klinisk praxis (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningar i samband med intravenöst remimazolam som observerats i kontrollerade kliniska prövningar vid sedering inför ett ingrepp och efter marknadsföring anges nedan i tabell 2 enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i sjunkande ordning enligt allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Tabell över biverkningar

Immunsystemet Ingen känd frekvens	Anafylaxi
Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Vanliga Mindre vanliga	Huvudvärk Yrsel Somnolens
Hjärtat Vanliga	Bradykardi1*
Blodkärl Mycket vanliga	Hypotension2*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket vanliga Mindre vanliga	Andningsdepression3* Hicka
Magtarmkanalen Vanliga Vanliga	Illamående Kräkningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga Mindre vanliga	Frossa Köldkänsla

¹ Bradykardi innefattar följande identifierade händelser: bradykardi, sinusbradykardi och sänkt hjärtfrekvens.

² Hypotension innefattar följande identifierade händelser: hypotension, diastolisk hypotension, sänkt blodtryck, sänkt systoliskt blodtryck och sänkt diastoliskt blodtryck.

³ Andningsdepression innefattar följande händelser: hypoxi, sänkt andningsfrekvens, respiratorisk acidos, bradypné, dyspné, sänkt syremättnad, onormala andningsljud, hypopné, andningsdepression och respiratorisk distress.

* Se avsnittet ”Beskrivning av ett urval biverkningar”

Beskrivning av ett urval biverkningar

De rapporterade biverkningarna hypotension, andningsdepression och bradykardi är medicinska begrepp som omfattar en grupp av händelser (se fotnoterna 1–3 under tabell 2). De biverkningar som rapporterats med en incidens på minst 1 % av patienterna som fick remimazolam presenteras i tabell 3 nedan, indelade efter allvarlighetsgrad:

Tabell 3: Ett urval biverkningar

Biverkning Rapporterad biverkningsterm	Lindrig	Medelsvår	Svår
Bradykardi
Bradykardi	6,0 %	0,1 %	0,4 %
Hypotension
Hypotension	30,1 %	1,1 %	0,1 %
Diastolisk hypotension	8,7 %	0	0
Andningsdepression
Hypoxi	8,0 %	0,9 %	0,3 %
Sänkt andningsfrekvens	1,5 %	0,4 %	0

Andra särskilda populationer

Äldre och/eller patienter med ASA-PS III–IV

I kontrollerade prövningar av sedering inför ingrepp hade patienter ≥ 65 år en högre frekvens av biverkningar i grupperna hypotension (47,0 % jämfört med 33,3 %) och andningsdepression (22,8 % jämfört med 9,0 %) än patienter yngre än 65 år. Patienter med ASA-PS III–IV hade även högre frekvens av hypotension (43,6 % jämfört med 35,6 %) och andningsdepression (17,6 % jämfört med 11,8 %) än patienter med ASA-PS I–II. Högre ålder och högre ASA-PS hade inget samband med högre frekvens bradykardi. Se även avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Andningsdepression (hypoxi/sänkt syremättnad) rapporterades hos 2 av 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion och hos 1 av 3 med gravt nedsatt leverfunktion som deltog i en särskild prövning där man studerade remimazolam vid nedsatt leverfunktion. Se även avsnitt Dosering.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Symtomen på remimazolamöverdosering förväntas vara en förlängd farmakologisk verkan och kan ge ett eller flera av följande tecken och symtom: yrsel, förvirring, dåsighet, dimsyn eller nystagmus, agitation, svaghet, hypotension, bradykardi, andningsdepression och koma.

Hantering av överdosering

Patientens vitala tecken ska övervakas och stödjande åtgärder sättas in om det är indicerat utifrån patientens kliniska tillstånd, såsom att tillförsäkra fria luftvägar, adekvat ventilation och adekvat intravenös åtkomst. Patienterna kan i synnerhet behöva symtomatisk behandling av kardiorespiratoriska effekter eller effekter på centrala nervsystemet.

Flumazenil, en specifik bensodiazepinreceptorantagonist, är avsedd för komplett eller partiellt upphävande av bensodiazepiners sederande effekter och kan användas vid känd eller misstänkt överdosering av remimazolam.

Flumazenil ska ges som tillägg till, inte substitut för, lämplig behandling av en överdosering av bensodiazepin. Flumazenil upphäver endast effekterna av bensodiazepiner och inte av andra samtidigt använda läkemedel, t.ex. opioider.

Patienter som behandlas med flumazenil ska övervakas avseende återsedering, andningsdepression och andra kvarstående effekter av bensodiazepin under en lämplig tid efter behandlingen. Eftersom halveringstiden i elimineringsfasen för flumazenil är ungefär densamma som för remimazolam är risken för återsedering efter flumazeniladministrering emellertid låg.

Verkningsmekanism

Remimazolam är en ultrakortverkande bensodiazepin för sedering. Effekterna av remimazolam på CNS är beroende av den dos som administreras intravenöst och om andra läkemedel används samtidigt eller inte. Remimazolam binder med hög affinitet till bensodiazepindomäner på receptorer för gammaaminosmörsyra typ A [GABA_A], medan karboxylsyrametaboliten (CNS7054) har ungefär 300 gånger lägre affinitet för dessa receptorer. Remimazolam visar ingen tydlig selektivitet mellan undertyperna av GABA_A-receptorer.

Farmakodynamiska effekter

Den viktigaste farmakodynamiska effekten av remimazolam är sedering.

Sedering observeras efter enstaka bolusdoser om 0,05 till 0,075 mg/kg hos friska unga vuxna, med tillslag 1 till 2 minuter efter doseringen. Lätt eller måttlig sedering induceras vid plasmanivåer på cirka 0,2 µg/ml. Medvetslöshet ses vid doser på 0,1 mg/kg (äldre) eller 0,2 mg/kg (friska unga vuxna) och är förknippat med plasmakoncentrationer på cirka 0,65 µg/ml. Sederingens djup och varaktighet samt återhämtning från den är dosberoende. Tid till full vakenhet var 10 minuter för dosen 0,075 mg/kg remimazolam.

Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi efter administrering, vilket innebär att patienterna inte kommer ihåg vad som hände under ingreppet. Data från Brice-frågeformulär som besvarades av 743 patienter behandlade med remimazolam och som analyserades 10 minuter efter att patienten återfått full vakenhet samt en dag efter ingreppet, visar att 76 % av patienterna inte hade något minne av ingreppet.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av remimazolam baserades på två pivotala studier, CNS7056-006 och CNS7056-008, på vuxna patienter (18 till 95 år) med ASA-PS I–III, som skulle genomgå koloskopi respektive bronkoskopi. I säkerhetsdatabasen för remimazolam ingick även en särskild säkerhets- och effektprövning på patienter med ASA-PS III/IV, CNS7056-015.

CNS7056-006 och CNS7056-008 är två dubbelblinda, randomiserade, kliniska fas 3-prövningar med aktiv kontroll och placebokontroll, utförda på vuxna patienter som genomgick koloskopi respektive bronkoskopi. Samtliga patienter fick fentanyl för analgesi före och under undersökningen (50 eller 75 µg eller en reducerad dos till äldre/försvagade patienter samt tilläggsdoser om 25 µg vid behov med minst 5 minuters mellanrum, dock ej överstigande 200 µg). Patienterna randomiserades till remimazolam, midazolam doserat i enlighet med lokal godkänd dosering i USA, eller placebo med undsättningsmidazolam där dosen bestämdes av prövaren.

Remimazolam- och placebogrupperna var dubbelblindade, medan midazolamarmen var öppen på grund av de olika doseringsregimerna för midazolam. Efter premedicinering med fentanyl för att säkerställa analgesi fick patienterna en inledande dos om 5,0 mg (2 ml) remimazolam eller matchande placebo under 1 minut eller 1,75 mg midazolam under 2 minuter (eller 1,0 mg midazolam till patienter som var ≥ 60 år eller försvagade eller hade en kronisk sjukdom). Tilläggsdoser om 2,5 mg (1 ml) med minst 2 minuters mellanrum var tillåtet i remimazolam- och placeboarmarna tills adekvat sedering uppnåtts, samt vid behov för att upprätthålla sedering. För midazolam tilläts tilläggsdoser om 1,0 mg under 2 minuter med 2 minuters mellanrum mellan doserna (eller 0,5 mg till patienter som var ≥ 60 år eller försvagade eller hade en kronisk sjukdom) för att uppnå och upprätthålla adekvat sedering.

Antalet påfyllnadsdoser och totalt antal doser av remimazolam, undsättningsmidazolam och fentanyl presenteras i tabell 4.

Tabell 4: Antal påfyllnadsdoser och totala doser av remimazolam, undsättningsmidazolam och fentanyl i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam (säkerhetsgrupp)

	CNS7056-006			CNS7056-008
Parameter (medelvärde ± standardavvikelse)	Remimazolam (N=296)	Midazolam (N=102)	Placebo (undsättningsmidazolam) (N=60)	Remimazolam (N=303)	Midazolam (N=69)	Placebo (undsättningsmidazolam) (N=59)
Antal påfyllnadsdoser av studieläkemedel	2,2 ± 1,6	3,0 ± 1,1	5,1 ± 0,5	2,6 ± 2,0	2,8 ± 1,6	4,1 ± 0,8
Totaldos studieläkemedel (mg)	10,5 ± 4,0	3,9 ± 1,4	0	11,5 ± 5,1	3,2 ± 1,5	0
Totaldos undsättningsmidazolam (mg)	0,3 ± 2,1	3,2 ± 4,0	6,8 ± 4,2	1,3 ± 3,5	2,6 ± 3,0	5,9 ± 3,7
Total dos fentanyl (µg)	88,9 ± 21,7	106,9 ± 32,7	121,3 ± 34,4	81,9 ± 54,3	107,0 ± 60,6	119,9 ± 80

Säkerhetsgruppen utgörs av alla randomiserade patienter som får studieläkemedel, oavsett mängd.

Det primära effektmåttet, lyckat ingrepp, ansågs vara uppnått när samtliga följande villkor var uppfyllda:

• Genomförd koloskopi/bronkoskopi.

• Inget behov av något undsättningssedativum.

• Inget behov av fler än 5 doser studieläkemedel inom något 15-minutersintervall (för midazolam: inget behov av fler än 3 doser inom något 12-minutersintervall).

Statistiskt signifikant högre frekvens av lyckade ingrepp observerades för skillnaden mellan remimazolam och placebo (p < 0,0001; tabell 5 och tabell 6). Jämförelser mellan remimazolam och midazolam är beskrivande och något signifikanstest utfördes inte. I den särskilda säkerhets- och effektprövningen på patienter med ASA-PS III/IV, CNS7056-015, sågs liknande resultat, med en frekvens för lyckade ingrepp på 27/32 (84,4 %) för remimazolam och 0 % för placebo.

Tabell 5: Frekvensen lyckade ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam vid ingrepp som varade < 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)

Prövning	CNS7056-006			CNS7056-008
Behandlingsarm	Remimazolam (N=297)	Midazolam (N=100)	Placebo (undsättningsmidazolam) (N=58)	Remimazolam (N=280)	Midazolam (N=69)	Placebo (undsättningsmidazolam) (N=58)
Lyckade ingrepp (N [%])	272 (91,6 %)	26 (26,0 %)	1 (1,7 %)	232 (82,9 %)	22 (31,9 %)	2 (3,5 %)
Misslyckade ingrepp (N [%]) Undsättningssedativum använt (N) För många doser inom tiden (N) Ingrepp ej slutfört (N)	25 (8,4 %) 9 17 7	74 (74,0 %) 63 55 2	57 (98,3 %) 55 42 1	48 (17,1 %) 38 10 9	47 (68,1 %) 37 10 5	56 (96,6 %) 53 10 3

Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.

Tabell 6: Frekvensen lyckade ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam vid ingrepp som varade ≥ 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)

Prövning	CNS7056-006			CNS7056-008
Behandlingsarm	Remimazolam (N=1)	Midazolam (N=3)	Placebo (undsättningsmidazolam) (N=2)	Remimazolam (N=30)	Midazolam (N=4)	Placebo (undsättningsmidazolam) (N=5)
Lyckade ingrepp (N [%])	0	0	0	18 (60,0 %)	2 (50,0 %)	1 (20,0 %)
Misslyckade ingrepp (N [%]) Undsättningssedativum använt (N) För många doser inom tiden (N) Ingrepp ej slutfört (N)	1 (100 %) 1 1 0	3 (100,0 %) 3 1 0	2 (100 %) 2 2 0	12 (40,0 %) 11 4 0	2 (50,0 %) 2 0 0	4 (80,0 %) 4 0 0

Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.

Tillslags- och återhämtningsprofilen för remimazolam beskrevs med hjälp av sekundära effektmått i form av tid-till-händelse, analyserade i två fas 3-prövningar, CNS7056-006 och CNS7056-008. Tid till ingreppet påbörjades var kortare (p < 0,01) i remimazolamgruppen än i placebogruppen (undsättningsmidazolam) (tabell 7). Tid till återhämtning redovisas i ordningsföljd efter ingreppets varaktighet (tabell 8 och 9).

Tabell 7: Tid till påbörjat ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam (intent-to-treat gruppen)

Prövning	CNS7056-006			CNS7056-008
Behandlingsarm	Remimazolam	Midazolam	Placebo (undsättningsmidazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (undsättningsmidazolam)
Antal patienter som analyserats	296	102	60	300	68	60
Median (95 % KI)	4,0 (-, -)	19,0 (17,0; 20,0)	19,5 (18,0; 21,0)	4,1 (4,0; 4,8)	15,5 (13,8; 16,7)	17,0 (16,0; 17,5)
Min, max	0, 26	3, 32	11, 36	1, 41	3, 53	4, 29

Intent-to-treat-analysgruppen omfattar alla patienter som randomiserats.

Tabell 8: Tid till återhämtning i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam för ingrepp som varade < 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)

Prövning	CNS7056-006			CNS7056-008
Behandlingsarm	Remimazolam	Midazolam	Placebo (undsättningsmidazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (undsättningsmidazolam)
Tid till full vakenhet1 efter sista dosen (minuter)
Antal patienter som analyserats	284	97	57	268	63	54
Median (95 % KI)	13,0 (13,0; 14,0)	23,0 (21,0; 26,0)	29,0 (24,0; 33,0)	10,3 (9,8; 12,0)	18,0 (11,0; 20,0)	17,5 (13,0; 23,0)
Min, max	3, 51	5, 68	9, 81	1, 92	2, 78	5, 119
Tid till klar för utskrivning2 efter sista dosen (minuter)
Antal patienter som analyserats	294	98	58	260	62	53
Median (95 % KI)	51,0 (49,0; 54,0)	56,5 (52,0; 61,0)	60,5 (56,0; 67,0)	62,5 (60,0; 65,0)	70,0 (68,0; 87,0)	85,0 (71,0; 107,0)
Min, max	19, 92	17, 98	33, 122	15, 285	27, 761	40, 178
Tid till normaltillstånd3 efter sista dosen (timmar)
Antal patienter som analyserats	292	95	54	230	56	46
Median (95 % KI)	3,2 (3,0; 3,5)	5,7 (4,5; 6,9)	5,3 (3,3; 7,2)	5,4 (4,6; 6,2)	7,3 (5,2; 16,4)	8,8 (6,7; 17,0)
Min, max	0, 77	1, 34	1, 23	0, 46	1, 35	2, 30

Anm.¹: Full vakenhet definieras som den första av tre MOAA/S-värden i följd med resultatet 5 efter starttidpunkten för den sista dosen studieläkemedel eller undsättningsläkemedel.

Anm.²: Tid till klar för utskrivning fastställdes med hjälp av ett gångtest.

Anm.³: Datum och klockslag för tid till normaltillstånd enligt patientens subjektiva bedömning registrerades av studiesköterskan genom telefonsamtal på dag 4 (+3/-1 dagar) efter ingreppet.

Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.

Tabell 9: Tid till återhämtning i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam för ingrepp som varade ≥ 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)

Prövning	CNS7056-006			CNS7056-008
Behandlingsarm	Remimazolam	Midazolam	Placebo (undsättningsmidazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (undsättningsmidazolam)
Tid till full vakenhet1 efter sista dosen (minuter)
Antal patienter som analyserats	1	3	2	30	4	5
Median (95 % KI)	6,0 (N/A)	27,0 (25,0; 28,0)	22,5 (21,0; 24,0)	34,8 (16,2; 47,4)	26,1 (16,0; 42,0)	48,0 (22,0; 123,0)
Min, max	6, 6	25, 28	21, 24	4, 114	16, 42	22, 123
Tid till klar för utskrivning2 efter sista dosen (minuter)
Antal patienter som analyserats	1	3	2	29	4	5
Median (95 % KI)	58,0 (N/A)	66,0 (58,0; 74,0)	60,0 (52,0; 68,0)	83,0 (72,0; 103,0)	63,5 (38,0; 98,0)	95,0 (73,0; 157,0)
Min, max	58, 58	58, 74	52, 68	26, 165	38, 98	73, 157
Tid till normaltillstånd3 efter sista dosen (timmar)
Antal patienter som analyserats	1	3	2	19	4	3
Median (95 % KI)	3,3 (N/A)	8,1 (7,0; 14,4)	5,2 (4,6; 5,8)	16,7 (4,7; 21,0)	2,7 (0,9; 5,1)	9,1 (3,6; 37,0)
Min, max	3, 3	7, 14	5, 6	3, 38	1, 5	4, 37

Anm.¹: Full vakenhet definieras som den första av tre MOAA/S-värden i följd med resultatet 5 efter starttidpunkten för den sista dosen studieläkemedel eller undsättningsläkemedel.

Anm.²: Tid till klar för utskrivning fastställdes med hjälp av ett gångtest.

Anm.³: Datum och klockslag för tid till normaltillstånd enligt patientens subjektiva bedömning registrerades av studiesköterskan genom telefonsamtal på dag 4 (+3/-1 dagar) efter ingreppet.

Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.

N/A = ej tillämpligt

Klinisk säkerhet

Vid ingrepp som var kortare än 30 minuter var incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar 80,9 % för remimazolam, 90,8 % för midazolam och 82,3 % för placebo. Vid ingrepp som varade i 30 minuter eller längre var incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar 87,1 % i remimazolamgruppen och 100 % i både midazolam- och placebogruppen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Byfavo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för sedering (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Remimazolam administreras intravenöst.

Distribution

Remimazolam har en genomsnittlig halveringstid (t_1/2α) på 0,5‑2 minuter. Dess distributionsvolym distributionsvolym (Vz) är 0,9 l/kg. Remimazolam och dess huvudmetabolit (CNS7054) uppvisar måttlig (ca 90 %) bindning till plasmaproteiner, främst albumin.

Metabolism

Remimazolam är en ester som snabbt omvandlas till den farmakologiskt inaktiva karboxylsyrametaboliten (CNS7054) av karboxylesteras-1, som främst finns i levern.

Den viktigaste metaboliseringsvägen för remimazolam går via omvandling till CNS7054, som sedan i liten utsträckning metaboliseras vidare genom hydroxylering och glukuronidering. Omvandlingen till CNS7054 medieras av leverkarboxylesteraser (främst typ 1A), utan något betydelsefullt bidrag från cytokrom P450-enzymer.

In vitro-studier har inte visat några belägg för att remimazolam eller CNS7054 hämmar cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 eller CYP2C8. Hos människa induceras inte de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna 1A2, 2B6 och 3A4. In vitro-studier visade ingen kliniskt relevant inverkan av karboxylesterashämmare och karboxylesterassubstrat på metabolismen av remimazolam. Remimazolam var inte något relevant substrat i en panel med humana läkemedelstransportörer (OATP1B1, OATP1B3, BCRP eller MDR1 [=P-glykoprotein]). Det samma gäller för CNS7054 vid tester avseende MRP2-4. CNS7054 befanns däremot vara ett substrat till MDR1 och BCRP. Ingen eller ingen relevant hämning av de humana läkemedelstransportörerna OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP eller MDR1 sågs med remimazolam eller CNS7054.

Eliminering

Remimazolam har en genomsnittlig halveringstid för eliminering (t_1/2ß) på 7 till 11 minuter. Clearance är hög (68±12 l/h) och har inget samband med kroppsvikten. Hos friska försökspersoner utsöndras minst 80 % av remimazolam-dosen i urinen i form av CNS7054 inom 24 timmar. Endast spår (<0,1 %) av oförändrat remimazolam återfinns i urinen.

Linjäritet

Dosen av remimazolam i förhållande till maximal plasmakoncentration (C_max) och total exponering (AUC_0-∞) tyder på ett dos-proportionellt samband hos friska frivilliga försökspersoner inom dosintervallet 0,01–0,5 mg/kg.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ålder har ingen signifikant effekt på remimazolams farmakokinetik vid sedering inför ingrepp (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Remimazolams farmakokinetik förändrades inte hos patienter med lindrig till terminal njursjukdom som inte behövde dialys (omfattade även patienter med GFR på <15 ml/min) (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Gravt nedsatt leverfunktion ledde till minskad clearance och som en följd av detta till längre återhämtningstid efter sedering (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet vid enstaka och upprepade doser och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Följande biverkning sågs inte i kliniska studier men har setts hos djur som fått infusion av koncentrationer som ligger nära den som används i klinisk praxis:

Primärlesioner orsakade av mekanisk irritation i kärlväggen under punktionsförfarandet kan förvärras vid remimazolamkoncentrationer som överstiger 1 till 2 mg/ml (infusion) eller över 5 mg/ml under bolusadministrering.

Reproduktion och utveckling

Studier av reproduktionstoxicitet utförda med maximal tolererad dos visade ingen påverkan på fertiliteten hos han- eller hondjur eller på parametrar för reproduktionsfunktion. Studier av embryotoxicitet utförda på råtta och kanin visade endast på marginella embryotoxiska effekter (minskad fostervikt och något högre incidens av tidiga och totala resorptioner) även vid de högsta doserna som ledde till toxiska reaktioner hos moderdjuret. Remimazolam och dess huvudmetabolit utsöndras i mjölken hos lakterande råttor och kaniner. Den inaktiva huvudmetaboliten CNS7054 detekterades i plasman hos diande kaninungar, det är dock okänt om remimazolam överförs via mjölken till den diande avkomman.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller remimazolambesylat motsvarande 20 mg remimazolam.

Efter beredning innehåller varje ml 2,5 mg remimazolam.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 79,13 mg dextran 40 för injektion.

Förteckning över hjälpämnen

Dextran 40 för injektion

Laktosmonohydrat

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Inkompatibiliteter mellan Byfavo och samtidigt administrerade lösningar kan leda till utfällningar/grumlighet som kan orsaka ocklusion av kärlåtkomststället. Byfavo är inkompatibelt med Ringer-laktat (även kallat natriumlaktatlösning eller Hartmanns lösning), Ringer-acetat och Ringer-bikarbonat för infusion samt andra alkalina lösningar eftersom läkemedlets löslighet är låg vid ett pH på 4 eller högre.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller administreras samtidigt som andra läkemedel genom samma infusionskateter förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor

3 år

Hållbarhet efter beredning

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har påvisats under 24 timmar vid 20 till 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet, om inte metoden vid öppnande/beredning/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering, användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden efter beredning användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Bruksanvisning

Byfavo måste beredas under aseptiska förhållanden före administrering.

Byfavo ska beredas genom tillsats av 8,2 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska, lösning. Den färdigberedda lösningen är klar, färglös till ljust gul, praktiskt taget fri från synliga partiklar och innehåller 2,5 mg remimazolam per ml. Lösningen ska kasseras om den innehåller synliga partiklar eller är missfärgad. Byfavo är endast avsett för engångsbruk. När injektionsflaskan öppnats ska innehållet i normalfallet användas omedelbart. För anvisningar om administrering, se avsnitt Dosering.

Administrering tillsammans med andra vätskor

När Byfavo har beretts med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) har kompatibilitet visats med följande:

Glukos 50 mg/ml (5 %) intravenös infusion.

Glukos 200 mg/ml (20 %) infusionsvätska, lösning.

Natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) och glukos 50 mg/ml (5 %), infusionsvätska, lösning.

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) intravenös infusion.

Ringers lösning (natriumklorid 8,6 g/l, kaliumklorid 0,3 g/l och kalciumkloriddihydrat 0,33 g/l).

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till benvitt pulver.